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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

Kapitel 1. 1. Peripheres Nervensystem

Kapitel 1. 1. Peripheres Nervensystem

Inhaltsverzeichnis

1.a. Entwicklung des peripheren Nervensystems (Phylogenese, Ontogenese, Ganglion, ganglionléc, placod (Plakode), biochemische Eigenarten). – Judit Horváth [Übersetzer: Andrea Pethőné Lubics, Deutsches Lektorat: Judit Horváth]
1. Zusammenfassung
2. Einleitung
3. Filogenetischer hintergrund
4. Ontogenese der Neuralleiste, der Plakode und des peripheren Nervensystems
5. Bildung der Neuralleiste (Crista Neuralis)
6. Molekulare Regulierung
1.b. Organisation der peripheren Nerven (Hirnnerven, Nervenwurzeln, Plexus, funktionelle Segmentierung des Rückenmarkes, Ganglien, motorische Kerne). – Andrea Pethőné Lubics [Deutsches Lektorat: Judit Horváth]
1. Über die peripheren Nerven im Allgemeinen
2. Die Spinalnerven (Nn. spinales)
3. Hirnnerven
1.c. Licht- und elektronenmikroskopische Struktur der peripheren Nerven (Axon, Axonhülse und -terminale). – Judit Horváth [Übersetzer: Andrea Pethőné Lubics, Deutsches Lektorat: Judit Horváth]
1. Zusammenfassung
2. Einleitung
3. Über das Nervengewebe im Allgemeinen
4. Die Licht- und Elektronenmikroskopische Struktur der Neurone
5. Der periphere Nerv
6. Die degeneration und regeneration der Nervenfaser
7. Nervenendigungen (Terminalen)
1.d. Die Entstehung und Weiterleitung des Aktionspotentials (molekulare Mechanismen, Physiologie). – Gábor Jandó [Übersetzer: Péter Buzás, Deutsches Lektorat: Myriam Wietfeld]
1. Ionenkanäle
2. Ruhemembranpotential
3. Bewegung der Ionen durch die Membran
4. Gatingmechanismen der Ionenkanäle
5. Membranpotential
6. Aktionspotential
7. Struktur und Funktion eines einzelnen Ionenkanals
1.e. Mechanische und biochemische Einflussfaktoren bei der Erregungsbildung und Erregungsleitung. – Gábor Jandó [Übersetzer: Péter Buzás, Deutsches Lektorat: Mary Ann Alston]
1. Passive Membraneigenschaften
2. Extrazelluläre Reizung des Nervs
3. Chronaxie als ein Maß der Erregbarkeit
4. Refraktärität
5. Ausbreitung des Aktionspotentials
6. Kanal-Blocker und Neurotoxine
7. Temperatur
8. Ionenhaushalt und Erregbarkeit
1.f. Pathologie der peripheren Nerven (Entzündungen, Degenerationen, Traumata, Geschwülste). – Ágnes Sebők [Übersetzer: Ágnes Koppán, Deutsches Lektorat: Ágnes Sebők]
1. Einleitung
2. Schädigungsmuster des peripheren Nervensystems (topologische Diagnostik)
3. Die pathologischen Veränderungen der peripheren Nerven begleitende Beschwerden und Symptome
4. Die Mechanismen der Schädigung und der Regeneration der peripheren Nerven
5. Die grundlegenden Mechanismen der traumatischen Nervenschädigung
6. Einteilung des Schweregrades der traumatischen Nervenverletzungen
7. Die Regeneration der peripheren Nerven
8. Häufige Formen der Schädigung des peripheren Nervensystems (von der Wurzel bis zum Nerv)
9. Infektionsbedingte Neuropathien
10. Die peripheren Nerventumoren
1.g. Dysimmunneuropathien. – Zoltán Pfund [Übersetzer: Anikó Hambuchné Kőhalmi, Deutsches Lektorat: Gábor Kumánovics]
1. Akute inflammatorische Neuropathien : Guillain-Barré-Syndrom
2. Chronische inflammatorische Neuropathien
1.h. Hereditäre Neuropathien. – Endre Pál [Übersetzer: Renáta Halász, Deutsches Lektorat: Márta Czakó]
1. Charcot-Marie-Tooth Krankheit (CMT)
2. Hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN)
3. Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)
4. Hereditäre episodische Neuropathien
5. Hereditäre Neuropathien bei systemischen Krankheiten
6. Differentialdiagnostik
7. Behandlung
1.i. Zellbiologie der Remyelinisierung. – Péter Ács [Übersetzer: Réka Horváth, Deutsches Lektorat: Annamária Molnár]
1. Einführung
2. Die Biologie der Oligodendrogliazellen und die physiologische Myelinisierung
3. Die Regelung der Myelinisierung
4. Das Verhältnis zwischen dem physiologischen Myelin und den Neuronen
5. Zytokine
6. Chemokine
7. Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR)
8. Wachstumsfaktoren
9. Transmitterwege
10. MicroRNAs
11. Transkriptionsfaktoren
12. Klinischer Ausblick
1.j. Intrauterine hormonellen Effekte auf die Entwicklung des peripheren Nervensystems. – Júlia Szekeres [Übersetzer: Ágnes Koppán, Deutsches Lektorat: Dóra Reglődi]
1. Einleitung
2. Die Effekte des Adrenokortikotropen Hormons auf das unreife Nervensystem
3. Der Effekt von Schilddrüsenhormonen auf das sich entwickelnde Nervensystem
4. Der Effekt von Steroiden auf die Entwicklung des Nervensystems
5. Neurale sexuelle Differenzierung bei Menschen
6. Zusammenfassung und Fazit
1.k. Neuropathien bei metabolischen und endokrinen Grunderkrankungen. – Emese Mezősi 90%, Sámuel Komoly 10% [Übersetzer: Anikó Hambuchné Kőhalmi, Deutsches Lektorat: Eszter László]
1. Struktur und Funktion des peripheren Nervensystems (Grundbegriffe)
2. Die Ursachen der peripheren Neuropathien

1.a. Entwicklung des peripheren Nervensystems (Phylogenese, Ontogenese, Ganglion, ganglionléc, placod (Plakode), biochemische Eigenarten). – Judit Horváth [Übersetzer: Andrea Pethőné Lubics, Deutsches Lektorat: Judit Horváth]

1. Zusammenfassung

Nachdem die Schichten der dreiblättrigen Keimscheibe (Ektoderm, Mesoderm und Endoderm) entstanden sind, beginnt die Organogenese. Im Laufe dieses Prozesses wirken die Schichten mittels Transkriptionsfaktoren gegenseitig aufeinander. Im menschlichen Embryo beginnt die Organogenese mit der Entwicklung des Kreislauf- und Nervensystems am Ende der 3. Woche. Das Kreislaufsystem entsteht das Herz miteinbezogen aus dem Mesoderm. Es wird dadurch notwendig, dass der Embryo am Ende der 4. Woche schon zu groβ dafür ist, allein durch Diffusion aus der umgebenden Dezidua ernährt zu werden. Das Nervensystem entwickelt sich aus dem mittelliniennahen Bereich des Ektoderms. In der Bildung der Neuralplatte spielen regulierende Moleküle (Chordin, Noggin, Follistatin) eine wichtige Rolle, die vom Primitivstreifen (Organisator), der Chorda dorsalis und dem prechordalen Mesoderm produziert werden. Die Neuralplatte schlieβt sich bis zum Ende der 4. Woche zum Neuralrohr. Aus dem lateral vom ursprünglichen Neuralplattenektoderm liegenden ektodermalen Gebiet bildet sich die Epidermis (das spätere mehrschichtige verhornte Plattenepithel) und deren Abkömmlinge (Haare, Drüsen, Nägel). An der Grenze zwischen diesen zwei wichtigsten Derivaten des Ektoderms lassen sich die Neuralleistenzellen separieren, aus denen unter anderen das Ektomesenchym für den Kopfbereich, die Mehrheit der Ganglien (peripherer Nervenknoten), sowohl die pseudounipolaren Nervenzellen der sensiblen Ganglien, als auch die multipolaren Zellen der vegetativen Ganglien gebildet werden. Am rostralen Ende des Neuralrohrs entwickeln sich die Hirnbläschen und neben ihnen die Plakoden. Aus diesen Verdickungen des Oberflächenektoderms bilden sich die Sinnesepithelzellen und ein Teil der sich den Hirnnerven anschlieβenden Ganglien des Kopfbereichs. Aus dem kaudalen Bereich des Neuralrohrs entwickelt sich das Rückenmark. In seiner Wand wandelt sich ein Teil der neuroepithelialen Zellen in Neuroblasten um, die sich dann zu Neuronen differenzieren. Der andere Teil der Zellen wird zu Gliazellen. Die Axone der multipolaren Nervenzellen, die sich in der sich entwickelnden Grundplatte (im Vorderhorn) des Rückenmarks befinden, verlassen das Rückenmark und treten mit den im benachbarten Somit liegenden Zellen des Myotoms in Verbindung. Da die Somiten mit der Segmentierung des paraaxialen mesoderms entstehen, zeigt auch das Myotom eine Segmentierung. Dasjenige Segment des Rückenmarks, aus dem diese Axone hervorgehen, entspricht dem Myotomsegment, und die daraus heraustretenden Fasern bilden die motorische Wurzelfäden (Fila radicularia ventralia) des diesem Segment zugehörigen Spinalnervs. Während der Wanderung der Myotomzellen in Richtung ihres Zielgebietes (die Muskulatur der Extremitäten, die ventrale und laterale Rumpfmuskulatur und die axiale Rückenmuskulatur bilden sich davon), ziehen sie die sie innervierenden Nervenfasern mit sich. Ein Teil der Neuralleistenzellen wandelt sich in der Nähe des Rückenmarks in sensible Ganglien (Spinalganglien) um, die pseudounipolare Zellen enthalten. Die zentralen Fortsätze dieser Neurone wachsen ins Rückenmark hinein und bilden so die sensiblen Wurzelfäden (Fila radicularia dorsalia), die das Spinalganglion an das Rückenmark anknüpfen. Diese sensiblen Fasern bilden entweder mit den Neuronen der Flügelplatte (des Hinterhorns) Synapsen, oder direkt aufsteigende Bahnen. Das von den peripheren Fortsätzen der pseudounipolaren Neurone gebildete Bündel trifft sich mit der Vorderwurzel (motorischen Wurzel), dadurch kommt der Spinalnerv (Nervus spinalis) zustande. Während der periphere Fortsatz der sensiblen Neurone weiter wächst, setzt er sich mit den Zellen des dem Segment entsprechenden Dermatoms in Verbindung. Das wichtigste Derivat der Dermatome der Somiten ist die Dermis der Haut (straffes kollagenfaseriges ungeordnetes Bindegewebe). Im Laufe ihrer Wanderung folgen die Zellen des Dermatoms dem von den Segmenten bestimmten Weg nach ventral oder dorsal, und ziehen sie die sensiblen Fasern mit sich. An ihrem peripheren Ende bilden sich Rezeptore, die den Kontakt zwischen den äuβeren Reizen und dem Fortsatz der pseudounipolaren Zelle zustande bringen. Diese Entwicklungsprozesse werden durch für das Segment typische Hox-Gene und andere homöotischen Gene reguliert, die die Kaskade unterschiedlicher Transkriptionsfaktoren in Gang setzen. Die Entstehung des Nervensystems spielt eine maβgebende Rolle in der Entwicklung anderer Gewebe und Organe; das sich differenzierende Nervensystem und die peripher liegenden Organe wirken aufeinander und beeinflussen einander in ihrer Entwicklung gegenseitig.

2. Einleitung

Das Zentralnervensystem ist derjenige Teil des Nervensystems, der die Informationen integriert und koordiniert, die von der Außenwelt oder den verschiedenen Körperregionen kommen. Seine Hauptteile sind das Gehirn und das Rückenmark. Das Zentralnervensystem enthält den größten Teil der Neurone.

Das periphere Nervensystem besteht aus Nerven, die außerhalb des Zentralnervensystems zu finden sind und aus Ganglien. Seine Hauptaufgabe ist die Peripherie (Haut, Muskeln, Drüsen, Organe) mit dem Zentralnervensystem zu verbinden. Diese Verbindung soll doppelläufig sein: die von der Außenwelt kommende Information (Eingang, Afferentation) modifiziert die motorische Antwort (Ausgang, Efferentation). Darüber hinaus unterscheidet man innerhalb des Nervensystems ein somatisches und ein autonomes (vegetatives) Nervensystem. Beide haben sowohl Afferentationen, als auch Efferentationen.

Seitdem Cajal im Jahre 1887 die Grundlagen für die Neuron-Doktrin gelegt hat, ist es bekannt, daß die zelluläre Grundeinheit des Nervensystems die Nervenzelle (Neuron) ist. Ein typisches multipolares Neuron, das 95% aller Nervenzellen ausmacht, besteht aus den folgenden Teilen:

  • Soma (Perikaryon, Zellkörper)

  • Dendriten (feine zytoplasmatische Fortsätze, die vom Soma auswachsen; die Mehrheit der ankommenden Erregungen wird hier über Synapsen auf die Nervenzelle übertragen (Sherrington, 1887)

  • Axon (Neurit): Ausgang des Neurons, das in einem Endknöpfchen endet

3. Filogenetischer hintergrund

In der Tierwelt existiert nur ein Stamm (die Schwämme), der kein Nervensystem besitzt. In ihrem Körper wirken die äußeren Reize direkt auf die Effektorzellen. Während der Entwicklung der Nesseltiere (Cnidaria, z.B. die Korallen oder die Medusen) erscheinen schon die drei klassischen Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm, Endoderm) und auch ein diffuses Nervennetzwerk. Während der Evolution müssen die ersten Nervenzellen bipolare Neurone ektodermalen Ursprungs gewesen sein, die ins Ektoderm eingebaut wurden. Sie hatten einen Fortsatz für die Erregungsaufnahme (Dendrit) und einen anderen für die Erregungsweiterleitung (Axon). Diese Neurone sind nur dazu fähig, die Information nur in eine Richtung zu leiten. Aufgrund dieser Tatsache hat Cajal die Grundlage gelegt, daß die Neurone polarisierte Zellen sind. Diese ersten Neurone der einfachsten Nesseltiere waren eigentlich „sensomotorische” Neurone, denn ihr Axon endete unmittelbar an den Effektorzellen. In den entwickelten Nesseltieren endet das Axon des bipolaren sensiblen Neurons an einem motorischen Neuron, dessen Axon die Effektorzelle innerviert.

In den Plattwürmern erscheint ein einfaches Nervensystem, das aus Nervensträngen besteht, die sich an der Kopfseite zu Nervenknoten (Zerebralganglion) verbinden. Das ist schon Zeichen der Zentralisation (Cephalisation): diese sind grundsätzliche Prinzipien in den späteren Phasen der Evolution in der Organisierung des Nervensystems. Die Längsstränge sind durch Kommissuren miteinander verbunden. Das Zerebralganglion, die Nervenstränge und die Komissuren bilden das Zentralnervensystem. Es erscheint der dritte Zelltyp, das Interneuron, das die Divergenz und Konvergenz möglich macht. Mit diesen „Erneuerungen” kann das Nervensystem schneller und effektiver reagieren. Von da an kann man in allen Lebewesen der Tierwelt die Neurone in diese 3 Gruppen einteilen (sensible Neurone, Interneurone, Motoneurone).

In den Ringelwürmern (Annelida, z.B. Regenwurm, Egel) und in den Gliederfüßern (Arthropoda, z.B. Spinnen, Garnele, Insekten) erscheinen die Segmentierung im Körperschema und das Strickleiternervensystem, das aus mehreren segmental geordneten Ganglienpaaren besteht. Die Wiederholung der Strukturen in den Segmenten gab die Möglichkeit, daß viel von dem genetischen Material der Lebewesen niedrigerer Ordnung wiederverwendet und konserviert wird.

Die Chordatiere (Chordata, hierzu gehören auch die Wirbeltiere) sind Lebewesen der Tierwelt, deren Aufbau am meisten zusammengesetzt ist. Jedes Chordatier hat ein ähnliches und streng bestimmtes Körperschema und alle haben –mindestens in einer bestimmten Phase ihrer Entwicklung– eine Rückensaite (Chorda dorsalis) und dorsal davon ein ausgehöhltes Neuralrohr. In den Wirbeltieren findet man das Rudiment der Chorda dorsalis in den Bandscheiben. Aus dem Neuralrohr entstehen das Gehirn und das Rückenmark.

4. Ontogenese der Neuralleiste, der Plakode und des peripheren Nervensystems

4.1. Bildung des Neuralrohrs, Molekuläre Regulierung

In der dritten Woche der menschlichen Entwicklung bilden sich während der Gastrulation die drei Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm, Endoderm). Das Material jedes Keimblattes stammt aus dem Epiblast (weitere Einzelheiten sind im Lehrbuch Medizinische Embryologie von Langman zu finden). Sowohl das Zentral-, als auch das periphere Nervensystem entstehen aus dem Ektoderm. Da die beiden eng miteinander verbunden sind, ist es zum Verstehen der Entwicklung des peripheren Nervensystems nötig, die Grundlagen der Entwicklung des Zentralnervensystems kennenzulernen.

Mit der Differenzierung des Mesoderms erscheinen die Chorda dorsalis und das prechordale Mesoderm, auf deren induktiven Einflüssen sich im darüber liegenden Ektoderm das Neuroektoderm bildet, das dann zur Neuralplatte wird. Hinter dieser induktiven Wirkung steht ein präziser molekulärer Regulationsmechanismus.

In der Regel sollte sich aus dem Ektoderm Neuralektoderm bilden. Unter Wirkung vom Morphogen BMP-4 (gehört zur Gruppe transforming growth factor-beta (TGFβ)) wird das Ektoderm zu Epidermis, aus dem Mesoderm entstehen das Intermedier- und Seitenplattenmesoderm (Ventralisation des Mesoderms). Der erhöhte Spiegel vom Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) unterstützt die neurale Differenzierung und hemmt die Wirkung vom BMP-4 (genauer Mechanismus unbekannt). Der FGF fördert die Expression von Chordin und Noggin, die zusammen mit dem Follistatin im Organisator (= Primitivknoten, Chorda dorsalis und prechordales Mesoderm) auch vorhanden sind. Da sie das BMP-4 hemmen, spielen sie bei der neuralen Umwandlung des Ektoderms auch eine wichtige Rolle (Abbildung 1).

Abbildung 1.1. Abbildung 1.: Die wichtigsten Faktoren, die die Neurulation regulieren

Abbildung 1.: Die wichtigsten Faktoren, die die Neurulation regulieren

Diese Faktoren induzieren lediglich die Entwicklung des Vorder- und Mittelhirns. Das Rautenhirn und das Rückenmark entstehen auf die Wirkung von WNT3 und FGF. Auβer diesen Faktoren nimmt auch die Retinsäure (Vitamin-A) am Vorgang teil, denn sie reguliert die Expression von HOX- und homöotischen Genen, und so spielt sie eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der kraniokaudalen Achse.

Als Folge des fein regulierten Gleichgewichts der oben erwähnten Faktoren trennt sich bis zum Ende der dritten Woche der menschlichen Entwicklung die Neuralplatte vom umgebenden Ektoderm, das später die Epidermis bildet. Unmittelbar hinter der Membrana buccopharyngea breitet sich der vordere Teil der Neuralplatte aus. Ihr Rand erhebt sich und ergibt die Neuralfalte. Die Eindellung in der Mitte wird Neuralrinne genannt. In diesem Stadium sind am hinteren (später kaudalen) Ende des Embryos der Primitivknoten und der Primitivstreifen noch gut erkennbar, weil die Gastrulation parallel mit der Neurulation noch läuft. Im Laufe der Gastrulation entstehen von den untertauchenden Zellen des Epiblasts das Mesoderm und das Endoderm. Alle Entwicklungsprozesse laufen im vorderen (späteren kranialen) Bereich des Embryos früher und schneller ab (Abbildung 2).

Abbildung 1.2. Abbildung 2.: Gastrulation und Neurulation laufen parallel

Abbildung 2.: Gastrulation und Neurulation laufen parallel

Die immer besser herausragenden Neuralfalten kommen in der Mittellinie näher einander. Am 21. Tag beginnt ihr Zusammenwachsen in der Höhe des 5. zervikalen Somiten. Die Vereinigung setzt sich sowohl nach vorne, als auch nach hinten fort. Zu diesem Zeitpunkt sind an beiden Enden des verschmelzenden Rohrs noch Öffnungen zu finden (Neuroporus anterior und posterior), durch die der Hohlraum des Neuralrohrs mit der Amnionhöhle noch in Verbindung steht. Der Neuroporus anterior schlieβt sich am 25. Tag (18-20-Somitenstadium), der Neuroporus posterior am 28. Tag (25 Somitenstadium). Aus dem breiteren kranialen Ende entwickelt sich das Gehirn (als erstes entstehen die Hirnbläschen: Prosencephalon, Mesencephalon, Rhombencephalon), aus dem dünneren kaudalen Teil das Rückenmark. Wenn der Verschluβ des Neuralrohrs unvollkommen ist, kann je nach Schweregrad der Fehlbildung auch die Entwicklung des peripheren Nervensystems gestört sein, und können sowohl die motorischen, als auch die sensiblen Fasern betroffen sein (Abbildung 3 – Hirnbläschen)

Abbildung 1.3. Abbildung 3.: Primäre Hirnbläschen

Abbildung 3.: Primäre Hirnbläschen

Abbildung 1.4. Animation 1.

Animation 1.

Tabelle 1.1. Tabelle 1.: Derivate des Neuralrohrs

primäre Hirnbläschenihre Derivateendgültige StrukturHöhle
VorderhirnTelencephalon Hemispherien bulbus olfactoriiVentriculus lateralis
MittelhirnDiencephalon+ AugenbecherDiencephalon + N. opticus und RetinaVentriculus tertius (seine Vorderwand wird von der aus dem Telencephalon stammenden Lamina terminalis gebildet)
RautenhirnMesencephalon MesencephalonAqueductus cerebri
Rhombencephalon (8 Rhombomere  entstehen hier)MetencephalonCerebellumVentriculus quartus
Pons
MyelencephalonMedulla oblongata
RückenmarkMedulla spinalis Medulla spinalisCanalis centralis


4.2. Entwicklung des Rückenmarks

Mit der Vereinigung der Neuralfalten bildet sich das Neuralrohr, über dem sich das umgebende Ektoderm schlieβt. Die Wand des Neuralrohrs wird von neuroepithelialen Zellen gebildet. Anfangs sind sie in einer Schicht geordnet, aber bald beginnen sie sich zu teilen. Als Folge kommt ein dickes, mehrreihiges Epithel zustande, dessen Zellen sich zu Neuroblasten und anderen Zellen differenzieren (4.5. ***). Mit der Erhöhung der Zahl der Neuroblasten erscheinen an beiden Seiten des Neuralrohrs, sowohl ventral, als auch dorsal jeweils zwei Verdickungen. Die ventralen Verdickungen ergeben die Grundplatten. Ein Teil der sich hier differenzierenden Neuronen wird zu Motoneuronen des Vorderhorns, die medial liegenden innervieren die Rumpfmuskulatur, die lateralen die Muskeln der Extremitäten. Die dorsalen Verdickungen werden Flügelplatten benannt, wo das sensible Gebiet des Hinterhorns entsteht.

Zwischen den ventralen und den dorsalen Hörnern erscheinen an beiden Seiten im thorakalen (Th1-Th12), und im oberen lumbalen (L1-L2) Bereich jeweils eine neue Gruppe von Neuronen: diese Zellen rufen die Seitenhörner hervor, die zum sympathischen Teil des autonomen Nervensystems gehören. Die Axone dieser Zellen verlassen als präganglionäre sympathische Fasern das Rückenmark zusammen mit den Axonen der Motoneurone des Vorderhorns. Ähnliche Zellen entwickeln sich im Sakralbereich (S2-S4), die aber zum parasympathischen Teil (Beckenanteil) des vegetativen Nervensystems gehören.

Mittlerweile zeigt in der Höhle des Neuralrohrs eine longitudinale Rinne die Grenze zwischen der Grund- und Flügelplatte, die als Sulcus limitans bezeichnet wird. Die beiden Grundplatten sind in der Mittellinie durch eine schmale Zone, die Bodenplatte miteinander verknüpft, ähnlicherweise spannt sich dorsal, zwischen den Flügelplatten die Deckplatte aus. In diesen Zonen entstehen keine Neuroblasten, die Nervenfasern können hier aber auf die Gegenseite überkreuzen.

4.3. Strukturelle Ähnlichkeit Zwischen Rückenmark und Hirnstamm

Die Organisierung der sich differenzierenden Nervenzellen ähnelt bis zur Ebene des Mesencephalon der Entwicklung des Rückenmarks. Sowohl die Grundplatte, als auch die Flügelplatte sind sichtbar, auβerdem sind entlang den beiden sich erstreckenden Sulcus limitans dem Seitenhorn entsprechende Zellgruppen auch vorhanden.

Die der Grundplatte entsprechenden Neuroblasten bilden 3 Gruppen (in der ventrolateralen Platte):

  • Die Neurone der ventralen Zellsäule bilden die allgemein somatomotorischen Kerne der Hirnnerven N. oculomotorius (III.), N. trochlearis (IV.), N. abducens (VI.) und N. hypoglossus (XII.). Die Organisierung dieser Kerne und Nerven ist der motorischen Kernsäule des Vorderhorns sehr ähnlich: die Axone der Zellen treten mitelliniennah aus und innervieren die aus dem prechordalen Mesoderm stammenden äuβeren Augenmuskeln sowie die sich aus den okzipitalen Somiten entwickelnden (inneren) Zungenmuskeln.

  • Aus der mittleren Kernsäule bilden sich die speziell viszeromotorischen Kerne, die zu den folgenden Hirnnerven zugeordnet werden: N. trigeminus (V.), N. facialis (VII.), N. glossopharyngeus (IX), N. vagus (X.) und N. accessorius (XI.). (Früher wurden diese Kerne traditionell als somatomotorische Kerne bezeichnet, in manchen Lehrbüchern ist diese Bezeichnung noch zu lesen). Diese Nerven sind die Schlundbogennerven (Kiemenbogennerven), die die aus den Schlundbögen stammenden quergestreiften Muskeln innervieren. Die Austrittsstelle der Axone ist dorsolateral von der Austrittsstelle der Axone der vorigen Gruppe zu finden. Obwohl die Muskulatur der Schlundbögen ebenso dem paraaxialen Mesoderm abstammt, sind diese Muskeln wegen den Wirkungen des Schlundbogenmesenchyms ektodermalen Ursprungs (aus Neuralleiste) auβerordentlich reich nicht nur willkürrlich, sondern auch reflektorisch innerviert.

  • Von der dorsal liegenden Kernsäule der Grundplatte entwickelt sich im Bereich des Mesencephalon, direkt vor dem Sulcus limitans der parasympathische viszeromotorische Kern des N. oculomotorius (III.), der Nucl. Edinger-Westphal (Nucl. accessorius N. oculomotorii). Zu dieser Kernsäule gehören auβerdem noch die parasympathischen viszeromotorischen Kerne der VII., IX., und X. Hirnnerven, die im Bereich der Medulla oblongata und Pons, entwicklungsgeschichtlich nah zum Sulcus limitans, medial davon lokalisiert sind. (Der Sulcus limitans verlagert sich später in der Fossa rhomboidea nach medial.)

Die der Flügelplatte entsprechenden Neuroblasten (in der dorsolateralen Platte) bilden in mediolateraler Anordnung die folgenden Zellgruppen:

  • Die Kerne der allgemein-viszerosensiblen Afferenzen sind dorsolateral vom Sulcus limitans lokalisiert: hier enden die viszerosensiblen Fasern der Hirnnerven IX. und X..

  • Die Kerne der speziell viszerosensiblen Afferenzen sind Endstellen der speziell viszerosensiblen Fasern der Hirnnerven VII., IX. und X.

  • Im Kern der allgemein-somatosensiblen Afferenzen enden hauptsächlich die mit dem N. trigeminus, aber in kleinerem Maβ auch mit dem N. facialis, N. glossopharyngeus und dem N. vagus laufenden somatosensiblen Fasern.

  • Kern der speziell somatosensiblen (sensorischen) Afferenzen: Endstelle der Fasern, die die Derivate des Ohrbläschen innervieren.

Die Art, wie die motorischen Fasern mit peripheren Strukturen in Verbindung treten, und wie die sensiblen Kerne dieser Hirnnerven mit den zu ihnen gehörenden sensiblen Ganglien in Kontakt kommen, ist den entsprechenden Entwicklungsprozessen des Rückenmarks auβerordentlich ähnlich.

4.4. Histologische differenzierung der Nervenzellen des Neuralrohrs

Alle Neuroblasten des Neuralrohrs stammen von Neuroepithelzellen ab. Das Epithel des Neuralrohrs ist anfangs ein einschichtiges Epithel, bald wird es aber mehrreihig. Die sich teilenden Zellen sind niedriger, liegen näher zur luminalen Seite. Dieser Bereich wird auch ventrikuläre Zone benannt. Ein Teil der Zellen verlängert sich und überbrückt den Bereich zwischen der inneren und äuβeren Oberfläche des Neuralrohrs. Die äuβere Oberfläche ist von einer Basalmembran (Membrana limitans externa) überzogen. Die zukünftigen Nervenzellen besitzen anfangs einen lumenwärts gerichteten dünnen Fortsatz, der transienter Dendrit benannt wird. Mit der Wanderung der Zellen nach auβen bildet sich aber dieser Fortsatz zurück. Danach wandeln sich die in die Nähe der Membrana limitans externa gewanderten neuroepithelialen Zellen in primitive Nervenzellen um. Diese runden, apolaren Zellen sind die Neuroblasten, deren Zellkern groβ und blaβ ist, dessen Nukleolus sich dunkel anfärbt. Diese Zellen bilden die Mantelzone um die innere neuroepitheliale (ventrikuläre) Zone herum, und aus dieser Schicht entsteht später die graue Substanz des Rückenmarks. Ihre Entwicklung und Wanderung wird von einem vorläufigen Gliazelltyp, den radiären Gliazellen unterstützt. Der äuβere Zytoplasmafortsatz dieser Gliazellen bildet später die primitive marginale Zone, die der äuβersten Schicht des Neuralrohrs entspricht.

Während der Differenzierung der Neuroblasten erscheinen zwei neue Fortsätze einander gegenüber, folglich werden die Zellen bipolar. Der schneller wachsende Fortsatz ist das primitive Axon, der andere, der Verzweigungen aufweist, ist der primitive Dendrit. Der primitive Dendrit degeneriert, statt dessen sich mehrere dendritische Fortsätze entwickeln. In diesem Stadium nennen sich die Zellen multipolare Neuroblasten, aus denen die multipolaren Neurone entstehen. Allein die neuroepithelialen Zellen sind teilungsfähig. Nachdem sie zu Neuroblasten umgewandelt worden sind, verlieren sie diese Fähigkeit.

Die Axone der neu entstandenen Neurone benehmen sich anders im Vorderhorn wie im Hinterhorn. Im Hinterhorn werden Interneurone und Assotiationsneurone gebildet, deren Axone sich entweder mit anderen Neuronen innerhalb des Segments verbinden, oder durch die die Oberfläche der grauen Substanz bedeckende Zona marginalis, die ursprünglich nur von den peripheren Fortsätzen der radiären Gliazellen ausgefüllt war, mit anderen Segmenten in Verbindung treten. Andere Zellen (Projektionsneurone) lassen lange Fortsätze wachsen, die durch die Zona marginalis mit höheren Zentren Kontakt aufnehmen. Die Axone der Motoneurone des Vorderhorns durchbohren (zusammen mit den Axonen der Neurone des Seitenhorns) die Membrana limitans externa des Rückenmarks und führen motorische Impulse zu den sich entwickelnden Muskelzellen.

4.4.1. Sonstige Zellen des Neuralrohrs

Nachdem die Bildung der Neuroblasten zu Ende gegangen ist, teilt sich die innere neuroepitheliale Schicht weiter und die Gliablasten entstehen. Die Gliablasten wandern ebenfalls in die Mantelzone und die marginale Zone aus, wo sie entweder in protoplasmatische, oder in fibrilläre Astrozyten umgewandelt werden. Es entsteht ein weiterer Gliazelltyp auch, die Oligodendrogliazellen, die um die Axone des Rückenmarks mit der Bildung der Myelinscheide beginnen. Schlieβlich wird die innerste Zellreihe der ventrikulären Zone zu Ependymzellen.

Die Mikrogliazellen sind die residenten Makrophagen des Zentralnervensystems, die sich auf einer ganz anderen Weise wie oben beschrieben entwickeln. Das im Laufe der Neurulation zustandekommende neuroepitheliale Rohr ist dem Epithelgewebe auch darin ähnlich, dass es noch keine Gefäβe enthält. Während sich seine Wand verdickt und die immer mehr differenzierten Zellen erscheinen, wachsen in dieses Gewebe Gefäβe hinein, entlang deren auch mesenchymale Zellen mitkommen. Von diesen Zellen entstehen in der zweiten Hälfte des ersten Trimesters und am Anfang des zweiten Trimesters die Mikrogliazellen.

4.5. Spinalnerven

Jeder Spinalnerv sammelt die Nervenfasern aus einem Rückenmarkssegment. Die Spinalnerven werden durch die Vorder- und Hinterwurzel (Radix anterior und posterior) an das Rückenmark angeknüpft. Die Wurzeln trennen sich in der Nähe des Rückenmarks in Wurzelfäden (Fila radicularia). Das Spinalganglion sitzt an der Hinterwurzel.

4.5.1. Entstehung und periphere Verbindungen der Fila radicularia ventralia

Die Axone der im Vorderhorn liegenden Motoneurone und die der Seitenhornzellen durchbohren die oberflächliche Marginalzone und die Lamina limitans externa. Seitenhörner gibt es in den Segmenten zwischen Th1 und L2 (präganglionäre sympathische Neuroblasten) und zwischen S2 und S4 (präganglionäre parasympathische Neuroblasten). Diese, zum autonomen Nervensystem gehörenden Fasern treten mit ihren aus der Neuralleiste stammenden, spezifischen Ganglien, bzw. den ebenfalls von der Neuralleiste abstammenden Zellen des Nebennierenmarks in Verbindung.

Die somatomotorischen Fasern erreichen die aus den Myotomen stammenden primitiven quergestreiften Muskelzellen. Die motorischen Endplatten bilden sich bereits bis zur 10. Woche der menschlichen Entwicklung an den primitiven quergestreiften Muskelfasern, die Muskeltuben benannt werden. (Interessanterweise beschrieb Fidzianska diese Tatsache bereits 1971, als es noch keine technischen Möglichkeiten dazu gaben, die Entwicklung des menschlichen Embryos in utero präzise zu verfolgen. Mit der Verbreitung der Ultraschalluntersuchungen können heutzutage alle zukünftigen Eltern die Bewegungen einer 10 Wochen alten Frucht beobachten.)

Das sich entwickelnde Nervengewebe beeinfluβt den Stoffwechsel der Zielgewebe. Wenn ein Nerv während der Entwicklung keinen Kontakt mit dem Muskel, den er innervieren muβ, aufnimmt, sterben beide Gewebe ab. Wenn man den Nerv eines langsamen (roten) Muskels mit dem des schnellen (weiβen) Muskels experimentell vertauscht, ändert sich die Struktur des Muskelgewebes der neuen Innervierung entsprechend. Dies weist darauf hin, dass die Innervierung den Typ des Muskels bestimmt und nicht umgekehrt.

4.5.2. Entstehung und periphere Verbindungen der Fila radicularia dorsalia

Die nach ventrolateral migrierenden Zellen der Neuralleiste ordnen sich jedem Segment und auch den von der Neuralleiste abstammenden Dermatomyotomen entsprechend in Gruppen. Diese bilateralen Anhäufungen der Ganglienzellen bilden die Hinterwurzelganglien (Spinalganglion, Ganglion spinale). Die Neuralleistenzellen der Ganglien differenzieren sich zu Vorläuferformen der Glia- und Nervenzellen. Aus den Vorgängern der Gliazellen entstehen die Satellitenzellen, (die in der Nähe der späteren Neurone bleiben) und die Schwann-Zellen. Die Ganglienzellen der neurogenen Gruppe differenzieren sich zu Neuroblasten, die bald mit einem zentralen und einem peripheren Fortsatz eine fusiforme Gestalt annehmen.

Der zentrale Fortsatz wächst in Richtung Rückenmark und formt an der Eintrittsstelle das sog. ovale Bündel. Nachdem diese Fortsätze ins Rückenmark hineingewachsen sind, bilden sie Synapsen mit den Zellen der Flügelplatte (des Hinterhorns), oder steigen auf, um direkt mit höheren Zentren zu kontaktieren. Die peripheren Fortsätze vereinigen sich mit der Vorderwurzel und beteiligen sich an der Bildung des Spinalnervs. Die zwei Fortsätze der ursprünglich bipolaren Zelle nähern sich einander, dann fusionieren sie, folglich entstehen die sog. pseudounipolaren Nervenzellen. Im Gegensatz zu anderen Neuronen entsprechen beide Fortsätze histologisch angesehen Axonen. Der periphere Fortsatz liefert Informationen zentralwärts.

Wie sich das Endknöpchen der sich entwickelnden peripheren Fortsätze der pseudounipolaren Zellen vom Ganglion entfernt, kommt es mit dem Mesenchym in Kontakt. Aus dem Mesenchym des Dermatomyotoms entsteht in erster Linie die mittlere Schicht (Dermis) der Haut. Das anwachsende Axon steht in kontiunierlicher Wechselwirkung mit dem wandernden Dermismesenchym. Wenn es das Zielgebiet erreicht hat, bilden sich Rezeptoren an der Axonterminale oder wächst in die Epidermis hinein und endet frei.

Die freien Nervenendigungen der Epidermis beginnen ungefähr in der 7. Woche der Entwicklung sich zu bilden (zu diesem Zeitpunkt zeigt die Epidermis noch keine Verhornung!). Die ersten echten Rezeptoren sind die Pacini-Körperchen; ihre primitive Form ist schon in einem 70-90 mm langen Embryo (Scheitel-Steiβ-Länge) zu erkennen. In einem Embryo mit 16-22 cm sehen sie schon so aus, wie bei einem Erwachsenen. Ihre innere Scheide besteht aus Schwann-Zellen, die äuβeren Lamellen werden von Perineuralzellen gebildet.

Die ersten Meissner-Körperchen erscheinen am Anfang des dritten Trimesters (nach Tierversuchen an Affen). Die Struktur der Meissner-Körperchen eines Neugeborenen stimmt mit der eines Erwachsenen völlig überein. Das weist darauf hin, dass der Entwicklungsprozess schon vor der Geburt abgeschlossen ist. Ihre Entstehung und Aufrechterhaltung hängt vom Neurotrophin-System ab (TrkB/BDNF(NT-4) ab.

Über die Merkel-Zellen nahm man lange an, dass sie aus der Neuralleiste hervorgehen. Nach neuesten Forschungsergebnissen entwickeln sie sich während der Embryonalzeit auf die Wirkung von PAX6 aus epidermalen Progenitorzellen. Auf den epidermalen Ursprung weist es hin, dass die Merkel-Zellen durch Desmosomen zu anderen Zellen gebunden werden. Solche Verbindungen sind nämlich an den Melanozyten, die sich sicher von der Neuralleiste ableiten lassen, nicht sichtbar. Eine langsame Erneuerung der Merkel-Zellen läuft auch beim Erwachsenen, sie differenzieren sich aus epidermalen Zellen mit einem Atoh1/Math1 Transkriptionsfaktor-abhängigen Mechanismus.

4.6. Innervationsschema der Spinalnerven

Die aus dem Rückenmarkssegment austretenden Wurzelfäden ordnen sich zum Spinalnerv. Der Spinalnerv innerviert alle Strukturen, die aus dem angehörigen Somit entstehen. Die motorischen Fasern schliessen sich den Myotomzellen an, deren eine Gruppe ventralwärts (hypaxiale Muskulatur), der andere Teil dorsalwärts (epaxiale Muskulatur) wandert.

Die sensiblen Fasern folgen der Migrierung der Dermatomzellen, die sich ebenfalls in eine ventrale und eine dorsale Gruppe trennen. Parallel dazu teilt sich auch der Spinalnerv in einen vorderen und einen hinteren Ast auf (Ramus anterior/ventralis et posterior/dorsalis). Die Dermatom- und Myotomzellen wandern ihrem Segment entsprechend, das spiegelt sich in der Innervation der aus ihnen stammenden Strukturen und Hautbereiche wider. Eine offenbare Folge ist das Hautinnervationsschema des Rumpfes: Die Nn. intercostales innervieren jeweils einen Hautstreifen (s. die Dermatomen bei der Hautinnervation). Das Mesenchym, aus dem die Muskel- und Bindegewebskomponenten einer Extremität stammen, entsteht aus den der Extremität entsprechenden Myotom- und Dermatomanteilen benachbarter Segmente. In diese Segmente wachsen die ventralen Äste der entsprechenden Spinalnerven hinein, die dann Plexus bilden. Zum Beispiel sind die Dermis und die Muskulatur der oberen Extremität Derivate der Somiten von C5 bis Th1, so werden sie vom Plexus brachialis innerviert, der sich aus den ventralen Ästen der Spinalnerven von C5 bis Th1 zusammensetzt.

4.7. Myelinisierung

Die Myelinisierung der peripheren Nerven beginnt erst später: anfangs wird ein ganzes Axonbündel von einer einzigen Schwann-Zelle umgriffen. Im zweiten Trimester der Schwangerschaft teilen sich die Schwann-Zellen und umgeben immer wenigere Axone, schlieβlich nur eins. Die zahlreichen Schwann-Zellen bilden Myelinscheiden. Bei den dünneren Fasern, die nur eine Schwann-Hülle haben, bleibt die ursprüngliche Situation, dass ins Zytoplasma der Schwann-Zellen mehrere Axone eingelagert sind.

Die Myelinisierung der motorischen Wurzel des Rückenmarks beginnt früher, als die der sensiblen Wurzel, in der Peripherie myelinisieren aber die sensiblen Fasern zuerst, die motorischen später. In den aus dem Hirnstamm hervorgehenden Hirnnerven beginnt die Myelinscheide im 6. Schwangerschaftssmonat sich zu bilden. Bei der Geburt ist der Vorgang noch lange nicht vollendet: es läuft eine schnellere Phase in den ersten 6 postnatalen Monaten ab, der Vorgang dauert aber in langsamerem Tempo am Ende der Teenagerjahre immer noch.

Die Myelinisierung der zentralen Bahnen fängt zwischen der 24. und der 32. Schwangerschaftswoche an. Um die Axone des Tractus corticospinalis herum beginnen die Myelinscheiden erst nach der Geburt sich zu bilden, und es dauert jahrelang, bis der Vorgang abgeschlossen wird. (Es lohnt sich zu beobachten, wie sich die Handfertigkeit eines wachsenden Kindes entwickelt, es spiegelt den Grad der Myelinisierung gut wider.)

5. Bildung der Neuralleiste (Crista Neuralis)

Im Laufe der Vereinigung der Neuralfalten lösen sich entlang der Grenzlinie zwischen der Neuralfalte und dem umgebenden Ektoderm Zellen in einem Streifen ab. (Abbildung 4 –Entstehung der Neuralleiste). In einem Teil dieses Bereichs umwandeln die Zellen von epithelartigen in mesenchymale Zellen und treten in das umgebende Mesoderm ein. Andere Zellen behalten ihre neuroektodermale Natur (Achtung! Das Mesoderm ist ein Keimblatt, das während der Gastrulation vom Epiblast zustande kommt, aus dem später vielfältige Gewebearten hervorgehen können. Das Mesenchym ist ein lockeres embryonales Bindegewebe meistens mesodermalen Ursprungs, es kann aber auch vom Ektoderm abstammen!)

Abbildung 1.5. Abbildung 4.: Bildung des Neuralrohrs und der Neuralleiste

Abbildung 4.: Bildung des Neuralrohrs und der Neuralleiste

Im Rumpfbereich teilen sich die Neuralleistenzellen in zwei Gruppen auf:

  1. Die dorsalwärts wandernden Zellen folgen der Bewegung der Dermatomzellen und differenzieren sich zu Melanozyten der Haut. Die Mehrheit der Melanozyten tritt schlieβlich durch die Öffnungen der Basalmembran in die Epidermis ein. Das Dermatom ist der dorsale Anteil des segmentierten paraaxialen Mesoderms, dessen wichtigstes Derivat die Dermis der Haut ist (straffes, ungeordnetes Bindegewebe).

  2. Die ventrale Gruppe der Neuralleistenzellen wird zweigeteilt:

    • die Zellen wandern zwischen dem Dermatomyotom und dem Sklerotom nach ventrolateral und bilden sensible Ganglien mit Nervenzellen, Satelliten- und Schwann-Zellen,

    • oder ziehen sie nach ventromedial zwischen dem Sklerotom und dem Neuralrohr vorbei und differenzieren sich zu sympathischen Ganglienzellen, Satelliten-Zellen, Schwann-Zellen oder enteralen Neuronen, auβerdem bilden sie das Nebennierenmark.

Die Neuralleistenzellen, die in der Höhe der Rhombomere zu finden sind, entwickeln sich anders (s. später) (5.2. ***).

5.1. Die Plakoden

Rostral, an beiden Seiten der dem Prosencephalon entsprechenden Abschnitt der Neuralplatte nehmen bestimmte neuroepitheliale Zellgruppen an der Wanderung nicht teil, sondern werden ins Oberflächenepithel eingebaut: in diesen Bereichen entstehen die Plakoden. Aus den Plakoden können Sinnesepithezellen (Innenohr, Riechepithel, Geschmacksknospen), Nervengewebe (s. neurogene Plakoden 5.1.1. ***), oder sonstige Zellen (z.B. Zellen des Ohrbläschens auβer den Sinnesepithelzellen) hervorgehen. Aus den Hypophysen- und Linsenplakoden entwickeln sich weder Sinnesepithel, noch andere neuronalen Elemente. Eine Gruppe der neurogenen Plakoden verdickt sich, aus ihren Zellen bilden sich Neurone, die nach Auswanderung die Ganglien der Hirnnerven zustande bringen. Im Falle der Hypophysen-, Linsen- und Ohrplakoden invaginiert die ganze Plakode und bildet ein Bläschen unter dem Oberflächenektoderm. So entstehen im Fall der Hypophyse deren Vorderlappen und Pars intermedia, aus der Linsenplakode in der Höhe des Diencephalon das Linsenbläschen und in der Ebene des Rhombencephalon das Ohrbläschen, von dem das häutige Labyrinth abstammt. Die beiden parallel gestellten Neuralfalten treffen sich rostral in der Mittellinie, direkt hinter der Membrana buccopharyngea. Hier lösen sich die neuroepithelialen Zellen von der Neuralplatte nicht ab, (wie z.B. die Neuralleistenzellen in anderen Regionen) sondern bilden die unpaarige Hypophysenplakode als Teil des Oberflächenektoderms. Davon entsteht die Rathke-Tasche, die nach der Abfaltung schon rostral von der Membrana buccopharyngea zu finden ist. Aus der Rathke-Tasche entwickelt sich der Hypophysenvorderlappen. Lateral von diesem Bereich, auch am rostralen Ende der Neuralplatte differenzieren sich die paarigen Riechplakoden, die ebenfalls in das Ektoderm eingebaut werden, und aus denen sich in der Nasenhöhle (im Bereich des Daches, der oberen Nasenmuschel und der benachbarten Nasenscheidewand) das Sinnesepithel (Riechepithel) entwickelt. (Im folgenden Fall kann man ausgezeichnet mitverfolgen, dass sich die Zellen der Riechplakode nie wirklich vom Ektoderm abgelöst haben: die primären Sinnesepithelzellen, die Abkömmlinge der Riechplakode sind und sehr ähnlich, wie die bipolaren Neurone aussehen, sind in die Schleimhaut der Nasenhöhle ektodermalen Ursprungs eingelagert → ihr axonartiger Fortsatz wächst durch die Lamina cribrosa in den intrakraniellen Raum ein, → wo er mit den Mitralzellen des Bulbus olfactorius (Urstruktur des Prosencephalon) glomeruläre Synapsen bildet.)

5.1.1. Neurogene Plakoden

Kaudal von den oben beschriebenen Plakoden werden die neurogenen Plakoden in drei Gruppen aufgeteilt:

  • Trigeminusplakode: lateral und ventrolateral vom kaudalen Teil des Mesencephalon und vom Metencephalon entwickelt sich aus den im Oberflächenepithel verstreuten Neuroblasten an der Grenze zwischen Rhombencephalon und Mesencephalon ein Teil des Ganglion trigeminale.

  • Ohrplakode: paarige Plakodeim Bereich des Myelencephalon, die neuronale und nicht-neuronale Abkömmlinge hat. Mit der Einstülpung und Abschnürung der Plakode entsteht das Ohrbläschen, aus dem sich das häutige Labyrinth entwickelt. Die bipolaren Neurone des Ganglion spirale und Ganglion vestibulare gehen aus der ventralen Oberfläche des Ohrbläschens hervor.

  • Epibranchiale (epipharyngeale) Plakoden: diese erscheinen als Verdickungen des Ektoderms, unmittelbar dorsal von den Schlundfurchen. Im Bereich des Rachens des Menschen entwickeln sich in Fischen die Kiemen, daher der Name: epi-= über, branchia=Kieme. (In der Nomenklatur werden Schlund-, und Kiemenbogen ebenso benutzt.) Wie die Plakoden immer dicker werden, lösen sie sich vom Oberflächenektoderm ab und bilden die Neurone der sensiblen Ganglien der Hirnnerven. In der Höhe der ersten Schlundfurche ist die erste epibranchiale Plakode zu finden, aus der die Neurone des zum N. facialis (VII.) gehörenden Ganglion geniculi hervorgehen. Das Derivat der zweiten epibranchialen Plakode ist das sensible Ganglion des N. glossopharyngeus (IX.), das Ganglion inferius (petrosum). Die dritte epibranchiale Plakode ergibt das Ganglion inferius (nodosum) des N. vagus (X.). Wie früher dargestellt, entstehen in den Ganglien pseudounipolare Zellen, die sowohl zentralwärts, als auch in Richtung Peripherie Fortsätze wachsen lassen.

5.2. Die Rhombomere und die sich Nebenan Entwickelnde Neuralleiste

Das frühe Neuralrohr ist segmentiert (Neuromere). Die Segmentierung ist wie ein senkrecht auf die Längsachse des Gehirns gestelltes feines Furchensystem, im Bereich des Mesencephalon am besten zu erkennen. Diese Einheiten werden auch Rhombomere benannt, die bereits am 29. Tag der menschlichen Entwicklung eindeutig wahrnehmbar sind. Die Entwicklungsgeschichte der zu den 8 Rhombomeren gehörenden Neuralleistenzellen ist besonders interessant. (Abbildung 5).

Abbildung 1.6. Abbildung 5.: Wanderung der Rhombomer-assoziierten Ektomesenchyms, entwicklung der Hirnnerven und ihrer Ganglien

Abbildung 5.: Wanderung der Rhombomer-assoziierten Ektomesenchyms, entwicklung der Hirnnerven und ihrer Ganglien

  • Die zu den ersten zwei Rhombomeren gehörenden Neuralleistenzellen wandern in den unpaarigen Stirnfortsatz (Processus frontonasalis) und in den ersten Schlundbogen (den mandibulären Bogen) ein. Letzterer teilt sich in den paarigen Processus maxillaris und den ebenso paarigen Processus mandibularis auf. In die Fortsätze wachsen die Äste des N. trigeminus hinein. Diese fünf Fortsätze werden später das Gesicht formen.

  • Zum dritten Rhombomer gehören nur wenige Neuralleistenzellen, die zusammen mit den ähnlichen Zellen der benachbarten Rhombomere wandern.

  • Die zum vierten Rhombomer gehörenden Neuralleistenzellen besiedeln den zweiten Schlundbogen (den hyoiden oder Zungenbeinbogen).

  • Zum fünften Rhombomer gehören nur wenige Neuralleistenzellen, die zusammen mit den ähnlichen Zellen der benachbarten Rhombomere wandern. Zwischen dem fünften und sechsten Rhombomer entsteht die Ohrplakode.

  • Die Zellen, die den dritten Schlundbogen besiedeln, stammen von dem Neuralleistenabschnitt des sechsten Rhombomers.

  • Die zum siebten und achten Rhombomer gehörenden Neuralleistenzellen gelangen in den vierten und den sechsten Schlundbogen.

Aus den Neuralleistenzellen des Kopfbereichs stammen die folgenden Gewebekomponenten:

  • Aus dem “ectomesenchymalen” Gewebe gehen die folgenden Strukturen hervor:

    • Schädelknochen (Os frontale und parietale, Squama ossis temporalis, Os nasale und palatinum, Vomer, Maxilla und Mandibula)

    • alle Hirnhäute

    • Choroidea und Sclera des Auges

    • Dentinschicht der Zähne

    • Bindegewebskomponenten der folgenden Drüsen: Tränendrüse, Drüsen der Nasenschleimhaut, der Lippen und des Gaumens, Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Thymus

    • Bindegewebselemente des Kopfes, Knorpel, Bänder und Sehnen, Melanozyten der Haut und der Hautanhangsgebilde

    • Tunica media der groβen Arterien des Herzens (Aorta, Truncus pulmonalis) und das konotrunkale Septum

  • Neurale Derivate:

    • sensible Ganglien: zwei Ganglion superius, die zum N. glossopharyngeus bzw. zum N. vagus gehören, und ein Teil des Ganglion trigeminale (der andere Teil dieses Ganglions stammt von den Plakoden ab, s. oben) (5.1.1.***).

    • autonome Ganglien: Ganglion ciliare, pterygopalatinum, submandibulare und oticum. Diese parasympathischen Ganglien entwickeln sich aus den zu den ersten zwei Rhombomeren gehörenden Neuralleistenzellen. Das erklärt die enge topographische Verbindung zwischen den zu ihnen gehörenden Nervenfasern und den Ästen des N. trigeminus.

6. Molekulare Regulierung

6.1. Homöotische und Hox-Gene

Die homöotischen-Gene, die während der ganzen Evolution anwesend waren, spielen im Laufe der Morphogenese eine grundlegende regulierende Rolle. Ihre Proteinprodukte funktionieren als Transkriptionsfaktoren, ihre Struktur ist auβerordentlich konservativ. Jedes Gen enthält eine aus ungefähr 180 Basispaaren bestehende Sequenz, die Homöobox. Dieser Teil des Gens kodiert für eine aus zirka 60 Aminosäuren bestehende Proteindomäne, bezeichnet als Homöodomäne, die ein sog. Helix-Turn-Helix-Motiv hat. Dieses Protein ist fähig, an DNS wie eine Wäscheklammer zu binden und damit die Expression anderer Gene zu beeinflussen. Aufgrund der Fähigkeit der von den homöotischen Genen kodierten Transkriptionsfaktoren, dass sie eine Reihe von anderen Genen kaskadenartig aktivieren können, spielen sie im Laufe der Emryonalzeit bei der Bildung von Organteilen und Organen eine unentbehrliche Rolle. Die Mitglieder der homöotischen Genfamilie üben auf die Entwicklungsprozesse organ-, gewebe- und zellspezifische Wirkungen aus, die auch zeit- und ortsspezifisch sind: zu anderer Zeit und anderswo werden auch ihre Wirkungen anders. Im Genom gibt es eine Menge solcher Gene, die eine Homöodomäne kodierende Homöobox enthalten.

6.1.1. Hox-Gene

Die Hox-Genfamilie stellt eine spezielle Gruppe der homöotischen Gene dar. Diese Gene spielen eine grundlegende Rolle bei der Bestimmung der Körperachsen, vor allem ist ihre Wirkung auf die Anterior-Posterior- (beim Menschen kraniokaudale) und proximodistale Achse augenfällig. Diese Wirkung wurde in der Schwarzbäuchigen Taufliege (Drosophila melanogaster) entdeckt. Diese Taufliege verfügt über 8 Hox-Gene, die zwei Reihen bilden: fünf im Antennapedia-, drei im Bithorax-Komplex. Während der Evolution haben sich diese Reihen vereinigt, und die Zahl der Gene hat sich auch erhöht, die zur die Körperachsen bestimmenden Hox-Genserie gehören: in verschiedenen Lebenwesen wurde die für den angegebenen Lebewesen typische Serie der Hox-Gene aus den maximalen 13 Genen ausgewählt. Mit der Erscheinung der Wirbeltiere hat sich die Anzahl der möglichen Hox-Genarten nicht erhöht, aber es erschienen auch in anderen Chromosomen Reihen, in denen die unterschiedliche Anzahl der Hox-Gene aus den 13, die Basis bildenden Genen ausgewählt worden sind. In jedem Wirbeltier sind 4 parellele Kopien vorhanden, die HOXA, HOXB, HOXC und HOXD genannt werden (manchmal werden die Namen HOX1,...2,...3,...und 4 benutzt). Die 4 Kopien lokalisieren sich beim Menschen auf den Chromosomen 7, 17, 12 und 2, und insgesamt enthalten sie 39 HOX-Gene (Tabelle 2). Die ersten bzw. vorne stehenden Gene (z.B. HOXA1, HOXB1, usw.) regulieren immer eine mehr kraniale oder zentrale Struktur, während die letzten mehr kaudal oder peripher wirken. Da die HOX-Gene Hauptstrukturen bestimmen, macht es verständlich, dass ihre Mutationen mit dem Leben nicht vereinbar sind. Die beim Menschen bekannten Mutationen betreffen die letzten Mitglieder der Serie: Die Mutation des HOXA13 Gens ist für die Hand-Fuβ genitales Syndrom verantwortlich, die des HOXD13 Gens für die Synpolydaktilie.

Tabelle 1.2. Tabelle 2.: Die in 4 paraloge Kopien geordneten Hox-Gene

Name Chromosom beim MenschenAnzahl der Gene in der ReiheName des Gens
HOXA711HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4, HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9, HOXA10, HOXA11, HOXA13
HOXB1710HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4, HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8, HOXB9, HOXB13
HOXC129HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8, HOXC9, HOXC10, HOXC11, HOXC12, HOXC13
HOXD29HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8, HOXD9, HOXD10, HOXD11, HOXD12, HOXD13


6.1.2. Sonstige homöotische Gene

Zahlreiche homöotische Gene gehören zwar nicht zu den oberen 4 Serien, trotzdem erfüllen sie während der Entwicklung bei den Regulationsvorgängen eine wichtige Aufgabe (Tabelle 3)

Tabelle 1.3. Tabelle 3.: Beispiele für homöotische Gene, die nicht zu den 4 paralogen Serien gehören

Sonstige homöotische Gene des Genoms
ADNP; ALX1; ALX3; ALX4; ARGFX; ARX
BARHL1; BARHL2; BARX1; BARX2; BSX
CDX1; CDX2; CDX4; CRX; CUTL1; CUTL2
DBX1; DBX2; DLX1; DLX2; DLX3; DLX4; DLX5; DLX6; DMBX1; DPRX; DRGX; DUX1; DUX2; DUX3; DUX4; DUX4L2; DUX4L3; DUX4L4; DUX4L5; DUX4L6; DUX4L7; DUX4L9; DUX5; DUXA
DLX1, DLX2, DLX3, DLX4, DLX5, és DLX6
EMX1; EMX2; EN1; EN2; ESX1L; EVX1; EVX2
GBX1; GBX2; GSC; GSC2; GSX1; GSX2
HDX; HESX1; HHEX; HLX1; HMBOX1; HMX1; HMX2; HMX3; HNF1A; HNF1B; HOMEZ; HOPX
IRX1; IRX2; IRX3; IRX4; IRX5; IRX6; ISL1; ISL2; ISX
LASS2; LASS3; LASS4; LASS5; LASS6; LBX1; LBX2; LHX1; LHX2; LHX3; LHX4; LHX5; LHX6; LHX8; LHX9; LMX1A; LMX1B
MEIS1; MEIS2; MEIS3; MEOX1; MEOX2; MIXL1; MKX; MNX1; MSX1; MSX2
NANOG; NANOGP1; NANOGP8; NKX2-1; NKX2-2; NKX2-3; NKX2-4; NKX2-5; NKX2-8; NKX3-1; NKX3-2; NKX6-1; NKX6-2; NKX6-3; NOBOX; NOTO
ONECUT1; ONECUT2; ONECUT3; OTP; OTX1; OTX2
PAX3; PAX4; PAX6; PAX7; PBX1; PBX2; PBX3; PBX4; PDX1; PHOX2A; PHOX2B; PITX1; PITX2; PITX3; PKNOX1; PKNOX2; POU1F1; POU2F1; POU2F2; POU2F3; POU3F1; POU3F2; POU3F3; POU3F4; POU4F1; POU4F2; POU4F3; POU5F1; POU5F1P1; POU5F1P4; POU5F2; POU6F1; POU6F2; PROP1; PRRX1; PRRX2
RAX; RAX2; RHOXF1; RHOXF2
SATB1; SATB2; SEBOX; SHOX; SHOX2; SIX1; SIX2; SIX3; SIX4; SIX5; SIX6
TGIF1; TGIF2; TGIF2LX; TGIF2LY; TLX1; TLX2; TLX3; TSHZ1; TSHZ2; TSHZ3
UNCX; VAX1; VAX2; VENTX; VSX1; VSX2
ZEB1; ZEB2; ZFHX2; ZFHX3; ZFHX4; ZHX1


Die Benennung dieser Gene wird in den Lehrbüchern und Artikeln nicht immer konsequent benutzt: die Authoren machen nicht immer einen Unterschied zwischen den Hox- und homöotischen Genen. Statt Hox benutzen sie oft den Ausdruck Homöobox, wenn sie über die 4 Serien der 39 Gene schreiben. Jedes Hox-Gen is homöotisches Gen, von den homöotischen Genen gehören aber nur die 39 Gene zur Hox-Genfamilie, die die 4 paraloge Kopien bilden.

6.2. Wirkung der HOX-Gene und anderer Transkriptionsfaktoren auf die differenzierung des Neuralrohrs

In der 4. Woche der menschlichen Entwicklung schlieβt die Neuralfalte ans Neuralrohr an. Die Hox-Gene regeln die Entwicklung des Neuralrohrs nur kaudal vom zweiten Rhombomer. Diese Gene werden einander überlappend („nested pattern”) so exprimiert, dass das Gebiet, das vom am 3’-Ende der Sequenz sitzenden Gen beeinfluβt wird, liegt weiter vorne, und die Expressionsdomäne der paralogen Gene stimmen überein. Die Gene, die am 3’-Ende der Sequenz liegen, werden früher exprimiert, als die, die am 5’-Ende zu finden sind. So entsteht auch ein Zeitmuster. In der Exprimierung der Hox-Gene hat die Retinsäure (Vitamin-A) eine Schlüsselrolle. Die am 3’-Ende sitzenden Hox-Gene sind empfindlicher für die Retinsäure, als die am 5’-Ende, deshalb ist die Dosierung der Retinsäure sehr wichtig: eine zu hohe Dosis macht die rostralen Rhombomere mit den kaudaler liegenden ähnlich, ihr Mangel verursacht ein kleineres Rhombencephalon.

Die Hox-Gene wirken folgendermaβen auf die Entwicklung des Rhombencephalon:

  • das HOXA2 wirkt im zweiten Rhombomer und kaudal davon

  • das HOXB2 wirkt im dritten Rhombomer und kaudal davon

  • das HOXB1 wirkt im vierten Rhombomer, die HOXA3, B3, und D3 ebenfalls im vierten Rhombomer und kaudal davon

  • die HOXA4, B4, und D4 wirkeln im sechsten Rhombomer und kaudal davon

Die den evolutinonär uralten Genen entsprechenden 4 paralogen Hox-Genkopien spielen bei der Entwicklung der vom zweiten Rhombomer rostral liegenden Hirnbereichen keine Rolle. Die Ausbildung dieser „neuen” Hirnteile wird von anderen, aber auch zur homöotischen Genfamilie gehörenden Genen (z.B.. LIM1, OTX1, OTX2, EMX1, EMX2, FOXG1, engrailed 1 und 2., NKX2.1, usw..). reguliert.

Die Trennung des Neuroektoderms, das zum Neuralrohr wird, ist anfangs vom PAX6 reguliert. Auf die Ventralistaion des Neuralrohrs wirkt das Sonic Hedgehog Gen (SHH), sowohl im Bereich der Hirnbläschen, als auch dem Rückenmark entsprechend. Das SHH wird von der Chorda dorsalis produziert, es „ventralisiert” das Neuralrohr und bildet die Bodenplatte aus, in der das SHH ebenfalls exprimiert wird. Anfangs werden die Gene PAX3, PAX7, MSX1 und MSX2 im Bereich der ganzen Neuralfalte gleichmäβig exprimiert, aber im Bereich der Grund- und Bodenplatte wird vom SHH die Expression unterdrückt, folglich beginnt die Differenzierung der Grund- und Bodenplatte. Die Gene BMP4 und BMP7, die im die Neuralplatte umgebenden Ektoderm erscheinen, unterstützen die Ausbildung der Flügel- und Deckplatte dadurch, dass sie die Expression von PAX3 und PAX7 im dorsalen Teil des Neuralrohrs erhöhen.

6.3. Molekuläre Regulation der Neuralleistenbildung

Der Randbereich der Neuralplatte und das umgebende Ektoderm, aus dem sich die Epidermis entwickelt, wirken gegenseitig aufeinander. Die Konzentration vom BMP4 und BMP7 ist in der zukünftigen Epidermis hoch, in der Neuralplatte niedrig, weil hier ihre Expression unter der Hemmung von Chordin und Follistatin steht. Im Bereich der zukünftigen Neuralleiste ist die BMP-Konzentration mittelmäβig, die zusammenwirkend mit den Proteinen FGF und WNT den Faktor PAX3 induziert, der die Grenze des Neuralrohrs bestimmt. Die oben genannten Transkriptionsfaktoren induzieren auch andere Faktoren, wie zum Beispiel:

  • Das FOXD3: dieser, zur Proteingruppe “Forkhead” gehörende Faktor bestimmt die Zellen des Bereichs für Neuralleistenzellen

  • Das Protein SLUG ruft die Trennung der Neuralleistenzellen vom Neuroektoderm hervor

  • Die BMP-Proteine spielen in einer optimalen Konzentration eine wichtige Rolle bei der Differenzierung der Neuralleistenzellen des Kopfbereichs. (Da diese Zellen in der Bildung vielerlei Strukturen des Kopf- und Halsbereichs, und sogar der konotrunkalen Septen des Herzens hineinbezogen sind, können bei einer Störung der optimalen Migration und Differenzierung dieser Neuralleistenzellen vielfältige, kombinierte Fehlbildungen entstehen.)

Testfragen

  1. Welche Stellung(en) ist/sind richtig? (A, C)

    1. Die Neuralplatte ist ein Derivat des Ektoderms.

    2. Die Neuralplatte ist ein Derivat des Ektoderms, aber zum kleineren Teil auch das Mesoderm und das Endoderm tragen zu ihrer Bildung bei.

    3. Auf die Wirkung von BMP4 bildet sich aus dem Ektoderm die Epidermis, das Mesoderm ventralisiert.

    4. Die Faktoren der Chorda ventralis und des prechordalen Endoderms regeln die Bildung der Neuralplatte.

  2. Geben Sie die richtige Reihenfolge der folgenden Ereignisse! (A, D, C, B)

    1. Die Neuralfalten ragen hervor

    2. Der Neuroporus posterior schlieβt sich

    3. Der Neuroporus anterior schlieβt sich

    4. In der Höhe des 5. zervikalen Somits vereinigen sich die beidseitigen Neuralfalten

  3. Nennen Sie die Strukturen, die sich aus dem Rhombencephalon entwickeln!

    (Cerebellum, Pons, Medulla oblongata)

  4. Welche Hirnnervenkerne bilden sich in der ventralen Kernsäule der Grundplatte des Hirnstamms?

    (Die allgemein somatomotorischen Kerne von N. oculomotorius, trochlearis, abducens und hypoglossus)

  5. Die Zellen des Neuralrohrs differenzieren sich während der Entwicklung. Stellen Sie die aufgelisteten Schritte dieses Vorgangs in die richtige Reihenfolge! (B, E, A, C, D)

    1. Die in die Nähe der Membrana limitans externa gewanderten neuroepithelialen Zellen wandeln sich in Neuroblasten um.

    2. Das Epithel des Neuralrohrs wird mehrreihig.

    3. Die apolaren Neuroblasten differenzieren sich zu bipolaren Zellen.

    4. Der primitive Dendrit degeneriert, die Zelle läβt mehrere Dendriten wachsen.

    5. Es entsteht die Membrana limitans externa

  6. Was sind die residenten Makrophagen des Zentralnervensystems und woher stammen sie?

    (Entlang Gefäβen gelangen mesenchymale Zellen ins sich entwickelnde Nervengewebe, aus denen die zur Phagozytose fähigen Mikrogliazellen hervorgehen.)

  7. Woher stammt das Ganglion spinale?

    (Aus der Neuralleiste)

  8. Was ist das ovale Bündel?

    (Die auf der Oberfläche des Rückenmarks liegende Zone, wo die zentralen Fortsätze der pseudounipolaren Zellen ins Rückenmark eintreten)

  9. Wählen Sie die richtigen Stellungen aus! (A, B, D)

    1. Die Muskulatur der Extremitäten stammt vom Myotom-Anteil des paraaxialen Mesoderms ab.

    2. Das Myotom und die motorischen Äste des entsprechenden Spinalnervs stellen schon zwischen der 6. und der 8. Woche Kontakt miteinander her.

    3. Quergestreifte Muskulatur kann sowohl aus dem unsegmentierten Intermediermesoderm, als auch dem Seitenplattenmesoderm entstehen.

    4. Die ersten motorischen Endplatten erscheinen schon in der 10. Woche der Embryonalentwicklung.

  10. Wann geschiet die Myelinisierung der zentralen Bahnen des Nervensystems? (C)

    1. Die Myelinisierung des Zentralnervensystems fängt in den 8.-10. Wochen der Embryonalentwicklung an und endet um die 38. Woche.

    2. Die Myelinisierung des Zentralnervensystems fängt in den 8.-10. Wochen der Embryonalentwicklung an und dauert bis hin zum jungen Erwachsenenalter.

    3. Die Myelinisierung des Zentralnervensystems fängt in den 24.-32. Schwangerschaftswochen an und dauert am Ende der Teenagerjahre immer noch.

    4. Die Myelinisierung des Zentralnervensystems fängt im 6. postnatalen Monat an und endet im jungen Erwachsenenalter.

  11. Listen Sie die Abkömmlinge der neben dem Rückenmark liegenden Neuralleistenzellen auf!

    (Melanozyten, multipolare autonome Ganglienzellen, pseudounipolare Nervenzellen, Satellitenzellen, Schwann-Zellen, Nebennierenmark)

  12. Benennen Sie die neuronalen Derivate der Ohrplakode!

    (Die bipolaren Neurone des Ganglion spirale und vestibulare)

  13. Was ist die Erklärung dafür, dass die parasympathischen Fasern im Kopf- und Gesichtsbereich den Ästen des N. trigeminus angeschlossen ihr Innervationsgebiet erreichen?

    (Diese parasympathischen Ganglien (Ganglion ciliare, pterygopalatinum, submandibulare und oticum) entwickeln sich von den zu den ersten zwei Rhombomeren gehörenden Neuralleistenzellen, die in die vom N. trigeminus innervierten Gesichtswülste einwandern

  14. Die Entwicklung welchen Teils des Nervensystems wird von den Hox-Genen nicht reguliert?

    (Über dem 2. Rhombomer haben die 4 paralogen Hox-Gengruppen keine Wirkung auf die Entwicklung.)

  15. Benennen Sie einige homöotischen Gene, die die Entwicklung der über dem zeiten Rhombomer liegenden Gehirnbereiche regeln!

    1. (LIM1, OTX1, OTX2, EMX1, EMX2, FOXG1, engrailed 1 und 2., NKX2.1)

Linkek:

http://en.wikipedia.org/wiki/Neural_crest

http://en.wikipedia.org/wiki/Homeobox

http://hu.wikipedia.org/wiki/Homeobox_g%C3%A9nek#A_homeodom.C3.A9

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http://physrev.physiology.org/content/91/2/461.long

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http://php.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Integumentary_Development

http://php.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Sensory_-_Touch_Development

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