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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

1.k. Neuropathien bei metabolischen und endokrinen Grunderkrankungen. – Emese Mezősi 90%, Sámuel Komoly 10% [Übersetzer: Anikó Hambuchné Kőhalmi, Deutsches Lektorat: Eszter László]

1.k. Neuropathien bei metabolischen und endokrinen Grunderkrankungen. – Emese Mezősi 90%, Sámuel Komoly 10% [Übersetzer: Anikó Hambuchné Kőhalmi, Deutsches Lektorat: Eszter László]

1. Struktur und Funktion des peripheren Nervensystems (Grundbegriffe)

Abbildung 1.90. Abbildung 1.: Grundformen der Neuropathien (weitere Erklärung im Text)

Abbildung 1.: Grundformen der Neuropathien (weitere Erklärung im Text)

Die histologisch definierbare Grenze des zentralen und peripheren Nervensystems ist jener Punkt, wo bei der Bildung des, die austretenden beziehungsweise eintretenden Axone umhüllenden, Myelins die Oligodendrogliazellen von den Schwann´schen Zellen abgelöst werden.

Die Schädigung der peripheren Nerven hat folgende morphologische Grundformen (Abbildung 1): Von einer Waller´schen Degeneration (nicht gezeigt auf der Abbildung) sprechen wir dann, wenn der Nerv in seinem gesamten Querschnitt beschädigt wird. Diese entwickelt sich als Folge einer Traumaeinwirkung, z. B. reißen die Fasern des Plexus brachialis bei einem Verkehrsunfall (mit dem Motorrad stürzend) in Zusammenhang mit einer Schulterverletzung. Die Chancen für eine Regeneration sind in so einem Fall gering, denn sowohl die Bindegewebsstrukturen als auch der Axon und dann das Myelin müssen erneut aufgebaut werden. Primäre Demyelinisierung als neuropathologischer Begriff bedeutet so viel, dass in erster Linie das Myelin geschädigt wird. Die Aufgabe des Myelins ist die Sicherstellung der saltatorischen Erregungsleitung. Der Myelinschaden kann die Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit, eine temporale Dispersion, Leitungsblock verursachen.Im Falle einer primären Demyelinisierung kann eine komplette funktionelle Regeneration stattfinden. Das ist damit zu erklären, dass die übrigen Bestandteile des Nervs (Axone, Bindegewebe, Blutversorgung) strukturell heil sind, und die Remyelinisierungskapazität des peripheren Nervs hervorragend gut ist. Auf jeden internodalen - zwischen zwei Ranvier´schen Schnürringen sich befindlichen - Axonabschnitt kommt je eine Schwann´sche Zelle, und es sind zahlreiche solche Vorläuferzellen, „Stammzellen“ in den Nerven zu finden, welche sich zu Schwann´sche Zellen differenzieren und somit das zerstörte Myelin wieder aufbauen können.

Bei axonalen Neuropathien ist die Betroffenheit des Axons an erster Stelle, sekundär kann sich eine Demyelinisierung zur Axonschädigung gesellen. Die Ursache der Neuropathien vom axonalen Typ (abgesehen von hereditären Formen) ist die Schädigung des axonalen Transportes, was infolge von bekannten oder unbekannten toxischen Wirkungen, beziehungsweise Insuffizienz der intrazellulären Energie produzierenden Prozesse entstehen kann. Mit der Wiederherstellung des axonalen Transportes können auch die axonalen Neuropathien reversibel sein. Dazu besteht dann eine Chance, wenn die auslösende Ursache abschaffbar (z. B. Abstellen des Alkoholkonsums) oder adäquat behandelbar ist (z. B. strenge Kontrolle des Diabetes mellitus + Verbesserung des Stoffwechsels mit Benfotiamin).

2. Die Ursachen der peripheren Neuropathien

Im Hintergrund der Schädigung der peripheren Nerven können etliche verschiedene pathologische Prozesse stehen, welche in der Tabelle 1 zusammengefasst sind. Die Beschreibung der, auf Grund von Traumen, entzündlichen Erkrankungen, Neubildungen entstehenden Nervenläsionen, genetisch definierten und Dysimmun-Neuropathien sind in anderen Kapiteln des Buches zu finden.

Tabelle 1.23. Tabelle 1.: Die Ursachen der peripheren Neuropathien

Diabetes mellitus
Toxine: Ethanol, Schwermetalle, organische Phosphate, Diphtherie, Tetanustoxin
Medikamente
Vitamin-B12-Mangel
Traumen
Entzündliche Neuropathien
Schilddrüsenfunktionsstörung
Chronische Lebererkrankung
Chronische Nierenerkrankung
Monoklonale Gammopathien
Kritische Krankheiten begleitende Neuropathie
Genetische Anomalien
AIDS
Infektionen: Lyme-Borreliose, Lepra, Syphilis
Paraneoplastisches Syndrom
Seltene Stoffwechselerkrankungen: Porphyrie, Fabry-Syndrom


Die periphere Neuropathie ist ein häufiges Gesundheitsproblem, ihre Prävalenz in der Durchschnittsbevölkerung beträgt 2,4%, unter älteren Patienten wesentlich mehr. Die Schädigung und die klinischen Symptome treten erst in der Regel am distalen Teil des Nervs auf, und schreiten mit Verschlechterung des Zustandes nach proximal fort. Zwischen den Symptomen der diabetischen Neuropathie und der Faserlänge des Nervs ist ein Zusammenhang aufzeigbar, damit ist die distale Lokalisation der initialen Beschwerden (Großzeh) erklärbar. Interessanter Weise ist in diesem Zusammenhang auch die Körpergröße ein wesentlicher Aspekt, denn je größer jemand ist, desto länger sind die Neuronen. Während der Untersuchung des Patienten ist der erste Schritt zu klären, ob die Symptome durch periphere Nervenschädigung oder durch zentralnervöse Erkrankung verursacht werden. Die nächste Aufgabe ist die Feststellung der Ätiologie um die behandelbaren Ursachen zu identifizieren. Die Anamnese und die körperliche Untersuchung machen die Ursache der Beschwerden häufig eindeutig. Teil der Laborroutine bilden die Bestimmung des Blutzuckerspiegels, des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktion, der Schilddrüsenparameter, des Vitamin-B12-Spiegels, der Blutsenkungsreaktion (Westergren-Methode). Im Falle von monoklonalen Gammopathien kommen Serumeiweißelektrophorese, bei Verdacht auf Autoimmunpolyneuropathie die Bestimmung von spezifischen Autoantikörpern, Liquoruntersuchung, bei Malignitätsverdacht die Untersuchung von Tumormarkern in Frage. Die Möglichkeit einer erblichen peripheren Neuropathie macht eine genetische Untersuchung erforderlich. Die Untersuchung des Urinporphyrins und der Porphyrin-Vorläuferstoffe hilft in der Diagnostik der Porphyrien und der Bleivergiftung. Serologische und mikrobiologische Untersuchungen sind notwendig, wenn infektiologische Ursachen oder die Möglichkeit einer HIV-Infektion erwogen werden. Die Laboruntersuchungen helfen in erster Linie bei der Feststellung der Ätiologie. Die am häufigsten angewandte, einfache Methode bei Verdacht auf periphere Neuropathie ist der Rydel-Seiffer-Stimmgabeltest (64 bis 128 Hz), womit das Abnehmen des Vibrationsempfindens gut verfolgbar ist. Bei der Schweregrad- und Typenbestimmung der Neuropathie können elektrodiagnostische Untersuchungen (ENG, EMG), in speziellen Fällen Nervbiopsie, im Falle einer Neuropathie der dünnen Fasern eine epidermaleHautbiopsie notwendig werden. Die detaillierte Beschreibung und Indikation dieser Untersuchungen sind im Kapitel 9 des Buches enthalten. Zugleich sind zur Diagnosestellung der Neuropathie apparative Untersuchungen nicht zwingend erforderlich. Die positive ENG und der Stimmgabeltest, sowie Monofilament Tests erhärten die Diagnose, aber es gibt – gar nicht so selten – Ausnahmen, wo die Diagnose auf den klinischen Symptomen und der Ausschluss anderer Ursachen beruht. So ist es bei der schmerzhaften Neuropathie (Schädigung der dünnen Fasern), wo der Stimmgabeltest und die ENG negativ sind. Die Aufstellung der Diagnose wird auch von verschiedenen Fragebögen unterstützt (z.B. DN4 oder der Fragebogen nach Dyck) (Abbildung 2-3).

Abbildung 1.91. Abbildung 2.: Die Benutzung des DN4-Fragebogens

Abbildung 2.: Die Benutzung des DN4-Fragebogens

Abbildung 1.92. Abbildung 3.: Die Untersuchung der Polyneuropathie anhand des DN4-Fragebogens

Abbildung 3.: Die Untersuchung der Polyneuropathie anhand des DN4-Fragebogens

2.1.Diabetische Neuropathie (DN)

Diabetische Neuropathie ist die häufigste und die meisten schweren Komplikationen verursachende Form der peripheren Neuropathien. Die Folgen der diabetischen Neuropathie an sich verursachen mehr Krankenhausaufenthalte, als sämtliche andere Komplikationen vom Diabetes, und sie sind verantwortlich für 50-75% der nicht traumatischen Amputationen. Die Prävalenz der diabetischen Neuropathie schwankt je nach angewandten Kriterien und Untersuchungsmethoden zwischen weiten Grenzen: 10-90%. Sie kommt gleichermaßen bei Typ 1 und 2 Diabetes vor. Beim Typ 2 Diabetes kann sie schon bei der Diagnosestellung vorhanden sein. Auch die als idiopathisch angenommenen Neuropathien haben häufig im Hintergrund die Störung des Kohlenhydratstoffwechsels. Das Vorkommen der gestörten Glukosetoleranz war in dieser Patientengruppe 30-50%. Ein wichtiger ätiologischer Faktor der schmerzhaften Neuropathien ist die viszerale Adipositas und die als deren Folge entstehende Insulinresistenz.Die Zytokinproduktion verändert sich bei viszeraler Adipositas und der oxidative Stress nimmt zu, welcher zur Schädigung der peripheren Nerven führen kann. Die schmerzhafte Neuropathie kann der Manifestation des Diabetes um 2-3 Jahre zuvorkommen (Abbildung 3). Eine schnelle Verschlechterung der Nervenfunktion ist bei Typ 1 Diabetes zu Beginn der Erkrankung zu beobachten, dann nimmt die Geschwindigkeit der Verschlechterung nach 2-3 Jahren ab.Die Schädigung der Nervenfunktion zeigt eine enge Korrelation mit der Dauer des Bestehens des Diabetes.Die schwerwiegendste Folge der diabetischen Neuropathie ist das Entstehen eines Ulcus cruris, welches zu Gangrän und zum Verlust der Extremität führen kann.Das Vorhandensein der Neuropathie erhöht die Wahrscheinlichkeit der Gliedmaßenamputation auf das 1,7-fache, liegt eine gleichzeitige Deformation vor, ist die Wahrscheinlichkeit das 12-fache und 36-fache, wenn früher schon Ulcusbildung vorlag. Die diabetische Neuropathie verschlechtert die Lebensqualität des Patienten erheblich: sie verursacht Schwäche, Ataxie, Koordinationsstörung, häufige Stürze und Frakturen.

2.1.1. Pathogenese der DN

In der Pathogenese der DN spielen zahlreiche verschiedene pathologische Faktoren eine Rolle.Auch bei der Entstehung der einzelnen klinischen Syndrome sind die pathogenetischen Faktoren vielfältig kombiniert.Eindeutig ist die Bedeutung der persistierenden Hyperglykämie, der Mikrozirkulationsstörung, des oxidativen Stresses und der reduzierten Nervenregenerationsprozesse. Das Nervengewebe ist ein Gewebe mit großem Stoffwechselbedarf, welches seinen Energiebedarf überwiegend aus Kohlenhydraten deckt.Die Glukoseaufnahme des Nervengewebes erfolgt über einen insulinunabhängigen Mechanismus. In der Nervenzelle steigt die Glukosemenge parallel zu dem steigenden Blutzuckerspiegel, was zunächst die Steigerung der Hexokinaseaktivität kompensiert, dann werden die alternativen Stoffwechselwege aktiviert: Polyol- und Hexosamin-Stoffwechsel, Proteinkinase C-Aktvierung, verstärkte Eiweißglykosylierung.Die hohe intrazelluläre Glukosekonzentration verschlechtert die Funktion des Nervengewebes, paradoxerweise sinkt die Energieproduktion.Der Pentosephosphatweg, welcher die Möglichkeit der Senkung der intrazellulären Glukosebelastung birgt, hat wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung der diabetischen Neuropathie. Dessen bestimmendes Enzym ist die Transketolase, deren Kofaktor Vitamin B1 ist: das erklärt die positive Wirkung von, sich im Nervengewebe konzentrierendem, fettlöslichem Benfotiamin, was die Transketolaseaktivität 250-fach stärker steigert als Thiamin.Die Endglykolysierungsprodukte induzieren über die Aktivierung von NF-KB die Zytokinproduktion und vasoaktive Faktoren, sie schädigen die Funktion der Endothelzellen beträchtlich. Die Produktion von Faktoren der Vasokonstriktion (Angiotensin, Endothelin) steigt, die der Vasodilatation sinkt (Prostazyklin, Bradykinin). Das Sinken der Myo-Inosit-Konzentration hat wahrscheinlich auch eine Rolle, welche die Funktion der Zellmembran und der Natrium-Kalium-ATPase schädigt. Der steigende intrazelluläre Natriumspiegel führt zur Schädigung des Axons und zur axo-glialer Dysfunktion. Bei der Reduzierung der endoneuralen Durchblutung nimmt man auch eine Rolle der Verschiebung der Gerinnung Richtung Thrombogenität an.

2.1.2. Klinisches Bild

Die klinischen Formen der DN können sämtliche Segmente des somatischen, peripheren und autonomen Nervensystems betreffen. Die klinischen Symptome ändern sich abhängig von dem Stadium der peripheren Nervschädigung.Es findet neben der Zerstörung von Nervenfasern auch eine Regeneration statt.Wir unterscheiden Positiv- und Negativ-Symptome, die Letzteren entstehen als Folge von Verlust der Nervenfaser. Wir können die positiven Symptome nach spontanen und auf Reiz ausgelösten Symptomen gruppieren (Tabelle 2).

Tabelle 1.24. Tabelle 2.: Gruppierung der Symptome der diabetischen Neuropathie

Negativ-Symptome reduzierte SinneswahrnehmungPositiv-Symptome pathologisch erhöhte Neuronenaktivität
Dünne FasernSchmerzlose SymptomeSchmerzhafte Symptome
SchmerzenNicht unangenehmSpontanschmerzen
WärmeParästhesie - Kribbelnbrennend, nadelstichartig
Dicke Fasernunangenehmausgelöster Schmerz
VibrationDysästhesie - Brennen, StechenHyperalgesie: erhöht schmerzhafte Antwort auf einen, ansonsten auch schmerzhaften Reiz
Tastsinn Allodynie: schmerzhafte Antwort auf einen, normalerweise schmerzlosen Reiz
  Hyperpathie: verspätete Antwort auf einen schmerzhaften Reiz, „explodierender“ Schmerz.


Die diabetischen Neuropathien kann man auf verschiedene Weise klassifizieren (Abbildung 4), die Aufteilung nach generalisierter oder fokaler Erscheinung kann man in Tabelle 3 finden.

Tabelle 1.25. Tabelle 3.: Die Klassifizierung der diabetischen Neuropathien

Generalisierte symmetrische PolyneuropathienFokale und multifokale Neuropathien
Chronische sensomotorische NeuropathieFokale Neuropathie der Gliedmaßen
Neuropathie der dünnen FasernKraniale Neuropathien
Neuropathie der dicken FasernMultifokale Neuropathien
Akute sensorische NeuropathienTrunkale Radikulopathie
Autonome NeuropathieProximale motorische Neuropathie
Reversible Neuropathie infolge Hyperglykämie


Abbildung 1.93. Abbildung 4.: Klassifizierung der diabetischen Neuropathien

Abbildung 4.: Klassifizierung der diabetischen Neuropathien

2.1.2.1. Generalisierte symmetrische Polyneuropathien

2.1.2.1.1. Chronische sensomotorische Neuropathie oder distale symmetrische Polyneuropathie

Diese ist die häufigste Form der diabetischen Neuropathien, welche grundsätzlich auf zwei Gruppen aufteilbar ist: Neuropathie der dünnen Fasern und der dicken Fasern. Bei Neuropathie der dünnen Fasern sind die Aδ und die C Fasern betroffen. Der Patient berichtet über brennende, wiederkehrende Schmerzen, welche von Hyperalgesie, Dysästhesie und Allodynie begleitet werden. Während des Fortschreitens der Erkrankung treten Taubheit und Hypalgesie auf, die Temperaturwahrnehmung verändert sich. Die Schweißbildung nimmt als Folge der autonomen Funktionsstörung ab (die Schweißneigung nimmt für die untere Körperhälfte ab, aber für die obere Körperhälfte zu), die Haut wird trocken, und ihre Zirkulation nimmt Schaden.Die Av-Shunts werden eröffnet, als Folge dessen wird die Zirkulation oberflächlich, und die Mikrozirkulation nimmt, Gewebeatrophie (Haut, Fettgewebe der Fußsohle, Bindegewebe) nach sich ziehend, beträchtlich ab. Die Muskelkraft und die tiefen Reflexe sind erhalten. Bei der Neuropathie der dicken Fasern sind die schnell leitenden Fasern, Aα/β betroffen, die sensorischen und motorischen Nerven können gleichermaßen Schaden nehmen. Das Abnehmen des Vibrationsempfindens ist häufig die erste nachweisbare Abweichung, was von oberflächlicher Empfindungsstörung und der Störung der Positionswahrnehmung der Gelenke gefolgt wird. Die Symptome sind anfangs kaum wahrnehmbar, während des Gehens empfindet der Patient den Boden ungewohnt, das Blättern eines Buches fällt schwerer. Die Schwäche der distalen Muskeln zeigt sich später in der Schwierigkeit sich auf die Zehenspitzen oder auf die Fersen zu stellen. Ihr führendes Symptom ist die Schwäche der Hände und Füße, die Atrophie der kleinen Hand und Fußmuskeln, die dazu gesellenden Deformierungen der Gliedmaßen (Hammerzehe) und der, sich infolge der sensorischen Ataxie entwickelnde, Watschelgang. Die Tiefenreflexe werden pathologisch, die Achillessehne kann sich, Spitzfuß („Pferdefuß“) - Haltung nach sich ziehend, verkürzen. Die Füße fühlen sich infolge der Zunahme der Hautdurchblutung warm an. Die Wahrscheinlichkeit von Stürzen, Frakturen vervielfältigt sich. Wir finden im Falle der meisten Patienten Mischformen von Neuropathien der dünnen und dicken Fasern vor.

2.1.2.1.2. Akute sensorische Neuropathie

Sie wird durch starke Schmerzen, Gewichtsabnahme, Stimmungsstörung gekennzeichnet, überwiegend sind Männer betroffen. Sie kann sowohl bei Typ 1 als auch bei Typ 2 Diabetes gleichermaßen vorkommen, sie kann während der Erkrankung jederzeit auftreten. Die Patienten klagen über rezidivierendes, brennendes, tiefes Schmerzempfinden, welches mit Hyperästhesie vergesellschaftet ist. Die Beschwerden nehmen nachts zu. Parästhesie, auch Taubheit und Kälteempfinden der Gliedmaßen tauchen auf. Während der körperlichen Untersuchung kann man Allodynie und Hyporeflexie feststellen. Mal ist sie mit der schlechten Stoffwechsellage, mal mit der schnellen Normalisierung des Blutzuckerspiegels assoziiert, sie wurde auch bei Beginn einer Insulintherapie beschrieben. Man nimmt an, dass bei schneller Änderung des Blutzuckerspiegels die epineurale Zirkulation geschädigt wird. Auch ein immunmediierter Mechanismus wurde im Hintergrund der sensorischen Neuropathie diskutiert. Der Ausschluss der alkoholischen Neuropathie, der Schwermetallvergiftung, der Fabry-Erkrankung und der Amyloidose ist differentialdiagnostisch notwendig. Sie reagiert unberechenbar auf eine symptomatische Behandlung. Sie heilt spontan. Die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels und die Behandlung des neuropathischen Schmerzes sind bei der Versorgung am wichtigsten. Die akute sensorische Neuropathie remittiert in der Regel innerhalb eines Jahres.

2.1.2.2. Fokale und multifokale Neuropathien

2.1.2.2.1. Fokale kraniale, und Gliedmaßenneuropathien

Die fokalen Neuropathien können in Form von den Kopf und die Gliedmaßen betreffender Nervenschädigung auftreten. Die Mononeuropathien sind im höheren Alter typisch, deren Beginn akut und schmerzhaftist, und sie zeigen eine gute Heilungstendenz: sie heilen in 6 bis 8 Wochen aus. Die Mononeuropathien können den Nervus medianus, ulnaris, radialis und peroneus betreffen. Die Betroffenheit der kranialen Region mit der Schädigung des III., VI. und VII. Hinrnervs ist wesentlich seltener. Der Beginn der fokalen Neuropathien der unteren Extremitäten ist häufig unbemerkt, sie sind progressiver Natur, und zeigen keine Neigungzur Spontanheilung. Die Kompressionssyndrome sind bei Diabetespatienten häufig, das Karpaltunnelsyndrom kommt dreimal häufiger vor, als in der Kontrollpopulation. Man muss auch mit der Betroffenheit des Nervus ulnaris, peroneus sowie des Nervus plantaris medialis und lateralis rechnen. Die Diagnose kann mittels ENG Untersuchung gestellt werden, bei der Therapie kann man das Ruhigstellen, entzündungsmindernde Behandlung, Steroidgabe anwenden, aber häufig ist auch eine operative Lösung notwendig.

2.1.2.2.2. Trunkale Radikulopathie

Mittelalte und ältere Patienten und überwiegend Männer sind betroffen. Der Schmerz ist das Leitsymptom, Muskelschwäche ist selten. Sie kann ein- oder beidseitig sein, betroffen sind der untere thorakale Bereich und die Bauchwand, man kann in 4 bis 6 Monaten eine Spontanheilung beobachten.

2.1.2.2.3. Proximale motorische Neuropathie

Sie kommt bei älteren Typ-2-Diabetikern vor, der Beginn kann akut oder allmählich sein. Ausgeprägte Schmerzen gibt es im Bereich der Hüften und der Oberschenkel. Dem folgend entwickelt sich die Schwäche der proximalen Muskeln der unteren Extremitäten, was beim Treppensteigen oder beim Erheben aus dem Sitzen Probleme bereitet. Sie kann ein- oder beidseitig sein, der Patient hat auch häufig eine distale, symmetrische Polyneuropathie.

Bei der körperlichen Untersuchung ist die Faszikulation der Muskelfasern charakteristisch. Ihre Pathogenese ist nicht ausreichend geklärt. Man muss sie von der chronisch-entzündlichen, demyelinisierenden Polyneuropathie und von der monoklonalen Gammopathie abgrenzen.

2.1.2.3. Reversible hyperglykämische Neuropathie

Sie kommt, mit distaler Sensibilitätsstörung, bei neu diagnostizierten Patienten mit entgleistem Kohlenhydratstoffwechsel vor. Man kann eine schnelle Besserung nach Erreichen einer Euglykämie sehen.

2.1.3. Die Behandlung der DN

Die Sicherung einer optimalen Stoffwechsellage ist bei der Behandlung der diabetischen Neuropathie von elementarer Bedeutung, das haben zahlreiche Untersuchungen gezeigt. Das lipidlösliche Benfotiamin verfügt über nachgewiesene therapeutische Wirkung, welche, über die Steigerung der Transketolaseaktivität, die Kapazität des Pentosephosphatweges erhöht, und damit die intrazelluläre Glukoselast senkt. Benfotiamin blockt auch den Polyol-Stoffwechselweg. Auch die antioxidierend wirkende Alpha-Liponsäure erwies sich, sowohl parenteral als per os, wirksam bei der Behandlung der Neuropathie. Sie beeinflusst die Sensibilitätsstörungen schon bei dreiwöchiger Behandlung günstig, und sie mildert die Schmerzen. Bei Dauerbehandlung kann man auch objektiv die Besserung der Leitungsgeschwindigkeit der Nervenfasern und die Milderung der autonomen Neuropathie nachweisen. Die symptomatische Behandlung der diabetischen Neuropathie bedeutet eine Milderung der Schmerzen, sie kann aber den pathologischen Prozess im Hintergrund nicht beeinflussen. Die Wirkung der üblich benutzen Schmerzmittel, schwachen Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogistika ist bei der schmerzhaften Neuropathie nicht ausreichend, ihre dauerhafte Anwendung wird wegen derer ungünstigen Nebenwirkungsprofil nicht empfohlen. Die beste schmerzlindernde Wirkung kann man mit der Verwendung von Pregabalin, Gabapentin und Duloxetin erreichen, Empfehlungen nennen Pregabalin als Mittel der ersten Wahl. Gabapentin wurde ursprünglich als Antiepileptikum entwickelt. Gabapentin wirkt über den in der Nervenzellmembran gelegenen, spannungsabhängigen Kalziumkanal, verhindert das Einströmen von Kalzium in die Zellen, damit sinkt die Freisetzung der Schmerzempfindung vermittelnden Neurotransmitter. Seine schmerzlindernde Wirkung ist schon in der zweiten Woche spürbar. In klinischen Studien besserte es die Lebensqualität und die, mit Schmerzen zusammenhängende, Schlafstörung. Gabapentin war, verglichen mit dem trizyklischen Antidepressivum Amitriptylin, wirksamer und besser tolerierbar. Die häufigste Nebenwirkung ist der Schwindel. Als Startdosis sind 300 mg empfohlen, die sollte man in den nächsten Tagen zweckmäßig auf 600-900 mg steigern. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 900 und 2400 mg. Es ist ein kurzwirksames Mittel, es muss dreimal täglich gegeben werden, die Maximaldosis beträgt 3600 mg. Die Verabreichung der nicht entsprechend therapeutischen Dosis ist ein häufiges Problem. Das Wirkungsprinzip von Pregabalin ähnelt dem des Gabapentins, es ist täglich zweimal zu dosieren, und auch hier ist eine individuelle Dosistitrierung begründet, die Dosis zu steigern ist wöchentlich empfohlen. Die Startdosis ist zweimal 75mg, welche bis maximal 600mg zu steigern empfohlen ist. Die Intensität der Wirkung und das Nebenwirkungsprofil sind ähnlich dem Gabapentin: Schwindel, Müdigkeit, peripheres Ödem. Duloxetin ist ein kombiniertes Antidepressivum der Gruppe der selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, es kann durch Heben des Neurotransmitterspiegels in den spinalen Synapsen die Schmerzimpulse blockieren. Seine schmerzlindernde Wirkung ist unabhängig davon, ob der Patient eine Depression hat, was allerdings wesentlich häufiger in der Patientengruppe mit diabetischer Neuropathie ist. Seine schmerzlindernde Wirkung kommt schon in der ersten Woche zur Geltung, man hat in klinischen Studien signifikante Besserung in der Lebensqualität beobachtet. Die Adhärenz zu der Therapie ist gut. Seine wichtigsten Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel, Mundtrockenheit und Obstipation. Seine Startdosis beträgt täglich einmal 60 mg, welche bei Bedarf auf 120 mg angehoben werden kann, für die Mehrzahl der Patienten reicht die Gabe von 60 mg aus. Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin ist wegen seiner geringeren Wirksamkeit und vor allem wegen des, mit seinem anticholinergen Wirkungsmechanismus zusammenhängenden, ungünstigen Nebenwirkungsprofils zum Mittel der zweiten Wahl geworden. Auch Carbamazepin ist aus der Therapiepraxis gedrängt worden. Es ist besonders wichtig, bei Sensibilitätsausfällen infolge des Nervenfaserabsterbens, die Aufmerksamkeit des Patienten auf die regelmäßige Kontrolle und Schutz der Füße zu lenken. In Zusammenhang mit dem Letzteren ist die Benutzung des Schuhwerks mit individuell angepasster Einlegesohle hervorzuheben. Die Behandlung der schmerzhaften Neuropathie ist leider nicht immer erfolgreich. Es kommt vor, dass nicht einmal Pregabalin oder die Kombination von Pregabalin und Duloxetin die Schmerzen des Patienten adäquat mildern können. Die Stammzelltherapie wird erwogen, und ist anhand der Tierexperimente vielversprechend. Die, aus Knochenmark oder nach Stimulation aus peripherem Blut isolierte, Stammzellen werden nach i.m. Gabe in erster Linie von den Nerven aufgenommen. Man hat gezeigt, dass mit dem Eingriff die Regeneration der Schwann´schen Zellen erreicht werden kann.

2.2. Alkoholismus

Alkoholismus ist ein weltweites Problem, er betrifft in den Industrieländern einen beträchtlichen Teil der Bevölkerung. Großteil seiner schweren Folgen ist der neurotoxischen Wirkung des Alkohols zuzuschreiben. Die häufigste neurologische Komplikation ist die Polyneuropathie. Die Funktionen der sensiblen, motorischen und autonomen Nerven werden gleichermaßen geschädigt. Klinische Symptome treten bei 15% der alkoholabhängigen Patienten auf, die Schädigung der peripheren Nerven war aber mit apparativen Untersuchungen bei 67% der Betroffenen mit alkoholischer Leberzirrhose nachweisbar. Die Patienten berichten über Parästhesie, Schmerzen der Gliedmaßen und Muskelschwäche, die distale untere Extremität ist anfangs betroffen, dann erfasst die Schädigung der Nervenfunktion auch die proximalen Bereiche der unteren Extremitäten und die oberen Extremitäten. Das Gehen wird beschwerlich, Stürze sind häufig. Die Neuropathie zeigt einen Mischtyp, axonale Degeneration und Demyelinisierung sind gleichermaßen nachweisbar. Bei der körperlichen Untersuchung sind reduzierte Schmerz-, Vibrations- und Temperaturwahrnehmung; die Schwäche, Atrophie der Extremitätenmuskulatur; reduzierte oder fehlende Tiefenreflexe charakteristisch. Die Kompression der peripheren Nerven, vor allem als Sulcus-ulnaris-Syndrom und Kompressionssyndrom des N. peroneus communis, ist häufiger anzutreffen als bei der Durchschnittsbevölkerung. Die Besserung bei Abstinenz ist langsam und häufig nur partiell, da ein Teil der Schädigung irreversibel ist. Die Rolle der Unterernährung bei der Verschlechterung der Neuropathie wurde wiederholt diskutiert, und obwohl ihre Bedeutung nicht eindeutig ist, gibt es vielversprechende Daten über die positive Wirkung von Vitamin-B-Komplexen.

2.3. Schwermetallvergiftungen

Die neurotoxische Wirkung der Schwermetalle kann, abhängig vom gegebenen Metall, sowohl das periphere als auch das zentrale Nervensystem betreffen. Bei subakuter Bleivergiftung ist die periphere Neuropathie, typischerweise mit der Schädigung der motorischen Nervenin den intensiv Arbeit leistenden Muskeln der oberen Extremitätenals Funktionsstörung, seit Langem bekannt. Die Bleivergiftung war früher ein bedeutendes arbeitsmedizinisches Problem, heute kommt sie selten, hauptsächlich als akzidentelle Vergiftung vor. Man kann den Bleigehalt von Urin und Blut bestimmen, und auch die Messung der Werte der Porphyrine und deren Vorläuferstoffe hilft bei der Diagnosestellung. Die Funktion der δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALAD) sinkt bei Bleivergiftung, was zu Akkumulation von ALA führt. Läsionen gibt es sowohl in der Hirnrinde als auch in der weißen Substanz, histologisch ist die Proliferation der Endothelzellen in den Kapillaren und Ödem zu sehen, die vaskulären Veränderungen sind auch im Kleinhirn nachweisbar. Neben den neurologischen Symptomen treten auch Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation und Anämie auf. Das klinische Bild einer, über lange Zeit anhaltenden, leichten Bleiintoxikation unterscheidet sich von der klassischen Form. Das Vorkommen der Polyneuropathie war in dieser Patientengruppe 30%, man fand eine leichte sensorische und autonome Neuropathie, welche nach Sistieren der Exposition keine Besserung zeigte. Die Bleikonzentration von Blut und Urin war auch noch nach 4 Jahren erhöht, und man braucht wahrscheinlich Jahrzehnte, bis das in den Knochen abgelagerte Blei eliminiert wird. Die Arsenvergiftung verursacht akut eine Enzephalopathie, in der chronischen Form, die sensiblen und motorischen Nerven gleichermaßen schädigend, eine Neuropathie; die Neuropathie ist vom Mischtyp. Die Betroffenheit des zentralen Nervensystems ist bei Quecksilbervergiftung ausgedehnt (Kortex, Kleinhirn, basale Ganglien), die Schädigung der peripheren Nerven ist gravierender in den sensiblen Nerven.

2.4. Mittel der Chemotherapie

Man muss mit erheblicher Verschlechterung der Lebensqualität und anhaltenden Schmerzen als Spätfolgen der, bei der malignen Tumorerkrankungen angewandten, neurotoxischen Chemotherapie rechnen. Es gibt nur Schätzungen über das Vorkommen der Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathie (CIPN): Sie kann 3-7% der mit einzelnen Substanzen behandelten Patienten, 30-40% der kombinierte Chemotherapie erhaltenden Patienten betreffen. Die Ursachen der Neurotoxizität sind am häufigsten die Platinderivate, Taxane, Vincaalkaloide, Thalidomid und Bortezomib. Es kann das Mindern der Therapiedosis, das Verschieben oder Aussetzen der Behandlung notwendig werden. Die Neurotoxizität hängt von der angewandten Kumulativdosis, Vorbehandlung, Dosisintensität und von der Dauer der Infusion sowie auch von den Begleiterkrankungen (Diabetes, Alkoholkrankheit) ab. Die von Cisplatin verursachte Nervenschädigung tritt nach einer bestimmten Kumulativdosis auf, und wird häufig auch nach Aussetzen der Therapie schlimmer, es können heftige Schmerzen und sensorische Ataxie auftreten. Oxaliplatin, was eine grundsätzliche Bedeutung bei der Behandlung kolorektaler Karzinome besitzt, verursacht im Gegensatz zu den anderen Platinderivaten, eine akute schmerzhafte Neuropathie, welche von Kältehypersensibilität begleitet wird, das Kältegefühl verstärkt erheblich die Symptome; Muskelkrämpfe, Parästhesie und Dysästhesie kennzeichnen sie. Die Neuropathie, verursacht durch Vincristin und Paclitaxel, tritt in der Regel während der Behandlung früh auf. Die Nervenschädigung durch Paclitaxel äußert sich in der Regel als sensorische Neuropathie. Die Patienten beschweren sich über brennende Schmerzen in der klassischen handschuhsockenförmigen Verteilung. Die Symptome sind gewöhnlich symmetrisch, sie beginnen am Fuß, die Mehrzahl der Symptome bessert sich nach Aussetzen der Therapie, aber es kommt vor, dass der Schmerz lange erhalten bleibt. Das Proteasom inhibierende Bortezomib ist bei der Therapie des multiplen Myeloms akzeptiert. Es verfügt über bedeutsame, die Dosis einschränkende Neurotoxizität, welche schon bei der ersten Behandlung auftritt, die Intensität der Symptome steigert sich bis zum 5. Zyklus. Zahlreiche Substanzen wurden auf neuroprotektive Wirkung untersucht, zurzeit steht aber keine solche Behandlung zur Verfügung, mit der die Entstehung der Neuropathie zu verhindern wäre.

2.5. Vitamin B12 (Cobalamin) Mangel

Vitamin B12 wird zur Gänze mit der Nahrung aufgenommen, jede Nahrung tierischer Herkunft enthält es. Es bindet sich im Magen an den, durch die parietalen Zellen produzierten Intrinsic-Faktor, es bildet damit einen Komplex. Der Komplex wird durch einen spezifischen Rezeptor im terminalen Ileum resorbiert. Es bindet sich im Plasma an Transportproteine und wird dann in der Leber gespeichert. Der Vitamin-B12-Speicher der Leber ist riesig, für mehrere Jahre ausreichend, deswegen treten die Symptome durchschnittlich erst nur nach 3 Jahren nach Sistieren der B12-Resorption auf. Ernährungsbedingter Vitamin-B12-Mangel tritt nur bei strikten Vegetariern auf, die keinerlei Nahrung tierischer Herkunft konsumieren. Der häufigste Grund des Vitamin-B12-Mangels ist die perniziöse Anämie, welche die Folge einer Autoimmunreaktion gegen Parietalzellen ist, sie kann selbstständig oder als Teil von polyglandulären Autoimmunsyndromen auftreten. Vitamin B12 kann bei Mangel von Intrinsic-Faktor aus dem Darmkanal nicht resorbiert werden. Gastrektomie, die Ileum betreffende Crohn-Erkrankung und auch die exokrine Insuffizienz der Bauchspeicheldrüse verursachen einen Vitamin-B12-Mangel. Vitamin-B12-Mangel ist häufiger in höherem Alter, er verursacht megaloblastische Blutbildung, Veränderungen der Schleimhäute (Glossitis) und neurologische Symptome, er betrifft gleichermaßen das zentrale wie das periphere Nervensystem. Die peripheren Nerven werden zuerst geschädigt, wo der Patient distal betonte symmetrische Parästhesie der unteren und oberen Extremitäten beklagt, dann werden die dorsalen Wurzeln des Rückenmarks geschädigt (Funikuläre Myelose), Gleichgewichtsstörungen treten auf, später entstehen, als Zeichen der Betroffenheit der Hirnrinde, neuropsychiatrische Symptome. Es kommt vor, dass die neurologischen Symptome vor den Blutbildveränderungen auftreten, was die Diagnose erschwert. Die Bestimmung des Vitamin-B12-Serumspiegels ist der zuverlässigste diagnostische Parameter. Es besteht die Möglichkeit des Antikörpernachweises für den Intrinsic-Faktor und für parietale Zellen. Vitamin-B12-Mangel muss vom zweiten häufigen Grund der megaloblastären Anämie, dem Folsäuremangel, abgegrenzt werden, deswegen bestimmen wir in der Praxis gemeinsam den Vitamin-B12- und den Folsäurespiegel. Hoch dosierte Folsäuregabe kann bei Vitamin-B12-Mangel die megaloblastäre Blutbildung normalisieren, die neurologischen Veränderungen sind jedoch progredient, deswegen ist sie strikt kontraindiziert. Die Behandlung von Vitamin-B12-Mangel ist die lebenslange parenterale Vitamin-B12-Substitution. Während sich die Blutbildveränderungen in kurzer Zeit normalisieren, kann die schon länger bestehende Neuropathie irreversibel sein.

2.6. Neuropathie assoziiert mit Schilddrüsenfunktionsstörung

Die neuromuskuläre Funktionsstörung bildet einen charakteristischen Teil des klinischen Bildes sowohl der Hypo- als auch der Hyperthyreose. Dieses Problem stand jedoch wegen guter Therapierbarkeit der Schilddrüsenfunktionsstörungen, mit Annahme einer spontanen Lösung, nicht im Fokus der Aufmerksamkeit. Die Häufigkeit des Vorkommens der Symptome kennen wir auch überwiegend aus retrospektiven Studien; die Daten bewegen sich zwischen 20 und 80%. Dieses Vorkommen ist besonders in Kenntnis dessen der Beachtung wert, dass die Hypothyreose eine der häufigsten endokrinen Veränderungen ist: Ihre Prävalenz beträgt 4-10% bei der Erwachsenenbevölkerung. Bei unbehandelter Hypothyreose sind die brennenden, reißenden Schmerzen der Gliedmaßen neben Muskelschwäche und Muskelschmerzen häufige Beschwerden. Früher fand man im Hintergrund der Veränderungen bei einer wegen Polyneuropathie untersuchten Patientengruppe in 2-4% eine nicht diagnostizierte Hypothyreose. Bei einer sorgfältig geplanten prospektiven Studie hatten 42% der hypothyreoten Patienten sensomotorische axonale Neuropathie, 29% hatten ein Karpaltunnelsyndrom. Das häufigere Vorkommen von Kompressionssyndromen ist bei Hypothyreose bekannt, aber diese Häufigkeit ist höher als der früher bekannt gemachte Wert. Bei Hyperthyreose fand man in 19% eine sensomotorische axonale Neuropathie, was ein wesentlich höheres Verhältnis ist, als erwartet. Die Neuropathie ist, bei einer Funktionsstörung in beiden Richtungen, überwiegend sensorisch und kann in der Frühphase der Erkrankung nachgewiesen werden. Eine kürzlich erschienene Publikation untersuchte die intraepidermale Nervenfaserdichte von hypothyreoten Patienten ohne Neuropathiesymptome mittels Hautbiopsie, was bei Neuropathie der dünnen Fasern ein akzeptierter Marker ist. Man fand bei den Extremitäten distal in 60%, proximal in 20% pathologische Werte. Die Dichte der Nervenfasern war auch schon bei subklinischer Hypothyreose in 25% der Patienten erniedrigt. Es ist allgemein akzeptiert, dass der Schweregrad der Neuropathie bei Hypothyreose mit der Dauer der Unterfunktion und nicht mit dem Grad der TSH-Erhöhung einen Zusammenhang zeigt, so können Patienten mit milder Hypothyreose auch betroffen sein. Als Effekt der Schilddrüsenhormonsubstitution sistieren die Symptome und steigt die Nervenfaserdichte. Auch das Karpaltunnelsyndrom reagiert sehr gut auf die Hormonsubstitution, es kann bei der Mehrzahl der Patienten nach 3 Monaten nicht mehr nachgewiesen werden.

2.7. Chronische Nierenerkrankung

In den Industrieländern steigt, eine zunehmende Last für das Gesundheitswesen verursachend, das Vorkommen der chronischen Nierenerkrankung. Die Niereninsuffizienz verursacht eine abwechslungsreiche Schädigung des Nervensystems, in diesem Kapitel diskutieren wir nur die periphere Neuropathie. Die periphere Neuropathie ist recht häufig bei Urämie, Literaturangaben zeigen ein Vorkommen zwischen 20 und 80%, unter dialysierten Patienten muss man mit einer Häufigkeit von 70-100% rechnen. Die Funktionsstörung der Nerven tritt während der Erkrankung viel früher auf, und sie wird vom Bestehen der im Hintergrund der Nierenerkrankung stehenden Grunderkrankung, besonders Diabetes mellitus, beeinflusst. Im Hintergrund der Neuropathie von Urämiepatienten können neben gewohnten Faktoren auch spezielle schädigende Noxen stehen. In letzter Zeit bekam die Rolle der Hyperkaliämie eine besondere Aufmerksamkeit: Auch schon ein moderat erhöhter Kaliumspiegel verursacht eine Membrandepolarisation, aktiviert den Natrium-Kalzium-Austauscher, und der intrazelluläre Kalziumspiegel hat eine toxische Wirkung auf die Nervenzellen und führt zum Verlust von Axonen. Die dauerhafte Hyperkaliämie spielt wahrscheinlich eine grundsätzliche Rolle bei der Progression der Nervenschädigung. Das Anlegen der, der Dialyse dienenden Cimino-Fistel kann auch eine Bedrohung für die Nerven am Unterarm darstellen. Die hämodynamischen Verhältnisse ändern sich beim Anlegen des arteriovenösen Shuntes, auf der arteriellen Seite tritt ein Steal-Phänomen, auf der venösen Seite eine Stauung auf, was zur vorübergehenden oder dauerhaften Zirkulationsstörung der den Nerv versorgenden Gefäße und zur ischämischen Nervenschädigung führen kann. Nervus medianus, ulnaris und radialis können gleichermaßen betroffen sein, die sensorische und auch die motorische Funktion können Schaden nehmen, wo der Patient über brennenden Schmerz, Parästhesien berichtet, beziehungsweise es kann auch eine Parese im Versorgungsbereich des betroffenen Nervs entstehen. Zum Glück ist das eine seltene Komplikation. Die zweite beschriebene seltene Form der ischämischen Neuropathie bei Nierenkranken ist das, durch die transplantierte Niere verursachte, Steal-Phänomen, welches den Nervus femoralis betreffen kann. Die klassische Form der urämischen Neuropathie ist die Schädigung vom sensomotorischen axonalen Typ, welche distal betont ist. Bei ihrer Entstehung schreibt man den bei Niereninsuffizienz anhäufenden toxischen Substanzen eine grundsätzliche Bedeutung zu. Die Schädigung der Myelinscheide kann sekundär zu dem Axonverlust gesellen, deswegen ist die Nervenschädigung bei 60% der Patienten vom Mischtyp. Man nimmt an, dass urämische Toxine von mittlerer Molekülmasse, welche die Dialyse nicht vollständig eliminieren kann, die wichtigste Rolle spielen. Die Unterernährung und der Mangel an B-Vitaminen können auch die Symptome verschlechtern. Das Vorkommen der Kompressionssyndrome übersteigt, wie bei zahlreichen bisher diskutierten Patientengruppen, auch bei Urämie den bei einer Durchschnittspopulation zu erwartenden Wert: Man kann bei 30% der Patienten infolge der Kompression der peripheren Nerven entstehende Symptomkomplexe nachweisen. Karpaltunnelsyndrom ist am häufigsten zu beobachten, aber die Funktionsstörung des Nervus ulnaris und das Tarsaltunnelsyndrom kommen ebenfalls vor. Die klinische Erscheinung der Kompressionssyndrome bei Urämiepatienten ist schwerwiegender und zeigt einen Zusammenhang mit der Dauer der Dialyse: Bei Patienten mit über 10 Jahren Dialyse erreicht das Vorkommen 60%. Die Rolle des Beta-2-Mikroglobulins, was bei Niereninsuffizienz akkumuliert und im Gewebe abgelagert wird, ist bei der Entstehung der Kompressionssyndrome wahrscheinlich. Die Progression der urämischen Neuropathien wird durch die standardmäßige Hämodialyse verlangsamt, sie kann sie aber nicht aufhalten. In Kenntnis der neuen Daten ist das Vermeiden der Hyperkaliämie von herausragender Bedeutung. Die symptomatische Behandlung kommt bei schmerzhaften Neuropathien infrage. Bei Kompressionssyndromen kann eine chirurgische Lösung notwendig werden. Die wichtigste therapeutische Option ist die Nierentransplantation, welche eine kausale Behandlung darstellt. Manche Symptome bessern sich bereits nach wenigen Tagen, die Normalisierung anderer Veränderungen bedarf Monate.

2.8. Lebererkrankungen

Die periphere Neuropathie der an chronischer Lebererkrankung Leidenden ist klinisch und auch in der Häufigkeit der bei Diabetes mellitus auftretenden ähnlich. Das weist auf die gemeinsamen Züge des Pathomechanismus hin. Die sensorische und motorische Neuropathie gehört bei Infektion mit Hepatitis B und C zu den häufigsten extrahepatischen Komplikationen. Die häufigste Form ist die subakute, distale, symmetrische, sensomotorische Neuropathie, welche häufig neben Kryoglobulinämie entsteht. Es ist anzunehmen, dass bei ihrem Pathomechanismus die Zirkulationsstörung der den Nerv versorgenden Gefäße eine grundsätzliche Rolle spielt. In Abwesenheit einer Kryoglobulinämie tritt eher eine Mononeuropathie oder multiple Mononeuropathie auf. Hepatitis C Virus wurde im Nervengewebe und im Liquor nachgewiesen, es ist neben immunmediierten Prozessen auch eine direkte axonschädigende Wirkung des Virus anzunehmen. Die Chance für die Entstehung einer sensorischen Neuropathie ist bei primär biliärer Zirrhose besonders hoch: Sie betrifft mehr als die Hälfte der Patienten; sie ist distal dominierend, die dünnen und auch die dicken Nervenfasern werden geschädigt. Auch die Aktivierung der C-Fasern hat wahrscheinlich eine wichtige Rolle beim quälenden Juckreiz der an primär biliärer Zirrhose leidenden Patienten, welcher bereits in der Frühphase der Erkrankung nachzuweisen ist. Zahlreiche andere Faktoren können unabhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung bei chronisch nicht alkoholischen Lebererkrankten zur Entstehung der Nervenschädigung beitragen: Die Unterernährung, Mangel an Vitaminen und Spurenelementen und andere Stoffwechselstörungen sind gleichermaßen Teile des Prozesses.

2.9. Schwere Erkrankungen begleitende Neuropathie

Die Critical-Illness-Polyneuropathie (CIP) ist seit Anfang der 70er Jahre bekannt. Man wurde unter, auf Intensivstation behandelten Patienten mit Multiorganschaden auf die schwere axonale Schädigung der motorischen Nerven aufmerksam, welche ausgeprägte Muskelschwäche verursacht, zeitweise auch die Zwerchfellmuskulatur betrifft und mit erheblich erhöhter Mortalität einhergeht. Sie bedeutet eine Erschwernis beim Weaning, das klinische Bild wird durch Tetraparese oder Tetraplegie, das Dazugesellen von Hyporeflexie und Muskelatrophie charakterisiert. Auch die Betroffenheit der sensorischen Nerven ist nachweisbar. Die Berichte über ihr Vorkommen bewegen sich in weiten Grenzen, abhängig von der Art der Diagnosestellung kann ein Großteil der auf Intensivstation behandelten Patienten betroffen sein. Sie ist zweimal häufiger bei Männern als bei Frauen, und die über 50 jährigen Patienten sind verletzlicher. Man kann eine positive Korrelation mit der Dauer der maschinellen Beatmung und der Intensivtherapie sowie der Schweregrad des Zustandes aufzeigen. Die Rolle zahlreicher Faktoren wurde bei ihrem Pathomechanismus erwogen: die Wirkung der Muskelrelaxantien, der durch inflammatorischen Mediatoren ausgelöste gesteigerte Proteinabbau, mitochondriale Funktionsstörung, Endotoxine, metabolische Schädigung und die Rolle der Hormonadaptation. Man hat auch Zusammenhänge mit der Nutzung von Glucocorticoiden und bestimmten Antibiotika gefunden. Unter den Überlebenden wurden irreversible Funktionsminderung und die Verschlechterung der Lebensqualität beschrieben. Die Critical-Illness-Myopathie (CIM) ist eine akut entstehende primäre Myopathie, welche erst in letzter Zeit erkannt wurde; sie scheint von der Denervation der Muskeln unabhängig zu sein, das histopathologische Bild reicht vom Normalen bis zum Muskelabsterben. Die Differenzierung zwischen CIP und CIM ist nur mit elektrophysiologischen Untersuchungen möglich, sie kommen noch dazu häufig zusammen vor. Deswegen nutzt die Literatur die Bezeichnung „critical illness myopathy and/or neuropathy“ (CRIMYNE). Die Heilungstendenz von CIM ist wesentlich besser als die der Neuropathie, das kann die Differenzierung der beiden während der Rehabilitationszeit begründen.

2.10. AIDS

Das Vorkommen der peripheren Neuropathie hat man bei an AIDS Leidenden mit 16% beschrieben, wahrscheinlich ist der Wert viel höher, die Mehrzahl der Patienten kann eine subklinische Neuropathie haben. Die einleitenden Symptome sind Folgen der sensorischen Neuropathie: Parästhesie, was in den Zehen beginnt, sich in Wochen bis Monate entwickelt, dann meldet sich ein brennender, reißender Schmerz. Die für die Behandlung von AIDS angewandten antiviralen Mittel können, auch an sich, die Auslöser der Neuropathie sein. Die nervschädigende Wirkung ist in der Regel dosisabhängig, und sie bessert sich nach Aussetzen der Therapie, es kann aber auch eine irreversible Schädigung entstehen. Die distale symmetrische Neuropathie ist die typischste Erscheinungsform, an den unteren Extremitäten sind Zeichen einer trophischen Störung zu sehen: Die Behaarung lichtet sich, die Haut verdünnt sich, ein Ödem und die rötliche Verfärbung der Haut treten auf. Die Muskelschwäche ist in der Regel gering gradig, die Achillessehnenreflexe mindern sich oder fehlen. Bei HIV-infizierten Patienten kommt die multiple Mononeuropathie, die häufiger die Hirnnerven betrifft, auch vor. Sie zeigt im Allgemeinen eine Spontanheilungstendenz. Die subakute, progressive Polyradikulopathie, welche auch sensorische, motorische und autonome Nerven betrifft, kann in Zusammenhang mit CMV-Infektion stehen. Das Guillain-Barré-Syndrom kann auch das einleitende Symptom für eine HIV-Infektion sein. Sowohl HIV als auch CMV waren aus Kulturen peripherer Nerven bei an AIDS leidenden Patienten nachweisbar. Man nimmt an, dass die Virusinfektion die Antigenstruktur der peripheren Nerven modifiziert und so den Autoimmunvorgang startet. Die Therapie der an chronisch-entzündlicher Polyradikulopathie leidenden Patienten benötigt Plasmapherese und Steroidbehandlung.

2.11. Porphyrien

Die Bezeichnung Porphyrin stammt vom griechischen Wort πορφυρία (porphyría), vom Purpurfarbstoff ab. Porphyrien sind infolge der reduzierten Tätigkeit der in der Hämbiosynthese Rolle spielenden Enzyme entstehende Erbkrankheiten. Häm ist essenzieller Bestandteil zahlreicher Proteine: Hämoglobin, Myoglobin, Katalase, Peroxidase, Zytochrom-Enzyme. Man muss bei der Diagnostik der peripheren Neuropathien in erster Linie mit der akut intermittierenden Porphyrie (AIP) rechnen. Die akut intermittierende Porphyrie ist die häufigste Form der Porphyrien, sie ist die Folge der reduzierter Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Deaminase, sie ist eine autosomal-dominante Erkrankung. Es sind mehr als 300 Mutationen des für die Synthese des Enzyms verantwortlichen Hydroxymethylbilan-Synthase-Gens bekannt. Die Träger sind häufig symptomfrei. Die Erkrankung manifestiert sich häufiger bei Frauen, in der Adoleszenz oder Anfang der 20er, die auslösenden Faktoren können Wachstum, Schwangerschaft, zahlreiche Medikamente, Infektionen, Alkoholkonsum sein. Die Porphyrin-Vorläuferstoffe häufen sich in der Akutphase im Gewebe an; Bauchschmerzen, Gliederschmerzen, Erbrechen, Obstipation, Tachykardie und Hypertonie treten auf. Im Hintergrund der kardialen, vaskulären und gastrointestinalen Symptome steht die autonome Neuropathie. Jeglicher Teil des Nervensystems kann betroffen sein, psychiatrische Symptome, Krämpfe können auftreten. Charakteristisch ist die periphere motorische Neuropathie des axonalen Typs, welche unterschiedliche Schwere zeigt, symmetrisch oder asymmetrisch ist. In wenigen Tagen entwickelt sie sich, anfangs betrifft sie die proximalen Muskeln der Extremitäten und schreitet distal fort. Selten sind auch die Hirnnerven betroffen. Sie kann zur Tetraplegie, Atemlähmung und zum Tod des Patienten führen. Die Schädigung der motorischen Nerven kann auch eine sensorische Neuropathie begleiten, was als Dysästhesie und persistierender Schmerz erscheint. Der Mechanismus der Nervenzellschädigung ist nicht geklärt, zu erwägen ist die direkte toxische Wirkung der Porphyrin-Vorläuferstoffe und die Störung des mitochondrialen Elektronentransportes infolge des Mangels an Häm, was zu reduzierter ATP-Synthese führt und die Prozesse mit hohem Energiebedarf schädigt. Die Schwere Hyponatriämie ist häufig, was zur Entstehung der zentralnervösen Symptome beiträgt. Die Hyponatriämie ist Folge der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), sie zeigt die Schädigung des Hypothalamus. Die Diagnose kann mittels der erhöhten Konzentration der Porphyrine im Urin und der Porphyrin-Vorläuferstoffe und durch die Messung der Minderung der Enzymaktivität aufgestelltwerden. Das Einstellen des auslösenden Faktors ist in der Behandlung essenziell, so in der Akutphase die Behandlung mit Hämarginat, hoch dosierte parenterale Gabe von Glukose (blockiert das Enzym ALA-Synthase), reichliche Kohlenhydrat- (300-400g/Tag) und Kalorienzufuhr. Die Besserung der entstandenen peripheren Neuropathie hat eine gute Chance, die Geschwindigkeit der Wiederherstellung der Funktion hängt jedoch davon ab, wie lange die Akutphase war. Wenn die Diagnose sich verspätet, und so die Neuropathie länger bestand, können Parese und Muskelatrophie die Spätfolgen sein. Die positive Wirkung von Benfotiamin bei Porphyrie bedingter Neuropathie wurde von ungarischen Autoren beschrieben.

Testfragen

  1. Bei der primären Demyelinisierung (C)

    1. wird in erster Linie das Axon geschädigt

    2. wird der Nerv in seinem gesamten Querschnitt geschädigt

    3. wird in erster Linie das Myelin geschädigt

    4. ist die Wahrscheinlichkeit der Regeneration niedrig

  2. Neuropathie vom axonalen Typ kann … verursacht werden. (D)

    1. durch toxische Wirkungen

    2. durch die Insuffizienz der intrazellulären Energie produzierenden Prozesse

    3. durch angeborene Krankheiten

    4. durch alle drei

  3. Die periphere Neuropathie (B)

    1. ist eine seltene Erkrankung

    2. ihre klinischen Symptome treten erst in der Regel am distalen Teil des Nervs auf, und schreiten mit Verschlechterung des Zustandes nach proximal fort

    3. tritt altersunabhängig auf

    4. in ihrer Behandlung spielt die Ätiologie der Nervenschädigung keine Rolle

  4. Teil der Laborroutine bei Patienten mit peripherer Neuropathie bildet (A)

    1. Bestimmung des Blutzuckers

    2. Harnkultur

    3. Kontrolle des Cholesterinspiegels

    4. Untersuchung der Nebennierenfunktion

  5. Welche Aussage ist falsch? (C)

    1. Die diabetische Neuropathie ist die häufigste und die meisten schweren Komplikationen verursachende Form der peripheren Neuropathien

    2. Die diabetische Neuropathie ist für 50-75% der nicht traumatischen Amputationen verantwortlich

    3. Beim Typ 2 Diabetes kann das Auftreten der peripheren Neuropathie nur 10 Jahre nach der Diagnosestellung erwartet werden

    4. Die diabetische Neuropathie verschlechtert die Lebensqualität der Kranken erheblich

  6. In der Pathogenese der diabetischen Neuropathie spielt / spielen … eine Rolle. (D)

    1. der hohe Blutzuckerspiegel

    2. die Mikrozirkulationsstörungen

    3. der oxidative Stress

    4. alle drei

  7. Welche Aussage ist richtig? (D)

    1. Für die diabetische Neuropathie ist eine endgültige Zerstörung der Nervenfaser charakteristisch, eine Nervenregeneration ist nicht möglich

    2. Die häufigste Form der diabetischen Neuropathien ist die proximale motorische Neuropathie

    3. Bei der Neuropathie der dünnen Fasern sind die motorischen Nerven betroffen

    4. Bei der Neuropathie der dicken Fasern ist das Abnehmen des Vibrationsempfindens häufig die erste nachweisbare Abweichung

  8. Durch gesteigerte Neuronaktivität hervorgerufenes positives Symptom der diabetischen Neuropathie ist (B)

    1. das Abnehmen des Vibrationsempfindens

    2. das Auftreten vom brennenden spontanen Beinschmerz

    3. die Atrophie der kleinen Hand- und Fußmuskeln

    4. der sich infolge der sensorischen Ataxie entwickelnde Watschelgang

  9. Bei Diabetes (A)

    1. zeigen die fokalen Nervenschädigungen der oberen Extremitäten eine gute Spontanheilung

    2. treten die fokalen Nervenschädigungen der oberen Extremitäten im jungen Alter auf

    3. entwickeln sich die fokalen Nervenschädigungen der oberen Extremitäten langsam, stufenweise

    4. verursachen die fokalen Nervenschädigungen der oberen Extremitäten keine Schmerzen

  10. Welche Aussage ist falsch? (C)

    1. In der Behandlung der diabetischen Neuropathie ist die Sicherung einer optimalen Stoffwechsellage von elementarer Bedeutung.

    2. Die antioxidierend wirkende Alpha-Liponsäure erwies sich wirksam bei der Behandlung der Neuropathie.

    3. Die Wirkung der üblich benutzen Schmerzmittel, schwachen Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogistika ist bei der schmerzhaften Neuropathie ausreichend.

    4. Bei der schmerzhaften Neuropathie besserte Gabapentin die Lebensqualität und die, mit Schmerzen zusammenhängende, Schlafstörung.

  11. Bei der alkoholischen Neuropathie (A)

    1. werden die Funktionen der sensiblen, motorischen und autonomen Nerven gleichermaßen geschädigt

    2. ist anfangs der proximale Teil der oberen Extremitäten betroffen

    3. ist die Neuropathie vom axonalen Typ

    4. sind die tiefen Reflexe während der physikalischen Untersuchung erhalten

  12. Welche Aussage ist richtig? (C)

    1. Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie kommt selten vor.

    2. Die neurotoxische Wirkung der Chemotherapie hängt von der angewandten Kumulativdosis und der Vorbehandlung nicht ab.

    3. Oxaliplatin verursacht, im Gegensatz zu anderen Platinderivaten, eine akute schmerzhafte Neuropathie, welche von Kältehypersensibilität begleitet wird.

    4. Die Neuropathie, verursacht durch Vincristin und Paclitaxel, tritt in der Regel während der Behandlung spät auf und erfordert das Abbrechen der Therapie nicht.

  13. Charakteristisch für die periphere Neuropathie der Urämiepatienten ist (B)

    1. eine Vorkommenshäufigkeit von 10% unter dialysierten Patienten

    2. die grundsätzliche Rolle der dauerhaften Hyperkaliämie bei der Progression der Nervenschädigung

    3. ihre klassische Form ist die v.a. proximale Schädigung vom sensorischen Typ

    4. Tunnelsyndrome kommen nicht vor

  14. Neuropathie (D)

    1. wird unter, auf Intensivstation behandelten Kranken im schweren Zustand häufiger von Frauen entwickelt

    2. unter, auf Intensivstation behandelten Kranken im schweren Zustand zeigt keine irreversible Funktionsverminderung

    3. unter, auf Intensivstation behandelten Kranken im schweren Zustand spielt keine Rolle in der Prognose der Patienten

    4. unter, auf Intensivstation behandelten Kranken im schweren Zustand geht mit ausgeprägter Muskelschwäche einher

  15. Die akut intermittierende Porphyrie (D)

    1. ist die häufigste Form der Neuroporphyrien

    2. ist eine autosomal-dominante Erkrankung

    3. wird durch periphere motorische Neuropathie des axonalen Typs charakterisiert, die zur Tetraplegie, Atemlähmung und zum Tod des Patienten führen kann

    4. jede Aussage ist richtig

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