Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Immunológiai mechanizmusok vesebetegségekben

Immunológiai mechanizmusok vesebetegségekben

Dr. Fekete Béla

A szerzett vesebetegségek nagy hányadában kóros immunreakciókkal összefüggésbe hozható glomerularis és tubulointerstitialis károsodások mutathatók ki. Az immunszabályozás hibáját kiváltó ok csak az esetek kisebb részében ismert (pl. fertőzés, gyógyszerek, mérgező anyagok), többségükben – és ide tartoznak az autoimmun nephropathiák is – a kóros immunválasz genetikai és környezeti tényezők együttesének eredménye. Az immuneredetű vesebajok keletkezésében és kimenetelében a külső tényezőktől függetlenül jelentős a genetikai tényezőknek a szerepe.

A glomerulonephritisek (GN) gyakran járnak együtt különböző fokú tubulointerstitialis gyulladással; az izolált interstitialis nephritis ritka. E szerkezetek gyulladásának mértéke szorosan összefügg a vese működésének hosszú távú romlásával. A tubulointerstitialis gyulladás hátterében a következő immunológiai mechanizmusok állhatnak: 1. a glomerulus és a tubulointerstitium egyaránt célpontja lehet kóros immunreakciónak, 2. a gyulladt glomerulusból származó mediátorok – vérrel, tubularis folyadékkal, vagy az interstitialis réseken diffundálva – hozzájárulnak a gyulladáshoz, 3. a nagy mennyiségű filtrált protein károsíthatja a tubularis epithelt és gyulladásos mediátorokat aktiválhat az interstitiumban, 4. a gyulladás és/vagy glomerulosclerosis ischaemiát válthat ki a tubulointerstitium területén, 5. gyógyszer okozta gyulladásban a növekedett IgE-szint, valamint a tubulointerstitium eosinophil beszűrődése hypersensitiv immunválaszra utal.

Humorális antitestekkel kapcsolatos vesekárosodás

A legtöbb antitest által mediált GN-ben keringő antitestek, legtöbbször immunkomplexeket képezve lépnek reakcióba a normális glomerularis parenchyma-összetevőkkel (intrinsic autoantigénekkel), mint például Goodpasture-szindrómában, vagy endogén – nem glomerularis – antigénekkel (pl. DNS, tumor), vagy extrinsic (pl. fehérje, gyógyszer, kórokozó) antigénekkel, amelyek előzőleg a glomerulusfalhoz és/vagy mesangiumhoz tapadtak (ún. plantált antigének), mint például a fertőzést követően kialakuló GN-ben. A kitapadásban, többek között, töltéskülönbségek, kémiai hatások, mérettől függő kölcsönhatások játszanak szerepet. Előfordul, hogy előbb az antitest tapad meg ezeken a szerkezetekben, majd itt köti magához antigénjét.

További károsító mechanizmusok lehetnek: intraglomerularisan lerakódó keringő immunkomplexek, mint például cryoglobulinaemiával járó GN-ben; antineutrophil cytoplasmaticus antigén elleni antitestek (ANCA) és/vagy endothel antigén elleni antitestek (AECA) által okozott glomerularis károsodás, amelyben immunkomplexek részvétele nem igazolható (8.20. ábra).

8.20. ábra. Celluláris és basalis membrán antigének elhelyezkedése a glomerulusban (GBM = glomerularis basalis membrán) (Dr. Filep János szíves hozzájárulásával. Forrás: Nephrologia. Szerkesztette: Rosivall L., Kiss I. Medintel, 2003, 260. oldal.)

Nephritogen antitestek képződése

A gazdaszervezet találkozása idegen antigénnel (pl. fertőzésben) többféle módon kiválthatja nephritogen antitestek képződését: 1. a kórokozó és a glomerularis antigén rokonsága, azaz molekuláris mimikri révén, 2. a kórokozó a glomerulusban rendellenes MHCII expressziót válthat ki, amely addig „láthatatlan” autoantigéneket mutat be az antigént felismerő T-sejteknek, amely következményes autoantitest-képződéssel jár, 3. a kórokozó nephritogen antitestek megjelenéséhez vezető policlonalis B-sejt-aktivációt válthat ki.

Az autoimmun GN néhány formájában igazolható az is, hogy a károsodott immuntolerancia (pl. autoreaktív T-sejtek hibás clonalis deléciója) hozzájárul a nephritogen autoantitestek képződéséhez.

A nephritogen antitestek lerakódása a glomerulusban

A GN klinikai megjelenésében kritikus jelentősége van az antitest, illetve az általa képzett immunkomplex glomeruluson belüli lerakódásának, amit több tényező határoz meg:

• az antitest aviditása, affinitása, mennyisége;

• az antigének helye, mérete, töltése;

• az immunkomplex mérete, összetétele (például uni- vagy oligovalens antigének – kevés keresztkötést hozva létre – kis méretű, hosszú ideig keringő, patogén immunkomplexeket képeznek);

• az immunkomplexet eltávolító mechanizmusok hatékonysága;

• helyi hemodinamikai tényezők.

A subendothelialisan (pl. poststreptococcalis GN-ben), vagy a mesangialisan (pl. Schönlein–Henoch-purpurában) történő gyors antitestlerakódás gyorsan leukocyta- és thrombocytainfiltrációhoz vezet. E nephritis típusúnak nevezett reakció során a leukocytatermékek (pl. reaktív oxigéngyökök, lysosomalis enzimek, citokinek, komplementtermékek, egyéb toxikus anyagok, növekedési faktorok) károsítják a glomerularis szerkezetet és újabb gyulladásos sejteket toboroznak. A gyulladás kezdetén a prosztaglandinrendszer aktiválódásának a szerepe is meghatározó. A subepithelialisan (pl. membranosus nephropathiákban) lerakódó antitestek nephrosis típusú reakcióval járnak. Jellemzői: 1. mivel az immunkomplexeket a GBM elzárja a keringő gyulladásos sejtektől, ez utóbbiaknak nincs számottevő helyi patológiai szerepe, 2. a glomerularis károsodásban kitüntetett szerepe van a komplementrendszer C5b-9 faktoraiból képződött litikus egységnek.

A litikus egység (membrane attack complex, MAC), a klasszikus komplementaktivációs út egyik végterméke. A sejt membránjához kötődött C5b molekulával előbb egymás után kölcsönhatásba lépnek a C6, C7 és C8 összetevők, majd a C9 molekula kötődésével kialakul a litikus egység. A MAC károsítja a sejtmembránt, amely miatt – káliumvesztés és nátrium, illetve víz beáramlása révén – hipotóniás sejtoldódás alakul ki.

Sejtes, antitesttől független, glomerularis károsodás

A T-sejtek helyileg is részt vehetnek a glomerularis károsodásban. A pauci-immun GN-ben a T-sejtek – receptor/CD3 komplexeikkel – olyan antigénekkel lépnek kölcsönhatásba, amelyeket glomerularis endothel-, mesangialis és epithelialis sejtek mutatnak be. Az adhéziós és kostimulációs mechanizmusok által is mediált immunreakció – citokin és egyéb mediátorok révén – leukocytákat, macrophagokat toboroz, B-sejtek clonalis expanzióját váltja ki, serkenti a citotoxicitást és a fibrogenezist.

A GN-ek celluláris immunreakcióinak fő effektor sejtjei a monocyto-macrophagok, amelyek intraglomerularis felszaporodásában, illetve aktiválódásában fontos szerep jut az aktiválódó komplement összetevőknek, valamint a fibrindegradáció során felszabaduló kemotaktikus peptideknek. Az aktivált macrophagok elsősorban proteolitikus enzimeikkel, reaktív oxigéngyökökkel és NO-ot felszabadítva károsítják a vesét (8.21. ábra).

8.21. ábra. Immunglobulinok és immunkomplexek lerakódásának jellemző formái a glomerulusban. 1. subepithelialis lerakódás (pl. akut poststreptococcalis glomerulonephritis), 2. subendothelialis lerakódás (pl. mesangio-capillaris membranoproliferatív glomerulonephritis), 3. finom subepithelialis lerakódás (pl. membranosus nephropathia), 4. mesangialis lerakódás (pl. IgA-nephropathia) (Dr. Filep János szíves hozzájárulásával. Forrás: Nephrologia. Szerkesztette: Rosivall L., Kiss I. Medintel, 2003, 260. oldal.)

A GN-ek számos formájában az immun patomechanizmus aktív résztvevői a mesangialis sejtek és a proximalis tubulussejtek is. A mesangialis sejtek proliferációja a glomerularis és/vagy az infiltráló vérlemezkékből és monocyto/macrophagokból felszabaduló növekedési faktorokkal kapcsolatos. A proximalis tubulussejtek a következőképpen vehetnek részt a vesekárosító gyulladásokban: NO-termelés révén, antigénkiváltással és citokintermeléssel.

A T-sejteken kívül különféle mediátor rendszerek (pl. leukocytatermékek, vesesejttermékek) játszanak kulcsszerepet a pauci-immun GN kialakulásában.

Az MCD-ben és az elsődleges FSGS-ben a proteinuria kifejlődésében szerepet játszanak T-sejtekből származó szolúbilis faktorok is (ún. nem immunglobulin keringő permeabilitási faktorok).

A glomerularis ártalom kimenetelét meghatározó tényezők

Az esetek többségében – a humorális immunitás szabályozási hibáira utalva – a glomerulusban, illetve tubulointerstitialisan antitest (sokszor autoantitest) rakódik le. Az antitest által kiváltott vesekárosodás kialakulásához sejtes immunmechanizmusok is hozzájárulnak:

• kulcsszerepük van az antitesttermelés szabályozásában,

• mint az antitestfüggő celluláris citotoxicitás végrehajtó (CD8, NK, monocyta/macrophagok) sejtjei, közvetlenül is részt vesznek a vesekárosításban,

• egyes entitásokban a sejtes immunreakciók elsődlegessége figyelhető meg immunglobulinok részvétele nélkül,

• a veleszületett és a szerzett immunitás között összekötő kapcsot jelentő toll-like receptorok (TLR), endogén kötő fehérjék tartós serkentése, erőteljesen aktiválja a végrehajtó sejteket a különféle immuneredetű vesegyulladásokban.

A legtöbbször idülten zajló glomerularis gyulladás általában veseelégtelenséggel végződik. Szerencsés esetekben a glomerulus gyulladása teljes gyógyulással is járhat, vagy különböző fokú hegesedést hagyva maga után megszűnhet. Jelentős glomerulusvesztés esetén azonban az utóbbi állapot is elvezethet veseelégtelenséghez. A gyógyulási, illetve remisszióhoz vezető folyamat feltételei: az antitest-, illetve immunkomplex-képződés megszűnése, a keringő és a lerakódott immunkomplexek hatékony kiürülése, a gyulladásos sejtinfiltrátumok megszűnése, a gyulladásos mediátorok termelődésének szabályossá válása, az endogén ligandserkentés kritikus szint alá csökkenése, az endothel működésének és az élettani értónusnak a helyreállása.

A glomerulonephritis immunpatológiai megjelenési formái

A GN-ek különféle immunpatológiai megjelenési formáiban észlelhető eltéréseket az 1091. oldalon ismertetjük.

Glomerulopathiák szisztémás kötőszöveti betegségekben

Lupus nephritisben az immunkomplex glomerulonephritis különféle formáit észleljük. Egyetlen különbségként, a glomerularis endothelen tubuloreticularis szerkezet jelenhet meg, amely RNP-ből és membránból épül fel (hasonló szerkezetek HIV-ben megjelenő GNM-ben is láthatók).

Rheumatoid arthritisben a vese közvetlen részvétele ritka, a glomerularis károsodás – a gyakori AA amyloidosis és/vagy gyógyszermellékhatások következményeképpen – legtöbbször másodlagos.

Polymyositis/dermatomyositisben esetenként IgG- és komplementlerakódással járó FMPGN, illetve neoplasiával járó dermatomyositisben MGN fordulhat elő.

Kevert kötőszöveti betegségben (MCTD) MGN vagy MPGN fordul elő kb. 15%-ban.

Sclerodermában a vesében zajló folyamatokra jellemző az érkárosodás, amely az intima, valamint a media megvastagodásával és a membrana elastica kettőződésével jár. A glomerularis károsodás az ischaemia következménye; glomerulonephritis, fibrinoid necrosis ritkán, vagy egyáltalán nem látható.

Sjögren-szindrómára az interstitialis nephritis a jellemző. A ritkább tubulointerstitialis nephritisben CD4 sejtekből és monocyto-macrophagból álló sejtes beszűrődés jön létre. A gyulladás lehet körülírt vagy diffúz, illetve oedemával járó heveny vagy interstitialis fibrosissal fémjelzett idült.

Az antiphospholipid szindróma (APS) elsődleges formájában kb. 25%-ban, a katasztrófa APS 75%-ában érintett a vese is. A másodlagos antiphospholipid szindrómával együtt járó betegségek közül az idült haemodialysisben és a veseátültetés után gyakori a vesék érintettsége. A szövettani képben az artériák és arteriolák thrombosisának következményein kívül mesangiolysis, subendothelialis elektrondenz lerakódás is kimutatható. Az SLE-vel kapcsolt APS jelenség teszi változatossá a lupus nephritis különféle formáit.

Glomerularis károsodás fertőzésekben

Fertőzések több módon okoznak vesegyulladást: ritkán a vesesejtek közvetlen megfertőzésével, nephrotoxinok kiválasztása révén, immunkomplexek és/vagy krioglobulinok intraglomerularis lerakódásával, amyloid fibrillumok képződésének serkentésével.

E mechanizmusok révén a különféle természetű fertőzések vese jelei számos patológiai entitás képében nyilvánulhatnak meg.

Hepatitis B-fertőzés MGN-nel, vagy MPGN-nel, vagy IgA-nephropathiával, vagy cryoglobulinaemiás MPGN-nel járhat együtt. A lerakódásokban HVB antigének mutathatók ki. Hepatitis C-fertőzésre jellemző a cryoglobulinaemiás PGN, vagy a MPGN, vagy a membranosus GN. HIV-fertőzésben jellemző az FSGS agresszív formája (HIV-asszociált nephropathia – HIVAN), de akut DPGN, IgA-nephropathia és MPGN is gyakran felismerhető.

Bakteriális fertőzésekben (pl. endocarditis, syphilis, lepra) előfordulnak immunkomplex glomerulonephritisek (MPGN, DPGN, MGN).

Protozoon- és féregfertőzésekben (pl. Plasmodium falciparum, P. malariae, filariasis, toxoplasmosis, schistosomiasis) szintén számos (MPGN, diffúz vagy fokális PGN, MGN) vesegyulladásos forma alakulhat ki.

Tumorhoz társuló glomerulopathiák

MGN, MCD, FSGS, immunkomplex GN, fibrillaris és immunotactoid GN, LCDD és amyloidosis formákban jelentkezhetnek. Az okkult rosszindulatú betegségek 0,1–10%-ában fordul elő MGN, a veserákok kb. 35%-ában észlelhető IgG és C3 mesangialis immunlerakódás. Lymphoproliferativ kórképekben főként MCD fordul elő.

A kifejlődéséhez hozzájárulhatnak a rosszindulatú T-sejtek által termelt limfokinek is, amelyek károsan befolyásolhatják a podocytaműködést és a GBM permeabilitását.

Irodalom

1. Lewis JB, Neilson, EG: Glomerular diseases. In: Kasper D.L. (ed.): Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2008.

2. Yu, A.Sl., Brenner, B.M.: Tubulointerstitial diseases of the kidney. In: Kasper D.L. (ed.): Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2008.