Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az emésztőrendszer daganatai

Az emésztőrendszer daganatai

A nyelőcső daganatai

Dr. Herszényi László

A nyelőcső jóindulatú daganatai

A nyelőcső jóindulatú daganatai ritkák, a nyelőcsődaganatok 0,5%-át teszik ki. A nyelőcső benignus daganatait a 7.76. táblázat foglalja össze.

7.76. táblázat - 7.76. táblázat. A nyelőcső jóindulatú daganatai

Nem epithelialis daganat

leiomyoma

Epithelialis daganat

fibrovascularis polyp

squamosus papilloma

nyelőcsőcysta

Egyéb (submucosából kiinduló) daganatok

lipoma

fibroma

haemangioma

lymphangioma


Leiomyoma

A leggyakoribb jóindulatú nyelőcsőtumor, amely a benignus daganatok kb. 70%-át képezi. Az esetek 90%-ában az aortaív alatti nyelőcsőben, az alsó harmadban található. A daganat rendszerint szoliter, igen lassú növekedésű, 4–10 cm átmérőjű, de nagyobb méret és többes előfordulás is ismert. A leiomyoma sima felszínű, intramuralis elhelyezkedésű, élesen elkülönül a környezetétől. A daganat a muscularis mucosae, a muscularis propria rétegeiből, az érfal izomzatából, valamint embrionális izomszövetből indulhat ki.

A leiomyoma leggyakrabban a 20–60. életév között fordul elő, többsége tünetmentes, de az esetek egy részében substernalis fájdalom, epigastrialis kényelmetlenségérzés, ritkán dysphagia jelentkezhetnek. A gyomor hasonló daganataitól eltérően, a nyelőcsőből kiinduló vérzés ritka. A daganat elvétve nyelőcső-elzáródást is okozhat.

A kórismét a nyeléses röntgenvizsgálat, az endoszkópia és az endoszkópos ultrahangvizsgálat (EUS) biztosítja. A nyeléses röntgenvizsgálat (báriumos kontraszt özofagográfia) során rendszerint sima felszínű, jól körülhatárolt, ép nyálkahártya borítású eltérés igazolható. Az endoszkópos vizsgálat (özofagoszkópia) során a nyelőcső lumenébe domborodó, éles határú, ép nyálkahártyával fedett, az eszköz vagy a biopsziás fogó elől rugalmasan kitérő képlet látható. A leiomyoma pontos mérete, a környezethez való viszonya az EUS segítségével állapítható meg. Leiomyoma gyanúja esetén a biopsziás mintavétel veszélyes a fokozott vérzés, átfúródás kockázata miatt, a submucosus contaminatio pedig ronthatja a sebészi enucleatio esélyeit. A tüneteket okozó leiomyomát sebészileg kell eltávolítani. Az egyértelműen benignus képlet esetében elégséges az egyszerű enucleatio, a malignitásra gyanús képletek esetében azonban szélesebb kimetszésre kell törekednünk. A tüneteket nem okozó, 4 cm-nél kisebb képleteket évente kell ellenőriznünk. Növekvő vagy változó EUS-morfológia esetében műtét szükséges. A tünetmentes, de 4 cm feletti leiomyomát is célszerű enucleatióval eltávolítanunk, ezáltal a daganat felett a nyálkahártya mechanikus sérülése megelőzhető.

A nyelőcső polypoid elváltozásai

A fibrovascularis nyelőcsőpolypok ritkák, az esetek többségében a proximalis nyelőcsőben alakulnak ki. Még nagyobb méret esetében is ritkán okoznak tüneteket, így dysphagiát, a garatba történő visszaáramlást, légzési nehézséget, elvétve drámai elzáródásos tünetet, asphyxiát. A növekedési hajlam miatt a radiológiai vizsgálat során az elkülönítő kórismében nehézséget okozhatnak, az endoszkópos vizsgálatkor pedig a proximalis elhelyezkedés miatt a kisebb méretű polyp könnyen elnézhető. Kisebb polyp esetében endoszkópos polypectomia végezhető, a nagyobb méretű, tüneteket okozó polypot sebészi úton kell eltávolítani.

A squamosus papilloma rendszerint 1 cm-nél kisebb, sessilis, a distalis nyelőcsőben helyezkedik el. A papilloma tünetmentes, de a nagyméretű papilloma ritkán dysphagiát okozhat. A papilloma kialakulásában a humán papillomavírus szerepét feltételezik. A kórismét az endoszkópos vizsgálat és a biopszia biztosítja. Bizonyos esetekben a korai nyelőcsőráktól kell elkülönítenünk. A tünetmentes, kisméretű képletek csupán ellenőrzést igényelnek, a nagyobb méretű, vagy elzáródást okozó papillomákat endoszkópos vagy sebészi úton kell eltávolítani. Ha azonban a korai nyelőcsőráktól nem lehet elkülöníteni, sebészi megoldás is szükséges lehet.

Nyelőcsőcysták

A nyelőcsőcysták rendszerint tünetmentesek, felfedezésük véletlenszerű. Még a nagyméretű cysták is tünetmentesek és csak ritkán okoznak dysphagiát, mellkasi fájdalmat, vagy légúti tüneteket. Az endoszkópos vizsgálat során ne végezzünk biopsziát. A pontos kórismét az EUS, a mellkas-CT, szükség esetén a mágneses magrezgés vizsgálat biztosítja. A kisebb méretű, tünetmentes cysta csupán ellenőrzésre szorul, tüneteket okozó vagy az elkülönítő kórismében nem tisztázható cystosus képlet esetében viszont sebészi eltávolításra van szükség.

A nyelőcső egyéb jóindulatú daganatai

A lipomák fehéres-sárgás színűek, ép felszíni nyálkahártyával, biopsziás fogóval történő érintéskor puha tapintatúak.

A nyelőcső fibromája, haemangiomája vagy lymphangiomája kazuisztikai ritkaság.

A nyelőcső rosszindulatú daganatai

Epidemiológia

A nyelőcsőrák világszerte a nyolcadik leggyakoribb daganat (az összes daganatok kb. 4%-a); a daganatos összhalálozás kb. 5,5%-át képezi.

A laphámrák éves átlagos incidenciája 2,5–5/100 000 lakos. A nyelőcsőrák incidenciája az egyes földrajzi területeknek megfelelően jelentősen különböző. A leggyakoribb Kelet- és Dél-Afrikában (33 eset/100 000 lakos), Kínában (22 eset/100 000 lakos), valamint egyes Ázsiai országokban (Irán, Afganisztán, Mongólia). Az USA-ban és a nyugat-európai országokban a betegség gyakoribb fekete bőrűekben és férfiakban (a férfi/nő arány: 7/1); előfordulása gyakoribb 50 évnél idősebbekben és a rosszabb szociális helyzettel függ össze. Magyarországon a prevalencia lassan növekvő (2–6/100 000 lakos). Két évtizeddel ezelőtt a nyelőcsőrákok nagy része (kb. 90%-a) laphámrák volt, azóta az adenocarcinoma aránya jelentősen nőtt (egyes adatok szerint ma már a nyelőcsőrákok akár 25–50%-a adenocarcinoma).

Kórok

A betegség keletkezésében számos kockázati tényező lehetősége merül fel. A lehetséges kockázati tényezőket a 7.77. táblázat foglalja össze. Laphámrák esetében a két legfontosabb kockázatot a jelentős alkoholfogyasztás és a dohányzás jelenti, különösen, ha a két kockázati tényező egyidejűleg van jelen. A tömény alkohol fogyasztása nagyobb kockázattal jár, mint a bor- vagy a sörfogyasztás. A laphámrák előfordulása összefügg az elfogyasztott nitritek, gombatoxinok, elszívott opiátok mennyiségével, valamint a nyelőcső nyálkahártyáját izgató tényezőkkel (forró tea rendszeres fogyasztása, besugárzást követő szűkület, korábbi lúgfogyasztás, achalasia).

7.77. táblázat - 7.77. táblázat. A nyelőcsőrák lehetséges kockázati tényezői

Laphámrák esetében

Dohányzás

Jelentős alkoholfogyasztás

Nyálkahártyát izgató tényezők:

forró tea rendszeres fogyasztása

sugárzás okozta szűkület

achalasia

lúg ivása

Rákkeltő hatás:

étkezési nitrátok-nitritek

gombatoxinok

elszívott opiátok

Egyéb okok:

általános rossz tápláltsági fok

hiányos táplálkozás: A-vitamin-, molibdén-, cinkhiány

veleszületett hyperkeratosis (tylosis palmaris-plantaris)

Plummer–Vinson- vagy Peterson–Kelly-szindróma (glossitis, vashiány, nyelőcső érintettség)

Adenocarcinoma esetében

Gastrooesophagealis refluxbetegség

Barrett-nyelőcső

Elhízás

Diétás tényezők (kevés gyümölcs, zöldség és rost)


Az egyéb lehetséges kockázati tényezők közé tartoznak: az általános rossz tápláltsági fok, a hiányos táplálkozás (A-vitamin-, molibdén-, cinkhiány); veleszületett hyperkeratosis (tylosis palmaris-plantaris), valamint a Plummer–Vinson- vagy Peterson–Kelly-szindróma (glossitis, vashiány, nyelőcső-károsodás). A distalis nyelőcsőben kialakuló adenocarcinoma esetében összefüggés mutatható ki a gastrooesophagealis refluxbetegséggel (GORB), a Barrett-nyelőcsővel, valamint az elhízással.

Osztályozás

A nyelőcsőrákok 95%-a laphámrák vagy adenocarcinoma. A maradék 5%-ot igen ritka daganatfajták képezik: adenoid cysticus rák, carcinosarcoma, choriocarcinoma, fibrosarcoma, leiomyosarcoma, melanoma, mucoepidermoid carcinoma, pseudosarcoma, kissejtes carcinoma, verrucosus carcinoma. Elhelyezkedés szerint a daganatok 15%-a a nyelőcső felső harmadában, 35%-a a nyelőcső középső harmadában, míg 50%-a a nyelőcső alsó harmadában foglal helyet.

Klinikai kép

Korai szakban a nyelőcsőrák teljesen tünetmentes. A nyelőcsőrák legfontosabb tünetei a dysphagia és a fogyás. A dysphagia kezdetben csak szilárd ételek fogyasztását követően, később pépes ételek, végül folyadék fogyasztása során is jelentkezik. A dysphagia kialakulásakor az esetek többségében a betegség már előrehaladott stádiumban van (a nyelőcső körfogatának több mint 60%-a érintett).

Odynophagia, az emésztetlen étel visszaáramlása, hányinger, hányás, aspirációs pneumonia, retrosternalis kényelmetlenségérzés, fájdalom, epigastrialis fájdalom szintén jelentkezhet. Előrehaladt daganat haematemesist, haemoptoét, melaenát, tracheooesophagealis, oesophagopleuralis sipolyt és következményes tüdőgyógyászati tüneteket okozhat. A szimpatikus idegek érintettsége Horner-szindrómát, a n. laryngeus recurrens érintettsége pedig rekedtséget okozhat. A vena cava szindróma, a malignus pleuralis folyadékgyülem, a malignus ascites, a diaphragma paresis, valamint a nagy erek érintettsége igen rossz kórjóslatú szövődmények.

A nyelőcsőrák már korai szakban hajlamos a submucosus terjedésre, illetve a szomszédos képletek beszűrésére. Jellemző a korai lymphogen (a környéki és a supraclavicularis nyirokcsomókba történő) áttétképzés; távoli (máj, tüdő, csont) áttét kialakulására viszonylag későn kerül sor, illetve a betegek többsége azt már nem éri meg.

Paraneoplasiás tünetek. A leggyakoribb paraneoplasiás tünet a csontáttétek nélkül is igazolható hypercalcaemia, amely a daganatsejtek által termelt parathormonfüggő fehérjével (PTHrP) hozható összefüggésbe. Elvétve egyéb ektópiás hormontermeléssel is számolnunk kell: a nyelőcső daganatos sejtek ACTH-t, gasztrint, kalcitonint, VIP-et termelhetnek, így ritkán Cushing-szindróma, WDHA (watery diarrhoea-hypokalaemia-achlorhydria) szindróma alakulhat ki. Az adenocarcinoma motilitászavart okozhat, amely pseudoachalasia formájában nyilvánul meg. Egyéb ritka paraneoplasiás eltérések: hypertrophiás osteoarthropathia (Bamberger–Marie-betegség), paraneoplasiás vasculitis, többszörös cutan keratosis (Leser–Trélat-jel).

Kórisme

Minden, kockázati tényezővel sújtott beteg esetében (dohányzás, alkoholfogyasztás, évtizedek óta fennálló GORB), dysphagia és fogyás esetében gondolnunk kell a nyelőcsőrák lehetőségére.

A dysphagia kivizsgálásakor az özofagogasztroszkópia és a nyeléses röntgenvizsgálat (báriumkontrasztos özofagográfia) a két legfontosabb vizsgálati módszer. Az endoszkópos vizsgálat pontossága, pozitív kórjósló értéke a legnagyobb, ezért nyelőcsődaganat gyanúja esetén az első választandó módszernek tekinthető. Az endoszkópos vizsgálat során a kefecitológia és a biopszia együttese növeli a kórjelző hatékonyságot. A megfelelő stádium (staging) megállapításához nélkülözhetetlen a mellkas-mediastinalis CT, valamint az endoszkópos ultrahang (EUS) -vizsgálat. Bizonyos esetekben a pozitronemissziós tomográfia (PET) is hasznos lehet az operabilitás eldöntéséhez.

A korai nyelőcsőrák felismerését elősegíthetik az új endoszkópos technikák (nagyító endoszkópia, kromoendoszkópia, keskenysávú képalkotás (narrow band imaging), konfokális lézerendoszkópia, autofluoreszcens endoszkópia, optikai koherens tomográfia). Ezek azonban költségesek, nehezen hozzáférhetők, szerepük a rutin kórismében még nem egyértelmű.

Elkülönítő kórisme. A nyelőcsőrák elkülönítendő az egyéb eredetű szűkületektől (GORB, korrozív sérülések), az achalasiától, a cardiatájra terjedő proximalis gyomorráktól, valamint a nyelőcsőre terjedő bronchustumortól.

Kezelés

A nyelőcsőrákos betegek kórjóslata rossz: az átlagos túlélés kevesebb mint 5%-os.

A betegség kimenetelét alapvetően a stádium határozza meg: korai stádiumban a nyelőcsőrák elvileg gyógyítható, a kórisme pillanatában azonban a legtöbb betegnek előrehaladt, rendszerint inoperábilis betegsége van. A daganat teljes eltávolítása csupán az esetek 45%-ában lehetséges, de ilyen esetekben is gyakran daganatos sejtek maradnak a resectiós vonalban.

Korai stádiumú (felszínes T1) nyelőcsőrák („early cancer”) szelektált eseteiben szóba jöhet az endoszkópos mucosectomia, a fotodinámiás kezelés, az argon-plazma coagulatio, valamint a lézerterápia.

Helyi betegség esetén az oesophagectomia a klasszikus beavatkozás. Az oesophagectomia műtéti halálozása 7%, műtét utáni szövődményekkel 5–10%-ban kell számolnunk (sipolyképződés, subphrenicus tályog, légzőszervi szövődmények). A kuratív resectión átesett betegek átlagos túlélése is csupán 12–15 hónap, az 5 éves túlélés kb. 20%.

Az ún. többoldalú kezelés (besugárzás, kemoterápia és sebészi resectio együttes alkalmazása) biztosíthatja a leghosszabb túlélést.

Áttétet adó, előrehaladt daganatok esetében a fő célkitűzés a tüneti kezelés. A kemoterápia, a besugárzás és az endoszkópos beavatkozások javíthatják a betegek életminőségét.

Nyelőcsőrákban a leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás szerek az 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin, paclitaxel, irinotecan. Leginkább a cisplatin és az 5-FU együttese terjedt el.

Az elsődleges besugárzás önmagában nem elég hatékony, így vagy összetett kezelés során (kemo-radioterápia, multimodális kezelés keretén belül) vagy pedig tüneti céllal alkalmazzák. Az esetek 15–25%-ában a sugárkezelés jelentősen csökkentheti a daganat méretét.

A tüneti endoszkópos technikák közül leginkább a műanyag, illetve táguló (expandáló) fémstentek alkalmazása terjedt el. További tüneti endoszkópos technikák: elektrokauteres ablatio, fotodinámiás kezelés, Nd:YAG lézer ablatio. Ha a szűkület ezekkel a módszerekkel nem kezelhető, a beteg táplálása PEG (percutan endoszkópos gastrostoma) vagy PSG (percutan szonográf által vezérelt gastrostoma) által biztosítható.

A gyomor daganatai

Dr. Herszényi László

Gyakoriság és epidemiológia

A gyomorrák világszerte a második leggyakoribb daganat, annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedekben gyakorisága csökken. Továbbra is gyakori Japánban, Kínában, Chilében, Kolumbiában, Venezuelában, Finnországban. Az USA-ban, Nyugat-Európában a gyomorrák incidenciája 20/100 000 lakos. Magyarországon 1983–1993 között a gyomorrák okozta halálozás férfiaknál 40,1/100 000-ről 32,4/ 100 000-re csökkent, nőknél ez az arány 25,2/100 000, illetve 20,9/100 000 lakos.

A gyomorrák gyakorisága összefügg a rosszabb szocioökonómiai helyzettel. Az előfordulás gyakoriságának csúcsa az 5–6. évtizedre tehető, a férfi-nő arány 2:1.

A kialakulás módja

A kialakulása összetett, többtényezős folyamat. Az étkezési és környezeti tényezők (füstölt, sóval tartósított ételek, friss zöldségben, gyümölcsben szegény táplálkozás), a genetikai tényezők, valamint a Helicobacter pylori-fertőzés egyaránt fontosak. A különböző kockázati tényezőket a 7.78. táblázat foglalja össze.

7.78. táblázat - 7.78. táblázat. A gyomorrák kockázati tényezői

Életkor (idősebb kor > fiatalabb életkor)

Nem (férfi > nő)

Genetikai tényezők

Sporadikus: családi halmozódás („cancer family” syndrome); A-vércsoport

Szindrómák: HNPCC, CDH1

Földrajzi hely

Étrendi tényezők

Friss gyümölcsben és zöldségben szegény táplálék (antioxidánsok hiánya)

Füstölt-sózott élelmiszerek (n-nitróz-vegyületek)

Fokozott zsírtartalmú, kis rosttartalmú étrend

Dohányzás

Alkoholfogyasztás

Immunhiányos állapotok (pl. CVI).

Praemalignus-praecancerosus állapotok:

atrophiás gastritis

anaemia pemiciosa

gyomorresectio utáni állapot

adenomatosus gyomorpolypok

óriásredős gastritis (Ménétrier-gastritis)


Rövidítések: HNPCC = herediter nonpolyposis coloncarcinoma szindróma, CDH1= E-cadherin mutáció, CVI = common variábilis hiány.

A H. pylori baktériumot I. osztályú rákkeltőként határozták meg (a gyomorrák kialakulása szempontjából az egészséges lakossághoz képest a H. pylori-fertőzés kb. hatszoros kockázatot jelent). A citotoxint termelő CagA+ pozitív H. pylori törzsek gyakrabban okoznak súlyosabb gyomornyálkahártya-gyulladást, atrophiás gastritist, és szorosabban kapcsolódnak a gyomorrák kialakulásához. Az intestinalis típusú gyomorcarcinoma kialakulásában a Correa-féle többlépcsős rák-kialakulás modellnek megfelelően a H. pylori-okozta idült gastritis – atrophiás gastritis – colon típusú intestinalis metaplasia – gastroepithelialis dysplasia – gyomorcarcinoma sorrend igazolható. Diffúz típusú gyomorrák esetében a H. pylori szerepe nem egyértelmű.

A genetikai tényezők jelentőségére utal, hogy a gyomorrák családi halmozódású („cancer family” syndrome), gyakoribb az A-vércsoportú egyénekben. Újabban E-cadherin (CDH1) mutációval rendelkező fiatal egyénekben a diffúz típusú gyomorrák családi halmozódását igazolták. Az ún. herediter nonpolyposis coloncarcinoma (HNPCC) szindróma esetében a gyomorrák a leggyakoribb extraintestinalis malignus megjelenési forma.

Az egyéb kockázati tényezők: friss gyümölcsben és zöldségben szegény táplálék (antioxidánsok hiánya), füstölt-sózott élelmiszerek (n-nitróz-vegyületek); dohányzás; alkoholfogyasztás; immunhiányos állapotok (pl. common variabilis immunhiány – CVI).

A gyomorrák praemalignus-rákelőző állapotai a következők: atrophiás gastritis és/vagy anaemia perniciosa; gyomorresectio utáni állapot (15–20 év múltán nő a csonkcarcinoma kockázata); adenomatosus gyomorpolypok (a rák incidenciája elérheti a 20%-ot); óriásredős gastritis (Ménétrier-gastritis) (az esetek 10%-ában rák alakulhat ki).

Patológia

A malignus gyomordaganatok 85%-a adenocarcinoma, jóval ritkább a gyomorban található lymphoma, az emésztőrendszeri stromalis tumor (GIST) (régebben leiomyosarcoma).

A Laurén szerinti osztályozás értelmében két szövettani típust különböztetünk meg (7.79. táblázat):

• az intestinalis típusú gyomorrák gyakoribb idősebbekben, szorosabban kapcsolódik a H. pylori-fertőzéshez, az atrophiás gastritishez, jól követhető a Correa-féle többlépcsős rákkkialakulási modellnek megfelelően a H. pylori-okozta idült gastritis-atrophiás gastritis – colon típusú intestinalis metaplasia – gastroepithelialis dysplasia – gyomorrák sorrend; gyakori a gyomorrák jelentős incidenciájú földrajzi területein;

• a diffúz típusú gyomorrák fiatalabb korosztályban jelentkezik, nincs érdemi különbség a nemi megoszlásban; nem függ össze szorosan a H. pylori okozta fertőzéssel, valamint a rákelőző eltérésekkel, így az atrophiás gastritis jelenlétével sem; az alacsonyabb gyomorrák-incidenciájú területeken gyakoribb; rendszerint rosszabb kórjóslatú, mint az intestinalis forma; különleges formája a linitis plastica.

7.79. táblázat - 7.79. táblázat. A gyomorrák Laurén szerinti osztályozása

Intestinalis típusú

Diffúz típusú

Incidencia

50–85%

15–35%

Nem

férfi > nő

férfi = nő

Életkor

idősebb kor

fiatalabb kor

Környezeti tényezők szerepe

fontos

kevésbé jelentős

Földrajzi régió

nagy incidenciájú

csökkent incidenciájú

területeken gyakoribb

területeken gyakoribb

H. pylori kóroki szerepe

szoros összefüggés

nincs szoros összefüggés


A WHO szövettani osztályozása alapján megkülönböztethető:

• papillaris adenocarcinoma

• tubularis adenocarcinoma

• mucinosus adenocarcinoma

• pecsétgyűrűsejtes adenocarcinoma

• laphámsejtes carcinoma

• adenosquamosus carcinoma

• kissejtes carcinoma

• differenciálatlan sejtes carcinoma

A differenciáltsági fok alapján jól (G1), közepesen (G2), rosszul (G3), valamint nem differenciált (G4) gyomorrákot különböztethetünk meg.

A gyomorrákok kb. 35%-a distalis elhelyezkedésű, 35%-a proximalis (cardiát is érintő), 20%-a a gyomor középső harmadát érinti, a maradék kb. 10% az egész gyomrot érinti.

Távol-Keleten és Kelet-Európában a distalis elhelyezkedésű daganatok alkotják gyomorrákok jelentős részét, míg a fejlett nyugati országokban növekszik a proximalis daganatok aránya és abszolút száma. A proximalis daganatok esetében a férfi nem, a dohányzás, az obesitas és a GORB a legfontosabb kockázati tényező.

Korai gyomorráknak („early” cancer) nevezzük azt az invazív daganatot, amely csak a mucosát és a submucosát érinti és nem lépi át a muscularis propriát. Ez a japán meghatározás csak a mélységi terjedést veszi figyelembe, független a felszíni kiterjedéstől. Az endoszkópos makroszkópos besorolás alapján a korai gyomorrák kiemelkedő, felszínes, superficialis és kimélyült típusait különböztetjük meg.

Japánban az esetek kb. harmadát ez a forma teszi ki, USA-ban, Európában, így Magyarországon is a gyomorrákok csupán 5–10%-a tartozik ebbe a csoportba. Kiemelendő, hogy Japánban a korai gyomorrák jellegzetességei vélhetően eltérnek a „nyugati” típusú gyomorráktól és a korai rák megjelenését követően az előrehaladt rákba történő átmenet gyakran akár 6–8 évet is igénybe vehet.

A korai kórismét nehezíti, hogy a betegek jelentős része tünetmentes, vagy csupán enyhe dyspepsiás tünetekről számol be, ezért a legtöbb esetben nem kerül sor orvosi vizsgálatra. Japánt leszámítva, a nyugati világban a gyomorrákkal kapcsolatos szűrővizsgálatok nem kivitelezhetők, egyetlen járható utat az ismert rákmegelőző állapotok rendszeres ellenőrzése jelenti.

A korai gyomorrák fogalma azért fontos, mert időben történő felfedezése és eltávolítása esetén az 5 éves túlélés eléri a 90–95%-ot, a gyógyulás pedig sok esetben végleges.

Az előrehaladt gyomorrákot a Borrmann-féle osztályozás szerint az endoszkópos makroszkópos kép alapján négy csoportba soroljuk:

• I. típus (polypoid carcinoma – a gyomorrákok 3–20%-a tartozik ebbe a csoportba);

• II. típus (kifekélyesedő carcinoma, körülírt, jól meghatározható széllel, centrális kráterrel – a gyomordaganatok 20–40%-a);

• III. típus (kifekélyesedett, felhányt szélű, kevésbé körülírt carcinoma – a gyomorrákok 10–15%-a);

• IV. típus (diffúz-infiltratív carcinoma – a gyomorrákok 25–30%-a).

Klinikai kép

A betegek jelentős része hosszú ideig panaszmentes; ezt követően a panaszok rendszerint enyhék és nem jellegzetesek, majd a „vészjósló” („alarmírozó”) tünetek csupán a betegség előrehaladott szakaszában jelentkeznek: étvágytalanság, fogyás, émelygés, hányinger, hányás, ételundor, dysphagia (főleg a gyomor proximalis részein elhelyezkedő daganatok esetében), occult vérzés, haematemesis, melaena. Előrehaladott gyomorrák esetében pylorus stenosis, tumoros senyvedés uralja a klinikai képet, ilyenkor epigastrialis rezisztencia formájában a daganat rendszerint tapintható. Gyakran az áttétek jelenléte alapján merül fel a gyomorrák lehetősége (egyenetlen felszínű hepatomegalia, bal supraclavicularis árokban megjelenő Virchow-féle nyirokcsomó, malignus ascitesképződés). Ritkább különleges áttétképzési helyek: ovarium („Krukenberg”-tumor); periumbilicalis mező („Sister Mary Joseph-csomó”); kismedencei peritonealis tumoros felrakódás, rectalis digitalis vagy nőgyógyászati vizsgálat során tapintható daganatos massza („Blumer-féle áttét”).

Paraneoplasiás jelnek tekinthető: migráló thrombophlebitis, microangiopathiás haemolyticus anaemia, acanthosis nigricans.

Kórisme

A kórisme „aranystandardja” a gastroszkópia, amelynek során a makroszkópos kórismét minden esetben biopsziás mintavétellel kell megerősítenünk. Eredménye a mintavételek számától függ, esetenként kefecitológiával is kiegészítendő.

A gyomor báriumos röntgenvizsgálata az endoszkópia mellett háttérbe szorult, de bizonyos esetekben jól kiegészíti az endoszkópos vizsgálattal nyert adatokat. A gyomorröntgen segítségével a gyomorrákok kb. 90%-a felismerhető, nehézséget okoz azonban a benignus gyomorfekély és a malignus-kifekélyesedett gyomorrák radiológiai elkülönítése. Ezért minden, radiológiai módszerrel igazolt gyomorfekély esetében el kell végeznünk a gasztroszkópiát és a többszörös szövettani mintavételt.

A stádium (staging) (TNM) -beosztáshoz és az operabilitás eldöntéséhez hasi ultrahang, endoszkópos ultrahang (EUS), hasi CT, mellkasi röntgenvizsgálatokra van szükség.

Elkülönítő kórisme

A gyomorrákot elsősorban a jóindulatú pepticus gyomorfekélytől, a gyomorlymphomától kell elkülönítenünk, de bizonyos esetekben a gastrooesophagealis refluxbetegségtől (GORB), az epeutak, a máj, a pancreas betegségeitől, valamint a funkcionális dyspepsiától is meg kell különböztetnünk.

Mivel az előrehaladott gyomorrák rossz kórjóslatú, minden erőfeszítésünkkel a korai kórismére kell törekednünk. Ezért minden 45 évnél idősebb beteg esetében frissen jelentkező dyspepsiás tünetek esetén el kell végeznünk az endoszkópos vizsgálatot. Az ismert praemalignus-rákelőző állapotok esetében időszakos endoszkópos ellenőrző követéses vizsgálatokra van szükség.

Kezelés

A kezelésben többoldalú megközelítés szükséges. Az M0 (áttét nélküli), elvileg eltávolítható daganat esetén T1 stádiumban (T1, a lamina propria inváziója is fennáll) az elsődleges kezelés a sebészi eltávolítás. T2M0 stádiumban (a daganat eléri a muscularis propriát) műtét előtti gyógyszeres vagy sugárkezelés lehet az első választás, amelyet műtét követ. Műtét után összetett kemo- és sugárterápia következik. Ha a daganat nem távolítható el és M0 stádiumú, együttes sugárkezelés és fluorouracil-alapú radioszenzitizáló kezelés vagy kemoterápia javasolt. Távoli áttét (M1) esetében a kezelés tüneti.

1. Sebészi kezelés. A gyomorrák kuratív kezelése a radikális sebészi resectio (R0). A gyomorrákos esetek csupán 25–30%-ában lehetséges a kuratív csonkolás. Distalis gyomorrák esetében subtotalis gastrectomiát, a proximalisabb elhelyezkedésű daganatok esetében pedig teljes gastrectomiát végeznek. Recidíva évekkel a műtét után is kialakulhat.

A multimodális kezelés keretén belül a gyógyító csonkolás, valamint a kemoterápia és a sugárkezelés együttese (kemo-radioterápia) valamelyest javíthatja a túlélést és csökkenti a recidívák arányát.

Ascites vagy máj-peritonealis áttétek hiányában, még akkor is meg kell kísérelni az elsődleges folyamat eltávolítását, ha nincs esély a sebészi kuratív resectióra. A tumormassza csökkentése („debulking surgery”) a legjobb palliatív módszer, mert növelheti a kemo-, ill. radioterápia hatékonyságát.

Az izolált májáttét eltávolításának kórjóslati értéke bizonytalan.

Áttétet adó, előrehaladt daganatok esetében a tüneti kezelés a fő célkitűzés.

2. Nem sebészi, konzervatív-gyógyszeres kezelés. Sugárkezelés. A gyomorrák viszonylag sugárrezisztens, a nagyobb sugárdózis meghaladja a környező szervek, így a belek és a gerincvelő sugártoleranciáját. Ezért a sugárkezelés fő célja elsősorban a fájdalom csökkentése. Kuratív resectiót követően a sugárkezelés önmagában nem javítja a túlélést.

Radiokemoterápia. Inoperábilis daganatok esetében a kemoterápia valamelyest növelheti a sugárkezelés hatékonyságát.

Kemoterápia. Előrehaladott gyomorrák esetében számos összetételt alkalmaznak, a kemoterápia azonban csak kismértékben befolyásolja az életminőséget és az átlagos túlélést. A leggyakrabban alkalmazott kezelések: FAMTX séma (5-FU+adriamycin+methotrexat); ELF séma (etoposid+leucovorin+5FU). További agresszív kezelés céljából a cisplatin és az irinotecan alkalmazása is szóba jön. Újabban a pre- és posztoperatív kemoterápia céljára leginkább az ECF (epirubicin, cisplatin és tartós infúzióban alkalmazott 5-fluorouracil) együttese ajánlott. Műtét előtti kemo-radioterápiának a taxán és a fluoropirimidin együttese ajánlott, míg a műtétet követő kemoradiáció ajánlott szere a fluoropirimidin. Áttéti vagy helyileg előrehaladott esetekben az első helyen ajánlott összetétel a taxotere, cisplatin, 5-fluorouracil (TCF). Összetett kemoterápia esetén a teljes remisszió igen ritka, a részleges remisszió csupán átmeneti. Összetett kemoterápia esetében 30–50%-os, míg monoterápia esetében 10–20%-os részleges terápiás válasz várható, az átlagos túlélés azonban rendszerint mindkét esetben azonos, 6–8 hónap. Ezért a monoterápia formájában adott kemoterápia is elfogadható módszer: így az önmagában alkalmazott 5-FU jobban elviselhető tüneti kezelésnek számít. Monoterápia formájában adható egyéb szerek: irinotecan, etoposid, capecitabin, docetaxel, oxaliplatin.

3. Endoszkópos kezelés. A daganat endoszkópos eltávolítása (mucosectomia) csak korai gyomorrák („early” cancer) esetében jön szóba.

A tüneti endoszkópos technikák (endoszkópos tágítás, lézerkezelés, endoszkópos protézisek, gastroenterostomia) bár javítják a betegek életminőségét, a túlélést nem befolyásolják.

Kórjóslat

Korai gyomorrák esetében a daganat eltávolítását követően az 5 éves túlélés eléri a 90–95%-ot.

A gyomorrákos esetek csupán 25–30%-ában lehetséges a kuratív eltávolítás.

Gyomorresectiót követően az 5 éves túlélés TNM I. stádiumban 58–78%, II. stádiumban 20–34%, míg III. stádiumban 8–20%. Az operált betegek kb. 80%-ában tumorrecidíva léphet fel.

Az inoperábilis, tüneti kezelésben részesülő betegek átlagos túlélése 5% alatt van.

A gyomor egyéb daganatai

A gyomor egyéb daganatainak felosztását a 7.80. táblázat mutatja be.

7.80. táblázat - 7.80. táblázat. A gyomor egyéb daganatai

Epithelialis daganatok

Adenoma

hyperplasticus polyp

Nem epithelialis daganatok

leiomyoma

leiomyosarcoma

emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST)

Többszörös polyposis szindrómák

familiáris adenomatosus polyposis (FAP) szindróma

juvenilis polyposis (Peutz–Jeghers) szindróma

Cronkhite–Canada-szindróma

többszörös neurofibromatosis

disszeminált emésztőrendszeri polyposis

Gyomorcarcinoid

Gyomorlymphoma

Benignus lymphoid hyperplasia

Ritka malignus tumorok

Kaposi-sarcoma

liposarcoma

haemangioendothelioma

myxosarcoma

fibrosarcoma

carcinosarcoma

adenoacanthoma

choriocarcinoma

Másodlagos áttéti daganatok

emlőrák

bronchuscarcinoma

melanoma malignum

leukaemia

myeloma multiplex

másodlagos lymphoid daganatok


Epithelialis daganatok

Adenomák. Az adenomák neoplasticus polypok, amelyeket a regeneratív és a hyperplasticus polypoktól kell elkülönítenünk. Az adenoma makroszkópos megjelenése szerint lehet nyeles (pedunculált), valamint széles alapú (sessilis). A mikroszkópos szövettani kép alapján megkülönböztetünk tubularis, villosus, valamint tubulovillosus adenomát. Az adenomák rákelőző eltérések. A gyomoradenomák rendszerint sessilisek, ritkábban kocsányuk van. Általában az antrumban és a kisgörbület mentén helyezkednek el. A 2 cm-nél nagyobb adenomák esetében a malignus átalakulás kockázata 40%-os, szemben a 2 cm-nél kisebb adenomákkal, amelyekben a kockázat csupán 1,5%. Összességében az adenomák kb. 11%-a válik rosszindulatúvá.

A legtöbb adenoma felfedezése véletlenszerű, ritkán azonban epigastrialis fájdalmat, kényelmetlenségérzést vagy vérzést okozhatnak. A gyomor báriumos röntgenvizsgálata során a kisméretű adenomák könnyen elnézhetők. A gasztroszkópia során viszont az adenomák jól felismerhetők. A felszíni biopszia során nyert szövettani mintából a rákos góc gyakran hiányozhat. A kocsányos polypokat endoszkópos polypectomiával távolíthatjuk el. A 2 cm-nél nagyobb, széles alapú, endoszkópos módszerrel nem eltávolítható polypok esetében sebészi beavatkozás szükséges. A 2 cm-nél kisebb polypok esetében évente gastroszkópos ellenőrzés szükséges.

Hyperplasticus polypok. A hyperplasticus polypok a szabályos nyálkahártyafelszín és a foveolaris típusú epithelium burjánzása során keletkeznek. Jóllehet nem tekintendők valódi rákelőző eltéréseknek, a hyperplasticus polypok esetében is gyakoribb a gyomorrák.

Nem epithelialis daganatok

Leiomyoma. A gyomor simaizomzatából alakul ki, rendszerint submucosus elhelyezkedésű. Hasi görcsök, változó hasi fájdalom mellett a felszíni nyálkahártya kifekélyesedése változó súlyosságú vérzést eredményezhet. Tüneteket okozó, vagy 2–3 cm-nél nagyobb leiomyoma esetében legalább 2 cm-es szabad széllel rendelkező csonkolást kell végeznünk.

Leiomyosarcoma. A gyomor simaizom daganatainak kb. 20%-ában fordul elő. A submucosában helyezkedik el, viszonylag gyorsan növekszik, malignizálódási hajlama a méret növekedésével arányos. Klinikai tünetei közül legjellemzőbb a vérzés, az epigastrialis fájdalom, hányinger, hányás, fogyás. A leiomyomától történő radiológiai elkülönítés nehéz, mindkét esetben telődési hiány igazolható. A gasztroszkópia során sem könnyű igazolni a malignizálódást, mivel a submucosus daganatot borító felszíni nyálkahártyából vett biopszia rendszerint normális nyálkahártyaképet igazol. Gyógyítása a teljes sebészi eltávolítás.

Emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST). Tisztázatlan eredetű, ritka mesenchymalis daganatok. Leggyakrabban az ötvenedik és hatvanadik életév között fordulnak elő, gyakrabban férfiakban. Az egész tápcsatornában előfordulhatnak, de leggyakrabban a gyomorban (52–70%) találhatók. A GIST mérete eltérő lehet (néhány mm-től akár 30 cm-es méretet is elérhetnek). A GIST daganatok eltérő érettségűek, morfológiai szempontból nem egységesek. Megkülönböztetünk jól differenciált myoid (pl. leiomyoma vagy leiomyosarcoma típusú), neurális (pl. schwannoma típusú), ganglionáris (pl. ganglioneuroma vagy plexosarcoma típusú) daganatokat, de ismeretesek kevésbé differenciált vagy nem differenciált daganatok is.

A GIST daganatok gyakran teljesen tünetmentesek. A GIST-betegek egyharmada a kórisme idejében tünetmentes, a kisméretű daganatok felfedezése rendszerint véletlenszerűen, a rutin endoszkópia során történik. Gyomorelhelyezkedés esetén a hasi fájdalom és a vérzés a vezető tünet. Nagyméretű tumor esetén gyakran találunk vérszegénységet. A gyomorban leggyakrabban (az esetek 40%-ában) a corpusban és a submucosaban helyezkednek el. A tartós tünetmentesség, illetve a hosszú ideig jellegtelen klinikai kép miatt az esetek jelentős részében már csak az áttétek tünetei alapján ismerjük fel a betegséget. A GIST főleg a májba és a peritoneumra ad áttéteket. A pontos kórisme és daganat-stádium meghatározásához az endoszkópos és képalkotó eljárások mellett az endoszkópos ultrahang (EUS) is nélkülözhetetlen. Bár a diagnosztikus és terápiás felső endoszkópia rutinszerű eljárás, a GIST endoszkópos felismerése gyakran nem könnyű feladat. A gasztroszkópia során észlelt submucosus, kisméretű, legfeljebb néhány cm átmérőjű stromalis gyomordaganatok rendszerint ép gyomornyálkahártyával fedettek, ilyenkor a felszínes biopszia ép szövettani képet mutat. Mivel a stromalis tumorok gazdag érhálózatúak, a biopszia, különösen nagyméretű és submucosus részleteket tartalmazó daganatok esetében a hurokbiopsziás módszer a jelentős vérzésveszély miatt nem ajánlható. A fentiek miatt a biopsziás szövettani mintavételről a daganat állapotának, méretének és a vérzés kockázatának figyelembevételével kell döntenünk. A GIST sejtjei tirozinkináz aktivitású növekedésfaktor-jelfogóval (c-kit) rendelkeznek. Ez a jelfogó a CD-117 (KIT) immunhisztokémiai vizsgálattal mutatható ki. A stromalis daganat szövettani értékelése során a CD-117 pozitivitás immunhisztokémiai bizonyítása a GIST legfontosabb és legspecifikusabb kórjelző feltétele.

Minden GIST daganat malignusnak tekintendő, mert akár még a rutin endoszkópos vizsgálattal véletlenül felfedezett daganatok is adhatnak áttétet. Az operábilis daganatok kezelésének alapját a sebészi beavatkozás jelenti. Mivel a GIST toknélküli daganat, az enucleatio egymagában nem megfelelő eljárás. Ha a daganat csak marginálisan távolítható el (R1-resectio), és a teljes resectio ismételt laparotomia során sem valósítható meg, a beteg gyakori ellenőrzése szükséges. A stromalis tumorokat megfelelő biztonsági zónával együtt kell eltávolítanunk, több szerv érintettsége esetén pedig „en-bloc” resectióra is sor kerül. Az R1 resectióval eltávolított, valamint az inoperábilis daganatok nem reagálnak megfelelően kemoterápiára és sugárkezelésre. Előrehaladott betegségben, az utóbbi időben alternatív kezelési módként új típusú tirozinkináz inhibitor áll rendelkezésünkre: az imatinib mezilát (2-fenilamino-pririmidin, STI 571), amely szelektíven gátolja a különböző tirozinkinázokat.

Az imatinibterápia ellenére progrediált GIST részben sikerrel kezelhető sunitinib maláttal, amely egy másik oralis tirozinkináz-receptor gátló.

Gyomorcarcinoid. A gyomorcarcinoid leírása az 1044. oldalon található.

Gyomorlymphoma. A gyomorlymphoma leírása az 1051. oldalon található.

Hamartoma. Az autoszomális domináns öröklődésű génhibán alapuló Peutz–Jeghers-szindrómát elsősorban az egész vékonybélben, de a gyomorban és a vastagbélben egyaránt megtalálható többszörös polypok jellemzik. A polypok rendszerint csekély malignizálódási hajlamú hamartomák (juvenilis polypok). A gyomorpolypok sessilisek is lehetnek, de a gyakoribb kocsányos polypok az adenomatosus polypokhoz hasonlítanak. Mivel a polypok rosszindulatú elfajulásának veszélye nem elhanyagolható, újabban a betegek ellenőrzését javasolják, bizonyos esetekben a nagy vagy szabálytalan polypok polypectomiája vagy sebészi eltávolítása is indokolt lehet.

Többszörös polyposis szindrómák. A gyomorban polypok igazolhatók familiáris adenomatosus polyposisban (FAP szindrómában), többszörös juvenilis polyposisban, Cronkhite–Canada-szindrómában, többszörös neurofibromatosisban, valamint disszeminált emésztőrendszeri polyposisban.

Benignus lymphoid hyperplasia. A benignus lymphoid hyperplasia vagy a gyomor pseudolymphomája ritka eltérés, amely epigastrialis fájdalom, fogyás, tápcsatornai vérzés tüneteivel nyilvánulhat meg. A vékonybélben és a rectumban is előfordulhat (a rectum benignus lymphoid polypja) hasonló eltérés.

A radiológiai vagy endoszkópos vizsgálat során az eltérést kezdetben helytelenül fekélyként, gyomorrákként vagy lymphomaként értékelik. A szövettani vizsgálat során a benignus lymphoid hyperplasia lymphomával téveszthető össze. A kezelést az eltávolítás jelenti, ezt követően pedig a beteg ellenőrzése szükséges, mivel ritka esetekben malignus lymphoma előrehaladását figyelték meg. Az eltérés kórjóslata jó.

Ritka malignus tumorok. A gyomorban ritkán egyéb rosszindulatú daganatok is előfordulhatnak (Kaposi-sarcoma, liposarcoma, haemangioendothelioma, myxosarcoma, fibrosarcoma, carcinosarcoma, adenoacanthoma, choriocarcinoma). A klinikai tünetek megegyeznek a gyomor egyéb malignus térfoglaló daganataiban észleltekkel, a kórismét a gasztroszkópia és a szövettan biztosítja. A kuratív kezelést a radikális sebészi eltávolításuk jelenti.

Másodlagos áttéti daganatok. A gyomorba áttétet adó három leggyakoribb elsődleges daganat az emlőrák, a bronchuscarcinoma és a melanoma malignum. A kórismét az elsődleges folyamat ismeretében az endoszkópos vizsgálat nyújtja. Ennek során az áttéti daganatok submucosus csomó, infiltratív fali beszűrődés, fekélyek formájában igazolhatók. A melanoma festékes áttétei könnyen felismerhetőek, de a disszeminált esetekben gondolnunk kell a melanoma amelanoticus forma intragastricus megjelenésére is. A kezelés az elsődleges daganat jellegzetességétől függ, súlyos szövődmények (vérzés, átfúródás, szűkület) esetében tüneti sebészi beavatkozásra kerülhet sor.

Vékonybéldaganatok

Dr. Herszényi László

Ritkaságuk miatt a helyes kórisme gyakran későn születik meg. A hasi tünetek nem jellegzetesek, a felső és alsó tápcsatornai képalkotó eljárások gyakran nem mutatnak eltérést. Vékonybéldaganat lehetőségére kell gondolnunk a következő esetekben: 1. visszatérő, nem magyarázható görcsös hasi fájdalom; 2. intermittáló bélelzáródásos időszakok gyulladásos bélbetegség (IBD) vagy előzetes hasi műtétek hiányában; 3. felnőttkori intussusceptio; 4. idült bélvérzés negatív kontrasztos radiológiai lelet ellenére.

A helyes kórisme felállításához radiológiai módszerek (szelektív enterográfia, hasi CT) és endoszkópos eljárások (enteroszkópia, kapszulás endoszkópia) nyújthatnak segítséget.

Megkülönböztetünk jó- és rosszindulatú vékonybéldaganatokat. A gyakoribb vékonybéldaganatokat a 7.81. táblázat foglalja össze. A vékonybéldaganatok kétharmada rosszindulatú, közülük a leggyakoribb az adenocarcinoma (az esetek 35%-a), ezt követik a carcinoid (28%), lymphoma (21%), mesenchymalis tumorok (10%), valamint az egyéb ritka formák (6%).

7.81. táblázat - 7.81. táblázat. A vékonybéldaganatok felosztása

Jóindulatú vékonybéldaganatok

adenomák (ritkábban lipomák, leiomyomák)

Peutz–Jeghers-szindróma

hamartomák (Brunner-mirigy eredetűek)

neurofibromatosis

Cronkhite–Canada-szindróma

lipoma

leiomyoma

angioma

Rosszindulatú vékonybéldaganatok

adenocarcinoma

lymphoma

carcinod tumor

GIST-tumorok


Epidemiológia

A vékonybéldaganatok a tápcsatornai tumorok kevesebb mint 5%-át képezik. A vékonybéldaganatok földrajzi előfordulása követi a colorectalis carcinoma (CRC) előfordulását. Az elmúlt három évtizedben gyakrabban fordultak elő.

Leggyakrabban Új-Zélandon írták le, a legritkábban pedig Afrikában és Ázsiában fordult elő. Férfiakban gyakoribb (0,5–1,5/100 ezer lakos), mint nőkben (0,2–1,0/100 ezer lakos). A CRC-hez hasonlóan a vékonybéldaganatok idősebbekben gyakoribbak, a daganatok több mint 70%-a 60 éves kor felett jelentkezik.

Kockázati tényezők

A legfontosabb kockázati tényezőket a 7.82. táblázat foglalja össze.

7.82. táblázat - 7.82. táblázat. A vékonybéldaganatok lehetséges kockázati tényezői

idősebb életkor

férfi nem

örökletes polyposis szindrómák (FAP, HNPCC, Peutz–Jeghers-szindróma)

Crohn-betegség

coeliakia

colorectalis carcinoma

cysticus fibrosis

Wilms-tumor

Hodgkin-kór

analis rák

bőr laphámcarcinomája

állati zsír fokozott fogyasztása

dohányzás

előzetes sugárkezelés


Rövidítések: FAP = familiáris adenomatosus polyposis szindróma. HNPCC = herediter nonpolyposis coloncarcinoma szindróma.

A familiáris adenomatosus polyposis coli (FAP) szindróma esetében a duodenalis (periampullaris) adenocarcinoma a betegség leggyakoribb extracolorectalis megjelenése, amely az esetek 1–4%-ában alakul ki.

Crohn-betegségben a vékonybél (elsősorban a terminalis ileumban elhelyezkedő) adenocarcinoma kockázata kb. 12-szer nagyobb, mint az egészséges lakosság esetében. Az idült gyulladás vélhetően szerepet játszhat a rákkeletkezésben. A Crohn-betegséghez társuló vékonybél-adenocarcinoma kórjóslata rosszabb, mint az átlagos lakosságé (9%-os kétéves túlélés).

A herediter nonpolyposis coloncarcinoma (HNPCC) szindróma esetében 1–4%-ban alakul ki vékonybél-carcinoma, a kockázat az átlagos lakossághoz képest csaknem ezerszeres. Esetenként a vékonybéldaganat lehet a HNPCC egyetlen megjelenése. A HNPCC-hez társuló vékonybéldaganat fiatalabb életkorban alakul ki.

CRC esetében, valamint coeliakiában is nagyobb a vékonybél adenocarcinomájának a kockázata.

Összefüggés igazolható a fokozott állati zsír- és fehérjefogyasztás, a dohányzás, az előzetes sugárkezelés és a vékonybéldaganatok kialakulása között.

A Wilms-tumor, a Hodgkin-kór, az analis rák, valamint a bőr laphámcarcinomája szintén növeli a rosszindulatú vékonybéldaganatok kockázatát (7.82. táblázat).

Jóindulatú vékonybéldaganatok

A jóindulatú vékonybéldaganatok leggyakoribb tünetei: visszatérő görcsös hasi fájdalom, bélelzáródás, vérzés. Rendszerint az ötödik-hatodik évtizedben jelentkeznek, a distalis elhelyezkedésű daganat gyakoribb, mint a proximalis. A legfontosabb benignus daganatok: az adenomák, a leiomyomák, a lipomák, és az angiomák.

Adenomák. Leggyakrabban a periampullaris szakaszon helyezkednek el, ide tartoznak a szigetsejtes adenomák, a Brunner-mirigyekből kifejlődő adenomák és a polypoid adenomák.

A polypoid típus a benignus adenomák 25%-a, egyedülálló polypoid képlet, vagy ritkábban papillaris villosus adenoma formában igazolható. A vastagbélhez hasonlóan a sessilis vagy papillaris forma gyakran egyidejű vékonybél-carcinomához társul. Gardner-szindrómában alkalomszerűen rákelőző vékonybél- (elsősorban duodenalis) adenomák is kialakulhatnak.

Peutz–Jeghers-szindróma. Autoszomális domináns öröklődésű génhibán alapuló szindróma, amelyet az egész vékonybélben (de a gyomorban és a vastagbélben egyaránt) megtalálható többszörös polypusok jellemeznek. A polypok rendszerint kis malignizálódású hamartomák (juvenilis polypok). A kórképet mucocutan melanin pigmentfoltok (szájnyálkahártya, arcbőr, perianalis régió), valamint ovarium-, emlő-, pancreas- és endometriumtumorok társulása jellemzi. Az atípusos tünetek (múló jellegű hasi görcs, meteorismus) mellett az intussusceptio veszélyével is számolnunk kell. A polypusok rendszerint röntgenvizsgálattal igazolhatók. Mivel a polypok malignus elfajulásának veszélye nem hanyagolható el, újabban a betegek követését javasolják, a nagy vagy szabálytalan polypok polypectomiája vagy sebészi eltávolítása is indokolt lehet.

Neurofibromatosis (von Recklinghausen-betegség). Autoszomális domináns örökletes ritka betegség, amely a bél idegelemeinek burjánzásán alapszik. Leggyakoribb helye a vékonybél, de a gyomorban és a vastagbélben is megtalálható. Viszonylag ritka a rosszindulatú átalakulás.

Cronkhite–Canada-szindróma. Nem örökletes, generalizált tápcsatornai polyposis keretén belül a vékonybélben is eltérő nagyságú, juvenilis polypokhoz hasonló szerkezetű polypok alakulnak ki. Társtünet a bőr sötétebb színe, a kopaszság, a töredezett körmök; a kórképhez felszívódási zavar is társul, amelyet a felszívódási felület csökkenése okoz.

Lipomák. Leggyakrabban az ileum distalis részében, valamint az ileocoecalis billentyűn helyezkednek el. Rendszerint a bélfalban találhatók, tünetmentesek, de ritkán vérzést okozhatnak.

Leiomyomák. A vékonybél simaizomzatából alakulnak ki, submucosus elhelyezkedésűek. Hasi görcs, intermittáló hasi fájdalom mellett a felszíni nyálkahártya kifekélyesedése változó súlyosságú vérzést okozhat.

Angiomák. A bél eredetű vérzések gyakori okai. Teleangiectasia és haemangioma különböztethető meg. A többszörös intestinalis teleangiectasia az örökletes Osler–Rendu–Weber-szindróma részjelenségeként vagy pedig nem örökletes formában is előfordulhat. Izolált haemangiomák a jejunumban találhatók. A kórisme felállításában hasznos a kapszulás endoszkópia.

Rosszindulatú vékonybéldaganatok

A malignus béldaganatok időskorban jelentkeznek. A görcsös hasi fájdalom az első klinikai jel, a betegek harmadában fokozatosan részleges vagy teljes bélelzáródás alakul ki. Később jelentkeznek a „vészjósló” („alarm”) tünetek: étvágytalanság, fogyás, láz, tapintható hasi tumor, occult vérzés, majd vérzés, ritkán sárgaság (periampullaris tumor esetében). A vékonybél carcinomáinak WHO szerinti felosztását a 7.83. táblázat tartalmazza.

7.83. táblázat - 7.83. táblázat. A vékonybél-carcinomák WHO szerinti osztályozása

adenocarcinoma in situ

mucinosus (colloid) adenocarcinoma

pecsétgyűrűs carcinoma

laphámcarcinoma

adenosquamosus carcinoma

kissejtes carcinoma

nem differenciáit carcinoma


Adenocarcinoma. A leggyakoribb rosszindulatú vékonybéldaganat, amely a malignus tumorok 50%-át képezi. Leggyakrabban a distalis duodenumban, a proximalis jejunumban helyezkednek el, gyakori a kifekélyesedés, a vérzés és a bélelzáródás. A vékonybél-adenocarcinoma legfontosabb tüneteit a 7.84. táblázat foglalja össze.

7.84. táblázat - 7.84. táblázat. A vékonybél adenocarcinoma legfontosabb tünetei

hasi fájdalom

fogyás

anaemia

vérzés

bélelzáródás

hányinger/hányás

tapintható hasi tumor

sárgaság

anorexia


Radiológiailag krónikus duodenalis fekélybetegséggel vagy Crohn-betegséggel (regionális enteritis) téveszthető össze. A pontos kórismét az endoszkópia és a biopszia biztosítja. A sebészi eltávolítás a választandó kezelés, a kórjóslat azonban rossz: az ötéves túlélés gyógyító resectio esetében is csupán 10–20%.

Lymphoma. A vékonybéllymphoma lehet elsődleges vagy másodlagos. Az elsődleges vékonybéllymphoma a malignus vékonybéldaganatok kb. 20%-át képezi. Időskorban, 70 életév környékén jelentkezik, a nem Hodgkin-típusú lymphomák közé tartozik, kb. kétharmaduk B-sejtes, egyharmaduk T-sejtes lymphoma. A béllymphoma gyakoriság sorrendjében az ileumot, jejunumot, duodenumot érinti. A béllymphoma kockázata nagyobb coeliákiában, Crohn-betegségben, veleszületett immunhiányos állapotokban, valamint szerzett immunhiányban (szervátültetést követően vagy AIDS-ben). A béllymphoma főbb tünetei: hasi fájdalom, fogyás, bélelzáródás, tapintható hasi tumor. A kórismét a sebészi feltárás és az érintett rész sebészi eltávolítása, szövettani feldolgozása biztosítja. Az endoszkópos biopszia nem mindig elégséges a kórisméhez, rendszerint nagyobb sebészi mintavételre van szükség. Az elsődleges kezelést a sebészi eltávolítás jelenti. A többszörös elhelyezkedés, a kiterjedt folyamat miatt az esetek jelentős részében csak tüneti sebészi beavatkozásra nyílik mód. A sebészi beavatkozást összetett kemoterápiával kell kiegészíteni. Helyi betegségben 75%-os, inoperábilis esetekben pedig 25%-os tartós remisszióval számolhatunk. A nem resecalható esetekben a kemoterápia a bélátfúródás veszélyével jár.

Az emésztőrendszeri lymphoma részletesebb leírása az 1051. oldalon található.

Carcinoid tumor. A kórkép leírása az 1044. oldalon található.

Emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST). Az emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST) tisztázatlan eredetű, ritka mesenchymalis daganatok. Leggyakrabban az ötvenedik és hatvanadik életév között fordulnak elő, férfiakban gyakoribbak. Mivel a kórisme felállításához szükséges immunhisztokémiai eljárást csupán néhány éve alkalmazzák rutinszerűen, a daganat pontos incidenciája nem ismert. Svéd vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy ez a daganatfajta gyakoribb, mint azt korábban feltételezték: incidenciája feltételezhetően 16 eset/egymillió lakos. Az USA-ban évente 3000–5000 új GIST esettel, míg Németországban évente 1200 új GIST megbetegedéssel számolnak. E becsült adatokkal számolva, Magyarországon évente 150–160 új GIST eset feltételezhető.

A GIST az egész tápcsatornában előfordulhatnak, a nyelőcső, gyomor, vastagbél és rectum malignus daganatainak kevesebb mint 3%-át képezik. A vékonybélben a carcinomák és lymphomák kizárását követően, a daganatok 20%-át teszik ki. Leggyakrabban a gyomorban (50– 60%) és a vékonybélben (20–25%) találhatók, a tápcsatorna többi területein (vastagbél, nyelőcső, peritoneum) ritka az előfordulásuk (7.85. táblázat).

7.85. táblázat - 7.85. táblázat. Az emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST) leggyakoribb helye és gyakorisága

Gyomor

50–60%

Vékonybél

20–25%

Colon-rectum

10%

Nyelőcső

< 5%

Egyéb bélen kívüli elhelyezkedés

< 5%


A GIST kóroki és kockázati tényezői ismeretlenek.

A GIST mérete eltérő lehet (néhány millimétertől akár 30 cm-es méretet is elérhetnek).

A GIST daganatok különböző érettségi fokúak, morfológiai szempontból nem egységesek. Megkülönböztetünk jól differenciált myoid (pl. leiomyoma vagy leiomyosarcoma típusú), neurális (pl. schwannoma típusú), ganglionaris (pl. ganglioneuroma vagy plexosarcoma típusú) daganatokat, de ismeretesek kevésbé differenciált vagy nem differenciált daganatok is.

Néhány éve vált ismertté, hogy a GIST sejtjei tirozinkináz aktivitású növekedésfaktor-jelfogót (c-kit) fejeznek ki. Ezt a jelfogót, amely a c-kit protoonkogén terméke, a CD117 (KIT) immunhisztokémiai vizsgálattal lehet kimutatni. A CD-117-pozitivitás a GIST legfontosabb és legspecifikusabb kórjelző feltétele. A CD117 expresszió a cytoplasmában az esetek több mint 90%-ában kimutatható. A kórisme felállításában a patológus tapasztalatának döntő szerepe lehet. A vékonybélben az 5 cm-nél nagyobb méret malignitásra utal.

A GIST daganatok gyakran teljesen tünetmentesek, felfedezésük véletlenszerű.

Vékonybél elhelyezkedés esetén a hasi fájdalom és a vérzés a vezető tünet. A betegek kb. 20%-ában a tápcsatornai vérzés az első tünet, amely akár életveszélyes is lehet. Nagyméretű tumor esetén gyakran találunk vérszegénységet. További tünetek az anorexia, a bélátfúródás, valamint a bélelzáródás. A tartós tünetmentesség, illetve a hosszú ideig jellegtelen klinikai kép miatt az esetek jelentős részében már csak az áttétek tünetei alapján ismerhető fel. A GIST főleg a májba és a peritoneumra ad áttéteket.

A pontos kórisme és daganatstádium meghatározásához az endoszkópos és képalkotó eljárások mellett az endoszkópos ultrahang (EUS) is nélkülözhetetlen.

A vékonybél-GIST kórisméjének megállapítása nehéz. Ilyenkor rendszerint a tisztázatlan kiindulású tápcsatornai vérzés miatt végzett gasztroszkópia, kolonoszkópia negatív eredménnyel zárul, ezért gyakran hagyományos enterográfia, push-enteroszkópia, CT-enterográfia is szükséges. Ha a fenti eljárások is sikertelenek, akkor a vékonybél kapszulás endoszkópiájára is sor kerülhet, amelynek segítségével a vérzésforrások kimutatásában 65–70%-os érzékenység érhető el, de 1 cm-t meghaladó GIST eseteiben az érzékenység akár a 90–100%-ot is elérheti.

A másik nélkülözhetetlen képalkotó eljárás a CT, amely a daganatban kialakuló necroticus területek miatt a GIST heterogén szerkezetét igazolja. A távoli áttétek kizárásához és a pontos daganatos kiterjedés megállapításához a hasi és a mellkasi CT, illetve MRI elvégzése szükséges. Ha többgócú daganat gyanúja merül fel, akkor válogatott esetekben a pozitronemissziós tomográfia elvégzése is szükséges. A PET az imatinib-kezelés hatékonyságának, illetve az imatinib-terápiával szembeni rezisztenciának a kimutatására is alkalmas módszer.

A májáttétek és a helyi visszatérés esetén rossz a kórjóslat, míg a helyi tumorok vagy egyéb okból végzett műtét során véletlenszerűen felfedezett daganatok esetében jobb a kórjóslat. A GIST kockázati és kórjóslati jellemzőit a 7.86. táblázat foglalja össze.

7.86. táblázat - 7.86. táblázat. Az emésztőrendszeri stromális tumorok (GIST) kockázati és kórjóslati jellemzői

Csökkent kockázat

Fokozott kockázat

Kórbonctani jellemzők

kis daganat (2-5 cm)

nagy daganat (> 5-10 cm)

kis mitotikus aktivitás

mitotikusan aktív

(< 5/50 HPF)

(> /50 HPF)

Invazivitás

helyi daganat

távoli áttét a kórisme pillanatában

véletlen felfedezés más okból végzett műtét során

helyi recidíva


HPF (high power field) = nagy felbontású látótér.

Az operábilis daganatok kezelésének alapja a sebészi beavatkozás. Mivel a GIST toknélküli daganat, az enucleatio egymagában nem megfelelő eljárás. Ha a daganat csak marginálisan távolítható el (R1-resectio), és a teljes eltávolítás ismételt laparotomia során sem lehetséges, akkor a beteg gondos ellenőrzésére van szükség.

Előrehaladott betegségben (műtéti úton nem eltávolítható és/vagy áttétet képző GIST eseteiben) az utóbbi időben új alternatív kezelési mód áll rendelkezésünkre. Az imatinib mezilát (2-fenilamino-pirimidin, STI 571) új típusú tirozinkináz-gátló, amely szelektíven gátolja a különböző tirozinkinázokat. Az eddigi vizsgálatok azt igazolták, hogy az imatinib-kezeléssel (napi 400–600 mg dózisban) teljes remisszió ugyan nem érhető el, de 40–60%-ban részleges remisszió, 15–43%-ban pedig a betegség stabilizálódása várható. Az esetek 10–15%-ában a kezelés ellenére a betegség előrehaladása észlelhető, az esetek 5%-ában pedig a PET-vizsgálatok alapján ún. elsődleges imatinib-rezisztenciával állunk szembe.

Az imatinib-kezelés ellenére előrehaladott GIST részben sikerrel kezelhető sunitinib maláttal. A sunitinib több célpontú biológiai kezelés: a c-kit, a vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) és további protoonkogének gátlása révén angiogenesis és daganat elleni aktivitást mutat.

Jelenleg, a recidívahajlam ellenére, a kuratív (R0)-resectio után az adjuváns kezelés nem ajánlott.

Vastag- és végbéldaganatok

Dr. Herszényi László

Vastagbélpolypok és -adenomák

A jóindulatú vastagbélpolypok osztályozását a 7.87. táblázat foglalja össze.

7.87. táblázat - 7.87. táblázat. A jóindulatú vastagbélpolypok osztályozása

Típus

Szoliter forma

Többszörös forma

Neoplasticus

adenoma

familiáris adenomatosus polyposis (FAP) szindróma

Hamartoma

juvenilis

juvenilis polyposis (Peutz–Jeghers-szindróma)

Gyulladásos

benignus lymphoid polyp

benignus lymphoid polyposis

gyulladásos polypok

gyulladásos polyposis colitisben

Nem osztályozható

hyperplasticus (metaplasticus)

többszörös metaplasticus polypok


A hyperplasticus (metaplasticus) polypok a vastagbélpolypok kb. 15%-át teszik ki. A hyperplasticus polypok gyakorisága az életkorral nő. Rendszerint kisméretűek (< 5 mm), sessilisek, elsősorban a distalis vastagbélben helyezkednek el. Korábban ezeket a polypokat csak a nyálkahártya hyperplasticus folyamatának tekintették, a malignus folyamatok szempontjából nem tartották lényegesnek. Az utóbbi időben azonban kiderült, hogy olyan genetikai rendellenességeket hordozhatnak, amelyeknek a carcinoma kialakulásában fontos szerepük lehet. A hyperplasticus polypok jelenléte egyazon betegben összefügghet az adenomák és a vastagbél-carcinoma (CRC) előfordulásával. Annak ellenére, hogy alapvetően nem rosszindulatúak, a hyperplasticus polypok endoszkópos úton történő eltávolítása indokolt lehet, mert a makroszkópos kép alapján nehéz elkülöníteni a valódi adenomáktól.

A gyulladásos polypok a vastagbél gyulladásos folyamataival függnek össze, ezért pseudopolypoknak is nevezzük. A gyulladásos polyp rendszerint szoliter, nagyobb méretű, felszíni gyulladással és kifekélyesedéssel. Gyulladásos polypok a vastagbél bármely súlyos gyulladásos folyamatában jelen lehetnek, pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség, amoebiasis, strongyloidosis, schistosomiasis, tuberculosis, vagy akár súlyos diverticulosis esetében. A gyulladásos polypok enyhe gyulladásban vagy a gyulladás gyógyulását követően is jelen lehetnek, mint például remisszióban lévő colitis ulcerosában, ischaemias colitisben, vagy szoliter rectalis fekély szindrómában.

A nagyméretű gyulladásos polypok fájdalmat, akár elzáródást is okozhatnak. A gyulladásos polypokat gyakran nehéz elkülönítenünk a dysplasticus vagy malignus eltérésektől.

A benignus lymphoid polypok a gyulladásos polypok közé tartoznak. A rectumban elhelyezkedő kerek, sessilis képletek, méretük néhány millimétertől 3 cm-ig terjedhet. Végbéltáji fájdalmat, kényelmetlenségérzést, rectalis vérzést okozhatnak. Bár nem malignus hajlamúak, a panaszokat okozó polypok endoszkópos vagy sebészi eltávolítása indokolt.

A hamartomák kis malignizálódási hajlamú polypok. A 15 évnél fiatalabb gyerekekben igazolt polypok több mint 95%-a hamartoma (juvenilis polyp).

A rectalis vérzés a vezető tünet, de az esetek negyedében a polyp autoamputációja vagy végbélprolapsusa is előfordulhat.

A Peutz–Jeghers-szindróma autoszomális domináns öröklődésű génhibán alapul, amelyet elsősorban az egész vékonybélben (de a gyomorban és a vastagbélben egyaránt) megtalálható többszörös polypok jellemeznek. A szájnyálkahártyán, arcbőrön, perianalis régióban mucocutan melanin pigmentfoltok is megfigyelhetők.

Jóllehet a hamartomák nem tekinthetők egyértelműen rákelőző eltéréseknek, a polypok rosszindulatú elfajulásának veszélye nem hanyagolható el, ezért újabban a betegek ellenőrzését javasolják, a nagy vagy szabálytalan polypok polypectomiája vagy sebészi eltávolítása is indokolt lehet.

Az adenomák valódi rákelőző eltérések, amelyeket ezért neoplasticus polypoknak is nevezünk. A legtöbb CRC adenomából alakul ki. A felmérések szerint az átlagos lakosság 10–24%-ában igazolható adenoma, közülük 5%-ban alakul ki CRC. Az adenomák 20–30%-a 40. életév alatt, 40–50%-uk a 60. életév felett igazolható. Az adenomák incidenciája az 55–65 éves népességben a legnagyobb; férfiakban és nőkben azonos arányban.

Az adenoma a makroszkópos megjelenése szerint lehet:

• nyeles vagy pedunculált (a nyél eltérő hosszúságú, akár több cm is lehet),

• széles alapú, sessilis,

• átmeneti forma (semipedunculált), amelyben a képletnek igen rövid, nyélnek már nem tekinthető a tapadása a nyálkahártyán.

A mikroszkópos szövettani kép alapján az adenoma lehet:

• tubularis adenoma,

• villosus adenoma,

• tubulovillosus adenoma (az előbbi két forma keveredése, ilyenkor a villosus összetevő aránya 20–50% között van).

Az adenomák kb. 75%-a tubularis, 10%-a villosus, 15%-a pedig tubulovillosus.

Az adenomák szövettani szerkezete és makroszkópos képe között összefüggések igazolhatók:

• a legtöbb tubularis adenoma kisméretű és nyeles;

• a legtöbb villosus vagy tubulovillosus adenoma széles alapú, sessilis polyp.

Az adenomák rosszindulatú elfajulása függ a mérettől, a szövettani szerkezettől, a dysplasia jelenlététől, illetve súlyosságától. Az adenomák rosszindulatú átalakulásának kockázati tényezőit a 7.88. táblázat tartalmazza. A CRC 1 cm-nél kisebb adenomákban igen ritka; a 2 cm-nél nagyobb, sessilis adenomákban 40%-os a rosszindulatú elfajulás; a dysplasia előfordulása a villosus szerkezetű adenomákban várható. A CRC kialakulása többlépcsős, többtényezős folyamat, ahol az adenoma – CRC-sorrend (normális vastagbél ’ kis adenoma ’ nagyméretű villosus adenoma ’ CRC) 10–15 évet vesz igénybe.

7.88. táblázat - 7.88. táblázat. A vastagbél-adenomák malignus átalakulásának kockázati tényezői

Kis kockázatú adenomák

Fokozott kockázatú adenomák

kis méret (< 1 cm)

kocsányos adenoma

tubularis adenoma

enyhe dysplasia

szoliter adenoma

nagy méret (> 1,5–2 cm)

sessilis vagy lapos adenoma

villosus adenoma

súlyos dysplasia

többszörös adenoma


Az ún. lapos (flat) adenoma nonpolypoid adenoma, magyarázatot adhat a „de novo” rákfejlődés elméletére. A „de novo” rákkeletkezés azt jelenti, hogy a daganat nem adenoma talaján, hanem közvetlenül a nyálkahártyából alakul ki. Megkülönböztetünk felszínes, lapos és bemélyedéssel járó adenomát. A lapos adenomák rendszerint 1 cm-nél kisebbek. Kis méretük ellenére az adenomák harmadában jelentős („high-grade”) dysplasia igazolható, továbbá az adenomák gyakran többszörösek és egyidejűleg jelen lévő kisméretű adenocarcinomához is társulnak.

A vastagbél területén igazolt polypok esetében endoszkópos (ritkán sebészi) polypectomiát kell végeznünk, amely végleges kórjelző és terápiás beavatkozást jelent. A polypectomiát követően gondos ellenőrzés szükséges. Az adenomák jellegzetességei alapján kis és fokozott kockázatú csoportokat különböztetünk meg (7.88. táblázat). A kis kockázatú adenomák (< 1 cm, szoliter, tubularis adenoma) esetében, ha a polypectomia után 1 évvel végzett ellenőrzés kolonoszkópia negatív eredménnyel jár, akkor a beteg visszakerül a csökkent-normális kockázatú csoportba és ezt követően a betegre a szokványos szűrési tervek érvényesek. A fokozott kockázatú (> 2 cm, többszörös, villosus) adenomák esetében a polypectomia után 6–12 hónapon belül ellenőrző kolonoszkópiát kell végezni, de utána is rendszeres, hosszan tartó ellenőrzés szükséges.

Vastag- és végbéldaganatok

Gyakoriság és halálozás

A vastagbélrák (colorectalis carcinoma – CRC) világszerte a tüdőrákot követően a második leggyakoribb daganatfajta. Gyakorisága Ázsiában és Afrikában 2,5–13/100 000 lakos, az USA-ban és az Egyesült Királyságban 32–38/100 ezer lakos. A CRC a fejlett országok többségében és Magyarországon is a második leggyakoribb halálozási ok, míg a dohányzók esetében az első helyet foglalja el. Magyarországon évente kb. ötezer beteg hal meg CRC-ben.

A kórjóslatot alapvetően a daganat stádiuma határozza meg. Dukes A-stádiumú CRC esetében az 5 éves túlélés eléri a 90%-ot, ez az arány Dukes B-stádiumban 70%, Dukes C-stádiumban már csak 30%, távoli áttétek (Dukes D) esetében a túlélés 5% alatti. Míg az USA-ban 60–65%-os átlagos 5 éves túlélésről számolnak be, Nyugat-Európában ez az arány 40%, Magyarországon viszont a kilátások sokkal rosszabbak (20–25%).

A CRC a 40. életév után hirtelen gyakoribbá válik, a CRC incidenciája a negyven évnél idősebbekben 10 évenként megkettőződik, az incidencia a 65–75 éves korosztályban a legnagyobb.

Kóreredet

A CRC kialakulásában megkülönböztetünk sporadikus CRC-t (az esetek kb. 75%-a), pozitív családi halmozódást (15–20%), herediter nem polyposis coloncarcinomát (HNPCC), familiáris adenomatosus polyposist (FAP) (1%) és gyulladásos bélbetegségekhez (IBD) társuló CRC-t (1%).

A CRC esetek kb. 75%-a sporadikus, tehát nem lehet egyetlen kóroki tényezőre visszavezetni a betegség kialakulását, de számos életviteli-étkezési tényező szerepe feltételezhető (7.89. táblázat). Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a dohányzás növeli a CRC kockázatát, ezért a dohányzás mellőzése alapvető életmódbeli rendszabálynak tekinthető. Számos epidemiológiai vizsgálat eredménye alapján a fizikai aktivitás növelése, valamint az elfogyasztott kalória (elsősorban az állati zsírok) mérséklése összességében kb. 40–50%-kal csökkentheti a CRC kialakulását. A zöldség- és gyümölcsfogyasztás növelése, valamint a rostdús étrend kockázatcsökkentő hatása már nem annyira egyértelmű.

7.89. táblázat - 7.89. táblázat. A sporadikus vastagbélrák kialakulását befolyásoló életviteli-étkezési tényezők

Incidenciát növelő tényezők

Incidenciát vélhetően csökkentő tényezők

Vélhetően nincsenek hatással az incidenciára

dohányzás

rostdús étrend

kávé

kalóriadús étrend

friss gyümölcs/zöldség

tea

nagy mennyiségű húsfogyasztás

antioxidáns vitaminok

nagy mennyiségű zsírfogyasztás

fokozott kalciumbevitel

jelentős alkoholfogyasztás

mozgásszegény életmód

elhízás


A CRC kialakulása szempontjából a különböző kockázatú csoportokat a 7.90. táblázat foglalja össze.

7.90. táblázat - 7.90. táblázat. Vastagbélrák kialakulása a különböző kockázatú csoportokban

Kockázati csoport

CRC kialakulásának kockázata

Kis kockázatú csoport (a vastagbélrákok 65–75%-a) tünetmentes, kockázati tényezők nélküli népesség

5%

Közepes kockázatú csoport (a vastagbélrákok 20–30%-a) vastagbélrák a családban (első fokú rokonnál)

10%

> 1 cm-es adenoma

10%

> 2 cm vagy többszörös adenoma

50%

Nagy kockázatú csoport (a vastagbélrákok 5–8%-a) familiáris adenomatosus polyposis (FAP) szindróma

100%

herediter nonpolyposis coloncarcinoma (HNPCC)

50%

gyulladásos bélbetegségek (IBD)

15%


Családi halmozódás a CRC esetek kb. 15–20%-ában figyelhető meg („cancer family” syndrome).

Az örökletes szindrómák közül a legismertebb a familiáris adenomatosus polyposis (FAP) szindróma, amely az összes CRC esetek kb. 1%-áért felelős. A betegséget az APC gén mutációja okozza. Az érintettekben a vastagbélben számos adenomatosusos polypus képződik, és életük során 100%-os valószínűséggel CRC alakul ki. A herediter nonpolyposis colorectalis carcinoma (HNPCC) kórisméje a családi kórelőzmény alapján állítható fel: legalább 2 generációhoz tartozó legalább 3 családtag esetében igazolható CRC, közülük egy esetben 50 éves kor alatt alakult ki a daganat. Az érintett génektől függően, a betegség két különböző szindróma formájában jelentkezhet. Lynch I. szindrómában csak a CRC kockázata nagyobb, míg Lynch II. szindrómában a nőgyógyászati daganatok (petefészek- és méhrák) kockázata is megnő.

További ritkább örökletes szindrómák:

• Gardner-szindróma (a vastagbél-polyposishoz osteomák, a csontokban cystomák, lágyrész-tumorok és -cysták társulnak);

• Turcot-szindróma (colorectalis polyposis és központi idegrendszeri daganatok együttes jelenléte);

• Peutz–Jeghers-szindróma (hamartomák [juvenilis polypok], mucocutan melanin pigmentfoltok [szájnyálkahártya, arcbőr, perianalis régió], valamint ovarium-, emlő-, pancreas- és endometriumtumorok társulása);

• Cowden-szindróma (a vastagbél és egyéb elhelyezkedésű hamartomák mellett a pajzsmirigy és az emlő egyidejű fibrocystás elváltozása);

• Torre–Muir-szindróma (CRC és sebaceus adenomák társulása);

• Cronkhite–Canada-szindróma (polyposis, hasmenés, fehérjevesztés, alopecia, macularis hyperpigmentatio és körömdystrophia társulása).

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) a CRC kialakulása szempontjából nagy kockázatú csoportot jelentenek. A colitis ulcerosa (CU) és a Crohn-colitis (CD) a CRC kialakulása szempontjából azonos kockázatot jelentenek. IBD-ben a CRC prevalenciája kb. 3,7%.

A CRC kialakulását IBD-ben a következő tényezők befolyásolják: a betegség időtartama, a folyamat kiterjedése, primer sclerotizálo cholangitis (PSC) egyidejű jelenléte, fiatal életkorban kezdődő betegség, családban előforduló CRC, valamint a szövettani és az endoszkópos aktivitás mértéke.

Az IBD első 8–10 évében még csekély a kockázat (a kumulatív valószínűség 2%), a második évtizedben kb. 10%, míg a harmadik évtizedben a valószínűség eléri a 20%-ot.

Az IBD-ből kialakult daganat (colitis-carcinoma) a sporadikus CRC polypoid jellegével szemben gyakran plakkszerű, nemritkán többszörös, és fiatalabb korosztályban (a negyvenes évek végén) jelentkezhet.

A CRC kialakulása szempontjából további kockázati tényezők: korábbi nőgyógyászati daganat, kismedencei sugárkezelés, uretero-sigmoidostoma. Ismeretlen okokból a Streptococcus bovis okozta endocarditist vagy sepsist követően szintén megnő a CRC, illetve a felső tápcsatornai daganatok incidenciája.

Klinikai kép

A CRC legfontosabb tünetei:

• megváltozott székelési szokás (legjellemzőbb a székrekedés és hasmenés váltakozása), amely elsősorban a bal oldali colont érintő daganatokra jellemző, míg a jobb oldali vastagbél-érintettség esetén ez csak késői tünetként jelentkezik;

• véres széklet, occult vérzés;

• vashiányos microcytaer vérszegénység (az esetek 10–20%-ában az egyetlen észlelhető eltérés);

• hasi fájdalom;

• fogyás;

• étvágytalanság;

• hőemelkedés-láz;

• az első tüneteket gyakran már távoli áttétek okozzák (máj-, tüdő-, központi idegrendszeri áttétek esetében);

• nem típusos, ritka tünetek-eltérések: mélyvénás thrombosis; disszeminált intravascularis coagulopathia; keringő fibrindegradációs termékek megemelkedése;

• az esetek kis részében a CRC teljesen tünetmentes; ilyenkor szűrővizsgálatok során vagy véletlenszerűen derül ki a daganat.

A fizikális vizsgálat során bármely tapintható hasi terime-térfoglaló folyamat esetén gondolnunk kell a CRC lehetőségére. A rutin fizikális vizsgálathoz a rectalis digitalis vizsgálat is elengedhetetlen.

Kórisme

A laboratóriumi vizsgálatok közül a legértékesebb a széklet occult vér meghatározás, valamint a vashiányos, microcytaer anaemia kimutatása, míg a transzamináz (AST, ALT), illetve cholestaticus (GGT, alkalikus foszfatáz) enzimemelkedés elsősorban májáttétre utalhat. A tumorjelző karcinoembrionális antigén (CEA) a rutin kórismében (a nem megfelelő érzékenység-fajlagosság miatt) kisebb szerepet játszik, de a posztoperatív gondozás szerves részét képezi.

Az eszközös vizsgálatok közül a legjelentősebb a kolonoszkópia. Mindig törekednünk kell a teljes kolonoszkópia elvégzésére (a teljes vastagbél áttekintésére). A vizsgálat érzékeny és fajlagos, lehetőséget ad a végleges kórismét megerősítő szövettani mintavételre, valamint a tumor mellé gyakran társuló polypusok endoszkópos eltávolítására (7.55. a–d ábra). A vastagbél kettős kontrasztos röntgenvizsgálata (irrigoszkópia) visszaszorulóban van: elvégzése csak akkor indokolt, ha a beteg állapota nem teszi lehetővé a megterhelőbb kolonoszkópia elvégzését, vagy ha anatómiai okok (elsősorban daganatos stenosis) miatt a preoperatív teljes kolonoszkópia nem kivitelezhető.

7.55. a. ábra. a) Polypus a hurokban, b) termikus fekély, c) vérző carcinoma, d) carcinoma

7.55. b. ábra.

7.55. c. ábra.

7.55. d. ábra.

Újabban az irrigoszkópia szerepét egyre inkább a CT-kolonográfia (virtuális kolonoszkópia) veszi át.

A CRC stádiumbeosztásához nélkülözhetetlen a mellkasröntgen, a hasi-kismedencei ultrahang-, illetve CT-, ritkábban MRI-vizsgálat, rectumdaganat esetében pedig a transrectalis ultrahangvizsgálat.

Szövettani jellemzők, elhelyezkedés

A CRC praecancerosus állapotai a polypusok (adenomák), amelyek szövettani szerkezetük alaján lehetnek tubularis, tubulovillosus és villosus felépítésűek. A malignizálódási hajlam a villosus összetevő arányával, valamint az adenoma méretével (különösen 1 cm felett) arányosan nő. A CRC 95%-a adenocarcinoma, a ritka szövettani típusokhoz tartoznak az adenosquamosus, carcinoid, kissejtes, valamint mesenchymalis tumorok.

A differenciáltsági fok alapján jól (G1), közepesen (G2), valamint rosszul (G3) differenciált carcinomát különböztethetünk meg.

A legtöbb daganat a rectum-sigma területén helyezkedik el (80%), ritkább a coecum-ascendens (10%), valamint az egyéb elhelyezkedés (10%).

Áttétképződési jellegzetességek

A vastagbél vénás vérének túlnyomó többsége a vena portae rendszerébe kerül, ezért a helyi-regionális nyirokcsomók mellett a CRC elsődleges távoli áttéte a májban keletkezik. A májáttétek mellett elsősorban a tüdőáttétekkel kell számolnunk. Az agyban és a csontokban ritkán alakulnak ki áttétek, ezeket csak tünetek esetén kell keresni. A rectumból a daganatos sejtek a Batson-féle vénákon keresztül a praevertebralis plexusba juthatnak. Distalis végbélrák esetén a daganatsejtek közvetlenül a v. cava mentén a tüdőbe kerülhetnek. Különleges a Krukenberg-tumor, amelyben a tápcsatornai daganatból mindkét petefészekben áttét képződik. Ritka a köldök tájéki áttét (Sister Mary Joseph-csomó), amely azonban nem csak a vastagbélből származhat.

Kórjóslat

A CRC kezelése utáni relapsust előrejelzi a bélelzáródás, a átfúródás, a környező szövetek beszűrődése, és a helyi-regionális áttétek jelenléte. A kórjóslatot befolyásoló legfontosabb tényezőket a 7.91. táblázat foglalja össze.

7.91. táblázat - 7.91. táblázat. A vastagbélrák kórjóslatát befolyásoló legfontosabb tényezők

alapbetegség stádiuma a sebészi eltávolítás időpontjában (Dukes-stádium)

környező szövetek beszűrődése

helyi áttétek

bélelzáródás

átfúródás

ér és nyirokér-terjedés

rosszul differenciált carcinoma

növekedett preoperatív és közvetlen posztoperatív CEA szint

fokozatosan növekvő posztoperatív CEA-érték (helyi recidíva, áttét)

új kórjóslati tényezők (S-fázisú sejtek aránya, ploiditás, proliferatív index, alléldeléciók, onkogének, tumorszuppresszor gének, keringő daganatsejtek, szöveti és keringő proteolyticus enzimek)

molekuláris eltérések (DCC, p27 fehérje, p53, bcl-2 expresszió)


A CRC stádiumbeosztását és kórjóslatát a 7.92. táblázat tartalmazza.

7.92. táblázat - 7.92. táblázat. A vastagbélrák stádiumbeosztása

Dukes-osztályozás (ötéves túlélés)

TNM-osztályozás

Stádiumbeosztás

Kórbonctani jellemző

Kórjóslat

A

T1N0M0

I.

a daganat a nyálkahártyát és submucosát érinti

90%

B1

T2N0M0

I.

a daganat érinti a muscularis réteget

70%

B2

T3N0M0

II.

a daganat érinti vagy áttöri a serosát

60%

C

TxN1M0

III.

regionális nyirokcsomóáttétek

30%

D

TxNxM1

IV.

távoli áttétek (máj, tüdő stb.)

5%


Kezelés

Sebészi kezelés. A colon transversumban található tumorok esetén szegmentális eltávolításra kerül sor, míg a bal oldali (flexura lienalis, colon descendens, sigma) elhelyezkedés esetén bal oldali hemicolectomiát, a flexura hepatica, colon ascendens, coecum daganatai esetében pedig jobb oldali hemicolectomiát végeznek. Rectumcarcinoma esetén lehetőség szerint sphinctermegtartó műtétre kell törekednünk; ha ez technikai ok, vagy hisztomorfológiai kritériumok miatt nem kivitelezhető, akkor abdomino-perinealis resectio történik. A Dukes A, B, C1-stádiumú daganatok a radikalitás igényével operálhatók, a Dukes C2, D-stádiumú tumorok esetén rendszerint csak palliatív műtét végezhető.

Onkológiai kezelés. A kemoterápia elbírálásához a Dukes-stádium ismerete szükséges. Adjuváns kemoterápia elsősorban nyirokcsomóáttétekkel járó (Dukes C-stádiumú) esetekben indokolt. Ha a daganat nem terjedt át a bélfalon (Dukes A-B), rutinszerűen nem végzünk kemoterápiát. Az adjuváns kemoterápia választandó módja az iv. bolusban alkalmazott kis dózisú leucovorin/5-fluorouracil (5FU/FA) kemoterápia („Mayo-protokoll”). Rosszabb kórjóslatú esetekben mérlegelnünk kell az intenzívebb „De-Gramont”-protokoll szerinti kemoterápia alkalmazását. Előrehaladott vastagbélrákban az elmúlt években számos új gyógyszer – irinotecan, oxaliplatin, raltitrexed, endrecolomab (monoclonalis antitest), valamint per os adható szerek (capecitabin, tegafur/uracil, eniluracil) – hatékonysága bebizonyosodott.

Az előrehaladott vastagbélrák célzott biológiai kezelése során a klinikai gyakorlatban három monoclonalis antitest alkalmazása jön szóba: az éreredetű endothelialis növekedési faktor (VEGF) elleni bevacizumab, és két, az epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) elleni antitest, a cetuximab és a panitumumab.

A korszerű adjuváns kezelés alkalmazásával a CRC halálozása csökkenthető: míg kemoterápia nélkül a CRC miatt operált betegek csak 50–55%-a gyógyul meg, addig adjuváns kemoterápiával a gyógyulási arány 65–70%-ra növelhető.

A preoperatív sugárkezelés a végbélrák kezelésében javította a gyógyulási eredményeket. Megfelelően végzett műtét előtti besugárzás a Dukes-stádiumtól függetlenül 50%-kal csökkenti a helyi recidívák gyakoriságát. A műtét utáni besugárzás kevésbé hatékony, mint a műtét előtti. A besugárzás kedvező hatása a besugárzás alatt alkalmazott (neoadjuváns) kemoterápiával fokozható.

Idős, radikális műtétre nem alkalmas betegekben, ha a helyi kimetszés nem jön szóba, a daganat elektrokoagulációval megkisebbíthető. Előrehaladott, elzáródást okozó rectumdaganatok lumene endoszkópos lézer-fotokoagulációval vagy cryodestructióval átmenetileg nyitva tartható. Elzáródást okozó rectum- vagy colondaganatok lumenének előzetes tágítását követően a passzázs biztosítására táguló endoprotézis is felhelyezhető a lumenbe. Az elzáródást okozó, inoperábilis rectumtumorok legáltalánosabb kezelési módja a palliatív stoma felhelyezése.

Előrehaladott CRC, távoli áttétek esetében (Dukes D) a tüneti resectio mellett a szoliter (máj, tüdő) áttétek sebészi ellátása is indokolt (metastasectomia).

Májáttétekben helyi intraartériás kemoterápia, kemoembolizáció, percutan etanolinfiltráció, radiofrekvenciás ablatio, peritoneumáttétek esetén pedig intraperitonealis kemoterápia is végezhető.

Utókövetés

Vastagbélrák esetén elsősorban áttét megjelenésére, míg végbéltumornál inkább helyi visszatérésre kell számítanunk. Kolonoszkópos ellenőrzés szükséges fél évvel a műtét után, majd 2 évig évente, ezt követően háromévente. Rectumtumorok esetében az ellenőrzés még gyakoribb: 2 évig félévente, majd 3 évig évente szükséges, kismedencei CT (vagy MRI) -vizsgálattal együtt. Az utókövetés során elengedhetetlen a rendszeres CEA meghatározás (5 évig 3 havonta), valamint a képalkotó ellenőrzés (mellkasröntgen, hasi és kismedencei ultrahang 2 évig félévente, majd 3 évig évente). Rectumtumorok esetében a műtét után fél évvel elvégzett kismedencei CT (vagy MRI) -vizsgálat a stádium felülvizsgálatának része, ezt követően pedig a képalkotó ellenőrzés félévente végzendő.

Szűrés-megelőzés

Mivel a polypus-CRC fejlődési folyamat hosszú (10–15 év), a rákelőző állapotok felfedezése és kiiktatása ugyanolyan fontos, mint a vastagbélrák felfedezése, illetve kezelése. A CRC tumorbiológiájából adódóan egyértelmű, hogy megfelelően szervezett és kivitelezett szűrőprogramok segítségével csökkenthető a CRC halálozása.

A megelőzés terén elsődleges, másodlagos és harmadlagos megelőzésről beszélhetünk.

Az elsődleges (primer) megelőzés azokat az életmódbeli és étrendi rendszabályokat jelenti, amelyek betartásával a daganat kialakulása megelőzhető vagy késleltethető (7.89. táblázat).

A másodlagos (szekunder) megelőzés a már elkezdődött malignus átalakulás legkorábbi, lehetőség szerint rákelőző állapotban történő felismerését és kezelését jelenti. A másodlagos megelőzésben döntő szerepe van a szűrésnek.

Harmadlagos (tercier) megelőzés (kemoprofilaxis-kemoprevenció) azt a gyógyszeres kezelést jelenti, amely a daganat biokémiai fejlődésébe beavatkozva késlelteti vagy megakadályozza a rák kialakulását. A kemoprofilaxis terén számos ígéretes epidemiológiai és klinikai adattal rendelkezünk. A nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szerek és az aszpirin (ASA) kísérleti és humán körülmények között csökkentik az adenomák és a CRC számát, valamint a CRC halálozását. A szelektív ciklooxigenáz (COX-2) gátló celecoxib alkalmazása elfogadott a FAP műtét utáni adjuváns kezelésére. A kedvező kísérleti és klinikai eredmények ellenére – mivel nem ismertek a kockázat-haszon, illetve a költséghatékonysági szempontok –, a teljes felnőtt lakosság számára jelenleg még nem ajánlható a kemoprofilaxis.

A klinikai gyakorlatban alkalmazott legfontosabb szűrőmódszerek összehasonlítását a 7.93. táblázat foglalja össze.

7.93. táblázat - 7.93. táblázat. A vastagbélrák szűrőmódszereinek összehasonlítása

Occult vér meghatározása székletből (FOBT)

Flexibilis szigmoidoszkópia

Előnyök

Előnyök

olcsó

közepesen költséges

a betegek számára elfogadható

kis megterhelés a betegnek

csökkenti a halálozást

csökkenti a distalis CRC halálozását

Hátrányok

Hátrányok

álpozitivitás lehetősége

nem igazolhatók a proximalis daganatok

csekély érzékenység

(a daganatok 40%-a)

nem nyújt adatot a vérzés helyéről

lehetséges szövődmények (1:4500 vizsgálat: átfúródás)

Kettős kontrasztos irrigoszkópia

Kolonoszkópia

Előnyök

Előnyök

közepesen költséges

azesetek több mint 90%-ában az egész vastagbél vizsgálhatóvá válik

az 1 cm-nél nagyobb polypusok

lehetőség van szövettani mintavételre (biopszia)

70–90%-a kimutatható

lehetőség a polypectomia elvégzésére

csekély szövődmény ráta

jelentős érzékenység-fajlagosság

költséghatékony

Hátrányok

Hátrányok

csekély érzékenység:

költséges

(az 1 cm-nél kisebb polypusok 50–70%-a észrevétlen maradhat)

altatás vagy nyugtatás szükséges lehet

a beteg számára megterhelő

nincs lehetőség szövettani mintavételre

legnagyobb a szövődmények aránya (1:2000 vizsgálat: vérzés, átfúródás)


Az utóbbi években székletmintából polimeráz láncreakción (PCR) alapuló módszerrel K-ras onkogéneket és p53 mutációkat tudtak kimutatni. A FAP kialakulásáért felelős APC (adenomatosus polyposis coli) gén a sporadikus adenomák 70%-áért is felelős lehet. Az APC genetikai tesztelése érzékeny, eléri a 85–90%-ot. Jóllehet ezeket molekulárisgenetikai módszereket jelenleg még rutinszerűen nem alkalmazzák szűrővizsgálatokra, de a közeljövőben ezek is az összetett szűrési tervek részeivé válhatnak.

A CT-kolográfia (virtuális kolonoszkópia) a korlátozott hozzáférhetőség miatt vélhetően még hosszú ideig nem jelenthet reális tömeges szűrési alternatívát.

Szűrőprogramok különböző kockázati csoportok számára

Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a sporadikus CRC gyakorisága 50 év felett nő meg. Ezen életkorhatár alatt, csökkent kockázatú, panaszmentes személyekben a CRC kialakulásának esélye annyira kicsi, hogy a drága szűrőprogramok elvégzése nem költséghatékony. Az 50 évnél idősebb lakosságban a CRC szűrőprogramok során kivitelezhető, költséghatékony módszereket kell alkalmaznunk.

A csekély kockázatú lakosság részére a következő stratégiák közül lehet választani: 1. ötévenkénti flexibilis szigmoidoszkópia; 2. évenkénti széklet occult vér kimutatása (fecal occult blood test – FOBT); 3. az előző két módszer kombinálása (FOBT + szigmoidoszkópia); 4. ötévente végzett kettős kontrasztos irrigoszkópia; 5. 5–10 évente végzett együttes alkalmazása; 6. FOBT és kolonoszkópia együttes elvégzése; 7. kolonoszkópiára alapozott szűrési stratégia.

A FOBT alapú szűrés kétlépcsős: pozitivitás esetén el kell végezni a kolonoszkópiát. Az újabb nemzetközi irányelvek egyre inkább az egylépcsős, kolonoszkópiára alapozott szűrés jelentőségét hangsúlyozzák.

Számos nemzetközi vizsgálat igazolta, hogy a csekély kockázatú, 50 évnél idősebb népességben végzett FOBT alapú vagy kolonoszkópiára alapozott CRC-szűrés egyértelműen költséghatékony stratégia.

Közepes kockázatot jelent az egyéni kórelőzményben szereplő korábbi CRC, a pozitív családi kórelőzmény (első fokú rokon esetében CRC), valamint az adenoma jelenléte. Az adenomák esetében a polypectomiás eltávolítást követően nem szűrővizsgálatokra, hanem gondos utókövetésre van szükség. Az adenomák jellegzetességei alapján csekély és fokozott kockázatú csoportokat különböztetünk meg (7.88. táblázat). A kis kockázatú adenomák (< 1 cm, szoliter, tubularis adenoma) esetében, ha a polypectomia után 1 évvel végzett ellenőrző kolonoszkópia negatív eredménnyel jár, akkor a beteg visszakerül a kis-normális kockázatú csoportba és ezt követően az illető betegre a szokványos szűrési stratégiák érvényesek. A nagy kockázatú (> 2 cm, többszörös, villosus) adenomák esetében a polypectomia után 6–12 hónapon belül ellenőrző kolonoszkópiát kell végeznünk, de ezt követően is rendszeres, hosszan tartó utókövetésre van szükség.

A nagy kockázatú csoporthoz tartozó örökletes formák esetében (FAP, HNPCC) az érintett családokban, összetett programra van szükség, amely többoldalú együttműködést igényel (genetikai szűrés, rendszeres gasztroenterológiai-sebészeti ellenőrzés). A családi halmozódás esetében („cancer family” syndrome) a szokványos szűrővizsgálatokat 50 éves kor előtt el kell kezdeni. Ebben a különleges kockázati csoportban a kolonoszkópia egyértelműen elsődleges szűrő módszerként szerepel.

A nagy kockázatú csoporthoz tartoznak a gyulladásos bélbetegek (IBD) is. Pancolitis esetén 8–10 éves fennállás után, bal oldali colitis esetén pedig 15 éves fennállást követően kell 1–2 évente kolonoszkópiát végezni, amely során sorozatbiopsziás mintavételre van szükség. A szövettani vizsgálat során igazolt súlyos dysplasia a teljes colectomia javallatát jelenti. A CU-hoz társuló szűkület hátterében az esetek negyedében CRC állhat, ilyenkor szintén fel kell vetnünk a colectomia szükségességét.

Májdaganatok

Dr. Szalay Ferenc

Az ultrahangvizsgálat elterjedése óta a májdaganatokat sokkal gyakrabban és korábban ismerjük fel, mint azelőtt. A daganatok lehetnek jó- vagy rosszindulatúak, az utóbbiak elsődlegesek vagy áttétiek, igen ritkán kívülről is ráterjedhetnek a májra. Szövettani kiindulás szerint hám eredetű (hepatocellularis vagy cholangiocellularis), mesenchymalis és tumorszerű elváltozások különíthetők el. Az ultrahangkép szerint a gócos májelváltozásoknak cystosus, szolid vagy kevert formája ismert.

A kórismét a CT, MRI, PET szcintigráfia, különböző kontrasztanyagok alkalmazása, laboratóriumi vizsgálatok, a vékonytű-aspirációs citológia és szövettani vizsgálat segítik.

Az elsődleges májrák a világon az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat, amit az magyaráz, hogy Ázsiában és más, B-vírussal fertőzött területeken különösen gyakori, és hogy keletkezésében a HBV és HCV mellett az alkohol is szerepet játszik. Európában a májáttétek hússzor gyakoribbak, mint az elsődleges májrák (7.94. táblázat).

7.94. táblázat - 7.94. táblázat. Májdaganatok

Jóindulatú májdaganatok

haemangioma

hepatocellularis adenoma

fokális nodularis hyperplasia (FNH)

epeút-adenoma

intrahepaticus cystadenoma

Tumorszerű elváltozások

szoliter cysták

polycystás máj

Echinococcus cysta

májtályog

haematoma

hamartoma

Rosszindulatú májdaganatok

hepatocellularis carcinoma

fibrolamellaris carcinoma

hepatoblastoma

cholangiocarcinoma

angiosarcoma

Áttéti májdaganatok

agydaganat kivételével bármelyik szervből


Jóindulatú daganatok

Klinikai tüneteket csak ritkán, főleg akkor okoznak, ha nagyok, vagy ha megrepednek és véreznek. Legtöbb esetben más okból végzett ultrahangvizsgálat során derülnek ki.

Echogenitás szerinti osztályozás. Echomentes: echinococcus alveolaris, beolvadt tályog, Caroli-szindróma, cysták. Echoszegény laesio: adenoma, focalis nodularis hyperplasia, szervült haematoma, lymphoma, regenerációs göb. Echodús laesio: haemangioma, granuloma, gócos zsírosodás, lipoma, regenerációs göb.

Haemangioma. Ez a leggyakoribb májdaganat (1– 7%), amely valójában hamartoma, mert keletkezése hibás helyi érfejlődés következménye. Lehet szoliter vagy többszörös. Nagysága változó, néhány mm-től 10–20 cm-ig terjedhet. Nőkben gyakoribb. Panaszt csak a nagyobbak, és akkor okoznak, ha a májfelszínhez közel vannak és megrepednek, de ez ritka. A cavernosus haemangioma thrombocytopeniát, microangiopathiás haemolysist okozhat, ilyenkor indirekt hyperbilirubinaemia lehetséges. Az ultrahangvizsgálat során jellegzetes, echodús képletként tűnik fel. A vascularisalt hepatocellularis carcinomától fontos elkülönítenünk.

Hepatocellularis adenoma. Főleg nőkben fordul elő, nagysága változó. A fogamzásgátló tabletták szedése óta gyakoribbá váltak, amit a tabletták ösztrogéntartalmával hoznak összefüggésbe. Az általában tokkal körülvett adenoma bevérezhet, megrepedhet, akut hasi katasztrófát okozhat. Szövettanilag a hepatocytákra emlékeztető sejtek mellett nem látható portarendszer, epeút, Kupffer-sejt, és ez a magyarázata annak, hogy Tc-99 szcintigráfián aktivitáskiesés mutatkozik a tumor helyén. Műtét a megrepedés és rosszindulatúvá válás veszélye (10%) miatt indokolt.

Fokális nodularis hyperplasia. Az elnevezés hyperplasiára utal, de valójában hamartosus elváltozás, ami szemben az adenomával, epeutakat, Kupffer-sejteket is tartalmaz. Ezért a szcintigráfiás képen mint izotópot kiválasztó képlet jelenik meg. Az ultrahangkép olyan, mint adenoma esetében, de sokszor látható centrális echoeltérés, amit a makroszkópos és szövettani képre oly jellemző csillag alakú hegesedés okoz. Nőkben gyakoribb, de a fogamzásgátlók szerepe nem bizonyított, malignusan nem alakul át, kezelést nem igényel.

Epeút-adenoma. Igen ritka. Általában elzáródásos sárgaság miatti műtét vagy boncolás során derül ki.

Intrahepaticus cystadenoma. Ritka eltérés, általában ötvenes éveiben járó nőkben fordul elő, nagysága elérheti a 30 centimétert.

Tumorszerű elváltozások

Gócos, regenerációs göbök. Akut májnecrosis, főleg vírushepatitisek után jelentkezhetnek nagyobb regenerációs göbök, amelyek tumort utánoznak. Durva göbös cirrhosis esetén a regenerációs göbök még inkább megtévesztők lehetnek, ilyenkor azonban a szérum alkalikus foszfatáz, GGT és alfa-foetoprotein szintje nem emelkedett. Fontos a hepatocellularis carcinomától való elkülönítés.

Szoliter cysták. A májban az 50 évnél idősebbek 3–5%-ában fordulnak elő kisebb-nagyobb jóindulatú cysták. Többnyire tünetmentesek, ultrahanggal könnyen felismerhetők, kezelést nem igényelnek. A panaszt okozó nagy méretű cysták UH-vezérelt punkcióval leszívhatók, az újbóli kialakulásuk sclerotizálással megelőzhető.

Polycystás máj. Az epeútdysplásiák csoportjába tartozik, gyakran a vese és a pancreas polycystás betegségével együtt fordul elő. Legsúlyosabb a perinatális, leggyakoribb a felnőttkori forma, ami dominánsan öröklődik. Felnőttekben a negyedik-ötödik évtizedben derül ki a betegség. A cysták nagysága és száma változó. A cysták egy része epés bennékű. Műtét általában nem szükséges, csak nyomási tünetek vagy megrepedés veszélye esetén. A panaszt okozó nagyobb cysták percutan punkcióval leszívhatók, sclerotizálhatók.

Echinococcus. A cystosus formát könnyebb felismerni, mert az ultrahangkép jellemző, főleg ha a költőhólyagok is láthatók. Az Echinococcus alveolaris tumorszerűen terjed, felismerése nehezebb. Eosinophilia, pozitív szerológiai próbák segítik a kórismét. A modern kori népmozgalmak következtében a fejlett higiéniájú országokban is számolnunk kell e betegség előfordulásával. A kezelés összetett, műtéti cystectomia és albendazol kemoterápia. Megrepedés, műtéti eltávolítás vagy punkció során fennáll az anafilaxiás shock és a peritonealis protoscolex elterjedés veszélye. Ezért, ha ultrahangvezérelt vékonytű biopsziára kerül sor, a cysta és a májfelszín között legalább 2 cm vastag májszövetnek kell lenni. Kemoterápia ilyen esetben is szükséges.

Májtályog. A májtályog súlyos betegség, bakteriális, parazitás (amoeba), ritkán gombás eredetű gyulladásos folyamat beolvadásának eredménye. Az extrahepaticus epeelfolyási akadály következtében létrejövő ascendáló cholangitishez többszörös tályogok társulhatnak. Az ultrahang- és részben a klinikai kép függ a folyamat stádiumától. Sokszor a kiváltó ok megszüntetése vagy erélyes antimikrobás kezelés önmagában nem elegendő, drenálásra vagy műtétre van szükség.

Haematoma. A közúti balesetek, a tompa hasi sérülések számának növekedésével a májhaematomák is gyakoribbak lettek. A kórelőzmény sokat segít az elváltozás eredetének tisztázásában.

Rosszindulatú májdaganatok

Elsődleges májrák (hepatocellularis carcinoma, HCC). Epidemiológia. A világ egészét tekintve, ez az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat. Ott fordul elő leginkább (Ázsia, Afrika), ahol a hepatitis B-vírus-fertőzés is a leggyakoribb. A hepatitis C-vírus-fertőzés elterjedése következtében a nyugati országokban és hazánkban is jelentősen növekszik ennek a tumornak a gyakorisága. Bizonyított, hogy a HBV, HCV vírusok rákkeltők, a fertőzés után a betegek egy részében, 10–20 év múlva alakul ki a HCC. A hepatocellularis carcinoma az esetek 80%-ában cirrhosisos májban keletkezik. Újabb adatok szerint nemcsak a HBV- és HCV fertőzés, hanem a haemochromatosis, a Wilson-kór, az aflatoxin, az alkoholos és minden más eredetű cirrhosis hajlamosít HCC-re. Ezért fontos a cirrhosisos betegek tumor irányú ellenőrzése. Ritkán, egyébként egészséges májban is keletkezhet elsődleges májrák.

Kóreredet. A hepatocarcinogenezisről egyre többet tudunk, de a pontos mechanizmus nem ismert. A májrák kialakulása többlépcsős, hosszú folyamat. Kialakulásában, és a progresszióban szerepe van mindazoknak a közös folyamatoknak, amelyek más daganatképződésben is működnek, de néhány környezeti hatás viszonylag fajlagos. A gyulladás és azt követő májsejt-regeneráció során, részben a szabad gyökök túlsúlya miatt, a rákkeltők aktiválódnak, zavart szenved a DNS-metiláció, károsodik a tumorszuppresszor gének és a telomeráz működése, és mindez hozzájárul a daganatsejtek keletkezéséhez. Sok májbetegségben bizonyították, hogy az immunrendszer sérült működése miatt csökken a tumorsejtek távozása. A makroregeneratív nodulusok (MRNs), másként nevezve adenomatosus hyperplasiás nodulusok, praecancerosus állapotnak tekinthetők a májdaganatok kialakulása során.

A vírus okozta májrák (az esetek 70–80%-a) keletkezését a vírus típusa, a gazdaszervezet és környezeti tényezők befolyásolják. A HCC férfiakban 2–3-szor gyakoribb, mint nőkben. Etnikai különbségek is vannak, de ezek értékelése nehéz a vírus szubtípusok megoszlásának geográfiai különbsége miatt. Az alkohol, a diabetes és a steatosis fokozzák a tumor kockázatát. Mycotoxinnal szennyezett ételt fogyasztókban a májrák kockázata háromszor nagyobb, amit az aflatoxin M1 metabolitja által, a p53 tumorszuppresszor gén 249-es codonján okozta G-T mutációval hoznak kapcsolatba. A táplálkozás is befolyásolja a daganat keletkezését. Májrákos betegekben szelénhiányt és csökkent karotinoidszintet észleltek, ami hozzájárul a tumor elleni védekezőképesség csökkenéséhez.

A HBV és HCV okozta rákok keletkezése eltér egymástól. A hepatitis B DNS beépülve a gazdasejt genomjába, számos, a sejt szaporodását és differenciálódását befolyásoló tényező kifejeződését megváltoztatja. Több gén (pre-S2/s, HBx, HB slice protein) kedvez a malignus átalakulásnak. A vírusnak a HBsAg és HBeAg negatív HCC esetekben is szerepe lehet.

Ezzel szemben a HCV nem épül be a gazdaszervezet genomjába, hanem azáltal prokarcinogén, hogy az NS5 és core protein útján elősegíti a szabad gyökök képződését és a citokinek révén a gyulladásos folyamatot. A béta-katenin mutációja, és a következményes Wnt jelátviteli zavar mindkét vírus által okozott tumor keletkezésében kimutatható. A celluláris béta-katenin szabályozásának zavara aktiválhatja a Wnt jelátviteli út target génjeit, mint a c-myc, cyclin D1, és a PPARδ, így elősegíti a fokozott sejtszaporodást és a tumor előrehaladását.

HCC-ben is kimutatták, hogy a telomer rövidülése összefügg a kromoszóma-bizonytalansággal és a daganat kialakulásával.

Klinikai tünetek és kórisme. Az elsődleges májrák kezdetben tünetmentes. Az is előfordul, hogy a HCC áttéteit (tüdő, csont) hamarabb ismerik fel, mint az elsődleges tumort. Hepatocellularis carcinomára gyanús az, ha a krónikus hepatitises vagy cirrhosisos beteg állapota gyorsan rosszabbodik, láz, fogyás jelentkezik, a laboratóriumi adatok változnak, az ALP és GGT magasabbra szökik, az alfa-fetoprotein-vizsgálat kóros lesz (> 400 mg/dl), az ultrahang góc megjelenését mutatja. Ezek az eltérések jellemzőek, de nem fajlagosak. A CT-, MRI-képek alapján jobban valószínűsíthető a HCC, de biztos kórismét csak a citológiai és a szövettani vizsgálat adhat. Eritropoetint termelő májrák paraneoplasztikus erythrocytosist okozhat. A korai kórisméért minden májcirrhosisos beteg követése fontos. Fél évente ultrahang- és alfa-fetoprotein vizsgálatot kell végeznünk. Az elkülönítő kórismében minden gócos májbetegséget számításba kell vennünk.

Kezelés. A kezelésben első helyen a műtét áll, ami többnyire csak akkor lehetséges és eredményes, ha a tumor még nem nagy, ha az anatómiai elhelyezkedése megengedi a radikális eltávolítást, és nincs áttét.

Ha nincs lehetőség a műtéti eltávolításra, akkor különböző tumorroncsoló eljárások (krio-, termo-, radiofrekvenciás kezelés, etanol injekció) vagy kemoterápia (intraartériás citosztatikus infúzió) alkalmazhatók. A kórjóslat rossz. Korábban a betegek egy éven belül meghaltak. Ma a nyugati országokban, válogatott betegekben, azokban, akikben csak egy góc van, és időben műtétre kerülnek, az 5 éves túlélés elérheti az 50%-ot. Májátültetés csak akkor jön szóba, ha szoliter HCC esetén a tumor átmérője nem haladja meg az 5 cm-t, illetve három tumor esetén a 3 cm-t, és a beteg alkalmas a műtétre.

Megelőzés. A hepatitis B-vírus elleni védőoltás széles körű alkalmazását követően a HCC előfordulása csökkent. A krónikus C-hepatitis sikeres antivirális kezelésétől (peginterferon + ribavirin) a májcirrhosis- és az elsődleges májrák előfordulásának csökkenése várható.

Fibrolamellaris carcinoma. Ez az elsődleges májrákfajta viszonylag ritka, az összes májrák esetek kevesebb mint 1%-a, viszonylag jobb indulatú, mint a többi HCC. Fiatal felnőttekben, sokszor cirrhosis nélkül fordul elő. A tumor körülhatárolt, de tokja nincs, lassabban nő. Műtéti kezelés és átültetés után a visszatérés aránya kedvezőbb, mint más malignus daganatok esetében. Biztos kórismét csak a szövettani lelet ad.

Hepatoblastoma. Ritka, csak gyermekkorban előforduló, gyorsan növő tumor. Általában szoliter, jól operálható. Az alfa-fetoprotein-érték jellemzően magas.

Cholangiocarcinoma (CCC). Ritkábban fordul elő, mint a HCC, az elsődleges rosszindulatú májtumorok 5– 10%-át teszi ki. A Távol-Keleten valamivel gyakoribb, amiben bizonyos distoma-fajtákkal történt infesztációnak lehet szerepe. Colitis ulcerosában, primer sclerotizáló cholangitisben tíz év után a cholangiocellularis rák kockázata tízszer nagyobb az átlagos lakossághoz képest. Idősebb korban jelentkezik, férfiakban gyakoribb, mint nőkben. A röntgendiagnosztikában régen kontrasztanyagként használt tórium-dioxidról kiderült, hogy évtizedekkel később cholangiocarcinomát okoz.

Kiindulhat az epeutak bármelyik szakaszáról, az epecapillarisoktól kezdve a közös epevezetékig. Két klinikai változata van. Az egyik a kis epeutakból indul, többnyire többszörös kis gócok jellemzik. A másik a Klatskin-tumor, amelyik a jobb és a bal ductus hepaticus találkozásánál a hilusban kezdődik, helyileg terjedve hamar okoz elzáródásos sárgaságot.

A tünetek közül gyakori a fájdalom, az étvágytalanság, a fogyás, a hilusi folyamatokban a korai sárgaság. A laboratóriumi eltéréseket a növekedett ALP, GGT, később direkt hyperbilirubinaemia, icterus jellemzi. Másodlagos biliaris cirrhosis kialakulhat, de a gyors előrehaladás miatt általában nincs rá idő. A kórjóslat rossz, a műtét és az átültetés esélye csekély, a palliatív kezelés (endoprotézis, drenázs) eredménye is csak rövid ideig tart.

Angiosarcoma (Kupffer-sejt-sarcoma, malignus haemangioendothelioma). Ritka tumor. Malignus endothelsejtekkel bélelt erezett májdaganat, gyakran több gócban jelenik meg. Megfigyelték az angiosarcoma előfordulását a műanyag-iparban dolgozó, vinil-klorid-expozíciónak kitett munkásokon, krónikus arzénexpozíció esetén és anabolikus androgén szteroidokat szedőkben.

Áttéti májdaganatok

Hússzor gyakoribbak, mint az elsődleges májrák. A malignus betegségben meghalt betegek 30–50%-ában találnak a boncoláskor májáttétet. Az agydaganat kivételével minden tumor adhat májáttétet. A portalis keringés anatómiailag magyarázza azt, hogy miért az emésztőrendszeri tumoráttétek a leggyakoribbak. Gyakori még a tüdő-, az emlőtumor-, a melanomaáttét. A pajzsmirigy-, a prostataáttét viszonylag ritkább.

A klinikai megjelenés és a tünetek változatosak. Gyakran csak az elsődleges tumor tünetei észlelhetők, és a májáttét a vizsgálatok során derül ki. Más esetekben a májáttét derül ki előbb (májtáji fájdalom, hepatomegalia, ascites, icterus, kóros laboratóriumi adatok, accidentalis ultrahangvizsgálat) és az elsődleges daganat csak később. Különösen gyakori ez a neuroendokrin tumorok, főleg a carcinoid esetében. Sokszor nem fajlagos tumortünetek, mint például láz, étvágytalanság, fogyás, éjszakai izzadás miatt végzett vizsgálatok derítik ki a másodlagos májdaganatot.

Laboratóriumi eltérések közül a növekedett ALP, GGT a legjellemzőbb és legkoraibb jel. Az icterus, a nekroenzimek, az LDH emelkedése, a hypalbuminaemia, anaemia később következik, és a májműködés jelentősebb károsodására utal. Néhány tumorjelző (CEA, C19-9) utalhat az áttét eredetére.

Minden elsődleges daganat műtétje előtt célszerű a beteget májáttét irányába is vizsgálnunk. Az UH, CT, MRI segítségével a tumoráttétek száma, nagysága, elhelyezkedése meghatározható. Az utóbbi időben változott a szemlélet az áttéti tumorok kezelésében. Bizonyos betegségekben, például colorectalis tumorok esetében, az elsődleges tumor eltávolításakor vagy utána, indokolt lehet a májáttét eltávolítása is.

Hasnyálmirigy-daganatok

Dr. Herszényi László

Pancreasrák

Gyakoriság és halálozás

A pancreasrák előfordulása az elmúlt négy évtizedben gyakoribbá vált a fejlett nyugati országokban, incidenciája 8–13/100 000 lakos/év. A colorectalis carcinoma és a gyomorrák után az emésztőrendszer harmadik leggyakrabban előforduló rosszindulatú daganata. Gyakori Új-Zélandon, Észak-Amerikában, átlagos gyakoriságú Európában és Japánban, ritkább Afrikában és Indiában. Az emésztőcsatorna legrosszabb kórjóslatú daganata: az átlagos ötéves túlélés kevesebb mint 5%, az incidencia és halálozási adatok megegyeznek egymással. A pancreasrák az 50. életév után az életkorral párhuzamosan gyakoribbá válik, leggyakoribb 65 és 80 év között, férfiakban gyakoribb.

Kóreredet

A kóreredet ismeretlen, számos kockázati tényező hozható azonban összefüggésbe a pancreasrák kialakulásával (7.95. táblázat).

7.95. táblázat - 7.95. táblázat. A hasnyálmirigyrák kockázati tényezői

Környezeti-étrendi-életviteli tényezők (2-20-szoros kockázat)

dohányzás

alkoholabúzus (?)

aromás aminők

kadmiumártalom

diabetes mellitus

elhízás

kalóriadús étrend

Családi halmozódás („cancer family” syndrome)

két vagy több első fokú érintett rokon

három vagy több másodfokú érintett rokon, közülük egy 50 évnél fiatalabb

Daganatos szindrómák (2-10-szeres kockázat)

herediter nonpolyposis coloncarcinoma (HNPCC)

familiáris adenomatosus polyposis (FAP) szindróma

familiáris atípusos többszörös melanoma

familiáris emlőrák

Peutz-Jeghers-szindróma

Örökletes anyagcsere-betegségek

herediter pancreatitis (> 75-szörös kockázat)

cysticus fibrosis


A dohányzás az egyik legfontosabb kockázati tényező: a pancreasrák jóval gyakoribb a dohányosok körében. A dohányzás és az aromás aminok együttesen a pancreasrákok 30%-áért tehetők felelőssé. Hosszú ideje fennálló (elsősorban a nem inzulinfüggő) diabetes mellitus fokozott kockázata a hyperinsulinaemiával hozható összefüggésbe. Az elhízás külön kockázati tényezőnek számít, a kockázat mértéke egyenes arányban áll a fokozott kalóriabevitellel.

Újabban a kadmiumártalmat is kockázati tényezőnek tekintik.

Az alkoholabúzus és a kávéfogyasztás, valamint az idült pancreatitis jelenléte és a pancreasrák közötti kapcsolat nem egyértelmű.

Sok gyümölcs és zöldség fogyasztása csökkenti a pancreasrák kockázatát.

A pancreasrák esetében családi halmozódás, valamint „daganatos szindrómákkal,” illetve örökletes anyagcsere-betegségekkel való összefüggés is megfigyelhető.

A daganatos előrehaladás a normális szövettől hyperplasián és dysplasián keresztül vezet a rák kialakulásához, amelyet különböző génmutációk halmozódása okoz: ebben a folyamatban a K-ras (100%) onkogén aktiválódása és a tumorszuppresszor gének (p53, p16, DPC4, BRCA2) inaktiválódása egyaránt szerepet játszik.

Patológia

A pancreasdaganatok több mint 90%-a ductalis carcinoma. A legtöbb pancreasrák mucintermelő adenocarcinoma; a daganatok 5%-a acinussejtből kiinduló carcinoma. Egyéb ritka formák: cystadenocarcinoma, adenosquamosus carcinoma, carcinoid, microglandularis carcinoma, malignus lymphoma, valamint sarcoma. A pancreasrákok 70%-a a feji részben, 20%-a a pancreastestben, 10%-a pedig a pancreasfarok területén helyezkedik el.

Jellemző a nyirokutakon és a véráram útján történő korai áttétképzés.

Klinikai kép

A tünetek későn, a betegség előrehaladott szakaszában jelentkeznek (7.96. táblázat).

7.96. táblázat - 7.96. táblázat. A hasnyálmirigyrák legfontosabb klinikai jelei és gyakoriságuk

hasi fájdalom

80%

fogyás

80%

sárgaság

30–50%

diabetes mellitus

20%

tapintható epehólyag (Courvoisier-jel)

10%

hányinger, hasmenés vagy székrekedés

10%

felső tápcsatornái vérzés

< 5%

splenomegalia

< 5%


A fájdalom és a fogyás a két leggyakoribb tünet (az esetek 80%-ában vannak jelen).

A fájdalom rendszerint már nem resecalható, vagy előrehaladt daganatra utal, gyakoribb a nagyméretű, testben vagy pancreasfarokban elhelyezkedő daganatok esetében. A fájdalom tartós, az epigastriumban jelentkezik, a hátba sugárzik, jellegzetessége, hogy az éjszakai órákban, valamint fekvő vagy ülő helyzetben fokozódik, guggoló testhelyzetben mérséklődik. A fájdalom ritkábban múló jellegű, hyperamylasaemiával jár, amely a pancreasvezeték elzáródása következtében fellépő pancreatitis következménye.

A fogyás, bár igen gyakori, nem fajlagos tünet, rendszerint fokozatos és súlyosbodó mértékű. Ha a fogyás az egyetlen tünet, rendszerint csak több hónap múlva kerül sor a daganat felismerésére.

A fájdalmatlan sárgaság az eltávolítható daganatok legjellemzőbb megnyilvánulása, a közös epevezeték mentén elhelyezkedő kisméretű daganatok egyetlen tünete lehet.

A Courvoisier-jel (tapintható, fájdalmatlan rugalmas epehólyag és icterus társulása) a ductus choledochus daganatos elzáródásának a következménye.

Újonnan kezdődő diabetes esetén is gondolnunk kell a pancreasrák lehetőségére.

Hányinger, étvágytalanság, székelési habitus változása, gyomorürülési zavar, ascendáló cholangitis, felső tápcsatornai vérzés szintén jelentkezhet a betegség során.

Ismeretlen eredetű, visszatérő thrombophlebitis migrans esetén mindig gondolnunk kell a pancreasrák lehetőségére.

Kórisme

Laboratóriumi vizsgálatok, tumorjelzők. A laboratóriumi vizsgálatok közül a legfontosabb az alkalikus foszfatáz, bilirubin, laktát-dehidrogenáz emelkedése.

A tumorjelzők közül a leghasznosabb a carcinoma-asszociált antigén (CA 19-9), amelynek pancreasrák esetében az érzékenysége 70%, a fajlagossága pedig 87%. A CA 19-9 azonban nem daganatos eredetű cholestasisban is növekszik, pancreasrák korai szakaszában pedig gyakran normális, ezért a pancreasrák szűrésére nem alkalmas.

A karcinoembrionális antigén (CEA) érzékenysége pancreasrákban csekély (48%), ezért kórjelző értéke nem megfelelő.

Újabban igazolódott, hogy a szigetsejt eredetű amiloid peptidáz (IAPP) plazmakoncentrációjának növekedése ígéretes tumorjelző lehet, mivel az esetek 80%-ában már a betegség korai szakaszában megemelkedik. Hasonlóképpen, az I-es típusú mátrix metalloproteáz szöveti inhibitora (TIMP) is újabb jelzőnek tekintendő: a szűrés során az egyidejű szérum TIMP-meghatározás javítja a CA 19-9 és a CEA érzékenységét és fajlagosságát.

Képalkotó eljárások. A kórisme felállításában döntő szerepe van a képalkotó eljárásoknak.

Az egyes képalkotó eljárások érzékenységét, fajlagosságát a 7.97. táblázat foglalja össze.

7.97. táblázat - 7.97. táblázat. A hasnyálmirigyrák kórisméjében alkalmazott képalkotó eljárások érzékenysége és fajlagossága

Képalkotó eljárás

Érzékenység (%)

Specificitás (%)

Hasi UH

65–80

60–90

Hasi (helicalis) CT

90

100

ERCP

70

95

MRCP

83

96

MRI

80–90

90–97

EUS

90–95

90–100

EUS-FNAB

85–95

90–100


Rövidítések: UH = ultrahang, CT = komputertomográfia, ERCP = endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia, MRCP = mágneses magrezgés kolangiopankreatográfia, MRI = mágneses magrezgés vizsgálat, EUS = endoszkópos ultrahang, EUS-FNAB = endoszkópos ultrahang által vezérelt vékonytű-aspirációs biopszia.

Felső báriumpasszázs-vizsgálat során kiszélesedett duodenumpatkó és/vagy gyomor, illetve vékonybél-helyzetének megváltozása igazolható. Ezek az eltérések rendszerint már előrehaladt pancreasrák esetében észlelhetők.

A hasi UH-vizsgálatnak korai stádiumban kicsi a érzékenysége (65–80%) és a specificitása (60–90%). Az UH segítségével a pancreason belül 1–1,5 cm-es eltérések igazolhatók.

A hasi CT, különösen a spirális CT-vizsgálat az elsődleges vizsgálómódszer a pancreasdaganat felismerésében. A CT segítségével 1,5 cm-nél kisebb képletek is biztonsággal igazolhatók (7.56., 7.57. ábra).

7.56. ábra. Pancreasrák CT-képe: a feji részben elhelyezkedő daganat

7.57. ábra. Pancreasrák CT-képe: daganat a feji részben

A mágneses magrezgés vizsgálat összességében nem nyújt érdemben több adatot, mint a CT-vizsgálat. Az MR-kolangiopankreatográfia (MRCP) bizonyos esetekben helyettesítheti az invazív endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfiát (ERCP), míg az MR-angiográfia (MRA) igazolhatja az érképletek érintettségét, amely fontos szempont a stádium meghatározásakor.

Az ERCP gyakran nélkülözhetetlen a kórismében. Igen kisméretű pancreasvezeték-eltérések, illetve a közös epevezeték-szűkület kimutatására alkalmas (7.58. a–b ábra). Az ERCP során szövettani és citológiai mintavételre van mód, inoperábilis pancreascarcinoma esetében pedig palliatív papillotomia, valamint endoprotézis behelyezése lehetséges.

7.58. a. ábra. Körülírt szűkületet okozó daganat. a) A pancreasfej és a pancreastest határán alakult ki a szűkület, amelytől distalisan a ductus Wirsungianus egyenletesen tágult és a mellékágak is szabálytalanok; b) A daganat a hasnyálmirigy feji részén

7.58. b. ábra.

Az endoszkópos ultrahangvizsgálat (EUS) érzékenysége és specificitása meghaladja a CT-vizsgálatét (7.59. ábra).

7.59. ábra. Pancreasrák endoszkópos ultrahang (EUS) -képe

A CT- vagy EUS-vezérelt vékonytű-aspirációs biopszia (FNAB) pontos kórismét biztosít (80–95%-os érzékenység, 100%-os fajlagosság).

Az angiográfiának a betegség stádiumbeosztásában van jelentősége, szerepe elsősorban a sebészi operabilitás elbírálásához fontos.

A modern kórjelző eljárások segítségével rendszerint megállapítható a betegség stádiuma. A részletes kivizsgálás ellenére az esetek kb. 10%-ában a műtét során kisméretű máj- vagy peritonealis áttétek igazolhatók. Ezért bizonytalan esetekben az operabilitás eldöntéséhez szükségessé válhat a laparoszkópia és a célzott biopszia.

Jóllehet a diagnosztikus laparotomia aránya jelentősen csökkent, ritka esetekben minden diagnosztikus erőfeszítés ellenére a sebészi laparotomiára is szükség lehet.

Áttétképződési jellegzetességek

A pancreasrák közvetlenül a duodenum, gyomor, epevezeték, lép, vese, vastagbél, nagyerek, valamint a retroperitoneum felé terjedhet. A retroperitonealis terjedés ascites és carcinosis peritonei formájában jelentkezik. A haematogen terjedés során máj-, tüdő-, ritkábban agyi- és csontáttétekkel kell számolnunk.

Kórjóslat

A pancreasrák átlagos ötéves túlélése kevesebb mint 5%. A rossz kórjóslat, jelentős halálozás a következőkkel magyarázható: 1. a betegség felfedezésére rendszerint késői szakban kerül sor (a betegek kb. 50%-ában a kórisme pillanatában a betegség már a IV. stádiumban van), ezért gyógyító eltávolítása csak kb. 10–15%-ban kerül sor; 2. a pancreascarcinoma pontos stádiumának meghatározása nehéz; 3. az igazán hatékony neoadjuváns és palliatív kemoterápia hiánya.

A pancreasrák TNM-beosztását valamint stádiumbeosztását a 7.98. és a 7.99. táblázat foglalja össze.

7.98. táblázat - 7.98. táblázat. A hasnyálmirigyrák TNM beosztása

T

Elsődleges tumor

T0

Elsődleges daganat jelenléte nem igazolható

Tis

Carcinoma in situ

T1

A daganat a pancreasban helyezkedik el

T2

A daganat közvetlenül ráterjed a duodenumra, epevezetékre vagy a peripancreaticus szövetekre

T3

A daganat közvetlenül ráterjed a gyomorra, lépre, vastagbélre vagy a környező szövetekre

N

Regionális nyirokcsomó

Nx

Regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg

N0

Nincs regionális nyirokcsomóáttét

N1

Igazolható regionális nyirokcsomóáttét

M

Távoli áttét

Mx

Távoli áttét jelenléte nem igazolható

M0

Nincs távoli áttét

M1

Igazolható távoli áttét


7.99. táblázat - 7.99. táblázat. A pancreasrák stádiumbeosztása és az átlagos túlélés

Stádium

TNM

Átlagos túlélés (hónapok)

A daganat csak a pancreast érinti

0 stádium

TisN0M0

I. stádium

T1N0M0

12–18 hónap

T2N0M0

A pancreas és a szomszédos szövetek is érintettek

II. stádium

T3N0M0

10–12 hónap

Regionális nyirokcsomók érintettsége

III. stádium

T1N1M0

T2N1M0

6–10 hónap

T3N1M0

Távoli áttétek jelenléte

IV. stádium

T0-4N0-1M1

3–6hónap


Az ötéves túlélés palliatív kezelés esetén 0%, eltávolítás esetén 5%, míg kisméretű (< 2 cm-es), T1N0M0 stádiumú daganatok sikeres (R0) eltávolítása esetén az ötéves túlélés jelentősen javult (30–57%).

Kezelés

Sebészi kezelés. A betegség egyetlen hatékony kezelése a radikális sebészi eltávolítás. Kuratív (R0) resectio csupán az esetek 10–15%-ában lehetséges (rendszerint a pancreas feji részében elhelyezkedő daganatok esetében). Távoli áttét hiányában a daganat peripancreaticus kiterjedése és az érképletek érintettsége az operabilitás legfontosabb feltételei. A v. portae, a truncus coeliacus, valamint az a. mesenterica superior daganatos érintettsége a resectio ellenjavallatát jelenti. A pancreato-duodenectomia (Whipple-féle resectio) a leggyakrabban végzett radikális műtét. Ez a megoldás pancreasfej-carcinomában (stádium I-II-III) javasolt. A műtét 12–14 hónapos átlagos túlélést biztosít. Gyakori a műtét utáni helyi visszatérés valamint a távoli áttét, amelyek egyértelmű rontják a túlélést.

Onkológiai kezelés. Resecalható pancreasrák esetében az adjuváns posztoperatív 5-fluorouracil (5-FU)-alapú kemo-radioterápia az átlagos túlélést 18–22 hónapra növeli lokalizált resecalható pancreasrák esetében. Az adjuváns összetett kemoterápia (5-FU, doxorubicin, mitomycin-C kombinációja) sugárkezelés nélkül is növeli a túlélést az önmagában alkalmazott sebészi beavatkozáshoz képest.

Helyileg előrehaladott pancreasrák esetében az átlagos túlélés 6–10 hónap. Ebben az esetben a kemo-radioterápia együttes alkalmazásával a túlélés (9,6 hónap) jobb, mint az egymagában alkalmazott sugárkezelés (5,2 hónap) vagy a kemoterápia (5,1 hónap) esetében.

Előrehaladt, áttétet adó pancreasrák esetében az átlagos túlélés 3–6 hónap. Inoperábilis vagy áttétet adó pancreasrák esetében a gemcitabin a legelfogadottabb kemoterápiás szer. Előrehaladott stádiumban az egyéb kemoterápiás szerek (ifosfamid, streptozotocin, taxan) önmagukban nem bizonyultak hatásosnak. A gemcitabin és egyéb kemoterápiás szerek (ciplatin, 5-FU, irinotecan, taxánok) együttes hatása kiértékelés alatt áll. Az újabb – még kísérleti stádiumban lévő – kezelési próbálkozások közé tartoznak: az epidermalis növekedési faktor (EGF) receptor, a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) jelfogó, valamint a tirozinkináz terápiás gátlása.

Palliatív kezelés. Icterusban palliatív műtétként biliodigestiv anastomosis létesítése jön szóba. Nem sebészi módszerként az endoszkópos endoprotézis (stent) behelyezése, vagy a percutan transhepaticus epeúti drenázs alkalmazható, amelyek biztosíthatják az epeelvezetést. A sebészi és a nem sebészi módszerek egyaránt csökkenthetik a kínzó tüneteket (icterus, obstructio, pruritus), így javíthatják az életminőséget.

Daganatos fájdalom esetén a ganglion coeliacum blokádja, ritkán sugárterápia alkalmazandó.

Utókövetés

Resectiót és adjuváns kemo-radioterápiát követően a rutin laboratóriumi ellenőrzések mellett 3 havonta CA 19-9 vizsgálatot, 6 havonta pedig hasi CT-vizsgálatot kell végeznünk.

A hasnyálmirigy egyéb daganatai

A pancreas cysticus daganatainak felosztását a 7.100. táblázat foglalja össze.

7.100. táblázat - 7.100. táblázat. A pancreas cysticus daganatainak osztályozása

serosus cystadenoma

mucinosus cysticus daganat (cystadenoma és cystadenocarcinoma)

mucinosus ductalis ectasia

papillaris cysticus daganat

acinaris cystadenocarcinoma

cysticus teratoma

lymphangioma

haemangioma

paraganglioma


A pancreas cysticus daganatai az összes pancreascysták 10–15%-át, míg a pancreasdaganatok 1%-át teszik ki.

A serosus (microcysticus) cystadenoma nagyméretű, többrekeszes, jól körülhatárolt, folyadékkal telt képlet. A pancreas bármely részéből kiindulhat, egyharmaduk a pancreasfejben helyezkedik el. Idősebb nőkben gyakoribb, hosszú ideig tünetmentes, rendszerint hasi UH- vagy CT-vizsgálat során véletlenszerűen ismerjük fel. Diabetes a betegek 25%-ában alakul ki, a pancreas fejében elhelyezkedő cystadenoma esetében sárgaság is megjelenhet. Ritkán tápcsatornai vérzés jelentkezhet, az esetek 10%-ában képalkotó eljárásokkal meszesedés is igazolható. A cystadenoma elkülönítendő a pancreas pseudocystáktól. Bár a rosszindulatú átalakulás ritka, a cystadenomát teljes egészében el kell távolítanunk. Resectiót követően a kórjóslat jó. A cystadenoma alapvetően benignus jellege miatt idős, nagy műtéti kockázatú betegek esetében a konzervatív kezelés is elfogadható.

A mucinosus (macrocysticus) cystadenoma és cystadenocarcinoma mucint tartalmazó, nagyméretű (> 5 cm-es), egyrekeszes vagy többrekeszes cystosus képlet. Bár a kórjóslata kedvezőbb, mint a ductalis adenocarcinomában, ezt a formát malignus vagy potenciális malignus eltérésnek kell tekintenünk. Az exokrin pancreastumorok 1–2%-át teszik ki, gyakoribbak 40–60 év közötti nőkben (nő-férfi arány 6:1). Képalkotó eljárással a cysták 10%-ában meszesedés igazolható. Fizikális vizsgálat során a daganat gyakran tapintható, amely hasi fájdalmat vagy sárgaságot okozhat. A hasi CT az elsődleges vizsgálómódszer. A cysticus folyadék vizsgálata és a citológia alkalmas lehet a benignus és malignus képletek műtét előtti elkülönítésére (7.101. táblázat): a bennék fokozott viszkozitása, a növekedett tumorjelző (CEA, CA-125, CA 15-3, CA 72-4), valamint a kis amilázkoncentráció malignitás mellett szól.

7.101. táblázat - 7.101. táblázat. A pancreas cysticus daganatainak elkülönítése a cysticus folyadék összetétele alapján

Cysticus képlet

Viszkozitás

Amiláz

CEA

CA15-3

CA72-4

Citológia

Pseudocysta

gyulladásos

Serosus cystadenoma

50%-ban pozitív

Benignus mucinosus cysticus daganat

rendszerint pozitív

Mucinosus cystadenocarcinoma

rendszerint pozitív


Jelmagyarázat: = csökkent; ↑ = növekedett.

Mivel a mucinosus cystadenoma rákelőző állapot, sebészi eltávolítást igényel. Ha a daganat a pancreastestben vagy a farki részben helyezkedik el, distalis pancreatectomiát kell végezni, míg fej részben elhelyezkedő daganat esetén Whipple-műtétet végeznek. Kuratív eltávolítás esetén az 5 éves túlélés meghaladja az 50%-ot.

A papillaris cysticus epithelialis daganatok fiatal nőkben gyakoribbak. A daganat rendszerint nagyméretű, nehezen meghatározható hasi fájdalmat okoz. A daganatok többsége a pancreastest, illetve a farok mezőben helyezkedik el, ilyenkor distalis pancreatectomiát végeznek, feji részben kialakuló tumor esetén pedig pancreato-duodenectomiát. A sebészi eltávolítást követően a kórjóslat jó, ritkán helyi recidívára kell számítanunk.

Az acinaris cystadenocarcinoma ritka forma. A szérumlipáz növekedett koncentrációja mellett, a rendszerint idős betegekben végtagi nem gennyes panniculitis, subcutan csomó, polyarthritis alakulhat ki.

A mucinosus ductalis ectasia esetében recidiváló pancreatitis uralja a klinikai képet. A pancreatitist az okozza, hogy a daganatos szövet intraductalis terjedése, valamint a daganat által termelt mucin elzárja a pancreasvezetéket. A hasi CT igazolhatja a tág pancreasvezetéket, az ERCP pedig megerősíti a vezetéktágulatot és gyakran telődési hiány formájában az intraductalis mucint is kimutatja. Az esetek 50%-ában papillaris malignus eltérés is igazolható. A malignus folyamatok kórjóslata jobb, mint a ductalis adenocarcinoma kórlefolyása. A rákelőző, illetve rosszindulatú folyamat lehetősége miatt, valamint a pancreatitisek megelőzése céljából sebészi kezelés szükséges; mivel az esetek jó részében a teljes pancreasvezeték érintett, gyakran teljes pancreatectomia végzendő.

A pancreasban ritkán olyan cysticus képletek is kialakulhatnak, amelyek nem kizárólagosan pancreas eredetűek. Ide tartoznak a cysticus paragangliomák, a dermoidok (cysticus teratomák), valamint az éreredetű tumorok (haemangiomák, lymphangiomák).

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai

Dr. Tulassay Zsolt

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai az exokrin tumoroknál ritkábbak ugyan, érdekességük, változatosságuk miatt azonban az érdeklődés előterében állnak. A hasnyálmirigyben a különböző eredetű hormonok nem szabályozott termelődése sokrétű klinikai képet okozhat. A neuroendokrin tumor első leírása a XX. század első éveiben történt, azóta azonban napjainkig számos hormontermelő daganatféleséget ismertünk meg. Sőt a képalkotó eljárások fejlődésének köszönhetően, a klinikai tüneteket még nem okozó, csak járulékosan, mellékleletként észlelt daganatok is felismerhetők.

A hasnyálmirigy endokrin tumorai a klinikai tünetcsoport megjelenése szempontjából két csoportba sorolhatók. Működő, aktív daganatokról van szó akkor, ha a hormon fokozott felszabadulásával összefüggően klinikai eltérések is megjelennek. Nem működő, nem aktív a tumor abban az esetben, ha a hormontermelésre utaló klinikai tünetek hiányoznak, bár a hasnyálmirigyben az endokrin daganat jellegzetes szövettani szerkezete felismerhető. Nem működő tumorok esetében az tételezhető fel, hogy a típusos morfológiai jegyek ellenére nem termelődik jelentős mennyiségű hormon és nem alakul ki jól azonosítható endokrin tünetcsoport. Ezek a daganatok éppen a klinikai tünetek hiánya miatt általában csak későn ismerhetők fel. A figyelmet a tumor jelenlétére a növekvő térfoglalással összefüggő jelek, áttét vagy a környezetébe történő terjedés következményei hívhatják fel. A működő daganatok viszont a jelentős hormonfelszabadulás hatására kialakuló endokrin tünetcsoportról könnyen felfedezhetők.

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak általános jellemzői

Előfordulási gyakoriság, epidemiológia

A klinikai tüneteket is okozó, a működő hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok átlagos gyakorisága 10 eset 1 milliós népességre. A különböző tumorok előfordulását tekintve az inzulint és a gasztrint termelő daganatok a leggyakoribbak, míg az összes többi előfordulása 0,2-re becsülhető 1 millió személyt véve figyelembe. Különbség van a működő és a nem működő daganatok gyakorisága között is. Boncolási adatok szerint a hasnyálmirigy neuroendokrin tumoraira a boncolások 0,5–1,5%-ában derül fény. A viszonylag nagy arányt a nem működő daganatok okozzák, amelyek felismerése nem in vivo, hanem csak boncolás során történik.

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak epidemiológiáját tekintve két betegcsoport különíthető el. A sporadikusan kialakuló tumor az átlagos lakosságot érinti, megfigyelhetők azonban autoszomális dominánsan öröklődő formák is, amelyek a többszörös (multiplex) endokrin neoplasia (MEN-1 típus) szindróma vagy kivételesen ritkán a von Hippel–Lindau-szindróma részeként jelennek meg. A sporadikus endokrin daganat a 4. és 5. életévtizedben a leggyakoribb, leírtak azonban már gyermekkorban és időskorban kialakuló tumort is. A betegek szociális és gazdasági környezete, etnikuma nem befolyásolja a tumor gyakoriságát, nemek között azonban van különbség, nőkben ugyanis gyakrabban észlelhető.

A daganatok általában szoliterek, de előfordul többszörös tumor is, különösen a gastrinomák esetében. A többszörös endokrin neoplasia tüneteként megjelenő hasnyálmirigy neuroendokrin daganat azonban többnyire többszörös elhelyezkedésű, jellemzően gyermekkorban, illetve korai felnőttkorban jelenik meg mindkét nemben, nem eltérő arányban. A MEN-1 szindróma azonban általában nem a hasnyálmirigy érintettséggel összefüggő tünetekkel, hanem egyéb endokrin eltérésekkel jelentkezik.

A tumorok patológiája és természetes lefolyása

Számos adat támogatja azt a feltevést, hogy a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai éretlen őssejt megjelenési formái lennének. Ezek a tumorok gyakran ductularis szerkezetet is tartalmaznak, és olyan fehérjéket is termelhetnek, amelyeket a felnőtt szabályos pancreas már nem termel. Immuncitokémiai módszerekkel bizonyítható, hogy a hasnyálmirigy endokrin tumorai különféle hormonokat tartalmaznak, olyanokat is, amelyekkel összefüggő klinikai tünet nem jelenik meg. Nem tisztázott, hogy a többféle hormon immunkémiai jelenléte ellenére milyen szabályozás vezet a csak egyetlen hormonnal összefüggő klinikai kép megjelenéséhez, vagy nem működő daganatok esetében a teljes endokrin tünetmentességhez.

Korábbi és véglegesen még nem megcáfolt vélekedés szerint a hasnyálmirigy endokrin daganatai olyan sejtekből származnak, amelyek a diffúz neuroendokrin sejtrendszer részei. Ez az álláspont a szervezet különböző helyein található, hasonló működésű, szerkezetű és citokémiai tulajdonságú neuroendokrin sejteket egy közös csoportba sorolja. A neuroendokrin sejtek granulumai a szabályozó hormonokon kívül különböző fehérjéket is tartalmaznak. Immunhisztokémiai vizsgálattal a granulumokban neuronspecifikus enoláz, szinaptofizin és kromogranin A, B, C mutatható ki. Szövettanilag a pancreas endokrin tumoraiban jól érett, egyforma magvú és cytoplasmájú kis kerek sejtek láthatók. A mytosisok nem gyakoriak. A malignitás kérdésében pusztán a hisztológiai lelet nem döntő. A daganat rosszindulatú átalakulása csak áttét keletkezése és a tumor terjedése esetén állapítható meg.

A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorai lassan növekvő daganatok. A betegek életkilátásait a daganat nagysága határozza meg. Nincs olyan egyéb jelző, amelynek segítségével a tumor kórjóslatára következtethetnénk. Rosszindulatú daganatok elsőként a környező nyirokcsomókba és a májba adnak áttétet. A csontokban a betegség késői szakaszában jelenik csak meg, a tüdő- és az agyi áttét pedig igen ritka. A daganat lassú előrehaladása, a jellegzetes jegyek hiánya, a szövettani vizsgálat korlátozott értéke miatt a jó és a rosszindulatú tumorok elkülönítése sok esetben csak a beteg hosszú távú megfigyelésével lehetséges.

Klinikai tünetek

A hasnyálmirigy működő aktív neuroendokrin tumorainak jellegzetes klinikai tünetei a fokozott mértékű hormonkiáramlás következményei. A működő tumorok korai felismerését a tünetek megjelenése segíti. A gasztrint vagy inzulint termelő daganatok jelenléte például, éppen a tünetek korai kialakulása miatt sok esetben már olyankor is nyilvánvaló, amikor a kis méretű daganat képalkotó eljárásokkal nem ismerhető fel. A tumorszövet megnagyobbodásával összefüggő jelek, terjedés, áttét keletkezése a betegség késői fázisának tünetei. A nem működő, inaktív tumorok klinikai jelei a szerv megváltozott térfogatának következményeként alakulnak ki. A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorainak jellegzetességeit a 7.102. táblázat foglalja össze.

7.102. táblázat - 7.102. táblázat. A hasnyálmirigy endokrin daganatainak jellemzői

Szindróma

Hormon

Malignitás

Elhelyezkedés

Klinikai tünetek

Insulinoma

inzulin

5–15%

pancreas

hypoglykaemia

neuroglykopenia

Gastrinoma

gasztrin

40–60%

pancreas (30–60%)

duodenum (30–40%)

egyéb (10–20%)

többszörös fekélyek

VIPoma, WDHA, Pancreas-cholera

VIP

80%

pancreas (90%)

vízszerű hasmenés

hypokalaemia

Glucagonoma

glukagon

50–80%

pancreas

migráló erythema

anaemia

glükóz-intolerancia

Somatostatinoma

szomatosztatin

80–90%

pancreas (60%)

vékonybél (40%)

epekő, hasmenés

steatorrhoea

GHRHoma

growth hormone

releasing factor

pancreas (30%)

tüdő (55%)

vékonybél (10%)

egyéb (5%)

acromegalia

ACTHoma (pancreas)

ACTH

90–100%

pancreas

térfoglalás

PPoma/nem aktív pancreas

endokrin tumor

PP/nincs

> 60%

pancreas

térfoglalás


Laboratóriumi és képalkotó eljárások kórjelző értéke

A hasnyálmirigy hormontermelő endokrin daganatainak laboratóriumi kórisméje a növekedett mértékben termelt peptid és a különböző fehérjék kimutatásán, és a hormon által okozott vérkémiai változások bizonyításán alapul. A peptidek kimutatása radio-immunoassay segítségével történik, bizonyos hormonok vizsgálata azonban nem tartozik a rutin eljárások közé. Kísérletek történnek funkcionális, serkentő vagy szuppressziós próbákkal a hormonmeghatározásoknak az elkülönítő kórismében játszott szerepének növelésére. Az insulinomában használt éhezési próba kivételével azonban e tesztek nem felelnek meg az elvárásoknak és szélesebb körben nem is terjedtek el.

A daganat helyének, nagyságának kimutatásában képalkotó eljárások nyújtanak segítséget. A különböző módszerek (ultrahang, hagyományos CT, spirális CT, MRI) lehetőségeit a tumor mérete befolyásolja, nagyobb, egyszeres daganatok azonban a hagyományos képalkotó eljárásokkal jól felismerhetők. A diagnosztikus biztonságot növeli a különböző módszerek párhuzamos elvégzésével nyert adatok összehasonlítása. Az endoszkópos ultraszonográfia bevezetése a rutin kórjelző módszerek sorába, remélhetőleg növelni fogja a képalkotó eljárások által nyújtott eredmények értékét. Egyes esetekben a szelektív arteriográfia, illetve a vénás rendszer katéterezése során nyert vérminták hormontartalmának meghatározása nyújthat segítséget a daganat helyének felismerésében.

Az intraoperatív ultraszonográfia segítheti a műtét előtt nem pontosan feltárt anatómiai helyzet megismerését, a műtéti terv szükségszerű módosítását és így hatékony radikális sebészi megoldás javallatának meghatározását.

A szomatosztatin-jelfogó szcintigráfia újabb lehetőség az endokrin daganatok morfológiai kórisméjében. Az utóbbi évtizedben ismertté vált ugyanis, hogy bizonyos tumorok, így az emlő, a kissejtes tüdőrák, lymphomák és a hasnyálmirigy endokrin tumorai jelentős számban tartalmaznak szomatosztatin-jelfogókat. A módszer alkalmas a szomatosztatin-jelfogókat tartalmazó „néma”, klinikai tüneteket nem okozó, illetve áttétet adó daganatok kimutatására egyaránt. Összehasonlító tanulmányok vizsgálták az egyes eljárások kórjelző értékét, amelyek alapján a szomatosztatin-jelfogó szcintigráfia az egyik legérzékenyebb módszernek tartható a pancreas neuroendokrin tumorainak morfológiai kórisméjében.

Sebészi és konzervatív kezelés

Az endokrin daganatok kezelésében a tumor sebészi eltávolítása a cél. A pancreasban ülő, körülírt daganatok esetében ez részleges hasnyálmirigy-csonkolással jár, a többszörös elhelyezkedés azonban teljes pancreatectomiát is indokolttá tehet.

A sebészi kezelés elsődlegessége ellenére a konzervatív terápia szerepe sem mellékes. Ennek okai a következők: 1. a tumor által okozott neuroendokrin tünetcsoport olykor súlyos, életveszélyes helyzetet idézhet elő, amelyet a műtét előtti időszakban el kell hárítanunk és a beteg állapotát konzervatív kezeléssel kell kiegyensúlyozottá tennünk; 2. műtéttel nem megoldható tumorok esetében csak hosszú távú konzervatív kezeléssel befolyásolhatjuk a folyamatot; 3. áttétet adó endokrin tumorok kezelése többféle eljárást magában foglaló onkológiai gondozást igényel.

A konzervatív kezelés célja, a különböző következményes állapotok befolyásolásán túl az lehet, hogy gátolja a daganat hormon-termelését. Az elhúzódó hatású szomatosztatinanalóggal, az octreotid acetáttal ez a cél legtöbbször elérhető. Az octreotid gátolja valamennyi pancreas eredetű hormon felszabadulását és így alkalmas különböző neuroendokrin szindrómák konzervatív kezelésére. A 8 aminosavból álló octreotid subcutan adása esetén a legnagyobb koncentrációját a plazmában 30 perc múlva éri el, felezési ideje 100 perc, a plazmában 65%-ban fehérjéhez kötve található. Kezdő adag 50–150 µg napi 2–3 alkalommal subcutan adva, a dózis azonban a tünetek alakulásától függően növelhető. Tartós hatású octreotid (LAR) havonta egyszer alkalmazva hosszú hatást nyújt. Mellékhatásként a beadás helyén fájdalom jelentkezhet, és ritkán postprandialis hyperglykaemia alakulhat ki. Tartós adása esetén steatorrhoea, hasmenés, meteorismus fordulhat elő, illetve epekő keletkezéséről is beszámoltak. Az octreotidkezelés megkezdése előtt szomatosztatin-jelfogó szcintigráfia végezhető a terápiás hatás megítélésére. Az octreotid ma, a protonpumpagátló kezelést szükségessé tevő gastrinoma, valamint a somatostatinoma kivételével, valamennyi hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumor alapvető gyógyszere.

Áttétet adó endokrin tumorok kezelése

A pancreas áttétet adó endokrin tumorainak aktív kezelését az indokolja, hogy onkológiai terápiával a betegek életkilátásai még szétterjedt daganat esetében is javíthatók. Az endokrin tumorok egyébként lassan haladnak előre; májáttét esetében is 30% körüli a 10 éves túlélés. A legtöbb daganat hosszú távú természetes lefolyása viszont még nem ismert, mivel a klinikai tünetek befolyásolásának hatékony módját az utóbbi évtizedig nem ismertük. Ezért a betegeket nem elsősorban a malignus tumor, hanem a hormonok fokozott termelődésének következményei miatt vesztettük el.

Az áttétet adó endokrin tumorok kezelési lehetőségei a következők: kemoterápia, az elsődleges tumor sebészi eltávolításával vagy anélkül; májarteria-embolisatio; hormonterápia octreotiddal, illetve interferonkezelés.

Számos vizsgálat eredménye arra utal, hogy egy adott kemoterápia eredményessége azonos a különböző endokrin daganatokban. Az összetett kezelés hatékonysága meghaladja a monoterápiáét. A jelenlegi adatok szerint streptozotocin és doxorubicin együttes adásával érhető el a legjobb eredmény a folyamat előrehaladásának lassításában. A kemoterápiás szerek korlátozott hatékonysága miatt új, célzott biológiai szereket is kipróbáltak, monoterápiában és összetettben is. Az érnövekedésben szerepet játszó éreredetű endothelialis növekedési faktor (VEGF) elleni monoclonalis antitest, a bevacizumab somatostatinalóggal együtt adva biztató eredményűnek bizonyult. A több támadásponton ható tirozinkináz-gátlók közül a sunitinib és vatalanib adásával szerzett kezdeti tapasztalatok szintén kedvezőek. Az mTOR (mammalian target of rapamycin) gátló everolimus és temsirolimus hatékonyságát jelenleg vizsgálják.

Nem nagy számú beteg kezelésének tapasztalata alapján az arteria hepatica embolisatiója, postocclusios kemoterápiával szintén hatékony lehet az endokrin tumor májáttétjének befolyásolásában. Olyan betegekben jön elsősorban szóba, akikben diffúz májáttét mutatható ki és a hormonalis tünetek sem octreotiddal, sem kemoterápiával, sem pedig egyéb konzervatív kezeléssel nem befolyásolhatók.

Az octreotid nemcsak a hormonfüggő tünetek csökkentésére alkalmazható, de szerepe lehet a tumor növekedésének mérséklésében is. Az utóbbi években az interferon szerepét is tanulmányozták ebből a szempontból. Az eddigi eredményekből egyértelmű következtetés még nem vonható le, néhány esetben azonban az interferon kétségtelenül befolyásolta a klinikai tüneteket és csökkentette a tumor kiterjedését.

Insulinoma

Az insulinoma, inzulint termelő szigetsejtdaganat, amely az esetek döntő többségében a hasnyálmirigyben alakul ki. Az ectopiás forma ritka, ilyen esetekben rendszerint a duodenum falában helyezkedik el. A tumoroknak a pancreasban nincsen jellegzetes elhelyezkedése, a mirigyállományban bárhol megjelenhet. Az insulinomák általában kisméretűek és szoliterek. Többszörös tumor esetén MEN-1 lehetőségét kell mérlegelnünk. A hasnyálmirigy egyéb neuroendokrin daganatával ellentétben az inzulint termelő szigetsejtdaganatok ritkán válnak rosszindulatúvá: malignus átalakulást a tumorok 5–16%-ában észlelnek. Malignitás lehetőségét főképp az 5 cm nagyságot meghaladó tumorok esetén kell felvetnünk. A daganat felfedezésekor a betegek mintegy 5%-ában mutatható ki áttét, főképp a májban és a környező nyirokcsomókban. Az insulinomák ritkán jelennek meg a felnőttkor előtt, kialakulásuk döntően a 40. év utáni életszakaszra tehető és 60%-ban nőkben figyelhető meg.

Klinikai tünetek. Az insulinoma vezető klinikai tünete a hypoglykaemia, amely rendszerint éhomi állapotban vagy fokozott fizikai aktivitás során jelentkezik és glükóz adásával megszüntethető. A hypoglykaemia egyébként nem fajlagos jel és ez az insulinomák felismerését nehezíti. A tünetek és a relatív glükózhiány összefüggésének felismerése fontos támpont a kórisme megállapításához. A betegek többségében (kb. 90%) idegrendszeri tünetek is megjelennek, amelyek sok esetben neuropszichiátriai betegség gyanúját is keltik. Fejfájás, zavartság, álmosság, amnesia, látási zavar, convulsio, izomgyengeség, bénulás, ataxia, memóriazavar, tudatvesztés, személyiségváltozás, coma a neuroglycopenia jellegzetes tünetei, amelyek az elkülönítő kórisme lehetőségeinek széles körű figyelembevételét igénylik.

A hypoglykaemiával összefüggő katecholaminkiáramlás a betegek jelentős részében jellegzetes adrenerg tüneteket okozhat: gyengeség, ájulásérzés, remegés, izzadás, éhségérzet, palpitatio, idegesség jelenhet meg. Emésztőrendszeri tünetek, hányás, hasi fájdalom is kialakulhat. A betegek felismerik, hogy a panaszok gyakori étkezéssel megszüntethetők, ezért az esetek kb. 40%-ában az insulinoma jellegzetes tüneteihez még jelentős testsúlyfölösleg is társul.

Kórisme. Az insulinoma kórisméjéhez a hypoglykaemia során kimutatható jelentős mértékű inzulinszint-növekedés vezethet, bizonyítván a daganat autonóm voltát, nem szabályozott inzulinelválasztását. A hypoglykaemia megjelenéséhez a beteg éheztetése segíthet. 24 órás éhezés után a betegek 75%-ában, 72 óra után pedig döntő többségükben hypoglykaemia alakul ki, a plazma inzulinszintje ugyanakkor növekedett marad. Szabályos testsúlyú, egészséges egyén vércukortartalmának csökkenésekor a plazma inzulinszintje is csökken és az inzulin-glükóz hányados 0,3 alatti értéket ad. Az insulinomás betegekben ez a hányados 0,3 fölött van, az éhezési próba tehát ebben a tartományban tekinthető pozitívnak. Egészséges kövér egyénekben az inzulin rezisztenciával összefüggő hyperinsulinaemia miatt az éhomi plazma inzulin/glükóz hányados növekedett lehet, azonban e személyek éhezésekor a glükózszint nem csökken az insulinomára jellemzően, hanem normális tartományban marad. A különböző provokációs próbák, mint a tolbutamiddal serkentett inzulinfelszabadulás vagy az inzulin adásával végzett C-peptid szuppressziós teszt elvégzése ritkán szükséges. Lehetséges veszélyességük miatt alkalmazásuk egyébként is háttérbe szorul.

A daganat morfológiai kórisméjében, a tumor helyének meghatározásában a különböző képalkotó eljárások ajánlhatók. Az ultrahang és a CT lehetőségeit az insulinoma jellegzetesen kicsi mérete korlátozza. A szelektív arteriográfia átlagos érzékenysége viszont 63%, az endoszkópos ultraszonográfiával és az MRI-vel pedig még kevés a tapasztalat. Újabban az intraoperatív szonográfiától és a portalis venák szelektív katéterezésével nyert vérminták inzulintartalmának meghatározásától várnak az eddigieknél jobban hasznosítható adatokat.

Kezelés. Ha képalkotó eljárásokkal a daganat helye és kiterjedése megállapítható, a tumorszövet sebészi úton történő eltávolítása a kezelés hatékony módja. Szoliter, kis kiterjedésű, a pancreas felszínéhez közeli tumorok esetében enucleatio végezhető. Nagyobb, a hasnyálmirigy állományában mélyen ülő vagy többszörös daganatok esetén szubtotális pancreatectomia jön szóba. A pancreas teljes eltávolítása nem resecalható malignus tumor esetében mérlegelhető, vagy akkor, ha a gyógyszeres kezelés és a korábbi részleges pancreaseltávolítás nem voltak eredményesek. Ha műtét ellenére a hypoglykaemiás állapot fennmarad, vagy ha valamilyen okból sebészi megoldás nem végezhető, étrenddel és gyógyszeres kezeléssel tehető kísérlet. Többszöri étkezésekből álló, keményítőt és lassan felszívódó szénhidrátot tartalmazó diéta enyhe esetekben önmagában is elégséges lehet a tünetek megelőzéséhez. A gyógyszeres kezelés azonban a legtöbb esetben nem nélkülözhető. Több gyógyszer is alkalmazható a hyperinsulinaemia befolyásolására. A benzothiazid analóg, diazoxid az alfa-adrenerg jelfogók serkentése révén közvetlenül gátolja az inzulin felszabadulását a béta-sejtekből és a glycogenolysis fokozása révén is növeli a glükóz szintjét. A diazoxid a betegek kb. 60%-ában hatékony szer a műtétet előkészítő és a hosszú távú kezelésre egyaránt. A diazoxid mellékhatásaként sóvisszatartás, oedema, nausea, hirsutismus jelenhet meg. Egyéb kezelési lehetőségek közül verapamil, propranolol és phenytoin adásával ismert szűkkörű kedvező tapasztalat. Glükokortikoid és glukagon monoterápia vagy e szerek diazoxiddal történő együttes alkalmazása szintén eredményesnek bizonyult néhány beteg kezelése során.

Az insulinoma konzervatív kezelésében ma leginkább elfogadott szer a szintetikus szomatosztatinanalóg, octreotid. Ez az octapeptid a betegek kb. 65%-ában jól befolyásolja az insulinoma tüneteit és a hypoglykaemiát és csökkenti a plazma inzulinszintjét.

Gastrinoma. Zollinger–Ellison-szindróma

A gastrinoma a hasnyálmirigy, illetve a duodenum gasztrint termelő daganata, amelyet első leírójáról, Zollinger–Ellison-szindrómának is neveznek. A gastrinoma gyakorisága pontosan nem ismert, valószínű azonban, hogy a nyombélfekélyek 0,1–1%-ának kialakulásáért felelőssé tehető. Férfiakban gyakoribb, kialakulása a 30–50 évesekben jellemző, bár gyermek- és időskori megjelenése is előfordul.

A gastrinoma sporadikusan és többszörös endokrin neoplasia (MEN-1) részeként is megjelenhet.

A sporadikusan kialakuló gastrinomák mérete eltérő, átmérőjük 0,1–20 cm lehet. Az esetek többségében a pancreas szigetsejtjeinek állományából indulnak ki és a hasnyálmirigy fejében találhatók. Az esetek mintegy felében azonban a gastrinoma többszörös elhelyezkedésű. A hasnyálmirigyen kívül leggyakrabban a duodenum falában látható. Előfordulhat azonban a léphilusban, a hasnyálmirigy körüli nyirokcsomókban, igen ritkán a gyomorban és a májban is. A gastrinomák kb. 60%-a rosszindulatúan átalakul. Áttét leggyakrabban a regionális nyirokcsomókban és a májban alakul ki. A gastrinoma esetek kb. 20%-ában már a kórisme felállításakor kimutathatók májáttétek. A hasnyálmirigyben elhelyezkedő tumorok gyakrabban (52%) adnak áttétet a májba, mint az elsődleges duodenum gastrinomák (5%). A nyirokcsomóáttétek gyakorisága azonban nem különbözik az eltérő kiindulású daganatok esetében. Az elsődleges tumor nagysága azonban befolyásolja az áttét kialakulását. A 3 cm-nél nagyobb átmérőjű gastrinomák 60%-ában, az 1 cm-nél kisebbeknek viszont csak 4%-ában mutatható ki áttét a májban.

A gastrinoma autoszomális domináns módon öröklődő 1. típusú többszörös endokrin neoplasia (MEN-1) részeként is megjelenhet. A MEN-1 jellegzetes klinikai megjelenési formája a hyperparathyreosis, a hypophysisadenoma és a gastrinoma. A hypophysisadenoma, amely általában szoliter és leggyakrabban prolactinoma a MEN-1 szindrómában szenvedő betegek 40%-ában kialakul, klinikai tüneteket azonban csak az esetek kb. 30%-ában okoz. A gastrinoma a MEN-1 esetek 60%-ában van jelen. A hyperparathyreosissal összefüggő hypercalcaemia gyakran serkenti a gasztrin felszabadulását és elfedheti a latens gastrinoma tüneteit. A MEN-1-ben kialakuló pancreasszigetsejt daganatban számos hormont mutattak ki, így például megfigyeltek glukagont, vasoactiv intestinalis polipeptidet, pancreas polipeptidet, antidiuretikus hormont, inzulint, illetve szomatosztatint. A betegek szérumában növekedhet a humán alfa- és béta-choriogonadotropin, az ACTH és a melanocytaserkentő hormon szintje is.

A MEN-1-ben kialakuló gastrinomák legtöbbször extrapancreaticus elhelyezkedésűek, többszörösek. Az esetek kb. 50%-a rosszindulatú. Leggyakrabban a duodenum proximalis részének falában találhatók. Elhelyezkedésük és kis méretük miatt felismerésük az esetek jelentős részében nehéz. A sporadikus tumorokkal ellentétben a MEN-1-ben megjelenő gastrinomák a pancreasban és a duodenumban párhuzamosan is kialakulhatnak.

Bár a daganatban számos hormon található, klinikai tünetet legtöbbször csak egyetlen domináns hormon fokozott termelődése okoz. A gasztrinon kívül a gastrinomákban található leggyakoribb hormon az ACTH, bár biológiailag is jelentős mértékű ACTH-felszabadulás a legtöbb esetben nem mutatható ki.

Klinikai tünetek. A gastrinoma vezető klinikai tünete a pepticus fekéllyel összefüggő hasi fájdalom. A fekélyek döntő többsége a duodenumban található, gyakran többszörös elhelyezkedésűek és a fekélybetegség egyébként hatékony kezelésével nehezen befolyásolhatók.

Gastrinomára terelhetik a gyanút az együttesen előforduló gyomor- és nyombélfekély és a duodenum postbulbaris és distalis részének atípusos elhelyezkedésű fekélyei. A fekélybetegség miatt végzett műtétek után megjelenő ulcus is Zollinger–Ellison-szindrómára utal.

A gastrinomás betegekben gastrooesophagealis refluxbetegség tünetei is kialakulhatnak. A betegek kb. 60%-ában figyelhető meg dysphagia, oesophagitis, nyelőcsőfekély, -szűkület, illetve Barrett-anomália, 30%-ukban pedig a hasmenés is megjelenik. A gastrinoma esetek kb. 7%-ában a diarrhoea lehet az egyetlen klinikai tünet. A hasmenés a fokozott szekrécióval függ össze, de a keringő gasztrin is befolyásolja a vékonybél szekretoros és abszortív tulajdonságait, növeli a bélben a káliumszekréciót és csökkenti a jejunumban a só és a víz felszívódását.

A kevésbé gyakori steatorrhoea többféle módon is magyarázható. A fokozott mértékű intraluminalis sav inaktiválhatja a pancreas lipázt, a csökkent pH pedig mérsékli az elsődleges epesavak oldékonyságát, gátolja a micellum képződését és ezáltal csökkenti a zsírsavak és monogliceridek felszívódását. Gastrinomás betegekben csökkent a B12-vitamin felszívódása is, amely intrinsic faktorral nem befolyásolható.

Kórisme. Az endoszkópos vizsgálat alapján is felvetődhet gastrinoma gyanúja, elsősorban a fekélyek szokatlan elhelyezkedése, száma, a vastagabb gyomor- és vékonybélredőzet, illetve a Brunner-mirigy hyperplasiája alapján. A Zollinger–Ellison-szindróma igazolásához azonban a gyomorsav-szekréció vizsgálata és a hypergastrinaemia kimutatása is szükséges. A basalis savszekréció jellemzően 15 mEq/h fölött található, esetenként azonban ezen érték tízszeresét is elérheti. A savszekréciót serkentő próbák kórjelző értéke csekély. A leginkább érzékeny és fajlagos vizsgálat a szérum gasztrinszintjének meghatározása, amely a gastrinoma esetek többségében az 1000 pg/ml-t meghaladja. Olyan esetekben azonban, amelyekben hypergastrinaemia nem bizonyítható, de a klinikai kép mégis Zollinger–Ellison-szindrómára utal, provokációs tesztek végezhetők. Intravénás secretin, kalciuminfúzió, illetve tesztétkezés után egészségesekben, illetve pepticus duodenalis fekélyben szenvedőkben a szérum gasztrinszintje nem változik értékelhetően, gastrinomában azonban drámaian emelkedik. A gasztrint termelő daganat kimutatása, helyének meghatározása sokszor nehéz feladat. A morfológiai kórismében képalkotó vizsgálatok nyújtanak segítséget, amelyek közül újabban a komputertomográfia, az endoszkópos ultraszonográfia, az MRI és a szelektív arteriográfia került előtérbe.

Kezelés. Kimutatható gastrinoma esetén annak eltávolítása a kezelés módja. A műtéti módszerek közül a régebben alkalmazott teljes gastrectomia és vagotomia, a hatékony gyomorsav-szekréciót gátló kezelés bevezetése óta háttérbe szorult. Ezek a szerek ugyanis megváltoztatták a gastrinoma kórjóslatát. Nagyobb dózisú protonpumpagátlóval a betegek tartósan panaszmentessé válnak és a műtét is elkerülhető.

VIPoma

A VIPoma vasoactiv intestinalis peptidet (VIP) termelő tumor, amely az esetek kb. 85%-ában a hasnyálmirigyben helyezkedik el, viszonylag nagy, szoliter daganatként. A VIPoma igen ritkán többszörös elhelyezkedésű. Vemer és Morrison írta le először ezt a daganatot, így az irodalomban a szerzők nevével is jelölik ezt a szindrómát. A jellegzetes tünetekre utaló WDHA (watery diarrhea, hypokalaemia, achlorhydria), illetve pancreas-cholera elnevezés is elfogadott.

A VIPoma jellegzetesen a 4. és az 5. életévtizedben alakul ki, gyermekkorban csak a szindrómák kb. 5%-a jelenik meg, amelyet rendszerint extrapancreaticus ganglioneuroma vagy neuroblastoma okoz. A tumor rosszindulatúvá válásának kockázata nagy, felismerésekor 50%-ban már szétterjedt.

Specifikus morfológiai jelek hiányában sem a rutin hisztológiai, sem az elektronmikroszkópos vizsgálat nem nyújt biztos támpontot a pancreas többi neuroendokrin daganatától történő elkülönítéshez. Az immunreaktív VIP szöveti jelenléte felveti ugyan a VIPoma gyanúját, specifikus eltérésként azonban nem értékelhető, mivel ez a lelet más endokrin tumorokban is megfigyelhető; mint ahogy immuncitokémiai módszerekkel számos egyéb peptid is kimutatható a VIPoma szövetében. Ezek közül a VIPomák 92%-ában jelen lévő histidin metionin peptid (PHM) különösen figyelemre méltó, mivel intestinalis kloridszekréciót okozhat és így a VIPomára egyébként jellemző hasmenés járulékos kóroki tényezőjének is gondolható. Nyilvánvalóvá vált azonban, hogy a PHM lényegesen kevésbé hatékony és kevésbé felelős a tünetekért, mint az egyébként mindig jelen lévő VIP. Nem kétséges tehát, hogy a VIPoma szindróma klinikai tünetei a nem szabályozott VIP szekrécióval függenek össze, hiszen a VIP szérumszintje e daganattípusban mindig különösen emelkedett és egészséges egyéneknek adott VIP infúzióval, tehát a peptid szérumszintjének növelésével a daganat jellegzetes klinikai tünetei kiválthatók.

Klinikai tünetek és a kórisme lehetőségei. A profúz, vízszerű, szekretoros hasmenés minden esetben megjelenő jellegzetes klinikai tünet. A diarrhoea jelentkezhet kezdetben periodikusan is, később azonban állandósul. A hasmenés következtében hypokalaemia és dehidráció alakul ki. Hasi görcsös fájdalom is kísérheti a tüneteket. Hypochlorhydria, illetve achlorhydria az esetek 70%-ában kimutatható és enyhe hypercalcaemia és a vércukor szintjének növekedése is megfigyelhető. A betegek testsúlya csökken és az arcon flush-szerű erythema is megjelenhet. Gyakori tünet az izomgyengeség, fáradtságérzés, a hányinger és a hányás is.

A VIPoma kórisméje a jellegzetes klinikai tüneteken kívül a plazma növekedett VIP-szintjének kimutatásán és a daganat helyének megállapításán alapul. A VIP plazmaszintje a normális értéktartomány (< 170 pg/ml) többszörösét is elérheti. Megbízható provokációs próba nincsen, a VIP-szint növekedése azonban elégséges adat a kórisméhez. Fontos tudnunk azonban azt, hogy a hormon szintje a betegség aktivitásától függően változhat, ezért a hormonmeghatározást az aktív szakban, hasmenéses periódusban célszerű elvégezni. A daganat elhelyezkedésének vizsgálatában képalkotó eljárások nyújthatnak segítséget. A VIPoma nem gyakori daganat, ezért olyan összeállítás, amely a különböző eljárások kórjelzés értékét vizsgálta volna, még nem készült. E daganatok többsége azonban nagyobb méretű, átmérőjük a 3 cm-t meghaladja, így képalkotó eljárásokkal kellő biztonsággal felismerhetők.

Kezelés. A súlyos elektroliteltérés és dehidráció miatt a folyadék- és elektrolitpótlás elsődleges teendő. A leggyakoribb VIPomával összefüggő halálok a vese- és szívelégtelenség. Ha a tumor kimutatható, sebészi eltávolítása szükséges, amely teljes gyógyuláshoz is vezet. Bizonyított áttét esetében is indokolt az elsődleges tumor eltávolítása, mert ezzel sokszor a tünetek átmeneti enyhülése is elérhető. Citosztatikum áttét kialakulásakor, vagy sebészi megoldás számára nem hozzáférhető tumor kezelésénél jön szóba. Octreotid az esetek 85%-ában jól és tartósan befolyásolja a daganat tüneteit és csökkenti a plazma VIP-tartalmát. A hormonkoncentráció változásai azonban nem mindig tükrözik a kezelés klinikai tünetekre gyakorolt kedvező hatását. A tünetek kb. 15%-ban nem befolyásolhatók octreotiddal és ezekben az esetekben a plazma VIP-tartalma sem csökken. Néhány, octreotid refrakter esetben glükokortikoid és octreotid párhuzamos adásával kedvező hatást értek el.

Glucagonoma

A glucagonoma a hasnyálmirigy glukagont termelő daganata, amely rendszerint körülírt; többszörös elhelyezkedésű tumor igen ritka. Hasnyálmirigyen kívüli elhelyezkedése irodalmi ritkaság: egy duodenumban ülő glucagonoma leírása ismert. A daganatok többsége a hasnyálmirigy testében és a distalis részben helyezkedik el, felfedezésekor jelentős nagyságú is lehet. Irodalmi adatok szerint a tumor átlagos átmérője az 5–10 cm-t is elérheti. A glucagonoma 50–80%-ban alakul át rosszindulatú daganattá. Áttétet elsősorban a májba ad, terjedése a környező nyirokcsomókba, mesenteriumba vagy a csontba ritka. A tumor a 4. életévtized után jelentkezik, de gyakori az idősebb korban is. Tizenkilenc éves kor alatti glucagonoma leírása az irodalomban nem ismert. Nőkben gyakrabban keletkezik.

A glucagonoma szövettani és immuncitokémiai vizsgálata a hasnyálmirigy endokrin tumoraira jellemző képet ad, olyan jel azonban, amely a morfológiai elkülönítő kórismében értékesíthető lenne, vagy amelyik fajlagos eltérésként lenne értelmezhető, nincsen.

Klinikai tünetek és a kórisme lehetősége. A glucagonoma egyik leggyakoribb tünete a bőrön mutatkozik, a migráló, necrotizáló erythema. Bár ez a típusú dermatitis a glucagonoma fajlagos jele, nem pontos ismerete a kórisme megállapítását késleltetheti és számos egyéb bőrgyógyászati betegség irányába terelheti a gyanút. Irodalmi összefoglalások szerint az eddig közölt esetekben a bőrlaesio téves kórisméje a glucagonoma felismerését átlagosan 7 évvel késleltette. Az erythema típusos esetben a súrlódásnak, dörzsölésnek kitett mezőkben jelenik meg: a combokon, a perineumon, glutealisan, illetve az orcákon. A kezdeti erythema fokozatosan terjed, a közepén pedig hólyag képződik. A hólyag később megreped, és a helyén erodált area marad vissza, a gyógyulással párhuzamosan pedig hyperpigmentatio alakul ki. A folyamat az erythemától a fokozott pigmentáció megjelenéséig 1–2 hétig tart, és a bőrfelületen a laesio stádiumai különböző helyeken, sok esetben egy időben is megfigyelhetők. A szövettani vizsgálat az eltérés korai szakaszában nyújthat jellegzetes képet. A típusos bőrelváltozásokhoz sokszor sima, élénkpiros, fényes nyelv, cheilitis és körömdystrophia is társulhat.

A glucagonoma jellegzetes tünete a testsúly csökkenése, amely jelentős mértékű is lehet és akár anorexia kialakulásához is vezethet. A fogyás olyan esetekben is megjelenhet, amelyekben a tumor még kis méretű és áttét nem mutatható ki. A glucagonomás betegekben a thromboemboliás jelenségek feltűnően gyakoriak, vénás thrombosis például a betegek 25%-ában fordul elő. Anaemia a betegek 44–85%-ában jelenik meg, amely normochrom, normocytás és a tumor sikeres kezelésével párhuzamosan megszűnik. Ritkán pszichés tünetek is megfigyelhetők, hangulati kiegyensúlyozatlanság, olykor depresszió. Nem jellegzetes hasi fájdalom, hasmenés, steatorrhoea az esetek 12–15%-ában okoz panaszt.

A glucagonomák 90%-ában hyperglykaemia, illetve csökkent glükóztolerancia is kialakul. A vér cukorszintjének növekedése évekkel megelőzheti a tumor felismerését. A hyperglucagonaemia és a csökkent glükóztolerancia összefüggése nem ismert. A tumor hormontermelésének hatékony befolyásolása, vagy akár a daganat eltávolítása sok esetben nem jár a glükózintolerancia megszűnésével. Glucagonomában a plazma inzulintartalma normális vagy emelkedett lehet. Ketosis szokatlan, ritka jel, amely annak a következménye, hogy a glükózintolerancia ezekben az esetekben nem inzulinhiány következménye. Diabetes mellitus vagy csökkent glükóztolerancia kialakulása az inzulinrezerv mértékétől függ. Normális inzulinrezerv esetében a szükséges mértékű, növekedett inzulinkiáramlás ellensúlyozhatja a hyperglucagonaemiát és a máj fokozott cukortermelését. A megfelelő inzulinválasz tehát megvédi a beteget a növekedett glukagonszinttel összefüggő katabolizmustól.

A glucagonoma esetek jelentős részében hypoamino-acidemia is kimutatható. Az aminosavszint csökkenése a glukagonszint növekedésével függ össze. Ismert ugyanis, hogy glukagon infúziója a glukoneogenezis csökkentésével befolyásolja az aminosav-anyagcserét. A glukagonszint csökkenése pedig, például teljes pancreaseltávolítás vagy szomatosztatin adását követően növeli a plazma aminosavszintjét. A hypoaminoacidemia és a glucagonomára jellegzetes bőrlaesio kialakulása között összefüggés lehet, mivel az aminosavszint növelésével a bőrjelenség gyógyulhat olyan esetekben is, amelyekben a plazma glukagonszintje nem változik. További laboratóriumi eltérések is megfigyelhetők glucagonomában: renalis glucosuria, amely a glukagon közvetlen vese hatásának lehet a következménye, valamint hypocholesterinaemia.

A glucagonoma kórisméjében a jellegzetes klinikai tüneteken kívül a plazma növekedett glukagonszintjének kimutatására és a tumor helyének megállapítására támaszkodhatunk. A plazma normális glukagonszintje 150 pg/ml alatti tartományban mérhető. Glucagonomában a hormonszint növekedése meghaladja az 1000 pg/ml értéket. Kórjelző értékűnek csak az ilyen jelentős mértékű hormonszint-növekedés fogadható el. Irodalmi adatok szerint a hyperglucagonaemia az esetek 90%-ában kimutatható. A hormonszint mérsékeltebb növekedése esetén egyéb hyperglucagonaemiával járó állapotok lehetősége is felvetődhet. Ezek közé tartozik a vese-, illetve májelégtelenség, tartós éhezés, diabeteses ketoacidosis, heveny pancreatitis, acromegalia, septikaemia, súlyos égés, jelentős fizikai terhelés. A klinikai és laboratóriumi adatok alapján azonban ezek az elkülönítő szempontok ritkán okoznak lényeges nehézséget.

A daganat helyének megállapításában a képalkotó eljárások hasznos segítséget adnak, különösen azt is figyelembe véve, hogy a glucagonomák mérete tipikus esetben az 5–10 cm-et is elérheti.

Kezelés. A glucagonoma felismerésekor a tumor sebészi eltávolítása minden esetben szóba jön. A glucagonomában szenvedő betegek műtéti kockázata azonban növekedett lehet, a hormon katabolikus hatásának következményei és a szénhidrát-anyagcsere zavara miatt egyaránt. Ezért a betegek műtéti előkészítése különös gondot igényel. A konzervatív kezelés eszköze lehet a szomatosztatin és elhúzódó hatású analógja, amely a folyamat tüneteit befolyásolhatja. Adása rövid periódusban műtéti előkészítésként ajánlható, tartósan azonban csak a műtét ellenjavallata esetén jöhet szóba.

Somatostatinoma

A szomatosztatint termelő daganat ritka eltérés, az irodalomban kevesebb, mint 50 eset leírása olvasható. A tumor az esetek kb. 60%-ában a hasnyálmirigyben található. A többi az emésztőrendszer felső szakaszán, a duodenum proximalis részén, a Vater-papillában. A somatostatinoma elhelyezkedése megfelel a szomatosztatint termelő D-sejtek elhelyezkedésének. Működő, aktív gyomor-somatostatinoma leírása még nem szerepel az irodalomban. A hasnyálmirigyben ülő daganatok klinikai tünetek tekintetében aktívabbak, mint a duodenumban találhatók. A pancreas tumorai körülírtak, nagyok, átmérőjük a 10 cm-t is elérheti. A malignitás kockázata hasonló a többi neuroendokrin daganatéhoz. Áttétet elsősorban a májba és a környező nyirokcsomókba ad. A somatostatinoma a középkorúak betegsége.

Szövettani vizsgálattal a daganat jól érett tumor képét mutatja. Elektronmikroszkóppal a D-sejtekben jellegzetes szekréciós granulumok láthatók. Immuncitokémiai módszerrel szomatosztatin-szerű immunoreaktivitás mutatható ki a tumorban. Felismerhető azonban egyéb hormon, így inzulin, kalcitonin és gasztrin jelenléte is. A szomatosztatinomák gyakran kapcsolódnak MEN-1 tünetcsoporttal. A betegek mintegy felében más endocrinopathia is kialakulhat. Hypoglykaemia megjelenése, illetve insulinoma társulása feltűnően gyakori.

Klinikai tünetek és a kórisme lehetőségei. A tumor klinikai tünetei a peptid élettani hatásával függenek össze. A szomatosztatin az emésztőrendszerre sokrétűen hat, gátolja számos emésztőrendszeri hormon felszabadulását, a gyomor, a hasnyálmirigy és az epe exokrin működését, csökkenti a gyomor és a bél motilitását, befolyásolja egyes tápanyagok felszívódását, csökkenti a splanchnicus terület vérátáramlását és növeli az érrendszer ellenállását.

Az esetek többségében diabetes mellitus jelenik meg, amely enyhe, rendszerint oralis antidiabetikummal egyensúlyban tartható. Az epehólyag eltérése is kimutatható, epekőbetegség keletkezhet, illetve a kontrakciókészség megszűnése következtében az epehólyag jelentősen tágulttá válik. Hasmenés és steatorrheoa jellemző tünete a szomatosztatint termelő daganatoknak. A panaszok súlyossága összefügg a tumor kiterjedésével: áttét kialakulásakor fokozódnak, a daganat sikeres eltávolítása után mérséklődnek. Hypochlorhydria, testsúlycsökkenés és anaemia egészíti ki a somatostatinomában észlelhető tüneteket, amelyek mérsékeltek és mivel nem is fajlagosak, a tumor felismerését késleltethetik.

A somatostatinoma felismerése az esetek többségében véletlenszerűen történik képalkotó eljárások során, amelyek hasi fájdalom, vagy nem ismert kóreredetű hasmenés hátterének felderítése miatt válnak indokolttá. A kórisme így retrospektív módon születik meg, részben a szérumban megnövekedett szomatosztatinszerű immunoreaktivitás, részben pedig az eltávolított tumorban immunhisztokémiailag észlelhető, jelentős számú D-sejt kimutatása alapján. A plazma szomatosztatin radio-immunassay nem rutin eljárás, ezért a kórismében a tumorbiopszia nyújtja ma a legtöbb segítséget. A plazma szomatosztatin szintje egyébként extrapancreaticus, illetve extraintestinalis tumorok esetében is növekedett lehet, így például medullaris pajzsmirigy-carcinomában, tüdőtumorban, pheochromocytomában, valamint egyéb katecholamint termelő extraadrenalis paragangliomában.

A somatostatinoma természetes lefolyása nem ismert, mivel a tumor ritka előfordulása miatt a tapasztalatok korlátozottak.

Kezelés. A somatostatinoma kezelésében a sebészi megoldás, a tumor eltávolítása az elsődleges. Fajlagos konzervatív kezelési eljárás nem ismert, a tennivaló csak a tünetek befolyásolására szorítkozhat.

A hasnyálmirigy egyéb neuroendokrin tumorai

A growth hormon releasing faktort (GHRH) termelő pancreasdaganat a legújabban felismert neuroendokrin tumorok közé tartozik. Leggyakoribb megjelenési helye a tüdő, a hasnyálmirigyben a daganatok kb. harmada helyezkedik el, míg a vékonybélben kb. 10%-uk.

A PPoma jelentős mennyiségű pancreas polipeptidet (PP) termel. A klinikai tünetek azonban nem a PP hatásának, hanem a tumor térfoglalásának következménye.

Az irodalomban néhány esetismertetés található, amely a hasnyálmirigy igen ritka, egyéb hormont termelő daganatáról számol be. A pancreasban elhelyezkedő neurotenzint szecernáló neurotensionoma klinikai tünetei a peptid biológiai hatásával függenek össze: hasmenés, hypokalaemia, cyanosis, testsúlycsökkenés, diabetes mellitus, flush-szerű bőrjelenéségek jelentkezhetnek. A neurotensinoma különálló tünetcsoportként való meghatározását kétségessé teszik azok a megfigyelések, amelyek szerint a neurotenzin plazmaszintje különböző egyéb endokrin tumorokban, így VIPomában és gastrinoma esetében is, növekedett lehet.

Az ACTH-t termelő Cushing-szindróma klinikai tüneteit okozó pancreas endokrin tumor, az ACTHoma extrém ritkaság. Cushing-szindróma tünetei gastrinoma késői áttéti szakaszában is megjelenhetnek, amelyek nehezen befolyásolható endokrin eltérést okoznak.

Parathormont termelő hypercalcaemiával járó endokrin tumor leírása is szerepel az irodalomban. A PTHoma malignus eltérés, a kórisme megállapításakor általában már áttétük is kimutathatók.

Az emésztőrendszer carcinoid daganatai

Dr. Tulassay Zsolt, Dr. Rácz Károly

A carcinoid tumorok jellegzetes szövettani, biokémiai és klinikai sajátosságú ritka daganatok. Neuroendokrin sejtek eredete és közös sajátosságai ellenére a különböző szervekből kiinduló carcinoid tumorok kóreredete, a betegséghez társuló klinikai tünetek, a kórisme és a kezelés lehetőségei, továbbá a betegség kórjóslata lényegesen különbözhet. A daganatok jelentős részét a betegség előrehaladott stádiumában ismerik fel. Ezekben az esetekben sebészi módszerekkel gyakran nem érhető el teljes gyógyulás, bár a daganat megkisebbítésének sebészi lehetőségeit ilyenkor is számításba kell vennünk. A carcinoid tumorokhoz társuló klinikai tünetek kezelésének jelenleg leghatásosabb eszközei a szomatosztatinanalóg készítmények, amelyek a tünetek megszüntetésén vagy enyhítésén kívül tumorgátló hatásuk révén akár hosszú éveken át visszatartják a tumorok növekedését, illetve ritkán a daganat méretét is csökkentik. Sebészileg nem kezelhető esetekben a kemoterápián kívül jelenleg radioaktív izotóppal jelölt szomatosztatin-analógokkal folynak klinikai vizsgálatok, amelyek a betegek számára már napjainkban is elérhető, új lehetőséget kínálnak.

A carcinoidokra rendszerint hosszú klinikai kórlefolyás és a daganatok hormontermelő sajátosságaitól függő klinikai tünetek jellemzőek. A gyomor-bél rendszerben, a hasnyálmirigyben, a tüdőben és egyéb szervekben jelen levő neuroendokrin sejtekből származnak. Jelentős részük a gyomor-bél rendszerben és a hasnyálmirigyben nagy számban előforduló enterokromaffin sejtekből ered. Az enterokromaffin sejtek neuroectodermalis eredetének felismerése és biokémiai sajátosságaik megismerése vezetett az ún. APUD- rendszer (aminosav prekurzor felvételre és dekarboxilációra képes sejtek) koncepciójának kidolgozásához. Az APUD-rendszerbe tartozó sejtek különböző hormonokat termelnek, amelyek száma meghaladja a negyvenet. A hormontermelődés klinikai és biológiai jelentősége szervfüggő; a G-sejtekből eredő gastrinoma például klinikai szempontból különbözik attól függően, hogy a hasnyálmirigyben, vagy a nyombélben helyezkedik-e el.

Kóreredet, osztályozás és epidemiológia

Kóreredet. A carcinoidok többsége sporadikusan fordul elő; oka kevéssé ismert. Ritkán örökletes génmutációk következményeként endokrin szindrómák részjelenségeként alakul ki, mint az 1-es típusú multiplex endokrin neoplasia (MEN-1 szindróma) és az 1-es típusú neurofibromatosis (NF-1). A MEN-1 szindrómához típusosan előbél eredetű carcinoid daganatok (thymus, gyomor, ritkábban bronchus carcinoid) társulhatnak. MEN-1 szindrómában a gyomor hisztamintermelő enterokromaffinszerű sejtekből származó carcinoid tumorok ritkán okoznak hormontúltermelésre visszavezethető endokrin tüneteket. Az NF-1 jellegzetessége a duodenumban kialakuló carcinoid; a daganatokban immunhisztokémiai vizsgálattal gyakran mutatható ki szomatosztatintermelés, mégis ritkán okoznak szomatosztatin-túltermelésre utaló klinikai tünetet.

Osztályozás. A carcinoid tumorok hagyományos osztályozása a daganatok embrionális eredete és a szövettani, biokémiai és klinikai tünetek közötti összefüggéseken alapul (7.103. táblázat). Az előbélből származó carcinoidok közé tartozik a gyomor, a duodenum és a bronchus carcinoid; ezek klinikailag atípusos carcinoid szindrómát, Zollinger–Ellison-szindrómát, vagy egyéb endokrin szindrómákat (pl. Cushing-szindróma) okozhatnak. A középbél eredetű carcinoid tumorok típusos carcinoid szindrómával járhatnak; ezek a daganatok a duodenumot követő vékonybélszakaszokból, az appendixből és a vastagbél proximalis részéből indulnak ki. A hátsóbél eredetű carcinoid tumorok a vastagbél distalis részén és a rectumban találhatók és általában nem okoznak endokrin szindrómákat. A szövettani szerkezetben az elő- és hátsóbél carcinoid jellemzően argyrophil, a középbél szerotonint termelő carcinoidjai pedig argentaffin festődésűek. Immunhisztokémiai módszerrel különböző fehérjék kifejeződése mutatható ki, amelyek függetlenek a sejt fajlagos hormontermelésétől. Ezek között a neuronspecifikus enoláz, a szinaptofizin és a kromogranin A, B, C a legjelentősebbek.

7.103. táblázat - 7.103. táblázat. Carcinoid daganatok osztályozása az embrionális eredet, a szövettani és biokémiai sajátosságok alapján

Előbél

Középbél

Hátsóbél

Hisztopatológia

Argyrophil

CgA pozitív

NSE pozitív

Sph pozitív

Argentaffin pozitív

CgA pozitív

NSE pozitív

Sph pozitív

Argyrophil

SVP-2 pozitív

(CgA pozitív)

(NSE pozitív)

(Sph pozitív)

Szekréciós termék

CgA, 5-HTP, hisztamin, ACTH, GHRH,

CGRP, AVP, szomatosztatin, substance P,

glukagon, gasztrin, GRP, szomatosztatin,

neurotenszin, NKA

CgA, 5-HT

NKA,

P-anyag,

prosztaglandin

CgA, PP, PPY,

szomatosztatin

Klinikai tünet

atípusos carcinoid

ZE-szindróma

Cushing-szindróma

Acromegalia

carcinoid szindróma

általában nincs


Rövidítések: ACTH = adrenokortikotrop hormon; AVP = arginin-vazopresszin; CgA = kromogranin A; CGRP = calcitotin gene-related peptid; GHRH = növekedési hormon-releasing hormon; GRP = gastrin releasing peptid; 5-HT = szerotonin; 5-HTP = 5-hidroxitroptofán; NKA = neurokinin; NSE = neuronspecifikus enoláz; PP = pancreas peptid; PYY = peptid YY; Sph = szinaptofizin; SVP-2 = szinapszis vesicula fehérje 2; ZE-szindróma = Zollinger–Ellison-szindróma.

Az újabb osztályozás a neuroendokrin daganatok klinikopatológiai osztályozására épül. Az új osztályozás szerint a carcinoid elnevezést csak szerotonintermelő középbél carcinodok esetén használják, míg a carcinoid tumorok többi típusát neuroendokrin tumornak nevezik. A hagyományos osztályozással szemben a klinikopatológiai osztályozás előnye, hogy a tumorok kiindulási helyén kívül azok kórszövettani jellegzetességeit is figyelembe veszi. A kisméretű, lassan növekvő és a gyomor-bél rendszerben a mucosára és submucosára terjedő daganatokat differenciált endokrin daganatoknak nevezik. A nagy proliferációs indexű, invazív, áttétet adó neuroendokrin tumorokat klinikopatológiai jellegzetességeik alapján a jól, illetve rosszul differenciált endokrin carcinomák közé sorolják (7.104. táblázat).

7.104. táblázat - 7.104. táblázat. Emésztőrendszeri endokrin daganatok klinikopatológiai osztályozása

Jól differenciált endokrin daganat

Benignus viselkedés: hormontermelő vagy nem hormontermelő; mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió

< 1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix) szerotonintermelő daganat enteroglukagontermelő daganat

Bizonytalan viselkedés: hormontermelő vagy nem hormontermelő; mucosára és submucosára terjed, érinvázió > 1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix) szerotonintermelő daganat enteroglukagontermelő daganat

Jól differenciált endokrin carcinoma

Csökkent mértékű malignitás: mély szöveti terjedés vagy áttét

Szerotonintermelő carcinoma (carcinoid szindrómával vagy a nélkül)

Rosszul differenciált endokrin carcinoma

Fokozott malignitású: kis (közepes) sejtes carcinoma


Epidemiológia. A carcinoid tumorok gyakorisága pontosan nem állapítható meg, mivel nagyobb részük tünetmentes. Boncolási adatok szerint 100 ezer lakos közül nyolcban várható carcinoid daganat kialakulása. Előfordulása a korral növekszik. A daganat felismerésekor a betegek 60%-ában már májáttét is kimutatható.

Egyes megfigyelések szerint a carcinoidok, különösen a gyomor és vékonybél kiindulású daganatok gyakorisága az utóbbi évtizedekben növekedett. Más felmérések szerint a tüdő és a gyomor carcinoidok aránya növekszik, míg az appendix carcinoidoké csökken. Ma még nem ismert, hogy a felismert esetek növekvő számát a kórjelző módszerek fejlődése vagy egyéb tényezők magyarázzák-e.

A carcinoidok szervrendszeri elhelyezkedése

A carcinoidok leggyakrabban az emésztőrendszerben (74%), és a tüdőben (25%) fordulnak elő. Az összes esetek mindössze egy százaléka egyéb szervekben fejlődik ki (epehólyag, epeutak, máj, lép, gége, thymus, petefészek, here, emlő).

Gyomor. Az emésztőrendszer carcinoid tumorainak 3%-a a gyomorban fordul elő; a gyomor összes daganatainak 0,3%-a carcinoid. A carcinoid kialakulását megelőzi az enterokromaffin sejtek hyperplasiája. Gyakrabban jelenik meg atrophiás gastritisben és anaemia perniciosában, amely az achlorhydria és a következményes hypergastrinaemia szerepére utal. A gasztrin trofikus hatása az endokrin sejtekben hyperplasiát okoz, amely később tumoros átalakuláshoz is vezethet. Ezt a feltevést támogatja az a megfigyelés, hogy Zollinger–Ellison-szindrómában szenvedőkben gyomorcarcinoid kialakulását is leírták. Valószínűnek látszik azonban, hogy a gasztrin nem kizárólagos tényezője a hyperplasia-tumor átalakulásnak, hanem ehhez egyéb, ma még nem ismert mechanizmusok is szükségesek.

A gyomorcarcinoid az esetek többségében a corpusban és a fundusban található, körülírt, illetve többszörös eltérésként. Előfordul a terület kifekélyesedése is, a tumor gyakran azonban csak a submucosában helyezkedik el, így a mucosából készült endoszkópos biopszia nem lehet kórjelző értékű. Polypoid laesioként is megjelenhet, amelyet polypectomia segítségével szövettanilag is bizonyíthatunk. A gyomorcarcinoid mikroszkópos képére egyforma vagy polygonalis sejtek a jellemzők, centralisan elhelyezkedő nucleolusszal. Az aminokat és peptidhormonokat tartalmazó endokrin sejtek ezüsttel festődnek. Immunhisztokémiai módszerrel kromogranin A és szerotonin mutatható ki.

A gyomorcarcinoid nem okoz jellegzetes klinikai tüneteket: hasi fájdalom, dyspepsia fordul elő, esetleg vérzés. Endokrin tünetek általában nem jelennek meg, bár tünetekkel is járó carcinoid szindróma májáttét keletkezésekor előfordulhat. A jellegzetes cyanoticus bőrpír ritkán alakul ki, inkább foltos, térképszerűen mutatkozó, piros bőrelszíneződés látható.

Vékonybél. A carcinoid az emésztőrendszerben leggyakrabban a vékonybélben fordul elő. Észak-amerikai adatok szerint az élőben felismert tumorok gyakorisága évente kb. 3 új eset/1 millió lakos. A Mayo Klinika eredményei szerint, boncolás során ennél lényegesen több olyan carcinoid tumor derül ki, amely nem okozott klinikai tüneteket. Gyakorisága az autopsziás anyagban 6500/1 millió lakos. Nagy esetszámot elemző összefoglaló szerint férfiakban gyakrabban alakul ki. A tumorok 40%-a a distalis vékonybélben fejlődik ki, gyakran többszörös elhelyezkedéssel. Nagyobbak, mint az emésztőrendszer más részén megjelenő carcinoidok. Áttét kialakulása a tumor méretével arányos: 2 cm-nél nagyobb carcinoid rendszerint már áttétet képez. Más daganathoz viszonyítva azonban lényegesen lassabban terjed.

Vasoactiv, illetve endokrin tüneteket nem okozó vékonybél-carcinoid is előidézhet visszatérő hasi fájdalmat, bél intussusceptiót, bélelzáródást és emésztőrendszeri vérzést.

Appendix. Az appendixben megjelenő carcinoid tumor viszonylag nem ritka. Gyűjtött adatok szerint az appendectomia során eltávolított féregnyúlvány szövettani vizsgálata az esetek 0,32%-ában bizonyítja carcinoid jelenlétét. A tumor a féregnyúlvány csúcsán helyezkedik el, kb. 7%-uk pedig annak alapján. A bázison kialakuló carcinoidok obstruktív appendicitis kialakulásához is vezethetnek. Leggyakrabban fiatal felnőttkorban jelenik meg. A ritkán, idősebb korban felismert tumorokban meszesedés figyelhető meg.

Felismerésük appendectomia során lehetséges, vagy ha a carcinoid szindróma jellegzetes tünetei is megjelennek. Ezekben az esetekben az appendectomia elégséges kezelési mód. Kiterjedt sebészi megoldás nagyobb kockázatot jelent, mint a carcinoid esetleges recidivája és áttét megjelenése. Két centimétert meghaladó nagyságú carcinoid esetén azonban az áttét kialakulásának valószínűsége jelentős, ezért ilyen esetekben haemicolectomiára van szükség.

Rectum. A rectumban típusosan a 4. életévtized után jelenik meg leggyakrabban carcinoid tumor. Irodalmi adatok szerint minden 2500 rektoszkópos vizsgálatból egy esetben szürkéssárga submucosus csomó látható, amely szövettani vizsgálattal carcinoidnak bizonyul. Ez a csomó szoliter, a többszörös elhelyezkedés ritka. Szövettanilag a carcinoid jellegzetes szövettani felépítését mutatja, ezüsttel azonban nem festődik és a sejtekben hisztokémiai vizsgálattal szerotonin nem mutatható ki. Ez részben magyarázhatja azt a tényt, hogy a carcinoid szindróma jellegzetességei rectum elhelyezkedés esetén nem jelennek meg. Áttét keletkezésére azonban különösen a nagyobb, 2 cm-t meghaladó daganatok esetén sor kerül. Egy centiméternél kisebb carcinoidok terjedésével gyakorlatilag nem kell számolnunk. Ez a tény szabja meg a tennivaló szükségességét is: a nagyobb tumorok kiterjedtebb sebészi-onkológiai kezelése indokolt, míg az 1 cm-nél kisebb carcinoidok esetén elegendő a beteg megfigyelése.

Biokémiai sajátosságok

A carcinoid tumorokban képződő, legrégebb óta ismert biológiailag aktív hormon a szerotonin, ami a triptofán aminosavból képződik. A szerotonint termelő képesség típusosan a középbél-carcinoidok sajátossága; áttétet adó középbél carcinoid tumoros betegek mintegy 76%-ában megnövekedett szerotonintermelés és a szerotonin metabolit 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) ürítés növekedése mutatható ki. A középbél-carcinoidokkal ellentétben előbélcarcinoidokban gyakran kicsi az l-aminosav-dekarboxiláz aktivitás. Ezért ezek a carcinoid tumorok a nagy mennyiségben képződő 5-hidroxitriptofánból nem képesek szerotonint képezni. Előbél eredetű carcinoid tumoros betegekben a szerotoninképzés gyakori hiánya magyarázza, hogy ezekben a betegekben ritkán alakul ki típusos carcinoid szindróma, viszont a daganatok gyakori hisztamintermelése atípusos carcinoid szindrómát okozhat.

Carcinoid tumorokban a szerotoninon kívül más biogén aminok, vasoactiv anyagok és biológiailag aktív peptidhormonok is képződnek, amelyeknek szerepe lehet a típusos vagy atípusos carcinoid szindróma és a carcinoid tumorokhoz társuló egyéb endokrin szindrómák kialakulásában (7.105. táblázat). Nagy mennyiségű hisztaminképzés elsősorban a gyomor és a bronchus carcinoidjaira jellemző. Gyakran a katecholamintermelés is növekszik, ami nehezítheti az elkülönítést a phaeochromocytomától. A carcinoid szindrómában kialakuló értágulat, hypotonia, tachycardia, diarrhoea és oedema kialakulásában a prosztaglandinok, illetve számos vasoactiv peptidhormon szerepe is felmerült. Az előbél carcinoid tumoraiban, különösen bronchuscarcinoidokban az adrenokortikotrop hormon (ACTH) vagy corticotrop-releasing hormon (CRH) -termelés ectopiás Cushing-szindrómához vezethet. Ritkábban más peptidhormonok termelése vált ki ectopiás endokrin szindrómát.

7.105. táblázat - 7.105. táblázat. Carcinoid tumorok hormontermelése

Típusos vagy atípusos carcinoid szindróma

Egyéb endokrin szindrómák

szerotonin

gasztrin (Zoliinger–Ellison-szindróma)

hisztamin

ACTH (Cushing-szindróma)

katecholaminok

CRH (Cushing-szindróma)

prosztaglandinok

GHRH (acromegalia)

kalcitonin

inzulin (hypoglykaemia)

kininek

motilin

P-anyag

VIP

CGRP


Rövidítések: ACTH = adrenokortikotrop hormon; CGRP = calcitonin gene-related peptid; CRH = corticotrop releasing hormon; GHRH = növekedési hormon-releasing hormon; VIP = vasoactív intestinalis polipeptid.

A carcinoid tumorok leggyakoribb szekréciós termékei közül napjainkban a kromogranin A-t (CgA) tartják klinikai kórjelző szempontból a legjelentősebbnek. A CgA a kromogranin/szekretogranin család tagja. A szöveti és szérum CgA vizsgálatára alkalmas új laboratóriumi módszerek kifejlesztése óta a szöveti és szérum CgA-t a carcinoid tumorok általános jelzőjének tekintik. Az 5-HIAA vizsgálattal szemben az az előnye, hogy míg az 5-HIAA a középbél, illetve ritkábban az előbél eredetű carcinoid daganatok biokémiai kimutatására alkalmas, a szérum CgA-szintje az elő-, közép- és hátsóbél eredetű daganatos betegekben egyaránt megnövekszik. A szérum CgA-szint növekedése carcinoidon kívül más betegségekben is előfordulhat, amelyek közül a legfontosabbakat a 7.106. táblázat sorolja fel.

7.106. táblázat - 7.106. táblázat. Szérum kromogranin A-szintet növelő betegségek

carcinoid

pancreas neuroendokrin daganatok

phaeochromocytoma

mellékvesekéreg-carcinoma

prostatacarcinoma

veseelégtelenség

májelégtelenség

atrophiás gastritis

gyulladásos bélbetegség

fizikai trauma, sérülés

nem kezelt hypertonia


Klinikai tünetek

A carcinoid daganatok a bioaktív szekrétumuk útján, a tumorral összefüggő fibrosis és a térfoglalás miatt okoznak klinikai tüneteket. Az esetek egy részében tünetmentes betegben egyéb okból végzett vizsgálatok során derülnek ki. Más esetekben azonban a vasoactiv anyagokkal, illetve peptidekkel összefüggő tünetek állnak a klinikai kép előterében, függetlenül a tumor elhelyezkedésétől. Ilyen esetekben a carcinoid szindróma jellegzetes klinikai képét észleljük, amely különösen gyakran jelentkezik májáttét kialakulásakor.

Carcinoid szindróma. Carcinoid tumoros betegekben kialakuló jellegzetes klinikai tünetegyüttes, amelynek fő összetevői a bőr pirosas-lilás elszíneződése (flush), a hasmenés, a jobbszívfél-elégtelenség és az asthma bronchialét utánzó nehézlégzés. Kialakulása függ a daganat méretétől, helyétől, valamint a daganatáttétek jelenlététől. Vékonybél-carcinoidok esetén a májáttétek jelenlétével szoros a kapcsolata; kisméretű, körülírt, májáttét nélküli vékonybél-carcinoid tumoros esetekben elvétve fordul elő, míg májáttétek jelenléte esetén a betegek 40–60%-ában figyelhető meg. A májáttétek és a carcinoid szindróma kialakulása közötti kapcsolat arra utal, hogy a carcinoid tumorok által termelt biológiailag aktív anyagokat a máj hatásosan inaktiválja, míg májáttétek esetén ezek az anyagok a májmetabolizmust megkerülve bejutnak a szisztémás keringésbe. Az elsődleges daganat helyétől függően azonban májáttét nélküli esetekben is kialakulhat carcinoid szindróma. A típusos flush az arcon, a nyakon és a mellkas felső részén kialakuló, hirtelen kezdetű, rövid ideig tartó (általában 1–10 perc) bőrpír, amit melegségérzés és palpitatio kísérhet. Hosszabb idő óta fennálló, előrehaladott stádiumú betegekben az arcon teleangiectasiák alakulhatnak ki. Gyomor- és bronchuscarcinoid tumoros betegekben a flush gyakran atípusos formában jelentkezik. Malignus bronchuscarcinoid esetén néha órákig vagy napokig tart, az egész testre kiterjedhet és arcoedema, nyálmirigyduzzanat, könnyezés és hypotonia kíséri. Gyomorcarcinoid esetén a flush gyakran éles határú, élénkpiros foltos bőrpír formájában jelentkezik; a tüneteket gyakran étkezés váltja ki. Az atípusos flush kialakulásában a legtöbb adat a hisztamin szerepére utal. A carcinoid szindróma másik jellegzetes tünete a gyakori és nagy mennyiségű székletürítés, amely hasi görcsökkel, ritkábban folyadék-elektrolit zavarral és malabsorptio tüneteivel járhat. Carcinoid tumoros betegekben a hasmenés gyakorisága 30–80%. Kialakulásában a szerotonin bélmotilitást, intestinalis folyadék- és elektrolitszekréciót serkentő hatásának tulajdonítanak jelentőséget. A szerotonin szerepének megfelelően szerotoninantagonisták enyhíthetik a tüneteket. A carcinoid tumorok a jobb szívfélben okoznak jellegzetes elváltozásokat; az endocardium plakkszerű megvastagodása, a jobb pitvarban, kamrában és a billentyűkön fibrosis, illetve következményes szűkület (pulmonalis billentyű) és regurgitatio (tricuspidalis billentyű) alakul ki. Napjainkban a carcinoid tumorokhoz társuló szívbetegség gyakorisága – valószínűleg a korai kórisme és a hatásos kezelés miatt – a korábbi 30–70%-ról 10–15%-ra csökkent. Carcinoid szindrómás betegekben ritkán asthma bronchiale fordulhat elő, amelyet a daganat által termelt, bronchusszűkületet okozó anyagok (tachikinin, bradikinin) okoznak. Előrehaladott carcinoid tumoros betegekben a carcinoid szindróma egyéb tünetei mellett pellagraszerű bőrtünetek, hyperkeratosis, bőrpigmentáció, myopathia és szexuális működészavar jelentkezhet. Az endocardiumon kívül egyéb szövetekben is kialakulhat fibrosis (hasüreg, retroperitoneum, erek, ízületek), amelyek esetenként súlyos szövődményeket okozhatnak (ileus, ureterszűkület, ischaemiás bélnecrosis, carcinoid arthropathia).

Carcinoid krízis. Carcinoid szindrómás betegekben spontán vagy kiváltó tényezők hatására carcinoid krízis alakulhat ki. A carcinoid krízis olyan akut állapot, amelyben a szindróma tünetei súlyos formában jelennek meg. Rendszerint olyan betegeken észlelhető, akikben az 5-HIAA ürítése jelentősen növekedett, gyakran kapcsolódik fizikai stresszhelyzethez vagy anaesthesiához. Elhúzódó, spontán meg nem szűnő generalizált bőrpír, súlyos hasmenés, idegrendszeri tünetek, fejfájás, szédülés, aluszékonyság, coma alakul ki. Keringési eltérések, tachycardia, szívritmuszavarok, hypertonia vagy súlyos hypotonia is észlelhetők. A carcinoid krízis kórjóslata rossz, kimenetele gyakran végzetes.

Carcinoid tumorokhoz társuló egyéb endokrin szindrómák. Az előbél eredetű carcinoid tumorok, elsősorban a bronchus- és thymus-carcinoidok ectopiás ACTH- vagy CRH-termelésük révén Cushing-szindrómát okozhatnak. Ritkábban egyéb endokrin szindrómák is kialakulhatnak.

Egyéb tünetek. A hormontúltermeléssel nem járó carcinoid tumorok klinikai megjelenése sokféle lehet. A bronchuscarcinoidot gyakran mellkasröntgen szűrővizsgálattal kimutatott tüdő folyamat kivizsgálásakor ismerik fel, a vékonybél-carcinoid aspecifikus hasi tüneteket, bélelzáródást, vagy ritkábban vérzést okozhat, a rectumcarcinoid leggyakoribb tünete a vérzés vagy elzáródás.

Kórisme

A carcinoid tumorok kórisméje klinikai, biokémiai, helymeghatározó és kórszövettani vizsgálatokon alapul. Az esetek egy részében a klinikai gyanút a carcinoid tumorokhoz társuló jellegzetes tünetek vetik fel (pl. carcinoid szindróma). Más esetekben a betegek akár tünetmentesek is lehetnek – a műtéti vagy biopsziás minta kórszövettani vizsgálata derít fényt a kórismére.

A napjainkban rendelkezésre álló korszerű kórjelző eszközök ellenére a carcinoid tumor bizonyítása és/vagy helyének megállapítása néhány esetben komoly kihívást jelent. Az elsődleges daganat kimutatása még bizonyított carcinoid áttétek esetén is nehézségeket okozhat; klinikai vizsgálatokkal az áttétet adó carcinoid tumorok 10%-ában az elsődleges daganat helye ismeretlen marad.

Biokémiai vizsgálatok. Típusos carcinoid szindrómában szenvedő betegekben napjainkban is a legelterjedtebben használt laboratóriumi kórjelző vizsgálat a 24 órás gyűjtött vizeletben az 5-HIAA mennyiségének meghatározása. Ezekben a betegekben a tünetek ideje alatt gyűjtött 24 órás vizeletben az 5-HIAA mennyisége rendszerint több mint kétszerese a referenciaérték felső határának (referenciaérték: < 8 mg/24 óra). Bizonyos ételek (pl. banán, kiwi, ananász, mogyoró, kávé, csokoládé) és gyógyszerek (acetaminophen, fluorouracil, guaifenesin, koffein, naproxen, reserpin) hatására a vizelet 5-HIAA ürítés mérsékelten növekszík, míg más gyógyszerek álnegatív eredményeket okozhatnak (aszpirin, heparin, L-dopa, phenotiazinok). Bizonytalan eredmény, vagy a klinikai gyanú ellenére ismételten normális vizelet 5-HIAA esetén a vizelet- vagy thrombocyta-, szerotoninkoncentráció meghatározása, vagy a szérumban bizonyos peptidhormonok (pl. P-anyag) vizsgálata nyújthat segítséget, de ezek a vizsgálatok ritkábban állnak rendelkezésre. Előbél eredetű carcinoid tumoros betegekben a vizelet 5-HIAA mennyiségének növekedése a középbél carcinoidos esetekhez képest lényegesen ritkább, míg hátsóbél carcinoid tumoros betegekben a vizelet 5-HIAA ürítés rendszerint normális.

7.60. a. ábra. a) Carcinoid tumor májáttéte ultrahanggal (Dr. Jakab Zsuzsa felvétele). b) Carcinoid tumor májáttét ultrahangvezérelt biopsziája (Dr. Jakab Zsuzsa felvétele)

7.60. b. ábra.

Újabban a carcinoid tumorok biokémiai kórisméjében egyre elterjedtebbé válik a szérum CgA-koncentrációjának meghatározása. Érzékenysége felülmúlja a vizelet 5-HIAA-vizsgálat érzékenységét, különösen elő- és hátsóbél eredetű carcinoid tumorokban, amelyek ritkán vagy nem okoznak megnövekedett 5-HIAA-ürítést. Egyes vizsgálatok szerint carcinoid tumoros betegekben a szérum-CgA-koncentráció növekedésének mértéke a tumoros folyamat kiterjedtségét is jelezheti. A szérum-CgA-koncentrációk értékelésekor azonban figyelembe kell vennünk azt, hogy a carcinoid tumorokon kívül egyéb neuroendokrin daganatok, illetve phaeochromocytoma esetén is megnövekedett CgA-koncentráció mérhető a szérumban. Ezért carcinoid tumoros betegekben a szérum CgA-vizsgálatot gyakran a vizelet 5-HIAA-vizsgálattal együtt alkalmazzák. Fontos, hogy egyes neuroendokrin daganatokban a CgA-t hasító enzim hiánya miatt a CgA-ból nem képződik pancreastatin, ezért a szérum pancreastatin kimutatásán alapuló vizsgálatok érzékenysége kisebb lehet. A carcinoid tumorok kórisméjében a többi újabb jelző, mint pl. a szérum neuronspecifikus enoláz (NSE), vagy a tumor M2-piruvát kináz izoenzim (TM2-PK) kórjelző értéke is elmarad a szérum CgA-vizsgálat értékétől.

A vizelet 5-HIAA- és szérum CgA-vizsgálatot a carcinoid tumorok biokémiai igazolásán kívül a betegek követésére is alkalmazzák.

Helymeghatározó vizsgálatok. A carcinoid tumorok helyének meghatározására és a daganatáttétek kimutatására radiológiai (ultrahang, bárium kontrasztanyagos rtg, CT, MRI, angiográfia), endoszkópos és endoszkópos ultrahangvizsgálatok, valamint specifikus radionuklid szcintigráfiás eljárások állnak rendelkezésre. A CT és MRI módszerek folyamatos továbbfejlesztésével a két módszer érzékenysége között valószínűleg nincs lényeges különbség, bár az elsődleges tumor vagy az áttétek elhelyezkedésétől függően a két módszer közül az egyik vagy a másik hatékonyabb kórjelző eszköz lehet. Gyakorlott vizsgáló esetén az endoszkópos ultrahang valószínűleg továbbra is a legérzékenyebb módszer a pancreas neuroendokrin daganatainak érzékelésére; a módszer további előnye, hogy a vizsgálat során biopsziás mintavétel is lehetséges. Az endoszkópos ultrahangot a gyomor- és rectumcarcinoidok kiterjedésének megítélésére is alkalmazzák. A bronchuscarcinoid helyének megállapításában a CT- és MRI-vizsgálaton kívül a bronchoszkópia is segítséget nyújthat. A carcinoid tumorok helyének megállapításában a specifikus radionuklid szcintigráfiás vizsgálatok közül a szomatosztatinjelfogó-szcintigráfia a legelterjedtebb. Hozzáférhetősége óta a carcinoid tumorok helyének megállapítása lényegesen javult. A módszer lényege az, hogy az izotóppal jelölt szomatosztatinanalóg octreotid a carcinoid tumorok mintegy 80%-ában jelen levő 2-es típusú szomatosztatin-jelfogókhoz kötődik, így a carcinoid tumorok az izotópfelhalmozódás alapján kimutathatók. Áttétet adó carcinoid tumoros esetekben a szomatosztatinjelfogó-szcintigráfiás módszert tartják a legérzékenyebbnek. A szomatosztatinjelfogó-szcintigráfia a carcinoid tumorok gyakori csontáttétjének érzékelésére is alkalmas. A pozitronemissziós tomográfia (PET) kórjelző értékéről carcinoid tumoros betegekben még kevés adat áll rendelkezésre, de kisszámú eset alapján kórjelző értéke megközelítheti, sőt felülmúlhatja a szomatosztatinjelfogó-szcintigráfia kórjelző értékét. Carcinoid tumorok esetén a PET-vizsgálathoz speciális jelölt anyagot alkalmaznak (pl. jelölt szerotonin előanyag 5-HTP, vagy jelölt L-DOPA). A carcinoid tumorok csökkent proliferációs aktivitása miatt a fluoro-dezoxi-glükózzal végzett PET (18FDG-PET) kevésbé érzékeny.

7.61. ábra. A carcinoid tumorok kórisméjének folyamatábrája

7.62. ábra. A carcinoid tumorok kezelése

Kezelés

Sebészi kezelés. Carcinoid tumoros betegekben teljes gyógyulás csak a daganat sebészi eltávolításától várható, ezért ezt a lehetőséget elsőként választandó kezelésként kell számításba vennünk. Bár a betegek jelentős részében az előrehaladott stádiumú betegség, a távoli áttétek jelenléte miatt sebészi módszerekkel nem érhető el teljes gyógyulás, a daganat tömegének megkisebbítése, izolált áttétek sebészi eltávolítása, vagy a daganat okozta szövődmények (pl. bélelzáródás, vérzés) sebészi megoldása lényegesen enyhítheti a klinikai tüneteket, javíthatja a betegek életminőségét és a túlélést. A jelenlegi kezelési mód előrehaladott stádiumú carcinoid tumoros betegekben is a sebészi lehetőségek teljes körét számításba veszi. A sebészi módszerek újabban intervenciós radiológiai módszerekkel is kibővültek, amelyeket elsősorban májáttétek kezelésére alkalmaznak (pl. arteria hepatica embolisatio, chemoembolisatio, radiofrekvenciás tumorablatio). Carcinoid tumoros betegekben májáttétek esetén a májátültetéssel szerzett tapasztalatok a daganatok viszonylag gyors kiújulását mutatták ki.

Szomatosztatinanalógok. Carcinoid szindrómás betegekben a jelenlegi leghatásosabb gyógyszeres kezelési lehetőség a szomatosztatinanalóg. A szomatosztatinanalógok fajlagos membránjelfogókon (2. és 5. altípus) hatva gátolják a hormonelválasztást, befolyásolják az apoptosist és az angiogenesist, valamint gátolják a hasnyálmirigy exokrin működését is. A szomatosztatinanalóg octreotid standard dózisa 100–200 µg naponta 3 alkalommal subcutan alkalmazva, de esetenként ennél nagyobb adagokra is szükség lehet. A tartós hatású octreotid-készítmény (LAR) havonta egyszeri alkalmazással (10, 20 vagy 30 mg) a subcutan octreotidhoz hasonló hosszú távú hatást biztosít. Egy másik szomatosztatinanalóg, a lanreotid mikrokapszulázott (lanreotid PR, adagja 7–14 naponta 30 mg) és autogél formátumban (lanreotid autogél, adagja 28 naponta 60, 90 vagy 120 mg) alkalmazható. Új szomatosztatinanalógok is kifejlesztés alatt állnak; ezek egy része az octreotidhoz képest eltérő szomatosztatin-jelfogó altípusokhoz kötődik. A carcinoid szindrómás betegek 60–70%-ában a szomatosztatinanalóg kezelés megszünteti a klinikai tüneteket és csökkenti a növekedett vizelet 5-HIAA- és szérum CgA-szinteket. A klinikai tünetekre és a biokémiai eltérésekre kifejtett kedvező hatásokon kívül a szomatosztatinanalógoknak közvetlen tumorgátló hatásuk is van, a betegek mintegy 50%-ában akár hosszú éveken keresztül megállítják a carcinoid tumorok növekedését, gátolják az előrehaladást, illetve az esetek 5–10%-ában a daganat méretét csökkentik. A tartós hatású szomatosztatinanalógok a kényelmes adagolási mód és a tartós terápiás hatás miatt jelentősen javítják a carcinoid szindrómás betegek életminőségét. Teljes hatásuk kialakulásáig azonban több napra van szükség, ezért carcinoid krízis kezelésére, vagy ennek veszélye esetén a megelőzésre (pl. carcinoid szindrómás betegek műtéte vagy kemoterápiás kezelése előtt) rövid hatású octreotid adása szükséges. Carcinoid krízis kezelésére 50–100 µg/óra dózisban octreotid iv. infúzió ajánlott. A szomatosztatinanalóg-kezelés legfontosabb mellékhatásai a rendszerint átmeneti hasmenés és hasi görcsök, valamint az epekőképződés (az utóbbi rendszerint tünetmentes).

Interferon. Carcinoid szindróma kezelésére az interferon-α kezelést önmagában vagy szomatosztatinanalóggal együtt alkalmazzák. A klinikai tünetekre, biokémiai eltérésekre, illetve a daganatnövekedésre kifejtett hatást tekintve a szomatosztatinanalóg kezeléssel megegyező eredményeket értek el. Hátrányt jelentenek azonban a jelentősebb és gyakoribb mellékhatások (láz, gyengeség, anorexia, depresszió, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, autoimmun jelenségek). Szétterjedt középbél carcinoidos betegekben végzett véletlen besorolású vizsgálat szerint az octreotidkezelés kiegészítése interferon α-val az önmagában alkalmazott octreotid terápiához képest mérsékelheti a daganatnövekedést, de nem javítja a betegek túlélését.

Kemoterápia. A különböző kemoterápiás kezelési módok kedvezőtlen eredményei miatt carcinoid tumoros betegekben csak előrehaladott áttétet adó esetekben alkalmaznak kemoterápiát. Az endokrin pancreastumorok esetén alkalmazott streptozotocin és 5-fluorouracil kemoterápián kívül más kemoterápiát is kipróbáltak, mint például összetett etoposid és cisplatin vagy dacarbazin, 5-fluorouracil és epirubicin. Előrehaladott stádiumú neuroendokrin tumoros betegekben a filgrastimmal együtt adott nagy adag paclitaxelkezelés jelentős hematológiai mellékhatásairól és szerény tumorgátló hatásáról számoltak be.

Izotópkezelés. Azokban a carcinoid szindrómás betegekben, akikben az MIBG-szcintigráfia pozitív, 131I-MIBG-kezelés végezhető. A vizsgálatok eredményei szerint a 131I-MIBG-kezelés áttétet adó carcinoid tumoros betegek 30–40%-ában enyhíti a klinikai tüneteket és a betegek 7–10%-ában eredményez biokémiai javulást. A 131I-MIBG-kezelést újabban izotóppal nem jelölt MIBG előkezelés után végzik. Az utóbbi években izotóppal jelölt szomatosztatinanalógok alkalmazásáról is beszámoltak. Áttétet adó neuroendokrin tumoros betegekben [90Y-DOTA]-D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTA-TOC) kezeléssel figyelmet érdemlő tumorgátló hatást és tüneti javulást figyeltek meg. A tapasztalatok szerint a betegek a kezelést jól tűrték, mellékhatás viszonylag ritkán fordul elő.

Egyéb kezelés. Külső sugárkezelés csont- vagy agyi áttétek esetén jön szóba. A carcinoid szindróma tüneteinek enyhítésére szerotoninantagonisták, H1- és H2-hisztamin-jelfogó blokkolók, a társuló szívbetegség kezelésére ACE-gátlók, a bronchusspasmus kezelésére hörgőtágítók alkalmazhatók. Carcinoid szindrómás betegekben a pellagra megelőzésére, illetve kezelésére niacin adása javasolt.

Kórjóslat

A carcinoid tumorok kórjóslatát a daganat nagysága és a hormontermelődés mértéke befolyásolja. A plazma kezelés előtti kromogranin A szintje független kórjóslati tényező. A nem kezelt carcinoid tumoros betegek túlélési ideje átlagosan kettő év. Kezeléssel jó eredmények érhetők el. Ha a tumor felismerésekor már májáttét is kimutatható, összetett kezeléssel 50–90%-os 5 éves túlélési idő is elérhető. A carcinoid jellegzetessége az, hogy a radikális műtét után évek múlva is kialakulhat májáttét. Ezért a betegek rendszeres ellenőrzése szükséges, amelynek legjobb biokémiai módszere a plazma kromogranin A-tartalmának és a vizeletben ürülő 5-HIAA mennyiségének a meghatározása.

Az emésztőrendszer lymphomái

Dr. Altorjay István

Meghatározás, epidemiológia, osztályozás

Az emésztőrendszeri lymphomák két csoportba sorolhatók: ún. elsődleges tápcsatornai lymphomákra (ez a csoport az összes lymphomák kb. 4–5%-át, az extranodalis non-Hodgkin-lymphomáknak pedig mintegy 40%-át jelenti) és a klasszikus, nodalis, nagy malignitású nem-Hodgkin-lymphomák másodlagosan a tápcsatornát érintő formáira (ez mintegy 10%-ban fordul elő). A tápcsatornán belüli elhelyezkedés is jellegzetes, bár földrajzi különbségek megfigyelhetők. Európában 50–60% a gyomorban, 25–30% a vékonybélben, döntően az ileum területén, 10–12% pedig a vastagbélben, ezen belül inkább a coecum és a rectum területén fordul elő. Észak-Amerikában valamivel kisebb a gyomor MALT-lymphomák aránya és itt a legnagyobb hányad az óriás B-sejtes-lymphoma, míg a Földközi-tenger régiójában és Afrikában a vékonybéllymphomák a leggyakoribbak. A tápcsatornai lymphomák kialakulása legalább részben valamilyen krónikus antigénserkentésre adott gyulladásos válasszal függ össze, ilyen lehet a gyomor-MALT-lymphomák esetén a Helicobacter pylori-fertőzés, vagy a vékonybél IPSID betegsége esetén valószínűsített parasitosis, részben pedig immunhiányos állapotok, például AIDS fennállása esetén is gyakoribbak.

Elsődleges emésztőrendszeri lymphomáról akkor szólunk, ha a betegség felismerésekor a tápcsatorna érintettsége áll előtérben, nincs tapintható, kóros perifériás nyirokcsomó, nincs mediastinalis érintettség normális a perifériás vérkép és a máj, illetve a lép érintettsége is kizárható, kivéve a per continuitatem ráterjedést. Az összes tápcsatornai malignomának ez a csoport kb. 3–4%-át jelenti.

A WHO osztályozásból a kis és nagy a malignitású megjelölés kimaradt, bár ennek a stádiumbeosztásnak jelentősége van a kezelés megválasztásában (7.107. táblázat).

7.107. táblázat - 7.107. táblázat. A tápcsatornai nem-Hodgkin-lymphomák WHO osztályozása

B-sejtes lymphoma

T-sejtes lymphoma

MALT típusú marginális zóna B-sejt-lymphoma

Enteropathiához társuló T-sejt-lymphoma (EATL)

Follicularis lymphoma (grad I–III.)

Perifériás T-sejt-lymphoma

Köpenysejtes lymphoma (Mantle-cell lymphoma)

(lymphomatosus polyposis)

(WHO által már nem említett: ulcerativ jejunitis)

Diffúz óriás B-sejt-lymphoma (MALT típusú összetevővel vagy anélkül)

Burkitt-lymphoma és Burkitt-szerű lymphoma

Immunhiányhoz társuló lymphoma


Az elsődleges emésztőrendszeri lymphomák túlnyomó többsége B-sejt eredetű.

• MALT típusú, marginális zóna B-sejt-lymphoma (inkább 50 évnél idősebbekben fordul elő, férfiakban gyakoribb, kétharmada a gyomorban alakul ki, itt szoros összefüggésben van Helicobacter pylori-fertőzéssel; a bélben elhelyezkedő MALT-lymphomák esetében hajlamosító tényező lehet az AIDS, tartós immunszuppresszió, Crohn-betegség, nodularis lymphoid hyperplasia. A tumor unilocularis, exulcerált polypoid képlet formájában jelentkezik). Gyakoribb az ún. kis malignitású B-sejt MALT-lymphoma, de előfordulnak nagy malignitású formák, illetve kevert lymphomák is. A gyomorban először lymphoepithelialis sérülések jönnek létre, a Helicobacter pylori és a reaktív T-sejtek policlonalis B-sejt-szaporodást váltanak ki. Immunhisztokémiailag jellegzetes a CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, sIg+ összefüggés. Ebből alakul ki a marginális zóna B-sejtes lymphoma, amely az antigénfüggő periódusban a H. pylori-eradikációjával még jelentős százalékban gyógyítható. Idővel azonban genetikai módosulások jönnek létre, t(11,18) áthelyeződés, nukleáris Bcl-10 aktiváció, a tumor kiterjedése transmuralissá válik, óriássejtes fenotípussá történő átalakulás lép föl. Mindezek eredményeként a monoclonalis B-sejtes lymphoma növekedése már nem függ a T-sejtektől, és ebben a fázisban már nem is reagál a H. pylori-eradikációra és elindul a nagy malignitású formába történő átalakulása.

• Óriás B-sejtes gyomorlymphoma. Ebben a csoportban korábban előnyösnek tartották a radikális gastrectomiát, főleg a 6 cm-nél nagyobb kiterjedésű tumoroknál, az utóbbi években azonban ez a szemlélet visszaszorult. Ma inkább a szervmegtartó kezelési módokat, sugárkezelést és kemoterápiát részesítjük előnyben. A vékonybélben észlelt B-sejtes lymphomák jelentős része is ebbe a csoportba tartozik, ezekre a fokozott malignitás jellemző. Itt a folyamatot gyakran a vérzés, az elzáródás, esetleg az átfúródás miatt végzett sebészi feltáráskor ismerik fel.

• IPSID (immunoproliferative small intestinal disease). E kórképre kis malignitású, többgócú, illetve diffúz intestinalis érintettség jellemző, IgA alfa-nehézlánc megjelenése igazolható a szérumban és a bélben is. A Közel-Keleten, a Földközi-tenger térségében fordul elő, rossz szocioökonómiai körülmények között élőkben. Hajlamosító tényezőnek tartják a parasitosisokat, például a giardiasist. Klinikailag a hasmenés, a fogyás, a mesenterialis nyirokcsomók érintettsége lehet szembetűnő, korai stádiumban tartós antibiotikus kezelés hatékony lehet.

• Köpenysejtes lymphoma (Mantle-cell lymphoma), másnéven többszörös lymphoid polyposis. Viszonylag ritka, de a tápcsatorna egészét érintheti, jellegzetes az endoszkópos képe, kezelésre kevéssé reagál, rosszabb kórjóslatú megbetegedés.

• Burkitt-lymphoma (Afrikában endémiás, fiatal gyermekkorban fordul elő, EBV-fertőzés valószínűsíthető a háttérben), jellegzetes kromoszómaeltérések figyelhetők meg, így 80%-ban t(8;14) áthelyeződés, ritkábban t(8;28) és t(8;22) eltérések.

• Burkitt-szerű lymphoma. Ritkán fordul elő, leginkább az ileocoecalis régió szoliter, kifekélyesedő daganata, előidézője HIV-fertőzés, illetve tartós immunszuppresszió is lehet.

Az utóbbi két formában felmerül a sebészi eltávolítás a gyors növekedés miatt, ha ez technikailag elvégezhető, amit radikális – az akut lymphoid leukaemiának megfelelő – nagy dózisú methotrexatot, cytarabint is tartalmazó kemoterápia követhet.

T-sejt eredetű emésztőrendszeri lymphomák: kb. 10–30%-ot jelentenek. Immunhisztokémiai jellemzőjük a CD3+, CD8+, HML1+ kifejeződés és a CD103 jelfogó pozitivitás.

• Az enteropathiához társuló T-sejt-lymphoma (enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL) forma, leggyakrabban a jejunumban fordul elő, nagy malignitású és a coeliakiában szenvedők kb. 10%-ában alakul ki, főként, ha nem tartanak rendszeres diétát. Európában gyakoribb, leginkább az ír népességben észlelték. Genetikai hajlam is valószínű, mivel a HLA A1, B8, DR3, DQw2 gyakoribb előfordulását tapasztalták a rokonok között is.

• Enteropathiához nem társuló T-sejt-lymphoma. Ritkán fordul elő, döntő többségében a vékonybélben, lefolyása kevésbé malignus, mint az EATL esetében. A gyomorban HTLV-1-fertőzés esetén is észlelték.

Klinikai tünetek, kórisme

A klinikai kép nem fajlagos, hasi fájdalom, görcs, fogyás, étvágytalanság, hasmenés, főleg IPSID és EATL esetében fokozódó malabsorptio, továbbá a passzázs nehezítettsége és occult vérzés fordulhat elő. A kórisméhez nélkülözhetetlen a gyomor endoszkópos vizsgálata során vett nagyobb számú (mapping) biopszia, H. pylori kimutatása, endoszonográfia, hasi UH, mellkasröntgen, CT-vizsgálat, vékonybélpasszázs. Újabb lehetőségként a kapszulás endoszkópia, paraziták kimutatása, EBV-fertőzés igazolása, továbbá csontvelő-aspiráció, az LDH és béta-2-mikroglobulinszint növekedése, endomysium és transzglutamináz elleni antitestek, immunglobulinok, illetve paraproteinek kimutatása használható.

Kezelés

A kezelési tervhez pontos stádiumbeosztás szükséges, amely az Ann–Arbor-rendszer szerint történik:

I. egy- vagy többszörös emésztőrendszeri érintettség, nyirokcsomó-érintettség nélkül (I/1: csak a mucosa és a submucosa érintett; I/2: a beszűrődés túlterjed a submucosán);

II. egy- vagy többszörös emésztőrendszeri érintettség bármely mélységű infiltrációval, rekesz alatti nyirokcsomó-érintettséggel (II/1: regionális nyirokcsomók, II/2: régión túli, de rekesz alatti nyirokcsomó-érintettség);

III. egy- vagy többszörös emésztőrendszeri érintettség, a rekesz mindkét oldalán észlelhető nyirokcsomó-érintettséggel és egy, az emésztőrendszer más szakaszán jelentkező elváltozással (III/S: lép érintettség);

IV. diffúz beszűrődés az emésztőrendszeren kívül; E. per continuitatem beszűrődés a környező szervekre.

Kis malignitású gyomor MALT-lymphoma esetén, I. stádiumban H. pylori-eradikáció és gyakori ellenőrzés szóba jöhet (3 hónap után ellenőrzőendoszkópia és biopszia, ezt követően 6 havonta). A II. stádiumban az eradikáció mellett sugárkezelés, esetleg műtét. III–IV. stádiumban – amely, az esetek mintegy 10%-ában észlelhető – kemoterápia ajánlott, amelyre chlorambucil vagy kombinált kezelés alkalmazható (CVP: cyclophosphamid, vincristin prednisolon). Erről azonban nincs teljesen kiforrott nemzetközi álláspont.

Nagy malignitású folyamatok esetén I–II. stádiumban kemoterápia és sugárkezelés ajánlott, esetleg mérlegelhető a műtét és a kemoterápia. Újabban azonban inkább a szervmegtartásra törekednek. III–IV. stádiumban kemoterápia, egyedi mérlegelés szerinti sugárkezeléssel kiegészítve.

A kemoterápia általánosan elfogadott formája a CHOP protokoll, ami 750 mg/m2 iv. cyclophosphamidot jelent az 1. napon, 50 mg/m2 iv. adriamycint az 1. napon, 2 mg iv. vincristint az 1. napon, valamint 5 napon át 100 mg per os prednisolont. A kezelést vagy 21 naponként, vagy növekedési faktorral kiegészítve 14 naponként alkalmazzák.

B-sejtes béllymphoma kezelése a gyomorról leírtakhoz hasonlóan történik, azzal a különbséggel, hogy ott az operálható és esetleg éppen műtét kapcsán kiderült esetekben a műtét és utána a sugárkezelés célszerű az I–II. stádiumban, míg a III–IV. stádiumban kemoterápia.

Mantle-cell-lymphoma esetén műtét a kiterjedtség miatt nem jöhet szóba, itt agresszívabb polikemoterápia (hiper-CVAD/AraC-MTX) mellett újabban anti-CD20 antitest (rituximab) kezelés, illetve őssejt átültetés is mérlegelhető.

EATL, illetve egyéb T-sejt eredetű lymphomák esetén a coeliakia kezelése, a körülírtabb folyamatok műtéti kezelése és kemoterápia alkalmazható, bár a tapasztalatok kedvezőtlenebbek.

A tápcsatornai lymphomák kórjóslata a stádiumtól, a szöveti képtől függően változó, az ötéves túlélés EATL esetén 10%, Mantle-cell-lymphoma esetén 40–50%, IPSID esetén 50–70%, a gyomor kis malignitású MALT-lymphomái esetén 70–75%, nagy malignitású és bélérintettségű esetekben, illetve diffúz óriás B-sejtes lymphomákban 20–50%.

Irodalom

1. Bodoki J., Kopper L.: Gasztroenterológiai onkológia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2009.

2. Bond, J.H.: Adenomatous polyps and adenocarcinoma of the colon. In: DiMarino, A.J., Benjamin, S.B. (eds.): Gastrointestinal Disease. Blackwell Science, Oxford, 1997.

3. Bresalier, R.S.: Malignant neoplasms of the large intestine. In: Sleisenger and Fordtran’s: Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2006, 2759.

4. David, K.: Colorectal Cancer. In: Gastrointestinal Oncology. Part 2. Blackwell Publising, Oxford, 2008.

5. Fong, Y.: Hepatobiliary Cancer. In: Gastrointestinal Oncology. Part 3. Blackwell Publising, Oxford, 2008.

6. Itzkowitz, S.H., Rochester, J.: Colonic Polyps and Polyposis Syndromes. In: Sleisenger and Fordtran’s: Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2006, 2713.

7. Jeney A., Kralovánszky J. (szerk.): Onkofarmakológia. Medicina, Budapest, 2009.

8. Jensen, R.T., Norton, J.A.: Pancreatic endocrine tumors. In: Sleisenger and Fordtran’s: Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2006, 625.

9. Mayer, R.J.: Gastrointestinal tract cancer. In: Kasper, D.L. (ed.): In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 570.

10. Nardone, G., Rocco, A., Malfertheiner, P.: Rewiew article: Helicobacter pylori and molecular events in precancerous gastric lesions. Aliment Pharmacol. Ther., 2004, 20; 261.

11. Sampliner, R.: Gastroesophageal Cancer. In: Gastrointestinal Oncology. Part 1. Blackwell Publising, Oxford, 2008.

12. Tulassay Zs. (szerk.): A vastagbélrák megelőzése és kezelése. Springer, Budapest, 2004.