Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Glomerularis betegségek

Glomerularis betegségek

Elsődleges glomerulopathiák

Dr. Nagy Judit, Dr. Wittmann István, Dr. Kovács Tibor

Gyulladásos és nem gyulladásos betegségek egyaránt károsíthatják a glomerulusokat. A károsodás miatt a glomerulusok szerkezete és működése megváltozhat.

A glomerulusok módosult capillarishálózatból állnak. A capillarisfalnak három rétege van, a fenesztrált endothelsejtek, a glomerulus basalis membrán (GBM), amely IV. típusú kollagént tartalmazó hálózatból és negatív töltésű matrixból áll és a visceralis epithelsejtek, amelyek állábakkal ülnek a GBM külső felszínén (8.22. ábra). A mesangialis sejtek a capillariskacsok tengelyében helyezkednek el, sokban hasonlítanak a simaizomsejtekre, illetve macrophagokra (gyulladásos mediátorokat, növekedési faktorokat és mesangialis matrixot termelnek, vasoactiv hatásokra összehúzódnak stb.).

8.22. ábra. A glomerulus vázlatos szerkezete. 1. arteriola afferens, 2. arteriola efferens, 3. proximalis tubulus, 4. glomerulus basalis membrán, 5. fenesztrált endothelsejt, 6. podocyta, 7. capillaris lumen, 8. mesangialis sejt, 9. mesangialis matrix, 10. macula densa

A glomerulus capillarisok nagy kiterjedésű filtráló rendszerként működnek, amely töltés és nagyság alapján engedi át a capillaris keringésben levő anyagokat. A capillarisok negatív töltésük miatt elsősorban a pozitív töltésű anyagokat engedik át. A nagyság szerinti kiválasztás során a vizet és a kis molekulatömegű (< 17 Å átmérőjű) molekulákat szabadon, a > 44 Å átmérőjű molekulákat pedig már egyáltalán nem engedik át. Az albuminnak (átmérője 36 Å, molekulatömege 68 000 dalton) normális körülmények között csak töredéke jut át a capillariskacson. A filtrált anyagok nagy része a tubulusokban visszaszívódik. Normális körülmények között < 150 mg fehérje ürül 24 óra alatt a vizelettel.

A glomerulonephritis (GN) és glomerulopathia (GP) elnevezés szinonimaként használható a glomerularis megbetegedések jelölésére. A glomerulonephritis morfológiai képére a glomerulusokban gyulladásos jelek a jellemzők (antigén-antitest lerakódás, komplement aktiváció vagy leukocytás beszűrődés). Az elsődleges glomerularis megbetegedéseknél a károsodás csak a vesékben észlelhető. A másodlagos glomerulonephritisben a vese megbetegedése viszont többszervi megbetegedés (pl. SLE) része.

A glomerulusokat különböző gyulladásos, metabolikus, hemodinamikai, mérgezés és fertőzés okozta károsodások érhetik. A legtöbb glomerularis megbetegedést immunológiai események (a glomerulonephritisek legnagyobb része), metabolikus (pl. diabeteses nephropathia) vagy hemodinamikai tényezők (pl. hypertonia) okozzák. A glomerulusok a különböző károsító hatásokra csak néhány módon tudnak válaszolni. Ezért a különböző okok hasonló klinikopatológiai képhez vezethetnek.

Az immunológiai, anyagcsere vagy hemodinamikai tényezők hatására létrejövő glomerularis betegségek egyik része meggyógyul, másik része azonban idültté válik. A krónikus, irreverzibilis, súlyosbodó glomerularis károsodásokat két, az eredeti kóroktól független mechanizmus okozhatja:

1. Az eredeti glomerularis károsodás során a glomerulusok egy része elpusztul (másodlagos fokális szegmentális glomerulosclerosis) kialakulásakor a nephronok károsodnak. Az épen maradt glomerulusok arteriola afferenseiben kompenzáló értágulat alakul ki, amely glomerularis hypertoniával és fokozott filtrációval jár. A fokozott nyomás és filtráció az évek során a megmaradt glomerulusokat is károsítja, először fokális szegmentális, majd globális glomerulosclerosist okozva. Klinikailag ezek a másodlagos szöveti elváltozások proteinuriával, hypertoniával és tovább romló veseműködéssel járnak.

2. A mérsékelt fokú, illetve súlyos glomerulonephritisek a glomerulusok károsodása mellett általában különböző fokú tubulointerstitialis gyulladással és fibrosissal járnak. A tubulointerstitialis károsodás súlyossága összefügg a veseműködés károsodásával. A glomerulonephritisekben előforduló tubulointerstitialis károsodás oka ismeretlen. A lehetséges okok a következők: az autoimmun folyamatok a glomerulusok mellett a tubulointerstitiumot is károsítják; a glomerulonephritis során keletkező mediátorok a keringéssel, a tubularis folyadékkal, illetve az interstitialis résen keresztül eljutnak a tubulointerstitiumba és gyulladást okoznak; a glomerulus capillariskacsokon átjutó fehérje károsítja a tubulusok hámsejtjeit a visszaszívódás során; a súlyos fokban gyulladt, illetve scleroticus glomerulusok mögötti területeken a tubulointerstitium ischaemiája alakul ki.

A glomerulonephritiseket a klinikai tünetcsoport, illetve a szöveti elváltozások alapján osztályozhatjuk.

A WHO által ajánlott szövettani osztályozás a vesebiopszia fénymikroszkópos vizsgálatára épül, alapeltéréseket és jelentős módosító eltéréseket tartalmaz, használata nehézkes. Egy másik osztályozás alapja a sejtproliferáció megléte vagy hiánya. Az immunológiai történések helye alapján készült osztályozás az egyes szövettani mintákra jellemző klinikai tüneteket is tartalmazza (8.4. táblázat).

8.4. táblázat - 8.4. táblázat. A glomerularis károsodás szövettani típusai és előfordulásuk elsődleges glomerulopathiában

Endothelialis típus

Epithelialis típus

Mesangialis típus

Klinikai tünetek

gyorsan romló veseműködés, oliguria, proteinuria, haematuria

súlyos proteinuria

oligoszimptómás kép (haematuria, proteinuria)

Glomerulopathiák

fertőzés utáni GN

anti-GBM nephritis

idiopathiás félholdas GN

mesangiocapillaris GN

membranosus GP

minimai change NP

fokális glomerulosclerosis

collaptiform NP

mesangiocapillaris GN

IgA NP

IgM NP


GN = glomerulonephritis, GP = glomerulopathia, NP = nephropathia.

Az egyes kórképek bemutatásánál a vesebiopszia javallata és a szövettani vizsgálatok értéke olvasható.

A klinikai tünetcsoportok alapján heveny nephritis szindrómát, gyors súlyosbodású (félholdas) glomerulonephritiseket, nephrosis szindrómát, tünetszegény vizeleteltéréseket és idült glomerulonephritiseket különítünk el.

A szövettani elváltozás diffúz, ha a glomerulusok többségében (≥ 50%), fokális, ha a glomerulusok < 50%-ában észlelhető a károsodás. Szegmentális esetben a károsodás csak a glomerulusok néhány szegmentjében, globális esetben az egész glomerulusban megfigyelhető. Proliferatív az az elváltozás, amelyet a glomerularis sejtek számának növekedése jellemez (vagy a glomerularis sejtek száma nő meg vagy leucocytás/monocytás beszűrődés látható). Intracapillaris vagy endocapillaris proliferáció esetén az endothelialis vagy a mesangialis sejtek száma, extracapillaris szaporodás esetén pedig a Bowman-üreg sejtjeinek száma nő (félholdak). A félholdképződés rossz előrejelzés, függetlenül attól, hogy melyik típusú glomerularis károsodáshoz csatlakozik.

Heveny nephritis szindróma

A heveny nephritis szindróma hirtelen kezdődik makroszkópos haematuriával, mérsékelt fokú (nagyon ritkán nagyobb mennyiségű) proteinuriával, enyhe, főleg periorbitalisan jelentkező oedemával, hypertoniával, a GFR átmeneti csökkenésével, oliguriával.

A heveny nephritis képében jelentkező glomerulopathiák fertőzéses és nem fertőzéses eredetűek lehetnek. A fertőzések közül a legismertebb a Streptococcus-fertőzéshez csatlakozó, kevésbé ismert a Pneumococcus-, Staphylococcus-, Meningococcus-, Toxoplasma-, Malaria falciparum- és vírusfertőzésekhez kapcsolódó heveny nephritis. A nem fertőzéses eredetű kórképek között szisztémás betegségekhez társuló (pl. SLE, Henoch–Schönlein-szindróma) és ritkán elsődleges glomerulonephritisek (pl. IgA-NP) találhatók. Az Alport-szindróma kivételével típusos immunkomplex betegségekről van szó.

Poststreptococcalis glomerulonephritis. Elsősorban gyermekekben és fiatal felnőttekben előforduló, immunkomplexek okozta GN, amelyben az antigén az A csoportú Streptococcus béta-haemolyticusból származik. Előfordulása a fejlett országokban az antibiotikum-kezelés általánossá válásával jelentősen csökkent.

A vesebiopsziákban fénymikroszkópos vizsgálattal a folyamat kezdetén diffúz vagy fokális sejtszaporulat látható a glomerulusokban, amely elsősorban endothelialis és mesangialis sejtekből, valamint infiltráló neutrophil leukocytákból és monocytákból áll. Ritkán félholdképződés is látható. Immunhisztológiai vizsgálattal granulált típusú immunglobulin, főleg IgG-és C3-lerakódás látható a GBM mentén és a mesangiumban is. Elektronmikroszkópos vizsgálattal legjellemzőbb elváltozások a subepithelialis nagy immunkomplexekből álló lerakódások (8.23. ábra).

8.23. a. ábra. Poststreptococcalis glomerulonephritis. a) Fénymikroszkóppal a glomerulus sejtdús, amely endocapillaris sejtes beszűrődésből és mesangialis sejtszaporodásból áll (hematoxilin és eozin, 400?, Dr. Degrell Péter anyagából). b) Elektronmikroszkóppal immunlerakódások („hump”) láthatók (10 000?, Dr. Degrell Péter anyagából)

8.23. b. ábra.

A vesemegbetegedések tüneteit béta-hemolizáló Streptococcus okozta pharyngitis vagy impetigo előzi meg, amely átlagosan 10, illetve 21 nappal előbb jelentkezik, mint a glomerulonephritis. A klinikai megjelenés klasszikus formája a heveny glomerulonephritis szindróma, amelyet a beteg akkor vesz észre és akkor fordul orvoshoz, ha macrohaematuriával (jellemző színű vizelet), oedemával (a szemhéj körül szimmetrikusan, főleg reggel) és hypertoniával (tarkótáji fejfájás) jár.

Kórisme. A jellemző klinikai tünetek és vizeleteltérések mellett antisztreptolizin O (ASO) antitestek mutathatók ki. A szérum összkomplement- és C3-szint az esetek 90%-ában csökkent, a C4 normális. A glomerulus filtrációs ráta (GFR) csökkent (a diffúz sejtszaporulattal járó esetekben a capillariskacsok lumenének szűkülete miatt), a tubulointerstitialis működés (pl. koncentrálóképesség) nem károsodott.

Fajlagos kezelés nem szükséges. A heveny szakban néhány napos ágynyugalom, fehérjeszegény, sószegény étrend kedvező hatású lehet. Penicillin vagy egyéb Streptococcus-ellenes antibiotikum a gócok szanálásán, így az antigénforrás megszüntetésén keresztül kedvező hatású lehet. Ritkán vízhajtó adása is szükséges.

Típusos esetben a folyamat a betegek 85–90%-ában meggyógyul. 4–6 hét alatt megszűnnek a tünetek és a laboratóriumi eltérések is. Felnőttek megbetegedéséről kevés az adat. Valószínűleg gyakoribb a tünetszegény vizeleteltérésbe átmenő forma, amely lassan idült glomerulonephritisbe mehet át. A gyors súlyosbodású glomerulonephritisbe történő átmenet, illetve a proteinuria súlyosbodása és nephrosis szindróma kialakulása ritka.

Gyors progressziójú (félholdas) glomerulonephritis

A gyors progressziójú glomerulonephritis több okkal is magyarázható klinikai tünetcsoport. Haematuria és proteinuria mellett a veseműködés súlyosbodása visszafordíthatatlan rosszabbodása jellemzi, amely gyakran végstádiumú veseelégtelenséghez vezet.

Patológiailag a különböző eredetű kórképek jellemző közös vonása a glomerulusok nagy részében (> 50%-ában) ún. félholdak kialakulása. A folyamat kezdetén „sejtes félholdak” (a Bowman-tok proliferáló parietalis epithelsejtei, monocyták, macrophagok, fibroblastok alkotják, amelyek polimerizált fibrinhálózatban helyezkednek el) láthatók. Ezek később, a kollagén keletkezésével párhuzamosan „heges félholdak”-ká alakulnak át. A félholdak összenyomják a glomerularis capillariskacsokat, ami a glomerulusokban a keringés és filtráció megállásához vezet. Minél több glomerulusban alakul ki ez a folyamat, annál súlyosabb a glomerularis működés károsodása, az oliguria foka. A capillarisfal repedésein át a keringésből vörösvérsejtek jutnak a Bowman-üregbe, amelyek a vizeletben is kimutathatók. A vörösvérsejtek dysmorphak, gyakori a vörösvérsejt-cilinderek megjelenése is.

A gyors súlyosbodású GN keletkezésében három kialakulási mód is felvethető (8.5. táblázat).

8.5. táblázat - 8.5. táblázat. A gyorsan rosszabbodó glomerulonephritisek osztályozása

Típus

Kórlefolyás

Klinikai kép

elsődleges (vesére lokalizált)

szisztémás

I. típus

anti-GBM antitestek

idiopathiás (primer)

Goodpasture-betegség

II. típus

immunkomplexek

idiopathiás (primer)

fertőzés után GN (pl. poststreptococcalis GN)

IgA-nephropathia

membranoproliferatív GN

membranosus GP

fibrillaris GN

Henoch–Schönlein-szindróma

fertőző endocarditis

SLE

cryoglobulinaemia

tumorok

relapsusokkal járó polychondritis

Bechcet-szindróma

III. típus

immunlerakódások nélküli forma (pauci-immun GN)

ANCA pozitív

ANCA negatív

idiopathiás (primer)

mikroszkópos polyangitis

gyógyszer kiváltotta

gyógyszer kiváltotta

polyarteritis nodosa

gyógyszer előidézte

Wegener-granulomatosis

tumor


Rövidítések: ANCA = anti-neutrophil citoplazma-antitestek, GBM = glomerulus basalis membrán, GN = glomerulonephritis, GP = glomerulopathia, NP = nephropathia.

1. A GBM elleni autoantitestek károsító hatása fontos szerepet játszik. Az autoantitestek a GBM-ban levő Goodpasture-antigén (IV. típusú kollagén α3 láncának nem kollagén doménje) ellen keletkeznek. A GBM elleni antitestek IgG, ritkán IgA osztályúak és a vesebiopsziák immunhisztológiai vizsgálata során lineáris festődésűek. A GBM elleni antitestek a keringésben is kimutathatók immunhisztológiai módszerrel vagy radioimmunoassay-vel (8.24. ábra).

8.24. a. ábra. Gyors előrehaladású glomerulonephritis (antiglomerulus basalis membrán nephritis). a) Fénymikroszkóppal a glomerulust sejtes félhold nyomja össze (PAS, 400?). b) Immunfluoreszcenciával a glomerularis basalis membrán lineárisan festődik. (IgG, 400?, Dr. Degrell Péter anyagából)

8.24. b. ábra.

2. A második típusban in situ keletkező, vagy a keringésből kiszűrődő és a capillarisfalban megtapadó immunkomplexek okozzák a károsodást. A betegség a vesebiopszia immunhisztológiai vizsgálatánál a granulált típusú immunglobulin lerakódásáról ismerhető fel. A lerakódás a glomerulus capillariskacsokon kívül a mesangiumban is megfigyelhető. Az esetek egy részében keringő immunkomplexek, illetve krioglobulinok is kimutathatók. Ez a csoport a legsokszínűbb. Fertőzés következtében, szisztémás betegségek részeként alakul ki, illetve ismert morfológiájú glomerulonephritisekhez társul.

3. A harmadik csoportba azok a klinikailag gyors progressziójú, patológiailag kiterjedt félholdképződéssel járó formák tartoznak, amelyekben sem GBM elleni antitestek, sem immunkomplexek nem mutathatók ki („pauci-immun” = alig immunforma). A fénymikroszkópos kép alapján mikroszkópos vasculitiseknek felel meg. Szisztémás betegség részeként és csak a vesékre lokalizáltan egyaránt előfordul. Többségükben kimutathatók a neutrophil és a monocyta-cytoplasmaticus enzimek elleni autoantitestek (ANCA). Az autoantitestek kóroki szerepe nem mindenben tisztázott. Valószínű, hogy a specifikus antitestek lekötődése aktiválja a neutrophil granulocytákat, amelyek a capillariskacsok mentén tapadva helyileg károsítják az érfalat.

A GBM elleni autoantitestek okozta betegség 5–20%-ban, az immunkomplexek okozta 25–45%-ban, a „pauci-immun” GP 35–65%-ban fordul elő.

A klinikai képben és a laboratóriumi adatokban közös jellegzetességeket találunk, a kóreredeti különbség alapján azonban az adott típusra jellemző elváltozások is kimutathatók.

A betegség hirtelenül vagy lappangva kezdődik, az esetek több mint felében kimutatható megelőző fertőzés. Az első tünetek nem fajlagosak; láz, fogyás és gyengeség jelentkezik. A vérnyomás nem minden esetben nő. Haematuria és proteinuria gyakori. A vizelettel ürített vörösvérsejtek dysmorphak. A proteinuria enyhe, a nephrosis szindrómához vezető mértéket nem éri el. A vizeletben leukocyták is kimutathatók. Anaemia, leukocytosis és thrombocytosis, valamint a süllyedés gyorsulása gyakori. A CRP (C-reaktív protein) fokozott koncentrációja főleg vasculitisben figyelhető meg. Keringő anti-GBM antitestek, immunkomplexek vagy ANCA kimutatása segít a különböző kóreredetű folyamatok elkülönítésében. Növekedett ASO-titer, IgA-fibronektin komplexek, antinukleáris antitestek vagy krioglobulinok vizsgálata segít az immunkomplex eredetű glomerulonephritisek elkülönítésében.

Kórjóslata rossz, amelynek fontos tényezői a betegség felismerésekor mért szérumkreatinin-szint, az életkor, az oligo-anuria előfordulása, foka és a félholdas glomerulusok százalékos aránya.

Kezelés nélkül a gyors súlyosbodású glomerulonephritises betegek veseműködése gyorsan romlik. Ritka a spontán javulás, amelyet elsősorban a fertőzéshez társuló kórformákban figyeltek meg.

Az immunszuppresszív kezelés hatékony nagy adag methylprednisolonnal kezdve (1000 mg/nap 3–5 napig naponta vagy másnaponta infúzióban), amelyet per os prednisolonnal (1 mg/kg/nap) célszerű folytatni. A kezelést cyclophosphamiddal kell kiegészítenünk, amelyet iv. lökésterápiaként (havonta 1 × 700 mg/m2 testfelszín) vagy per os (1-2 mg/kg/nap) adunk. Plazmaferézist anti-GBM betegségben alkalmazunk 8–14 alkalommal, naponta. Antikoaguláns (heparin, kumarin, thrombocytaaggregáció-gátlók) korai stádiumban szóba jön, bár nem egyértelműen jó hatású. A nagy adagú polivalens immunglobulinkezelés (0,4 mg/kg/nap 5 napig) nem ment át a mindennapi klinikai gyakorlatba. Uraemia kialakulásakor dialízis szükséges. Veseátültetésre csak anti-GBM antitest negatív uraemiás beteg alkalmas, mert a folyamat az átültetett vesében kiújulhat.

Nephrosis szindróma

A nephrosis szindróma a glomerulus capillariskacsok károsodása miatt kialakuló súlyos proteinuriával (> 3,5 g/nap), hypoproteinaemiával, oedemával és hyperlipidaemiával járó tünetcsoport.

A nephrosis szindróma elsődleges és másodlagos glomerulopathiában, anyagcserezavarokban és öröklött betegségekben egyaránt előfordulhat (8.6. táblázat).

8.6. táblázat - 8.6. táblázat. Nephrosis szindrómát okozó leggyakoribb betegségek

Elsődleges glomerulopathiák

minimális elváltozással járó NP

fokális szegmentális glomerulosclerosis

membranosus GP

mesangialis proliferatív GN

mesangiocapillaris (membranoproliferatív) GN

Másodlagos nephropathiák

SLE

kevert kötőszöveti betegségek

Henoch–Schönlein-szindróma

amyloidosis

Anyagcsere-betegségek

diabetes mellitus

Öröklött betegségek

Alport-szindróma


Patológiailag a GBM károsodása során a nagyság és töltés szerinti filtráció egyaránt sérülhet. A nagyság szerinti barrier a nagy molekulák (Mt > 150 000), IgM, fibrinogén, α2 makroglobulin átjutását gátolja. A töltés-szelektív barrier a kisebb molekulatömegű (60 000–150 000), negatív töltésű molekulák (pl. albumin) átjutását akadályozza meg.

A nephrosis szindrómát okozó patológiai elváltozások elkülönítéséhez vesebiopszia és annak részletes szövettani vizsgálata szükséges.

A klinikai képre a nagyfokú proteinuria, hypoproteinaemia, hypalbuminaemia a jellemző. Az albuminvesztés miatt csökken a keringésben az onkotikus nyomás, amely oedemához vezető fokozott folyadékkiáramlást okoz az interstitialis tér felé. A hypovolaemia a renin-aldoszteron rendszer aktivitását és fokozott ADH-szekréciót okoz. A tubularis Na- és vízvisszaszívódás másodlagosan fokozódik, amely növeli az oedemát. A fokozott, nem fajlagos fehérjeszintézis következtében kialakuló hyperlipidaemia elősegíti a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulását. Az artériás és főleg a vénás thrombosis súlyos és gyakori szövődménye a nephrosis szindrómának. A veszélyt a betegek mozgásszegény életmódja, a hypovolaemia miatti hemokoncentráció, a növekedett fibrinogénszint okozta hypercoagulabilitás és a húgyhajtó is fokozza. Legjellemzőbb elváltozás a vena renalis thrombosisa, amely a betegek 5–20%-ában jelenik meg. Az artériás thrombosis ritkább.

A nephrosis szindróma általános kezelési elvei a következők:

• A proteinuria csökkentése. A legtöbb, e célból adott gyógyszer a glomerularis hemodinamikára hat. A leggyakrabban használt szer az ACE-gátló, illetve az ARB-k, amelyek sószegény diétával 40–50%-kal csökkenthetik a proteinuriát. A fehérjében szegény diéta (0,8–1,0 g/kg naponta), ha a vizelettel elveszített fehérjét is pótoljuk, nem okoz malnutritiót és csökkenti a proteinuriát. Célszerű a szénhidrátfogyasztást növelni és a beteg tápláltsági állapotát ellenőrizni.

• Az oedema csökkentése. Az oedema csökkentése ne legyen gyors, legfeljebb 2 kg naponta; a se-K+-t, a testsúlyt, a folyadékfogyasztást és a vizeletmennyiséget naponta ellenőrizzük. Kezdetben per os kacsdiuretikumot adunk (2-szer 40 mg furosemid), amelyet hatástalanság esetén legfeljebb napi 500 mg összdózisig emelhetünk, illetve oralis thiazidkezeléssel vagy kálium-ellenőrzéssel, spironolactonnal egészíthetünk ki. Az oralis kezelés hatástalansága esetén a furosemidet intravénásan adjuk. Ha ez sem elegendő, 50–100 ml 20%-os albumininfúziót követően adjuk az iv. furosemidet. Ha ez sem kielégítően hatásos, mechanikus ultrafiltratiót végezhetünk.

• A hyperlipidaemia csökkentése. A megfelelő diéta mellett a HMG koenzim-A-reduktáz-bénító (statinok) javasolt, amely a koleszterol-, és valamelyest a trigliceridszintet is csökkenti.

• Antikoaguláns kezelés. A fokozott thrombosisveszély miatt 25 g/l-nél csökkentebb keringő albuminszintnél, és immobilizációs időszakokban nagy adagú szteroid mellett célszerű az antikoaguláns kezelés is. Ha thrombosis és/vagy tüdőembolia igazolható, az antikoaguláns kezelés indokolt a nephrosis szindróma időtartama alatt, illetve addig, amíg a keringő albumin mennyisége < 25 g/l.

A továbbiakban a leggyakoribb nephrosis szindrómát okozó glomerularis megbetegedéseket mutatjuk be, amelyek nevüket a jellemző szövettani elváltozások alapján kapták.

Minimális elváltozással járó nephropathia

A minimális elváltozással járó (minimal change) nephropathia és a fokális szegmentális glomerulosclerosis kóreredetében számos közös vonás van. A minimal change NP oka ismeretlen, valószínű, hogy kialakulásában immunfolyamat (is) szerepet játszik. Ismertek olyan immunpatogenezisű betegségek (pl. Hodgkin-kór, non-Hodgkin-lymphoma), illetve gyógyszeres kezelések (pl. nem szteroid gyulladásgátlók) amelyek során gyakrabban fordul elő. Kialakulásában elsősorban a keringő limfokinek glomerulus capillaris permeabilitást fokozó hatása jön szóba.

Fénymikroszkóposan számottevő eltérés nem látható. Immunhisztológiával sem immunglobulin, sem komplementkomponens nem mutatható ki a glomerulusokban. Az elektronmikroszkóppal észlelhető diffúz epithelsejt-állábfúzió minden esetben megtalálható, azonban nem fajlagos a betegségre, mert minden súlyos proteinuriával járó GN-ben kimutatható (8.25. ábra).

8.25. ábra. Minimális elváltozással járó (minimal change) nephropathia. Elektronmikroszkóppal diffúz epithelialis állábfúzió (8000?, Dr. Degrell Péter anyagából)

A klinikai és laboratóriumi eltérések a klasszikus nephrosis szindrómának felelnek meg szelektív, súlyos proteinuria, lipiduriával, ritkán (~10%-ban) haematuriával. Hypoproteinaemia, hyperlipidaemia, a felismeréskor már generalizált, a nehézségi erőt követő oedema kíséri a képet. A veseműködés normális.

Többféle kezelési mód ismert, amelyek közül a következő a leginkább elfogadott:

• 1 mg/kg/nap (maximum 80 mg/nap) prednisolon per os. Ha a proteinuria 2 g/nap alá csökken, a szteroidot lassan csökkenteni kezdjük, adagja 1 hónapig 0,8 mg/kg/nap, majd újabb 1 hónapig 0,6 mg/kg/nap. Teljes remisszió elérése után a szteroidot 2-3 hónap alatt fokozatosan elhagyjuk.

• a szteroid ellenjavallata esetén (diabetes mellitus, osteoporosis, szív- és érrendszeri megbetegedés, súlyos hyperlipidaemia, pszichiátriai megbetegedés) a cyclophosphamid (2 mg/kg/nap) ajánlott 4–12 hétig.

Cyclophosphamidot 3 hónapnál tovább ne adjuk a számos mellékhatás (csontvelő-szuppresszió, gonádkárosodás, haemorrhaghiás cystitis, lymphocyta-működés tartós szuppressziója) miatt.

Relapsus esetén a szteroidkezelés újrakezdésével célszerű 7–10 napot várnunk, ha nem súlyos a proteinuria, mert a relapsust gyakran fertőzés okozza és az antibiotikum is okozhat remissziót. A kezelés 1 mg/kg/nap adagú prednisolon, amelyet a proteinuria megszűnéséig folytatunk. Ha a beteg 3 egymás utáni napon már nem proteinuriás, a prednisolont másnaponta adott 0,8 mg/kg-ra csökkentjük, amelyet 4 hétig adunk.

Gyakori relapsusok, szteroidfüggőség és -rezisztencia esetén cyclophosphamid adható. Mivel a citosztatikus szerek toxicitása kumulatív, relapsus esetén cyclophosphamid helyett methylprednisolon lökésterápia (10–15 mg/kg másnaponta 3 alkalommal infúzióban) is alkalmazható, amelyet 0,5 mg/kg/nap per os prednisolonnal folytatunk a remisszióig. A relapsusok ciclosporin A-val is kezelhetők. 5–6 mg napi adaggal a betegek 60–80%-ában remisszió érhető el, sokszor azonban csak hónapok múlva. Előfordulhat ciclosporin-függőség is, amelyben a gyógyszer elhagyása a proteinuria fokozódásával jár.

Fokális szegmentális glomerulosclerosis

A fokális szegmentális glomerulosclerosis különböző kórokra (immunológiai és koagulációs folyamat, hemodinamikai változás, a lipidanyagcsere zavara, időskor, genetikai tényezők stb.) adott válasz eredménye, amelyek során különböző patogenetikai kórfolyamatok vezetnek a jellemző elváltozáshoz.

A betegség osztályozását a 8.7. táblázat foglalja össze.

8.7. táblázat - 8.7. táblázat. A fokális szegmentális glomerulosclerosis osztályozása

Elsődleges (idiopathiás)

Másodlagos

1. glomerularis megbetegedésekhez csatlakozó

krónikus immunkomplex GN-ek (pl. SLE, IgA NP, membranosus GP stb.)

diabeteses nephropathia

2. tubulointerstitialis és vascularis betegségekhez csatlakozó (pl. refluxnephropathia, analgetikum-NP, radiatiós nephritis, a. renalis stenosis stb.)

3. hemodinamikai okok miatt kialakuló (pl. kiterjedt nephronkárosodás utáni állapotok, súlyos elhízás, hypertensiv nephrosclerosis stb.)

4. egyéb

vírusok (hepatitis B-vírus, HIV stb.)

gyógyszerek (lithium stb.)


Az alapelváltozás fénymikroszkóposan látható (gócos, szegmentális glomerularis capillariskacs collapsus, hyalinosissal, sclerosissal, lipidlerakódásával). A folyamat elsősorban a juxtamedullaris glomerulusokban, a vascularis póluson kezdődik. A betegségnek a fokális sclerosis helye alapján különböző variánsai ismertek: a „tip lesion”-ban a sclerosis csak a glomerulus tubularis pólusánál látható; a „collapsing” vagy „malignus varians”-t pedig a glomerularis capillariskacsok összeesése jellemzi. Néha teljesen scleroticus glomerulusok is előfordulnak. Gyakori, főleg a scleroticus glomerulusok környezetében a tubulusok atrophiája interstitialis fibrosissal és kereksejtes beszűrődéssel. Az arteriolákban is gyakori a hyalinosis, főleg az a. afferensek falában. Immunhisztológiával a fokális szegmentális elváltozásokban néha IgM és/vagy C3 mutatható ki, ez azonban valószínűleg nem immunkóreredet jelent. Feltehető, hogy ezek a nagyobb, a keringés perifériáján sodródó molekulák a keringésből jutottak ki és ismeretlen okból megtapadtak a beteg szegmentekben. Elekronmikroszkóppal diffúz epithelialis állábfúzió észlelhető akkor, ha a folyamat nephrosis szindrómával jár.

A klinikai és a laboratóriumiai képre az esetek 90%-ában a nephrosis szindróma a jellemző. A proteinuria nem szelektív, az esetek felében haematuria is kíséri. A betegek fele már kezdetben is hypertoniás és 20–30%-uknak csökkent a veseműködése. Hypocomplementaemia ritkán fordul elő, a hyperlipidaemia gyakori.

Kórjóslata rossz. Öt évvel a kezdet után a betegek kb. 10%-a, 10 év múlva már 40%-a uraemiás.

A fokális szegmentális glomerulosclerosis kezelése nem megoldott. A nephrosis szindrómával járó idiopathiás formában elsőként célszerű kipróbálnunk a minimal change-nél leírt szteroidkezelést, de hosszabb ideig (legalább 3 hónapig) adva, amelyre a betegek 20–30%-a javul. Javulás esetén a szteroidkezelés további 3–6 hónapig indokolt. Szteroidfüggőség vagy -rezisztencia esetén ciclosporin ajánlott (4–5 mg/kg naponta). Ha a proteinuria 2 hónap alatt nem csökken, nem érdemes tovább folytatnunk a kezelést. Ha azonban javulás mutatkozik, még legalább egy évig indokolt a kezelés és csak utána kell csökkentenünk, majd elhagynunk a gyógyszert. Cyclosporin helyett cyclophosphamid is megkísérelhető 1,5–2 mg/kg/ nap adagban 3–6 hónapig gondos megfigyelés mellett. A másodlagos formákban az immunszuppresszív kezelés minden formája ellenjavallt. Az elsődleges és másodlagos esetekben is egyaránt javasolt a nephrosis szindróma tüneti kezelése.

Membranosus glomerulopathia

A membranosus glomerulopathia a glomerulusokban in situ keletkező vagy a keringésben kialakuló, a glomerulusokban kiszűrődő immunkomplexek okozta megbetegedés. Az in situ keletkező immunkomplexek antigénjeként a glomerularis epithelsejtekben keletkező endogén és kationos töltésű, a glomerulusokban megtapadó („planted”) exogén antigének jöhetnek szóba. A betegség keletkezésének oka legtöbbször ismeretlen, az esetek 20–25%-ában azonban betegségekhez kötődve, illetve gyógyszerrel kapcsolatban fordulnak elő, amelyeket a 8.8. táblázat összegez. Ezek közül a leggyakoribbak az SLE-ben előforduló és a diabetes mellitushoz kapcsolódó membranosus glomerulopathiák. A fertőző betegségek közül a hepatitis B-vírushoz társuló forma a legismertebb. A gyógyszerek közül a nem szteroid gyulladásgátlót szedők között előforduló membranosus glomerulopathia a leggyakoribb. A tumorok közül leginkább a tüdőrák és az emésztőrendszeri (gyomor és colorectalis) tumorok társulnak membranosus glomerulopathiával.

8.8. táblázat - 8.8. táblázat. A membranosus glomerulopathia kialakulásában szerepet játszó betegségek, fertőzések és gyógyszerek

Autoimmun betegségek

•SLE, rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, Hashimoto-thyreoiditis

Fertőző betegségek

hepatitis B és C, syphilis, malária, HIV

Egyéb betegségek

tumor, diabetes mellitus, sarcoidosis

Gyógyszerek

•arany, penicillamin, captopril, nem szteroid gyulladásgátlók


A membranosus glomerulopathiának négy stádiuma van, amelyek legjobban a vesebiopsziák elektronmikroszkópos vizsgálatával láthatók: 1. subepithelialis immunkomplex keletkezés, 2. a GBM válasza „spike”-képződéssel, 3. az immunlerakódások beépülése a GBM-ba, 4. resolutio. Az 1., 2. és 3. stádiumban készülő vesebiopszia fénymikroszkópos vizsgálatakor jellemzően a diffúz capillariskacs megvastagodása látható. Immunhisztológiai vizsgálattal diffúz, granulált típusú immunglobulin, elsősorban IgG-lerakódás látható, gyöngyfűzérszerű képet adva (8.26. ábra). Gyakran rakódik le C3 is, amely komplementaktivációra utal. A betegség súlyosbodását, akárcsak a többi idült immunkomplex glomerulonephritisben, leginkább a fénymikroszkóposan látható idült jellegű tubulointerstitialis károsodások foka határozza meg.

8.26. a. ábra. Membranosus glomerulopathia. a) Fénymikroszkóppal a glomerulus basalis membránjának diffúz megvastagodása (Masson, 400?, Dr. Degrell Péter anyagából). b) Immunfluoreszcenciával a glomerulus capillariskacsok mentén granulált festődés (IgG, 400?, Dr. Degrell Péter anyagából)

8.26. b. ábra.

A klinikai és laboratóriumi kép a betegség felismerésekor a betegek 70–80%-ában klasszikus nephrosis szindróma súlyos proteinuriával, hypoproteinaemiával, hyperlipidaemiával, oedemával. A proteinuria 20–30%-ukban azonban csak mérsékelt fokú, bár ekkor sem szelektív. Az esetek felében haematuria is megjelenik. A betegség előrehaladása során hypertonia jelentkezik. A veseműködés sokáig jó.

A kórjóslat megítélése nem könnyű. Jó kórjóslati jel a fiatalabb életkor, a női nem, normotensio, a diagnózisnál észlelt normális szérumkreatinin-szint és a mérsékelt proteinuria (< 5 g/die). Szövettanilag akkor kedvezőbb a kórjóslat, ha idült tubulointerstitialis károsodás nem mutatható ki.

A kezelés előtt tisztázzuk (hepatitis B-, C- és HIV-szerológia, tumorkutatás, gyógyszerelőzmény stb.) és a lehetőségeknek megfelelően kezeljük a másodlagos membranosus glomerulopathiás eseteket. Elsődleges, jó kórjóslatú esetekben csak a nephrosis szindróma tüneti kezelését alkalmazzuk, mivel a betegek 10–20%-ában spontán javulásra számíthatunk. Kedvezőtlen kórjóslatú elsődleges membranosus glomerulopathiában (életkor > 60 év, férfi, hypertoniás, a veseműködés csökkent, proteinuria > 5 g/nap) citosztatikus kezelés indokolt. Az általánosan használt kezelési módot a 8.9. táblázat mutatja. Újabb ajánlásban a chlorambucil helyett cyclophosphamid is alkalmazható.

8.9. táblázat - 8.9. táblázat. Membranosus glomerulonephritis kezelése

A kezelési idő: 6 hónap

I. Az 1. hónapban: a hónap első három napján naponta 1000 mg methylprednisolon 100 ml-es infúzióban 20–30 perc alatt reggel. Ezt követően 27 napig 0,5 mg/ttkg/nap prednisolon vagy 0,4 mg/ttkg/nap methylprednisolon per os.

II. A 2. hónapban: 0,2 mg/ttkg/nap chiorambucil per os. A 4. és 6. hónapban az adagot egyharmaddal csökkentjük. A szteroidot fokozatosan csökkentjük másnaponta 4 tbl-ig a következő módon: először a 2. napon bevett tabletták számát csökkentjük 2-vel, majd pedig az 1. napon bevettekét.

Az 1., a 3., és az 5., illetve a 2., 4., és a 6. hónapban a kezelés ugyanaz.


Mesangiocapillaris (membranoproliferatív) glomerulonephritis

A mesangium proliferációjával járó, idült lefolyású, elsősorban fiatalokban előforduló glomerulonephritis, amelyet a mesangium nyúlványainak subendothelialis (az endothelsejtek és a glomerulus basalis membrán közti) elhelyezkedése, ún. interpozíciója jellemez. Oka ismeretlen, a betegek 70–80%-ában a folyamat idiopathiás. Az esetek mintegy 20%-ában azonban immunbetegség, fertőzés, tumor és idült májbetegség esetén fordul elő gyakrabban, ezért e kórképek kóroki szerepe is felvetődik.

A fénymikroszkópos szövettani képet a capillariskacsok megvastagodása, mesangialis sejt- és matrixfelszaporodás jellemzi, amely gyakran ad a glomerulusoknak lebenyezett jelleget. Elektronmikroszkóppal három típus különíthető el. Az I. típust subendothelialis immunlerakódás jellemzi, amelyet valószínűleg immunkomplexek okoznak. A II. típusban a GBM-ben ismeretlen eredetű, hosszanti elrendezésű, kolbász szerű, elektrodenz lerakódások találhatók, ezért kapta a „dense deposit disease” nevet. A különleges lerakódott anyag esetenként egyéb vese- és más (pl. lép) membránokban is megfigyelhető. A III. típus az I. típus és a membranosus glomerulopathia keveréke, valószínűleg immunkomplex eredetű. Immunhisztológiai vizsgálattal az I. és II. típust is granulált vagy pszeudolineáris, főleg a capillariskacsot kirajzoló C3-lerakódás jellemzi, az I. típusban néha immunglobulinokkal, főleg IgG-vel együtt.

A klinikai kép az esetek 50%-ában nephrosis szindróma, 25–30%-ban tünetszegény vizeleteltérés, főleg állandósult, mérsékelt fokú proteinuria, 15–20%-ban pedig típusos heveny nephritis tüneteit igazolja. A laboratóriumi leletek fő jellegzetessége a több mint 70%-ban kimutatható komplement-, elsősorban C3-szint csökkenése. Gyakori az ún. C3 nephritis faktor is, amely IgG-C3b-Bb enzim komplex elleni autoantitest. Az I. típusúak 20–30%-ában, a II. típusúak 30–40%-ában mutatható ki, a III. típusban ritka. A másodlagos mesangiocapillaris glomerulonephritisek jelentős részében is kimutatható. Az antitest a komplexhez kötődik és stabilizálja azt, így tartós hypocomplementaemiát okoz. Kóroki jelentősége ismeretlen.

Kórjóslat. A mesangiocapillaris GN lassan rosszabbodik. Az I. típusú betegekben 10 év eltelte után 50%-ban, 20 év múlva 90%-ban alakul ki végstádiumú veseelégtelenség. A II. típus aggresszívabb lefolyású. Rossz kórjóslati jel a súlyos nephrosis szindróma, a hypertonia és a korán károsodott veseműködés.

Kezelés előtt mindig keressük a másodlagos mesangiocapillaris glomerulonephritishez vezető betegségeket. Az idiopathiás formák legjobb kezelése egyelőre nem ismert. A jelentős proteinuriával járó esetekben szteroid javasolható, 1 mg/kg/nap. Ha a proteinuria 2–3 hónap után nem csökken, a szteroidot cyclophosphamiddal egészíthetjük ki. Ha a proteinuria csökken, a kezelést 1–2 évig folytassuk. Gyakori a sikertelen kezelés. Az általános tüneti kezelés minden beteg esetében fontos. A II. típus az átültetett vesék 100%-ában, az I. típus kb. 25%-ában kiújul.

Tünetszegény vizeleteltérések

A vesebetegségeknek ezt a fajtáját az alattomos kezdet, a látható tünetek hiánya jellemzi. Többnyire csak vizeleteltérések mutathatók ki (izolált proteinuria és/vagy haematuria), amelyek közül kizárólag az időnkénti macrohaematuria viszi a beteget orvoshoz. Főleg szűrővizsgálatok során ismerik fel. Gyakoriságát megítélni nehéz, mert ahol nem készül nagyszámú szűrővizsgálat, ott előfordulását biztosan jóval kisebbre becsülik a ténylegesnél.

A klinikai és laboratóriumi képre jellemző eltérés a proteinuria és/vagy haematuria. A haematuria dysmorph vörösvérsejtekből áll, amelyek közül elsősorban az acanthocyták kórjelzők. A proteinuria < 3,5 g/die, többnyire 1–2 g/die.

A tünetegyüttes néha hosszasan áll fenn, máskor a proteinuria és/vagy a haematuria is eltűnhet, majd visszatér. Néha mindkét fajta vizeleteltérés, egymástól függetlenül, súlyosbodhat és macrohaematuriás szakaszok vagy nephroticus tartományt elérő proteinuria mutatkozik. Előfordulhat az is, hogy a tünetszegény vizeleteltérések másik glomerulopathiás szindróma, így pl. heveny glomerulonephritis lefolyása végén keletkeznek, átmenetileg vagy tartósan.

A vese működése az esetek többségében normális. Hypertonia kialakulása gyakori. A kórkép patológiai háttere csak vesedarabka szövettani vizsgálata alapján állapítható meg.

A kezelést az alapbetegség határozza meg.

IgA-nephropathia

Az oligoszimptómás glomerulonephritisek közül a leggyakoribb az IgA-nephropathia, amelyet szövettanilag mesangialis szaporodás és glomerularisan IgA lerakódása, klinikailag visszatérő makroszkópos haematuria, idült lefolyású microhaematuria és/vagy proteinuria jellemez. Elsődleges glomerularis megbetegedésként és szisztémás betegségek (cirrhosis hepatis, coeliakia stb.) részeként egyaránt előfordul. Elsősorban fiatal felnőttek, főleg férfiak megbetegedése. Keringő immunkomplexek okozta megbetegedésnek tartják. Az utóbbi időben kiderült, hogy a betegek IgA1 molekulájának kapocsrégiójában kevesebb a galaktóz és a szialsav, amely elősegítheti IgA1-tartalmú immunkomplexek vagy aggregátumok glomerularis lerakódását.

A fénymikroszkópos szövettani kép alapján öt stádiumot különítenek el, amelyeket a glomerulusok különböző fokú károsodása jellemez a minimális mesangialis sejtszaporulattól a diffúz proliferáción keresztül a glomerularis sclerosisig. A glomerularis sclerosissal együtt gyakori az idült tubulointerstitialis elváltozás is (tubulusatrophia, interstitialis kereksejtes beszűrődés és fibrosis).

A fénymikroszkópos képben észlelt különböző fokú glomerularis károsodás ellenére az immunhisztológiai kép egységes. Diffúz, granulált típusú, immunkomplexek jelenlétére utaló IgA1-lerakódás figyelhető meg a fénymikroszkóposan normális és károsodott glomerulusokban egyaránt (8.27. ábra). Kezdetben csak a mesangialis IgA-lerakódással járó kórképeket sorolták az IgA-NP-hoz, ma már azonban a mesangialis mellett a jóval ritkább glomerulus capillariskacsokban előforduló IgA-lerakódással járó kórképek is ide tartoznak, ha az IgA a jellemző immunglobulin. Az IgA-n kívül 90–95%-ban C3-, 50–70%-ban IgG-, 30–50%-ban IgM-lerakódás is megfigyelhető. Elektronmikroszkópos vizsgálattal igazolható, hogy a lerakódások (immunkomplexek) döntő többsége paramesangialis elhelyezkedésű.

8.27. ábra. IgA-lerakódás nephropathiában. Immunfluoreszcenciával a mesangiumban durva, granulált, helyenként nagyobb gócokká összefolyó festődés (400?, Dr. Degrell Péter anyagából)

A betegség kezdetét a tünetek hiánya miatt nehéz meghatározni. A mikroszkópos haematuriát időnként macrohaematuriás időszakok váltják fel, amelyek többnyire fertőzést (elsősorban felső légúti), valamint tonsillectomiát, foghúzást, nehéz fizikai munkát, védőoltást követően jelentkeznek. A macrohaematuria mindössze egy-két napig tart, néha enyhe deréktáji és ágyéki fájdalom kíséri. Átmenetileg akut veseelégtelenség kialakulását is megfigyelték. Az akut poststreptococcalis glomerulonephritisben észlelt macrohaematuriától az különíti el, hogy IgA-NP-ban a macrohaematuria közvetlenül a fertőzéssel együtt vagy azt követően egy, esetleg két nap múlva kezdődik. A betegek 30–40%-a a kórisme idején már hypertoniás és 50%-a hypertoniás lesz a kórlefolyás alatt, még a súlyosabb veseelégtelenség kialakulása előtt. Rosszindulatú hypertonia fellépése ritka.

Az IgA-nephropathiára specifikus laboratóriumi tesztek nincsenek, a kórisméhez vesebiopszia szükséges. A szérum-IgA növekedése a betegeknek csak 50–70%-ában fordul elő. Keringő IgA-tartalmú immunkomplexek főleg a klinikai aktivitás idején mutathatók ki. A szérumkomplementszint normális.

Kórjóslat. Az IgA-NP lefolyása változatos, 20 év követés után a betegek 20–50%-a azonban már uraemiás. Rossz kórjóslati jel a súlyos proteinuria, a korai hypertonia és a korai vesekárosodás, a szövettani elváltozások közül pedig a krónikus tubulointerstitialis károsodás.

Kezelés. Az enyhe proteinuriával (< 1 g/nap) járó és/vagy haematuriás esetekben immunszuppresszív kezelés nem indokolt. Egyesek ACEI- és/vagy ARB-kezelést javasolnak. Ha a proteinuria > 1 g/nap, újabban az ACEI- és/vagy ARB-kezelés javasolható elsőként, amelyet a legnagyobb adagig növelhetünk, ha a proteinuria nem csökken kellőképpen. Ha ez a kezelés nem hatékony, szteroid javasolt (1 mg/kg/nap prednisolon per os) az ACEI/ARB-kezelés mellett. Hasonló kezelés célszerű a nephrosis szindrómás esetekben és, ha a veseműködés normális. A betegség ritka, gyors súlyosbodású formájában a gyorsan súlyosbodó GN-nél leírt kezelést alkalmazzuk. Csökkent veseműködésű proteinuriás betegeknek halolaj adható.

Idült glomerulonephritis

Elsősorban azok a csökkent veseműködésű betegek tartoznak ide, akikben a glomerulonephritist későn ismerték fel és a két megkisebbedett, zsugorodott veséből anyagminta vétele nem javasolt, mert a hyalinosis/sclerosis miatt az eredeti kórkép már nem ismerhető fel. Tüneti kezelés lassítja a súlyosbodást.

A proteinuriával járó idült glomerulonephritisben a veseparenchyma végleges pusztulása közös úton jön létre, amely az eredeti kóroktól független. Ez a progresszió elsősorban a hypertoniával, proteinuriával, dohányzással, testsúlyfelesleggel, dyslipidaemiával áll kapcsolatban. Ezért kerül előtérbe minden idült glomerulonephritises betegnél – már ép veseműködés esetén is – az összetett vesevédő kezelés, amelynek legfőbb elemei a következők:

• a vérnyomás csökkentése alacsony normális szintre és a proteinuria csökkentése elsősorban ACEI- és/vagy ARB-kezeléssel,

• lipidcsökkentő kezelés diétával és statinnal,

• sóban és fehérjében szegény étrend,

• a dohányzás abbahagyása,

• a normális testsúly elérése diétával és a fizikai aktivitás mérsékelt fokú növelésével.

Elsődleges GN/GP gyanúja esetén először a klinikai megjelenési formát kell tisztáznunk. A betegek döntő többségében vesebiopszia is szükséges a szöveti károsodás fokának, fajtájának és súlyosságának megállapítására, az immunológiai mechanizmus tisztázására. A kezelés előtt a veseműködést részletesen ki kell vizsgálnunk, mert a gyógyszerek egy része a veséken át választódik ki, ezért csökkent veseműködés esetén az adag csökkentése szükséges. A GN/GP-s betegségek teljesen nem gyógyíthatók meg. Az idült lefolyás miatt a betegek életen át tartó gondozást igényelnek.

Szisztémás betegségekhez társuló glomerulonephritisek

Dr. Sonkodi Sándor

Lupus nephritis

A szisztémás lupus erythematosushoz (SLE) társuló, lupus nephritis (LN) szövettani elváltozásai alapján hat LN forma különíthető el (8.10. táblázat).

8.10. táblázat - 8.10. táblázat. SLE nephritis vesetünetei

WHO szerinti lupus nephritis formák

Vesetünetek

I. Minimális mesangialis LN

nincs vesetünet

II. Mesangialis proliferatív LN

kisfokú proteinuria, haematuria, normális veseműködés

III. Fokális LN

nephriticus üledéklelet, nem nephroticus proteinuria

IV. Diffúz szegmentális (IV-S) vagy globális (IV-G) LN

nephritis és nephrosis szindróma, hypertonia, a veseműködés változó fokú csökkenése

V. Membranosus LN

nephrosis szindróma

VI. Előrehaladott sclerotizáló LN

inaktív üledéklelet


A lupus nephritis jellemzője a glomerulusokban az immunfluoreszcens vizsgálattal kimutatható immunkomplex képződése, amely az immunglobulinokat (IgG, IgM, IgA) és a komplementrendszer alacsonyabb összetevőit (C1q és C3, C4) tartalmazzák.

Klinikai kép

Vesetünetek: Az SLE-es betegek 50–60%-ában fejlődik ki glomerulonephritis, de a glomerulonephritises betegek mindössze 10–20%-ában okoz tüneteket, jóllehet SLE-es betegekben a vesebiopsziával szövettani elváltozást gyakrabban ki lehet mutatni. Lupus nephritis akkor alakul ki, amikor a lupus betegség aktív. Sok esetben a nephritises tünetek megjelenését az anti-DNS kimutathatósága és a C3, C4 komplement szintjének csökkenése megelőzi, azaz ezek az immunszerológiai változások a veseérintettség kialakulását előre jelezhetik. Az SLE vesetünetei változatosak, az enyhe proteinuriától a gyorsan súlyosbodó glomerulonephritisen keresztül a veseelégtelenségig, szinte minden tünetcsoport előfordulhat. A lupus nephritis különböző formáiban megjelenő tüneteket a 8.10. táblázat foglalja össze.

Az antiphospholipid szindróma (APS) elsődleges és másodlagos formában egyaránt előfordulhat az SLE-től függetlenül, de az elsődleges formával összefüggő veseérintettség csak az utóbbi évtizedekben vált ismertté. Ebben a formában gyakori a hypertonia (93%), amely lehet malignus is. A gyakran kialakuló idült veseelégtelenség (75%) enyhe proteinuriával jár.

Nem ritka a heveny veseelégtelenség sem, amelyhez thromboticus microangiopathia, súlyos, malignus hypertonia és haemolyticus anaemia csatlakozhat. A szövettani vizsgálat nem gyulladásos vascularis nephropathiát tár fel thromboticus elváltozásokkal. A klinikai és morfológiai kép hasonlít más thromboticus microangiopathiákra. Enyhe hypertoniás esetekben nephroangiosclerosis mutatható ki.

Az APS másodlagos formája a lupus nephritis valamelyik formájához (8.10. táblázat) társulhat.

Az immunszerológiai vizsgálatok leírása a 285. oldalon olvasható.

Kórisme

Az SLE klinikai képe változatos, a kórisméhez tüneti feltételrendszert állítottak össze. A vesebetegséget a kettős szálú DNS-ellenes ellenanyagtiter emelkedése és a komplementszint (többnyire a C4) csökkenése előzi meg. A LN megjelenési formái nem különböznek azoktól a nem lupusos glomerularis betegségektől, amelyek mikroszkópos haematuriával, nephritises üledéklelettel (dysmorph vvt-ek, vvt-cilinderek), proteinuriával vagy nephrosis szindrómával, csökkent veseműködéssel és hypertoniával járnak. A vizelet (üledék), fehérjeürítés mennyisége (fehérje/kreatinin hányados), a vér kreatinin és a clearance, valamint a vérnyomás rendszeres ellenőrzést igényel. A tünetek alapján a pontos kórisme nem állítható fel, ezért vesebiopszia szükséges, mivel a kezelés az egyes LN formákban csak a szövettani kép alapján lehetséges.

Immunfluoreszcens vizsgálattal granularis immunlerakódás mutatható ki: C1q, C3, IgG, IgM és IgA. C1q erős glomerularis fluoreszcens festődése ritkán látható más glomerularis betegségben, mint lupusban, kivéve egy ritka vesebetegséget, a C1q nephropathiát, amit a lupus nephritistől el kell különíteni, mivel ennek a betegségnek nincs köze az SLE-hez.

A lupus nephritis kezelése

A lupus nephritis kezelését a 8.11. táblázat foglalja össze. I-es típusban a renalis (proteinuriacsökkentő) és extrarenalis (vérnyomáscsökkentő, lipidcsökkentő kezelés) tünetek tünetileg kezelendők. A II-es típus jól reagál kortikoszteroid monoterápiára.

8.11. táblázat - 8.11. táblázat. A lupus nephrítis (LN) egyes formáinak kezelése

WHO LN formák

Kezelési módok

I

renalis és extrarenalis tüneti kezelés

II

kortikoszteroidok

III/IV

oralis (esetleg iv.) prednisolon + iv. cyclosphosphamid vagy p. os azathioprin

V

kortikoszteroid (kezdetben)

VI

nem szükséges immunszuppresszív-kezelés, tüneti kezelés indokolt


A III-as és IV-es típusú lupus nephritis kezelésében a kortikoszteroid monoterápia rendszerint nem elégséges, és a betegek gyakrabban jutnak el a veseelégtelenség végstádiumába. A szteroid citotoxikummal együtt adható, amely lehet cyclophosphamid vagy azathioprin. A citotoxikus szerek hozzáadása a szteroidhoz metaanalízisek tanúsága szerint javította a betegség kimenetelét. Bár a IV-es típusú lupus nephritis osztályozása megkülönböztet diffúz szegmentális (IV-S) és diffúz globális (IV-G) alcsoportot, az eddigi adatok szerint a kezelés és a kórjóslat szempontjából nincs közöttük különbség.

Az iv. methylprednisolon lökéskezelést gyorsan súlyosbodó gloumerulonephritisben célszerű adnunk.

Az V-ös típusú lupus nephritisben, azaz a tiszta membranosus LN-ben kortikoszteroid monoterápia alkalmazható. Ha a szövettani képben proliferatív elváltozások is megfigyelhetők és a kortikoszteroid nem kellően hatásos, cyclosphosphamid vagy azathioprin választandó.

A VI-os típusú LN-ben immunszuppresszív kezelés csak ritkán jön szóba. Tüneti kezelést, illetve vesepótló kezelést alkalmazunk. Ez utóbbi valamennyi formája hatékony az SLE következtében kialakult veseelégtelenségben.

A lupus nephritis viszonylag gyakran jelentkezhet gyorsan súlyosbodó glomerulonephritis klinikai és szövettani képével. Az APS elsődleges formája vérnyomáscsökkentővel és antikoagulánssal (heparin vagy kumarin) kezelhető, de szóba jöhet immunszuppresszió és plazmaferézis is.

A másodlagos APS a különböző LE nephritis formák szerint kezelhető.

Cyclosporin- A membranosus lupus nephritisben jön szóba, de a hagyományos immunszuppresszív kezelésnél nem hatásosabb.

A mycofenolat mophetillel (MFM), retuximabban és infliximabbal végzett vizsgálatokról szóló közlések kedvező hatásról számoltak be proliferatív LN-ben, de az eddigi adatok szerint a hagyományos citotoxikus szert + szteroid kezelésnél nem előnyösebbek.

Lupus nephritis terhességben

A magzatelhalás a betegség aktivitásától függ. Aktív SLE-ben a magzatelhalás gyakorisága 25–50%, inaktív SLE-ben pedig 8–12%. APS-ás terhesekben 53%-os magzatelhalást találtak. A praeeclampsia SLE-es terhesekben kb. 30%-ban fordul elő, míg egészséges terhesekben ez az arány 3–5%.

A nephritis kiújulása nem gyakoribb lupusos terhesekben, mint a nem terhes betegekben.

Ha a lupus nephritis a terhesség alatt alakul ki, szteroid a terhesség alatt is adható. Citotoxikus szer, ha szükséges, csak a 4. hónap után ajánlható.

Vasculitis

A vasculitis az erekben kimutatható gyulladásos elváltozások és fibrinoid necrosis, amely felosztható elsődleges szisztémás vasculitisre és másodlagos vasculitisre. A másodlagos vasculitises érelváltozások meghatározott betegséghez csatlakoznak (pl. SLE, rheumatoid arthritis, malignomák).

Az elsődleges szisztémás vasculitis több szervet érintő, ritka betegség. A vasculitist kiváltó tényező ismeretlen, de ismertek olyan gyulladásos és immunológiai folyamatok, amelyek a vasculitis kialakulásában szerepet játszanak.

A vírus eredet lehetősége többször felmerült. Összefüggés mutatható ki a hepatitis B-vírus és a polyarteritis nodosa között, valamint a hepatitis C-vírus és az esszenciális cryoglobulineamia között.

Elsősorban vasculitisszel járó betegségekben mutatható ki az antineutrophil cytoplasmaticus ellenanyag (ANCA). A betegséget kiváltó antigén alapján kétféle ANCA különböztethető meg: c- és p-ANCA. ANCA vasculitisszel járó betegség a Wegener-granulomatosis, a mikroszkópos polyangitis és a Churg–Strauss-szindróma.

ANCA-pozitivitással társuló vasculitisek: a Wegener granulomatosis, a mikroszkópos polyangiitis és a Churg–Strauss-szindróma, több-kevesebb veseérintettséggel is járhatnak. A c-ANCA a cytoplasmában kimutatható granuláris elváltozás, aminek a célantigénje a neutrophil-azurophil granulumokban jelen lévő proteináz-3 enzim. A p-ANCA perinuklearisan található és a célantigén gyakran a myeloperoxidáz enzim.

Wegener-granulomatosis

A betegséget a felső és az alsó légutak granulomatosus gyulladása és glomerulonephritis jellemzi. Az elváltozások szövettani alapja a kis és közepes méretű erek necrotizáló vasculitise. A betegségben a vese 80%-ban érintett, amelyet szövettanilag necrotizáló glomerulonephritis jellemez.

A vese elváltozásait a glomerulusok vasculitise jellemzi. A necrotizáló elváltozások fokálisan (néhány glomerulusban) és szegmentálisan (a capillarisfalat csak részben érintve) találhatók és gyakran tartalmaznak neutrophil granulocytákat olyan súlyosbodó jelekkel, mint a glomerularis basalis membrán szakadozottsága, sejtes beszűrődés, a Bowman-tokban félholdképződéssel. ANCA-pozitivitás az esetek túlnyomó részében kimutatható.

Klinikai kép. A Wegener-granulomatosis típusosan három szervben okoz tünetet: a felső légutakban, a tüdőben és a vesében. Nem minden esetben érintett azonban mind a három szerv. A tüdő és a vese érintettsége hosszú ideig tünetmentes lehet. A kórismét minél előbb, lehetőleg a kiterjedt szervkárosodás előtt célszerű felállítanunk. A vesebetegség első jele a proteinuria és a haematuria lehet. Kiterjedt tüdőbeszűrődésben haemoptoe, fulladás és hypoxia jelentkezhet. Súlyos veseérintettség esetén a vese működése fokozatosan romlik, esetleg gyorsan kialakuló veseelégtelenséggel, gyorsan súlyosbodó glomerulonephritisszel.

A betegség jelentkezhet akut formában, heveny tünetekkel és nem gyógyuló, hegesedő szövetkárosodás formájában. A két forma elkülönítése azért fontos, mert immunszuppresszív kezeléssel kedvező hatás az akut formában érhető el.

A betegség kezdetén meghűléses tünetek állhatnak előtérben, amelyre a kezelőorvos gyakran antibiotikumot és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőt ajánl. Erre a kezelésre a beteg nem javul, sőt pörkösödést okozó orr-garat gyulladás, sinusitis, haematuria, esetleg romló veseműködés jelentkezhet. Szerológiai vizsgálatokkal 90%-ban PR-3-ANCA pozitivitás (proteináz-3) mutatható ki. A betegek 5–10%-a ANCA negatív, egy részük a betegség későbbi szakaszában válik pozitívvá.

Kórisme. Az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein, fibrinogén) szintje növekedett, a vvt-süllyedés gyorsult. Veseérintettségben a proteinuria nem jelentős (< 3 g/24 óra), a vizeletüledékben haematuria és sejtes cilinderek találhatók.

A vese működése clearance-szel (esetleg izotóp), szérumkreatinin- és KN-meghatározással ellenőrizhetők. Immunszerológiai vizsgálatok (ANCA), vese-UH és vesebiopszia is szükséges a kórisme felállításához.

Nephritises tünetekkel járó esetekben a vesebiopszia szövettana típusosan fokális szegmentális necrotizáló glomerulonephritist mutat, amely vasculitisre fajlagos.

Kezelés. A kezeletlen betegség súlyosbodó lefolyású, halálhoz vezet. A szteroid és cyclophosphamid az 5 éves túlélést növelte. A gyógyszeres kezelés lehetőségét a 8.12. táblázat foglalja össze. A kezeléssel a betegek 75%-ában teljes remisszió érhető el. A viszonylag gyorsan (1 éven belül) teljesen tünetmentessé vált betegeket legalább két évig szteroid + citosztatikus kezelésben kell részesítenünk.

8.12. táblázat - 8.12. táblázat. A Wegener-granulomatosis gyógyszeres kezelése

Kortikoszteroidok

Citotoxikus szerek

Bevezető kezelés 4–6 hónap

prednisolon 1 mg/kg/nap (max. 80 mg) dóziscsökkentés hetente 10 mg/napra 6 hónap alatt

cyclophosphamid 2 mg/kg/nap (max. 150 mg) fvs. 4000 felett legyen kisebb adag 25 mg/nap

Fenntartó kezelés 6–24 hónap

prednisolon 5–10 mg/nap

azathioprin 2 mg/kg/nap

Heveny, súlyos betegség esetén (kreatinin > 500 μmol/l, vagy vérköpés is van)

methylprednisolon lökéskezelés 1 g/nap 3–5×

cyclophosphamid 2 mg/kg/nap p. os vagy 10 mg/kg/nap iv. négyhetente

+

plazmacsere 7–10×, 14 nap alatt


Mikroszkopikus polyangitis

A mikroszkopikus polyangitist vagy polyarteritist a kiserek necrotizáló gyulladása jellemzi. A klasszikus polyarteritis nodosától szövettanilag abban tér el, hogy a vasculitises elváltozások elsősorban a kiserekben és a vesében mutathatók ki. A közepes méretű artériák érintettsége ritka. A mikroszkopikus polyangitis a vesében necrotizáló glomerulonephritist okoz, amelyhez gyakran félholdképződés társul. A Wegener-granulomatosishoz hasonlóan ritka betegség. A mikroszkopikus polyangitis a középkorúakat és a férfiakat gyakrabban betegíti meg (férfi-nő = 2:1).

A klinikai képben nephritises tünetek állnak előtérben, a hypertonia ritka. Tüdő érintettsége esetében előfordulhat alveolaris haemorrhagia, haemoptoe, anaemia.

A kórismét alátámasztó tünetek:

• necrotizáló vasculitis a kiserekben (capillarisok, venulák, arteriolák) kevés immunlerakódással,

• gyakori necrotizáló glomerulonephritis,

• pulmonalis capillaritis.

Vizeletvizsgálattal nephritises tünetek találhatók (nem jelentős proteinuria < 3 g/24 óra, a vizeletüledékben dysmorph vvt-ek és sejtes és/vagy granularis cilinderek). Szerológiailag c-ANCA és p-ANCA (PR-3-ANCA/MPO-ANCA) pozitivitás azonos arányban fordul elő.

A kórisme a vesebiopsziás minta szövettani értékelésével állítható fel. Félholdképződéssel járó forma ritkábban fordul elő, mint Wegener-granulomatosisban.

A kezelés a Wegener-granulomatosisnál leírtakhoz hasonló, és hasonló a kezelésre adott válasz is.

Churg–Strauss-szindróma

A betegség fiatalabb életkorban jelentkezik és a következő tünetegyüttes jellemzi:

• eosinophil sejtekben gazdag granulomatosus gyulladás a légzőrendszer kis és közepes méretű ereiben, necrotizáló vasculitisszel;

• a perifériás vérképben eosinophilia;

• asthmás tünetegyüttes, allergiás rhinitisszel és más allergiás tünetekkel.

Ezek: bőrkiütés, szívbetegség, tüdőbeszűrődés, pulmonalis haemorrhagia, perifériás neuropathia, cerebralis érintettség és emésztőrendszeri tünetek. A vesebetegség fokális, szegmentális necrotizáló glomerulonephritis, amely hasonlít a Wegener-granulomatosis és a mikroszkopikus polyangitis veseelváltozásaihoz, de a veseelégtelenség Churg–Strauss-szindrómában ritka.

Ebben a betegségben is társulhat a vasculitis ANCA-pozitivitással. A betegek 75%-ában mutatható ki (többnyire p-ANCA/MPO-ANCA, de előfordul c-ANCA/PR3-ANCA pozitivitás is).

A nagy adagú prednisolonkezelés hatásos. Ha nem kellően hatékony, citosztatikus szer (cyclophosphamid) jön szóba. Az asthma külön kezelést igényel.

Polyarteritis nodosa

A polyarteritis nodosa szövettani alapja a nem granulomatosus necrotizáló vasculitis, amely a középnagy és a kisereket betegíti meg, de nem okoz glomerulonephritist, pulmonalis capillaritist. Gyakoriak a vasculitises jelek. Szövettannal fibrinoid necrosis és gyulladás mutatható ki az ereken belül és kívül.

A klinikai kép gyakori tünetei: láz, rossz közérzet, fogyás, arthralgia és myalgia.

A vese érintettségét ritkán okozza. Az ANCA-teszt többnyire negatív, kb. 10%-ban lehet pozitív és ilyenkor rendszerint p-ANCA-t (MPO-ANCA) lehet kimutatni.

A kórismében az angiográfia segít, amely aneurysmaszerű értágulatokat mutat a vese, a máj-, a lép- vagy a splanchnicus erekben. Az izom- vagy idegbiopszia is kórjelző lehet. Ha a vesében aneurysma mutatható ki, a vesebiopszia kerülendő. A szövettani kép necrotizáló gyulladás a kis és középnagy artériákban, glomerulonephritis nélkül. A betegség során a vesében többszörös arteriális aneurysmát lehet kimutatni. A betegek egy részében hepatitis B-vírus pozitivitás is kimutatható.

Kezelés. Ha B vírus-hepatitishez társuló polyarteritis nodosáról van szó, antivirális szerként interferon-alfa-2β adható, immunszuppressziós szerekkel együtt. Ez a kezelés plazmacserével egészíthető ki. A nem hepatitises polyarteritis nodosa 1 mg/kg/nap prednisolonnal kezelhető.

Henoch–Schönlein-nephritis

A Henoch–Schönlein-purpurát (HSP) IgA immunlerakódást tartalmazó, szisztémás vasculitis jellemzi, amely a capillarisokat, a venulákat és az arteriolákat érinti. Hasonló biológiai és patológiai eltérések figyelhetők meg IgA-nephropathiában és HSP-ben.

A klinikai képet cutan purpura, hasi fájdalom, emésztőrendszeri vérzés, arthritis és veseelváltozás jellemzi. Veseérintettség (30–80%-ban) esetén haematuria és proteinuria mutatható ki, a proteinuria néha nephroticus mértékű is lehet. Az esetek kb. harmadában a vese működése csökkent, 10%-ban végstádiumú veseelégtelenség alakulhat ki.

A kórismét a vese szövettani képe és a klinikai tünetcsoport alapján állíthatjuk fel. A vese szövettani képe fokális szegmentális necrotizáló glomerulonephritist mutat mesangialis IgA immunlerakódással. Az immunfluoreszcens kép nem különbözik lényegesen az IgA-nephropathiától. Izolált IgA-nephropathia szegmentális necrotizáló elváltozásokkal vesére lokalizált HSP-re utalhat. A vér IgA-szintje növekedett (IgA-nephropathiában is).

A kórismét alátámasztó tünetek:

• döntően IgA lerakódású vasculitis a kis erekben,

• vasculitises elváltozások a bőrben, a vékonybelekben és a vesékben,

• társuló arthralgia vagy arthritis.

Enyhe esetekben tüneti kezelés elégséges. Megfigyelések szerint a purpurával járó HSP-s betegekben a szteroidkezelés csökkenti a veseelváltozás kialakulásának a kockázatát.

Felnőtt betegben emésztőrendszeri vérzés is jelentkezik a veseelváltozásokkal együtt, ilyenkor ugyanaz a kezelési mód ajánlható, amely a Wegener-granulomatosisnál és mikroszkopikus polyangitisnél szerepel (szteroidlökés, citosztatikum, plazmaferézis). A HSP első epizódja után relapsus jelentkezhet. Az esetek többségében (> 90%) a beteg tünetmentessé válik.

Cryoglobulinaemiás vasculitis

A cryoglobulinaemiás vasculitist a hidegben kicsapódó immunglobulinok jellemzik, amelyek két immunglobulincsoportból származnak – az egyik a polyclonalis IgG, a másik az IgM rheumatoid faktor. Szoros az összefüggés a hepatitis C-vírus, a hepatitis C-ellenanyag vagy a vírus-RNS és a cryoglobulinaemiás vasculitis között (~80%-ban). Cryoglobulinaemiás vasculitis vagy a cryoglobulinaemia más betegséggel kapcsolatban is kialakulhat (kevert kötőszöveti betegség, lymphoproliferativ betegség, másodlagos cryoglobulinaemiás vasculitis).

Klinikai kép és kórisme. A bőrön, többnyire a lábakon, purpura figyelhető meg. Arthralgia és gyengeség a gyakrabban előforduló tünetek. Veseérintettségben proteinuria és haematuria mutatható ki, 20–30%-ban nephrosis szindróma és a glomerulonephritises esetek felében a veseműködés csökkenése található. A szérumban cryoglobulin mutatható ki. A C3 komplement vérszintje normális, vagy kissé csökkent, a C4 csökkent. A hepatitis C-vírus ellenanyag vagy a vírus-RNS az esetek túlnyomó részében kimutatható és a májfunkciós enzimek szérumszintje növekedett. Bőr- vagy májbiopszia segíthet a kórisme megállapításában, a vesebiopszia azonban döntő lehet. A szövettan membranoproliferativ glumerulonephritist mutat subendothelialis cryoglobulinlerakódással. Ezenkívül intracapillaris thrombusok, leukocyta-infiltráció, a kis és a közepes méretű veseerekben vasculitis mutatható ki.

Szteroid vagy szteroid- és cyclophosphamidkezelés célszerű különösen akkor, ha cryoglobulinaemiás glomerulonephritis is megfigyelhető. Methylprednisolon lökéskezelés vagy plazmacsere is javasolható, ha súlyos veseelégtelenség társul, vagy szisztémás vasculitises jelei mutatkoznak. A kezelés csökkentheti a végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának kockázatát, de a kezelésnek meg van az a hátránya is, hogy az immunszuppresszív hatás növeli a viraemiát és az arra érzékenyekben a hepatitis C súlyosbodásához vezet. A kezeltek kb. harmadában részleges vagy teljes javulás érhető el. A többi betegben a kezelés nem eredményes és kb. 10%-ban évek múlva végstádiumú veseelégtelenség alakul ki.

Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

A HUS és a TTP tünetei sokban hasonlítanak egymáshoz. Mind a HUS-t, mind a TTP-t microangiopathiás haemolyticus anaemia és thrombocytopenia jellemzi, amelyhez gyakran társul heveny veseelégtelenség. Szövettani vizsgálattal a vascularis subendothelialis tér kiszélesedését és intraluminalisan thrombocyta thrombusokat lehet látni. A klinikai tünetek attól függnek, hogy a microangiopathiás elváltozások mely szerveket érintik elsősorban. Gyermekeknél gyakoribb a vese érintettsége, felnőtteknél viszont a thromboticus folyamat kezdetben az agyat érinti és először neurológiai tünetek jelentkeznek.

A klinikai kép és az elkülönítő kórisme leírása az 1344. oldalon található.

A HUS-TTP szindróma jellemző laboratóriumi jelei a haemolyticus anaemia és a thrombocytopenia.

Ez utóbbi a vérlemezke összecsapzódásának következménye, ami a kiserekben alakul ki. A haemolyticus anaemia a vvt-ek széttöredezése következtében jön létre.

A thrombocytopenia rendszerint kifejezettebb TTP-ben, mint HUS-ban.

Típusos HUS-ban a veseelégtelenség miatt haemodialysis válhat szükségessé. Súlyos beteg kezelésében a plazmacsere is szóba jön, de a kezelést lehetőleg korán kell megkezdenünk. Ez a kezelés azonban a betegség hosszútávú kimenetelét lényegesen nem befolyásolja.

Az atípusos HUS két formában jelentkezhet. Az elsőben súlyos emésztőrendszeri tünetek, gyakran anaemia és rosszindulatú hypertonia fordulnak elő. Az esetek 50%-ában a kialakult veseelégtelenséget alig lehet befolyásolni.

A másik formában nincsenek emésztőrendszeri tünetek, súlyosbodó veseelégtelenség figyelhető meg és a kísérő neurológiai tünetek miatt TTP-re hasonlít. Ez a forma ritkán lehet öröklődő is, és többnyire visszatérő vagy súlyosbodó módon, végstádiumú veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezet.

Diabeteses nephropathia

Dr. Wittmann István, Dr. Nagy Judit

Diabeteses albuminuria

Kórosnak akkor tekintjük az albuminuriát, ha a beteg micro- vagy macroalbuminuriás (8.13. táblázat). Microalbuminuriában az albuminürítés 30–300 mg/nap, vagy 20–200 µg/min, vagy ha a vizelet albumin-kreatinin hányados nők esetében 3,5–30, férfiak esetében 2,5–30 mg/mmol és 3 hónapon belül végzett három vizsgálatból legalább kettő pozitív. A diabetes mellitusra (DM) jellemző nem enzimatikus glikáció elfedheti a vizeletbe kerülő albumin epitópjait; lehetséges, hogy az újabb, nem immunológiai alapú meghatározások módosítják ezeket az értékeket. Szövettani vizsgálattal gyakran nemcsak diabeteses nephropathiára (DNP) jellemző szövettani eltéréseket, hanem ischaemiás jeleket is találunk a micro- vagy macroalbuminuriás, 2-es típusú cukorbetegek veséjében. Mivel rutin szövettani vizsgálatot a kóros albuminuria elkülönítésére nem végzünk, 2-es típusú diabetes mellitusban az általánosan használt DNP kifejezés diabeteses, kóros albuminuriát jelent. Második típusú diabetes mellitusban az albuminuria szorosan összefügg a szervezet endotheliumának károsodásával, ezért fontos jelzője a szív- és érrendszeri megbetegedésnek és halálozásnak. Sőt, intervenciós tanulmányok eredményei alapján az a vélemény, hogy a kezelés célja az albuminuria csökkentése legyen.

8.13. táblázat - 8.13. táblázat. Az albuminuria mértéke

24 órás gyűjtött vizelet (mg/nap)

Nem 24 órás gyűjtött vizelet (μg/min)

Nem gyűjtött vizelet (albumin-kreatinin hányados, mg/mmol)

Normális albuminuria

< 30

< 20

nők: < 3,5

férfiak: < 2,5

Microalbuminuria

30–300

20–200

nők: 3,5–30

férfiak: 2,5–30

Macroalbuminuria

> 300

> 200

> 30


A diabeteses nephropathia epidemiológiája

A diabetes mellitusszal együtt gyakoribbá válik a diabeteses, kóros albuminuria is, mert az eredményesebb szív- és érrendszeri kezelés miatt a cukorbetegek tovább élnek, mint korábban és a végállapotú veseelégtelenségben szenvedők vesepótló kezelése is javítja a betegek túlélését.

Európában a kóros albuminuria (micro- + macroalbuminuria) előfordulása 1-es és 2-es típusú diabetes mellitusban is 10–30%. A DNP-ben szenvedők többsége 2-es típusú cukorbeteg, mert a 2-es típusú cukorbetegek aránya a teljes DM-ben szenvedők 80–90%-a. Az USA-ban az újonnan vesepótló kezelésre kerülők 40%-a DNP miatt vált uraemiássá, hazánkban 20–30%-uk.

A diabeteses nephropathia kialakulása

Genetikai tényezők. Epidemiológiai megfigyelések szerint a DNP-ben szenvedő szülők diabeteses utódai között gyakoribb a DNP. Évtizedeken keresztül fennálló 1-es típusú diabetes mellitus esetén is viszont csak a betegek mintegy 20–30%-ában fejlődik ki DNP. Mindezek genetikai fogékonyságra utalnak, de még nem ismerjük a hajlamosító géneket. A DNP kialakulásában kulcsfontosságú a renin-angiotenzin rendszer aktiválódása és jelenleg úgy látszik, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inzerciós-deléciós génpolimorfizmusa kapcsolatba hozható a DNP kialakulásával.

Anyagcsere tényezők. A diabeteses hyperglykaemia ún. nem enzimatikus glikációt okoz, amelynek során a glükóz kémiailag kötődik a fehérjékhez és károsítja az albuminnak a keringésben tartásáért felelős glomerulus basalis membránt, a podocytákat és a fehérjevisszaszívódásban szerepet játszó proximalis tubularis epithelsejteket. Maga az albumin is glikálódik a keringésben, amely megváltoztatja a töltését, és így könnyebben átjut a glomerulus basalis membránon.

Hemodinamikai tényezők. Diabetesben a hyperglykaemia hatására aktiválódik a renin-angiotenzin rendszer, ezért a diabetes gyakran társul szisztémás és/vagy intrarenalis glomerularis hypertoniával. Szisztémás hypertonia tartós fennállása esetén az arteriola afferens autoregulációja – vagyis az a képessége, hogy emelkedő vérnyomásra összehúzódással válaszoljon – károsodik. Ezért a nyomásnövekedés áttevődik a glomerulusra.

A renin-angiotenzin rendszer intrarenalis aktiválódásának eredményeként – szisztémás hypertonia hiányában is – nő az intraglomerularis nyomás, mert az arteriola efferens fokozottabban szűkül az angiotenzin II hatására, mint az arteriola afferens. Az intraglomerularis hypertonia szerepet játszhat az endothelsejtek, a glomerulus basalis membrán és a podocyta károsodásának kialakulásában egyaránt.

A diabeteses nephropathia kórisméje és klinikai képe

A DNP kórisméje akkor állapítható meg, ha a diabeteses beteg albuminürítése kóros, a veseműködése is károsodott és minden nem diabeteses eredetű vesebetegség kizárható. A DNP korai felismeréséért 1-es típusú DM-ben a diabetes kialakulása után először 5 évvel, 2-es típusú DM-ben a kórisme után azonnal, majd negatív eredmény esetén évente javasolt albuminuria-szűrés.

Ha a diabeteses betegben a vese működése kóros albuminuria nélkül csökken, akkor nem diabeteses eredetű vesebetegségről van szó. Nem diabeteses vesebetegségre utalhat az is, ha haematuriát találunk, vagy ha súlyos proteinuria (nephrosis) fejlődik ki a diabetes kialakulását követően néhány éven belül 1-es típusú cukorbetegben, vagy ha a vese működése gyorsan romlik. Nem valószínű a DNP 1-es típusú diabetesben akkor, ha nincs a betegnek retinopathiája. Ez esetben a vesebiopszia elvégzése mérlegelendő.

A DNP 1-es típusú diabetes mellitusban megfigyelt szakaszait a 8.14. táblázat mutatja, amelyek hasonlóak 2-es típusú diabetesben is. Az első szakaszban a megnövekedett intraglomerularis nyomás miatt hyperfiltratio jön létre. Ehhez a második szakaszban átmeneti (fizikai terhelésre, lázra, húgyúti fertőzésre jelentkező) microalbuminuriás periódusok társulnak. A harmadik szakaszban a GFR csökken, átmenetileg a normális tartományban is lehet (pszeudonormális), állandósul a microalbuminuria és a vérnyomás megemelkedik. Ha a betegség súlyosbodik, a negyedik szakaszban a GFR csökken, az azotaemia és az albuminuria súlyosbodásával a macroalbuminuria, esetleg nephrosis szindróma (> 3,5 g proteinuria/nap) és hypertonia jöhet létre. A betegség végállapota az idült veseelégtelenség, amikor a nephronvesztés miatt a proteinuria is csökken (pszeudonormális).

8.14. táblázat - 8.14. táblázat. A DNP szakaszai 1-es típusú diabetes mellitusban

Glomerulus filtrációs ráta

Albuminuria

Vérnyomás

1. Hyperfiltratio

normális

normális

2. Átmenti albuminuria

↑ vagy normális

normális

3. Microalbuminuria

pszeudonormális

4. Klinikai nephropathia

↑↑

↑↑

5. Uraemia

↓↓

pszeudonormális

↑↑↑


↑ = emelkedett, ↓ = csökkent. Pszeudonormalis: magyarázat a szövegben található.

A szénhidrát-anyagcsere javítása (hemoglobin A1c < 7,0%) csökkenti a DNP súlyosbodásának kockázatát. Az ACE-gátló és az ARB-kezelés hatékonyságát hypertoniás, diabeteses betegek esetében a 8.15. táblázat mutatja.

8.15. táblázat - 8.15. táblázat. Az angiotenzinkonvertáló enzim-gátló (ACE-gátló) és az angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB) kezelés vesevédő (renoprotektív) hatékonysága hypertoniás, diabeteses betegekben

1-es típusú diabeteses hypertoniás

2-es típusú diabeteses hypertoniás

Normális albuminuria

Micro-

albuminuria

Macro-

albuminuria

Normális albuminuria

Micro-

albuminuria

Macro-

albuminuria

ACE-gátló

+

+

+

+

+

+

ARB

NA

NA

+

NA

+

+

ACE-gátló + ARB

NA

NA

++

NA

NA

++


NA = nincs adat, + = bizonyítottan vesevédő, ++ = a kombináció vesevédő hatása nagyobb, mint bármelyik szer külön-külön alkalmazása esetén.

A diabeteses nephropathia megelőzése és kezelése

Normális vérnyomású, micro- és macroalbuminuriás, 1-es típusú cukorbetegek kezelésére elsőként az ACE-gátló, a 2-es típusú cukorbetegek kezelésére elsőként az angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB) alkalmazandó. Intolerancia, allergia esetén az ACE-gátló és ARB egymással helyettesíthető. Az albuminuriát csökkentő hatásuk arányában mérséklik a szív- és érrendszeri kockázatot is. Ezért az albuminuria csökkentése szív- és érrendszeri terápiás cél is. A vérnyomás szabályozásán az ACE-gátlóhoz és/vagy ARB-hez adható thiazid vagy thiazidszerű húgyhajtó, kalciumantagonista, valamint α1- és β-blokkoló is. Veseelégtelenségben a thiazidok helyett mindezeket még kacsdiuretikummal is kiegészíthetjük. DNP-ben 130/80 Hgmm alatti vérnyomás elérése a cél.

Törekednünk kell a diéta sótartalmának napi 6 g alá és a fehérjebevitelnek kezdetben 0,8, súlyos veseelégtelenség esetén 0,6 g/ttkg/nap alá csökkentésére is. A dohányzás abbahagyása és a statinkezelés is kedvezően befolyásolja a DNP súlyosbodását. A veseelégtelenséggel járó 2-es típusú DM-ben veseátültetés, és veseelégtelenséggel járó 1-es típusú DM-ben vese- vagy hasnyálmirigy-vese átültetés javasolható.

Mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabetes mellitusban a szénhidrát-anyagcsere javítása, a hemoglobin A1c csökkentése mérsékli a DNP kockázatát. Normális albuminuriában adott ACE-gátló csökkenti a microalbuminuria kialakulásának kockázatát (8.15. táblázat).

Irodalom

1. Davidson, A.M.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3nd edition. Oxford University Press, 2005.

2. Davin, J.C., Weening, J.J.: Henoch-Schönlein purpura nephritis: an update. Eur J Pediatr. 2001, 160; 689.

3. Eikmans, M.: The use of extracellular matrix probes and extracellular matrix-related probes for assessing diagnosis and prognosis in renal diseases. Curr Poin Nephrol Hypertens 2004, 13; 641.

4. Houssiau, F.A.: Management of lupus nephritis:an update. J Am Soc Nephrol 2004, 15; 2694.

5. Hricik, D.E., Chung-Park, M., Sedor, J.R.: Glomerulonephritis. New Engl J Med 2004, 339; 888.

6. Johnson, R.J., Feehally, J.F. (eds.): Comprehensive Clinical Nephrology. Glomerular disease. Mosby, Edinburgh, 2003, 243.

7. Lapraik, C., Watls, R.: BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculites. Rheumatology, 2007, 46; 1615.

8. Schwartz, M.M., Korker, S.M.: The prognosis of severe lupus glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant., 2007, 23; 1298.

9. Trinn Cs., Mátyus J.: Glomeruláris betegségek. In: Kakuk Gy. (szerk.): Klinikai nephrologia. Medicina Kiadó, Budapest, 2004, 99.

10. Weening, J.J., D’Agati, V.D, Schwartz, M.M.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004, 65; 521.

11. Whittier, W.L., Korbet, S.M.: Renal biopsy: update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004, 13; 661.