Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A máj betegségei

A máj betegségei

Dr. Szalay Ferenc

A májbetegek száma és a májbetegséggel összefüggő halálozás világszerte jelentős. A vírushepatitisek közül a B-hepatitis sok százmillió beteget érint, a C-hepatitisszel fertőzöttek száma is meghaladja a 200 milliót. A védőoltás bevezetésének köszönhetően a B-hepatitisek száma világszerte csökken, de a C-hepatitis eseteké még nem, amelyben nemcsak a védőoltás hiányának, hanem az intravénás kábítószer-használatnak is jelentős szerepe van. A nyugati országokban a mértéken túli idült alkoholfogyasztással összefüggő májcirrhosis és szövődményei jelentős népegészségügyi gondot okoznak. Új kihívást jelent a metabolikus szindróma esetekkel párhuzamosan növekvő, nem alkoholos zsírmáj és a nem alkoholos steatohepatitis esetek számának növekedése. A hepatocellularis rák gyakorisága az elmúlt években többszörösére nőtt, amiben a rákos hepatitisvírusoknak, az alkoholos májcirrhosisnak, és a nem alkoholos steatohepatitis talaján kialakult cirrhosisnak biztosan szerepe van. A gyógyszer és a toxikus anyagok által okozott májkárosodás sokszor igen súlyos, az elkülönítő kórismében egyre gyakrabban kell mérlegelnünk. Az akut májbetegségek gyors intézkedést, közegészségügyi teendőket igényelnek, a májcirrhosis szövődményei életet veszélyeztető kritikus helyzetet okozhatnak. A molekuláris genetika fejlődése a máj örökletes anyagcsere-betegségeinek jobb megismerését, és a kórisme javulását tette lehetővé. A képalkotó módszerek különösen a gócos májbetegségek felismerésében jelentettek nagy előrelépést. Javultak a gyógyítás lehetőségei, a májsebészet és a májátültetés ma már rutin eljárássá vált hazánkban is.

A 7.43. táblázat a különböző májbetegségeket, a kórok, és részben a kórfolyamat szerint osztályozva foglalja össze. A kóros májadatok értékelését a 7.27. ábra mutatja be.

7.43. táblázat - 7.43 . táblázat. Májbetegségek

Örökletes hyperbilirubinaemia

Gilbert-szindróma

Crigler–Najjar-szindróma

Dubin–Johnson-szindróma

Rotor-szindróma

•Májbetegség szisztémás betegségekben

Sarcoidosis

Amyloidosis

Glikogéntárolási betegség

Coeliacia

Tuberculosis

Mycobacterium avium intracellulare

Vírushepatitis

Hepatitis A

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis D

Hepatitis E

Egyéb (EBV, CMV, herpes-, adenovírus hepatitis)

Cryptogen hepatitis

•Cholestaticus szindrómák

Benignus posztoperatív cholestasis

Sepsishez társuló cholestasis

Teljes parenteralis táplálás (TPN) okozta sárgaság

Terhességi cholestasis

Cholangitis

Extrahepaticus epeúti elzáródás (kő, szűkület, carcinoma)

Biliaris atresia

Caroli-betegség

Cryptosporidiosis

•Immun- és autoimmun májbetegségek

Autoimmun hepatitis

Primer biliaris cirrhosis

Primer sclerotizáló cholangitis

Overlap szindrómák

Graft versus host betegség

Allograft rejectio

•Gyógyszer okozta májbetegség

Hepatocellularis típus (isonicid, acetaminophen)

Cholestasis típus (methyltestosteron)

Kevert típus (sulfonamid, phentoin)

Micro- és macrovesicularis steatosis (methotrexat, fialuridin)

•Genetikus májbetegségek

Haemochromatosis

Wilson-kór

α1-proteáz inhibitor hiány (α1-antitripszin-hiány)

Benignus rekurráló intrahepaticus cholestasis (BRIC)

Familiáris intrahepaticus cholestasis (FIC),

I–III. típus

•Érrendszeri eredetű májbetegség

Venoocclusiv betegség

Budd–Chiari-szindróma

Ischaemiás hepatitis

Pangásos májbetegség

Vena portae thrombosis

Nodularis regeneratív hyperplasia

Gaucher-betegség

Alkoholos májbetegségek

Akut zsírmáj

Akut alkoholos hepatitis

Alkoholos májcirrhosis

•Nem alkoholos eredetű zsírmájbetegség

Zsírmáj

Nem alkoholos steatohepatitis

•Akut terhességi zsírmáj

•Térfoglaló betegségek

Hepatocellularis carcinoma

Cholangiocarcinoma

Adenoma

Focalis nodularis hyperplasia

Áttéti májtumor

Tályog

Cysta


7.27. ábra. A kóros májadatok értékelésének folyamatábrája

A máj betegségeinek általános tünetei

A máj betegségei gyakran nem okoznak panaszt, észrevétlenül zajlanak. Máskor azonban enyhe panaszok jelentkeznek, de ezek nem irányítják betegségre a beteg figyelmét. A sárgaság vagy a májtáji fájdalom már a laikusban is májbetegség gyanúját kelti. A panaszok súlyosságának és változatosságának ez a széles skálája a heveny és az idült májbetegségekben is megfigyelhető (7.44. táblázat). A máj nagy funkcionális tartaléka és regenerációs képessége miatt a tünetek gyakran csak akkor jelentkeznek, amikor a betegség már előrehaladott stádiumban van.

7.44. táblázat - 7.44. táblázat. Májbetegségre utaló panaszok és tünetek

sárgaság

májtáji fájdalom

fáradékonyság

aluszékonyság

bőrviszketés

bőrvérzések, vérzékenység

hőemelkedés vagy láz

puffadás, hasi kényelmetlenségérzés

hasmenés

ascites

ízületi fájdalom

neurológiai és pszichés tünetek

szexuális működési zavarok (amenorrhoea, impotencia)

emésztőrendszeri vérzés

fogyás

oedema

tachycardia

rossz szájszag (foetor), ízérzési zavar


A májbetegség általában három módon derül ki. 1. Májbetegségre jellemző tünetek miatt fordul orvoshoz a beteg. 2. Más szerv betegségére utaló vagy nem típusos panaszok miatt végzett vizsgálatok során derül ki a májbetegség. 3. Véletlenszerűen, például véradás kapcsán, munkaalkalmassági vagy szűrővizsgálat során derül fény a betegségre.

Bár a beteg vizsgálata a kórelőzmény megismerésével kezdődik, gyakran már az első pillantásra láthatók olyan jelek (pl. sárgaság, ascites, a testarányok megváltozása, csillagnaevusok, flapping tremor), amelyek májbetegségre utalnak. Kevés olyan betegség van, amelynek annyi látható jele lenne, mint a májbetegségeknek, főleg a májcirrhosisnak (7.45. táblázat).

7.45. táblázat - 7.45. táblázat. Májbetegségre utaló külső jelek

icterus (sclera, nyálkahártya és bőr)

csillagnaevusok (általában csak a test felső részén)

erythema palmare et plantare

piros, fényes nyelv

elvékonyodott, sérülékeny bőr

bőrvérzések (petechia, purpura, echymosis, sugiüatio, suffusio)

körömfehéredés

dobverőujj, óraüvegköröm

xanthelasma, xanthoma (PBC-ben, cholestaticus betegségekben)

gynecomastia (spironolacton-kezelés fokozhatja)

hasfali vénatágulat (caput medusae)

ascites

sérvek (umbilicalis, scrotalis, inguinalis)

Dupuytren-kontraktúra (főleg alkoholos és diabetesszel társult cirrhosisban)


Sárgaság. Meghatározás szerint a sárgaság a bilirubin által okozott elszíneződés. Mivel a bilirubinnak nagy a kötődése az elasztikus és a kollagénrostokhoz, az eltérés a sclerán is látható. A szérumbilirubin-szint normális értékének kétszerese subicterust, a három-négyszeres érték jól látható sárgaságot okoz. Sok beteg azonban a tükörben sem veszi észre, csak mások hívják fel rá a figyelmét.

A kórisme segít a más okból létrejövő sárga elszíneződés (sok sárgarépa, narancs, sütőtök fogyasztása, színező anyagok), a pseudoicterus okának kiderítésében. A sclera ilyenkor fehér marad. Az icterus okai, osztályozása és elkülönítő kórisméje a 808. és a 923. oldalon található.

Májtáji fájdalom. A fájdalom lehet erős, gyakran azonban csak tompa nyomásérzés formájában jelentkezik. Az előbbi többnyire heveny májgyulladás esetén, a májtok rövid idő alatt bekövetkező feszülése miatt jelentkezik, az utóbbi inkább krónikus hepatitisre, májcirrhosisra jellemző. A fájdalom spontán is jelentkezhet, gyakran azonban csak bizonyos testhelyzetben, például lehajláskor, vagy csak tapintásra, nyomásra jelentkezik. A tumoros máj is okozhat fájdalmat. A légvételre fokozódó fájdalom arra utal, hogy a daganat elérte a máj felszínét. A vascularis dekompenzációt, az ascites megjelenését gyakran kíséri májtáji és/vagy diffúz hasi fájdalom.

Fáradékonyság. Nem fajlagos, de gyakori tünet. A fizikai és a szellemi teljesítőképesség csökkenése sokszor vezető tünet, és csak a vizsgálatok derítik ki a háttérben lévő májbetegséget.

Aluszékonyság. A gyakori elalvás napközben a bioritmus változásának következménye lehet, gyakran azonban valóban fokozott a napi alvásigény. Májcirrhosisban, a portoszisztémás encephalopathia tüneteként jelentkezik leggyakrabban, de attól független is lehet. Leírták a hypersomniát mint a Wilson-kór első tünetét is.

Bőrviszketés. Vírushepatitisben jelentkezik extrahepaticus tünetként. Heveny esetekben urticaria, vasculitis kísérheti. Krónikus hepatitisben, cirrhosisban, az A-vitamin-anyagcsere következményes zavarában is előfordul. Elzáródásos sárgaságban típusos tünet, amit az epesavak visszatartásával magyaráznak. Primer biliaris cirrhosisban (PBC) gyakori és jellemző panasz a bőrviszketés, amely gyakran első tünet és évekkel megelőzheti az icterust. Kialakulásának módja pontosan nem ismert. PBC-ben a májátültetés nemzetközileg elfogadott javallatai között szerepel az életet megkeserítő kínzó bőrviszketés is.

Bőrvérzések, fokozott vérzékenység. A bőrvérzések két formában és általában inkább előrehaladott májbetegségben, főleg májcirrhosisban jelentkeznek. A petechiák az alapbetegséghez társuló, gyakran a hypersplenia által okozott thrombocytopenia következményei. A capillarisok és kis erek fokozott sérülékenysége, az elvékonyodott bőr és az alvadási tényezők csökkent képzése mind hozzájárul a cirrhosisban gyakori lapszerinti kisebb-nagyobb bőrvérzéshez. Nem ritka az orrvérzés és a fogínyvérzés sem. Az oesophagusvarixból és az aranyérből származó vérzést a portalis hypertonia mellett a fokozott vérzékenység is súlyosbíthatja.

Hőemelkedés, láz. Akut vírushepatitisben (HAV, HBV, HCV, HEV, EBV, CMV) magas láz is előfordulhat, de általában rövid ideig tart és spontán szűnik. Krónikus hepatitisekben (vírus, autoimmun) inkább csak hőemelkedés jelentkezik. Ha a májcirrhosisos beteg lázas lesz, akkor a fertőzésen kívül gondolnunk kell spontán bakteriális peritonitis lehetőségére is. Rosszindulatú májdaganatok, a májrák is okozhat lázat paraneoplasztikus tünetként. Az elzáródásos sárgaság tüneteivel kísért láz esetén cholangitisre, cholangiohepatitisre, epekövességre, tumorra kell gondolnunk. Septicus láz májtályog jele lehet.

Puffadás, hasi kényelmetlenségérzés. Ezek a nem fajlagos panaszok általában a gyulladásos és cholestasissal kísért májbetegségekben fordulnak elő. A csökkent epekiválasztás magyarázza az emésztési zavart, hiszen az epesavak szükségesek a zsírok emulgeálásához, a lipáz aktiválásához és a zsírsavak felszívódásához. A portalis hypertonia önmagában is okozhat ilyen panaszokat, amelyet az ascites megjelenése súlyosbít.

Hasmenés, székrekedés. Heveny vírushepatitisben a prodromalis és az ictericus szakaszban is előfordul hasmenés, hypocholiás széklet. A cholestaticus májbetegségekben sem ritka tünet, sőt gyógyszerek mellékhatása (ursodeoxycholsav, lactulose) is lehet. A melaenával vagy haematochesiával járó hasmenés emésztőrendszeri vérzésre utal.

A székrekedés májcirrhosisban portoszisztémás encephalopathiát válthat ki.

Ascites. Súlyos fokú akut hepatitisben is előfordulhat kevés ascites, leggyakrabban azonban a májcirrhosis vascularis dekompenzációjának típusos tüneteként jelentkezik. Rossz kórjóslati jel. Keringési zavar, így Budd–Chiari-szindróma, vena portae thrombosis és májtumor jele is lehet. A betegek gyakran nem értékelik a helyzet súlyosságát, és a haskörfogat növekedését kezdetben a javulás, a hízás jelének tartják. A nagy ascites további panaszokat, mozgáskorlátozottságot, légzési zavart, sérvek megjelenését okozhatja.

Ízületi fájdalom, mozgásszervi panaszok. Az arthralgia, myalgia akut vírushepatitisben, autoimmun májbetegségekben nem ritka. Immunkomplexek és más immunmechanizmusok okozhatják. Haemochromatosisban, Wilson-betegségben is kialakul ízületi panasz. A hepaticus osteopathia gyakori eltérés primer biliaris cirrhosisban, de alkoholos és autoimmun májbetegségekben is előfordul.

Neurológiai és pszichés tünetek. A perifériás idegek károsodása (neuropathia) és a központi idegrendszer zavara (hepaticus encephalopathia) egyaránt okozhat panaszokat.

A szomatikus idegek károsodása alkoholos betegekben jól ismert. A vegetatív rostok károsodása, az autonóm neuropathia magyarázza a tachycardiát, a hyperkineticus keringést és a fájdalom nélküli néma infarctust. Mindezek alkoholos és nem alkoholos májbetegekben egyaránt előfordulnak.

A központi idegrendszeri panaszok, így a somnolentia, a flapping tremor, koordinációs zavarok, a bioritmus változása, az intellektuális hanyatlás, az emlékezetkiesés, a hangulat kiegyensúlyozatlansága, a depresszió, a stupor, súlyos esetben a coma, a hepaticus encephalopathia részeként jelentkeznek. Az ok a májparenchyma tömegének és/vagy méregtelenítő képességének jelentős csökkenése, az endogén méreganyagok, elsősorban az ammónia felhalmozódása. Akut fulmináns májbetegségben és előrehaladott cirrhosisban a működő parenchyma már kevés a méregtelenítéshez. Portoszisztémás encephalopathia esetén a portalis vér és az abban lévő ammónia a collateralisok miatt elkerüli a májat és így kerül az agyba.

A kórelőzmény azért is fontos, hogy kiderítsük az encephalopathiás eseményt elősegítő tényezőket (pl. étrendihiba, székrekedés, fertőzés, fokozott vízhajtás, emésztőrendszeri vérzés).

A szexuális működés zavarai (impotencia, amenorrhoea, csökkent libido). Főleg alkoholos májcirrhosisban gyakoriak a szexuális zavarok. Részben a máj-, részben az endokrin sejtek közvetlen károsodása, a hormonális változások okozzák a panaszokat. Jól ismertek cirrhosisos férfi betegeken a feminizációs jelek, amelyek hátterében nem az ösztrogénszint növekedése, hanem a tesztoszteronszint csökkenése, az ösztrogén-tesztoszteron arány megváltozása, a prolaktin szintjének növekedése és az endokrin működés összetett zavara áll.

Portoszisztémás encephalopathiás betegek erotikus tartalmú ajánlatai általában nincsenek arányban a teljesítőképességgel. A hangoztatott fokozott vágy nem a hypersexualitas, hanem az encephalopathia okozta kritikai érzék csökkenésének a jele.

Emésztőrendszeri vérzés. A haematemesis, a melaena és a haematochesia sürgető jelek. Májcirrhosisban haematemesis esetén kézenfekvő oesophagusvarix-vérzésre gondolnunk, de a vérzés gyakran gyomorerózióból vagy -fekélyből származik. Az akut ellátás szabályai azonosak, de a későbbi teendők a pontos kórismétől függenek.

Fogyás. Akut hepatitisben nem ritka, de a betegek később gyorsan visszanyerik testsúlyukat. Krónikus hepatitisben hosszú ideig nem változik a testsúly. Cirrhosisban típusos a zsírszövet csökkenésén kívül az izomtömeg megfogyatkozása, amely a végtagokon a leginkább szembetűnő. Májcirrhosisos beteg hirtelen fogyásakor gondolnunk kell rosszindulatú átalakulás, hepatocellularis rák kialakulására.

Oedema. Jelentkezhet az ascitesszel együtt, de attól függetlenül is. Fő oka a hypalbuminaemia miatt csökkent kolloidozmotikus nyomás, de megjelenéséhez hozzájárulhat a főleg alkoholos cirrhosisos betegekben előforduló cardiomyopathia, és az alsó végtagokon az ascites miatti vénás összenyomás, a hidrosztatikus nyomás fokozódása is. Az oedema miatt az arc puffadttá válik. A generalizált oedema rossz kórjóslati jel.

Tachycardia. Cirrhosisos betegek hyperkineticus keringésének gyakori tünete. Kialakulásának módja összetett, hátterében a paraszimpatikus autonóm rostok károsodása jelentős tényező. A szívfrekvencia hirtelen fokozódása fontos tünete a cirrhosisban gyakori emésztőrendszeri vérzésnek.

Rossz szájszag (foetor hepaticus), ízérzési zavar. A rossz lehelet és szájszag sok betegnek okoz panaszt, de gyakran csak mások veszik észre. Jellegzetesen édeskés-aromás, kénes, „májszagú” a májcomás beteg lehelete. A foetor hepaticust a kéntartalmú aminosavakból a colonban képződő merkaptánok okozzák, főleg a dimetil-szulfid.

Az ízérzési zavart a nyelv hámjának megváltozásával és a cinkanyagcsere zavarával magyarázzák.

Egyéb eltérések. A fizikális vizsgálat során gyakran észlelhető tünetek jelentős része már kialakult májcirrhosisra utal. A jó orvos tudatosan keresi ezeket a jeleket (lásd 7.47. táblázat).

A táblázatban felsoroltakon kívül még a pigmentzavar is látható jel (vitiligo és barna pigmentfoltok cryoglobulinaemiával vagy nélküle), szürkésbarna pigmentáció (haemochromatosisban), bőrhólyagok (porphyria cutanea tardában), diffúz erythema és vasculitis (vírushepatitisben), Kayser–Fleischer-gyűrű a corneán (Wilson-betegségben). Sokszor idézik alkoholos cirrhosisos betegek esetében a Chvostek által leírt habitust, amelynek jellemzői: a mellkas szőrzet hiánya, gyér hónalj- és pubes táji szőrzet, ami felfelé vízszintesen végződik, a bozontos szemöldök, a vékony bőr és a nőies külső.

Könnyű a májbetegség felismerése akkor, ha a panaszok és tünetek jellemzőek, ám nehéz lehet, ha ezek hiányoznak vagy nem típusosak. A vizsgálatokat mindig egyénre szabottan, a legcélravezetőbb és leggazdaságosabb gondolatmenet szerint érdemes végeznünk. 1994 óta elfogadott a májbetegségek osztályozása a kórok szerint.

Bilirubin-anyagcsere és hyperbilirubinaemia

Bilirubin-anyagcsere

A fokozott bilirubinképzés és/vagy csökkent -távozás következménye a sárgaság (808. oldal). A különböző eredetű hyperbilirubinaemiát, a bilirubinanyagcsere és -szállító fajlagos zavarának tekinthetjük (7.28. ábra).

7.28. ábra. A bilirubin anyagcseréje és szállítása

A bilirubin sárga, tetrapirrol molekula, amely egy zöld molekulából, a biliverdinből, a hem lebontásának végtermékeként keletkezik a lép, a máj és a csontvelő mononukleáris phagocytáiban. A bilirubin 80%-a az elöregedett vörösvértestekből, a maradék az egyéb olyan hemproteinekből, mint például a citokróm P450 keletkezik. Felnőttben naponta átlagosan 4 mg/kg bilirubin képződik. A szabad bilirubin vízben nem oldódó, mérgező molekula, amely a perifériáról a plazmában albuminhoz kötve jut a májba és onnan négy lépésen át az epébe. A széklet normális barna színét a bilirubin lebontási termékei adják. Madarakban és hüllőkben a hemlebontás csak a biliverdinig jut, amely vízben oldódó, nem mérgező molekula, ezért is zöld színű ezeknek az állatoknak a széklete.

Felvétel. A májsinusoidok nagy ablakain keresztül a Disse-térbe jutott bilirubin leválik az albuminról, és pontosan nem ismert szállító révén bejut a májsejtbe.

Intracelluláris kötődés. A májsejten belül a bilirubin a glutation-S transzferázhoz mint nem-szubsztrát kapcsolódó molekulához kapcsolva oldatban marad.

Konjugáció. A májsejtek mikroszomális rendszerében az uridin-difoszfát (UDP)-glukuronil-transzferáz enzim (UGT1) a bilirubint glukuronsavval konjugálja. Az így keletkezett mono- vagy diglukuronid bilirubin már nem toxikus, vízoldékony molekula.

Kiválasztás az epébe. A konjugált bilirubin a canalicularis plazmamembránon át energiaigényes, ATP-függő szállítás révén jut az epecanaliculusba. A kiválasztást a canalicularis membránhoz kötött fehérje, a multidrug resistance-associated fehérje 2 (MRP2), végzi, amely sok más organikus anion szállításáért is felelős. A Dubin–Johnson-szindrómát ennek a génnek a mutációja okozza. A bilirubin 70–80%-a diglukuronid formában választódik ki.

Az epébe kiválasztott konjugált bilirubin változatlan formában jut a duodenumba és a vékonybélbe, ahonnan nem szívódik fel. A terminális ileumban, és főleg a vastagbélben azonban a baktériumok vízoldékony, színtelen urobilinogénné alakítják, amely az enterohepaticus keringés útján visszajut a májba, ahol ismét bilirubinná alakul át és glukuronidált formában újból kiválasztódik. A vizeletben azért van normálisan is kis mennyiségű urobilinogén, mert a végbél legalsó szakaszából, a vena rectalis inferioron keresztül a vér a vena cava inferiorba kerül és így a májat elkerülve a nagyvérkör útján a vesébe jut, ahol az urobilinogén akadálytalanul kiürül. Ha a vizeletben fokozott az urobilinogén reakció, akkor az haemolysisre vagy a májműködés károsodására utal. A konjugálatlan (indirekt) bilirubin nem jelenik meg a vizeletben, mert szorosan kötődik az albuminhoz, nem jut át a glomerulus membránon, és tubulusok sem választják ki a bilirubint. A konjugált bilirubin viszont könnyen filtrálódik és a vizeletben megjelenik, amely az elzáródásos sárgaság jellegzetes tünete (7.29. ábra).

7.29. ábra. Bilirubin-anyagcsere (leírás a szövegben, a rövidítések az előző ábra alatt olvashatók)

Hyperbilirubinaemia

Nem konjugált hyperbilirubinaemia

A konjugálatlan bilirubin szintjének növekedését fokozott bilirubinképzés vagy csökkent hepaticus kiválasztás egyaránt okozhatja. Mindegyik állapotot több ok is előidézheti.

Fokozott képzés

Haemolysis. A vörövértestek fokozott szétesése növekedett bilirubinképzést és turnovert okoz. Ha a bilirubinképződés mértéke meghaladja a máj kiválasztó képességét, akkor nem konjugált hyperbilirubinaemia jelentkezik. Ez a hyperbilirubinaemia normális májműködés esetén nem nagy mértékű, kivéve a jelentős fokú haemolyticus krízist. Tartós haemolyticus stressz hatására, függetlenül attól, hogy corpuscularis vagy extracorpuscularis haemolysisről van-e szó, a csontvelő legfeljebb nyolcszorosra tudja fokozni az erythropoesist. Ebből kiszámítható, hogy a haemolysis önmagában nem okoz 68 µmol/l-nél nagyobb tartós hyperbilirubinaemiát. Ennél nagyobb mértékű hyperbilirubinaemia haemolyticus krízisre, köztük hibás transzfúzió miatti sejtszétesésre, vagy arra utal, hogy a máj is beteg.

Haemolyticus beteg sárgasága esetén számításba kell vennünk azt a lehetőséget is, hogy pigment epekövek képződhetnek, amelyek epeelfolyási akadályt okozhatnak. Ilyen esetekben azonban a direkt bilirubin szintje is növekedett.

Nem hatékony erythropoesis. Az erythrocyták érésekor a magextrusio során kis mennyiségű hemoglobin válik szabaddá, amelyből bilirubin lesz. Ez azonban normális körülmények között csekély mértékű. Bizonyos betegségekben (pl. folsav- vagy B12-hiány, anaemia, thalassaemia major, veleszületett vagy szerzett dyserythropoeticus anaemia) a nem hatékony erythropoesisből származó bilirubinképződés fokozódik, elérheti az összes bilirubin 70%-át. Ez elegendő ahhoz, hogy mérsékelt fokú indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezzen, amit shunt hyperbilirubinaemiának neveznek.

Egyéb ok. Nagy kiterjedésű haematoma vagy szöveti elhalás esetén a szövetközi térben is képződhet bilirubin, ami átmeneti indirekt hyperbilirubinaemiát okozhat.

Csökkent kiválasztás

Csökkent felvétel.Gilbert-szindrómában az indirekt hyperbilirubinaemia fő oka a bilirubin konjugációjának zavara, azonban a felvétel is károsodott, bár a molekuláris háttér még nem ismert. Néhány gyógyszer, például a novobiocin, antituberkulotikumok vagy röntgen-kontrasztanyag a hepatocyták bilirubinfelvételének gátlása révén okozhat indirekt hyperbilirubinaemiát.

Csökkent konjugáció

Újszülöttkori fiziológiás sárgaság. Születés előtt a magzatban képződött bilirubin átjut a placentán, és az anyai máj eltávolítja. A születést követően ezt a feladatot a magzati májnak kell ellátnia, az újszülött májában azonban az UGT1A1 enzim aktivitása még csekély. Egy alternatív mechanizmus lehetővé teszi ugyan azt, hogy konjugálatlan bilirubin jusson a bélbe, a baktériumflóra azonban még nincs jelen, nem képződik urobilinogén, és a bilirubin az enterohepaticus keringéssel visszajut a májba. Az újszülöttek többségében a születés utáni második-ötödik napon mutatkozik az indirekt hyperbilirubinaemia, amely ritkán nagyobb 100 µmol/l-nél, és két héten belül megszűnik. Koraszülöttekben a sárgaság érthetően még kifejezettebb lehet. Ha a bilirubin szintje meghaladja a 300 µmol/l-t, akkor a vér-agy gáton átjutván, az agyban a basalis ganglionokban és másutt lerakódik és károsíthatja az idegrendszert. Ennek kivédésére a vércsere az egyik lehetőség, a másik pedig a fényterápia. Fény hatására ugyanis a bilirubinból vízoldékony fotoizomer képződik, amely kiválasztódik az epébe.

Szerzett konjugációs zavar. Súlyos hepatitisben és cirrhosisban a konjugáció mértékének kisfokú csökkenését mutatták ki. Néhány gyógyszer, például a pregnandiol, a novobiocin, a chloramphenicol és a gentamycin az UGT1A1 enzim gátlása útján okozhat indirekt hyperbilirubinaemiát.

A bilirubin konjugációját bizonyos zsírsavak is gátolhatják, amelyek anyatejjel jutnak a hyperbilirubinaemiás újszülöttekbe (anyatej okozta sárgaság). Az anyatej okozta sárgaság kialakulásának módjában különbözik az átmeneti familiáris újszülöttkori sárgaságtól (Lucey–Discoll-szindróma), amelyet az anya vérében kimutatható UGT1A1 gátló okoz.

A bilirubinkonjugáció örökletes zavarai. A veleszületett, nem haemolyticus, indirekt hyperbilirubinaemiák hátterében az uridin-difoszfát glukuroniltranszferázt kódoló gén mutációi állnak. Az UGT család ősi enzimjei számos szubsztrátot konjugálnak glukuronsavval, és így vízoldékonnyá téve azokat, lehetővé teszik az epével történő kiválasztásukat. Az UGT2 gének a szteroidokat, epesavakat glukuronidáló enzimeket kódolják. A bilirubin konjugációját a 2-es kromoszómán található (2q37) UGT1 gének irányítják, amelyek sok más xenobiotikum glukuronidációját is lehetővé teszik. A humán UGT1 gén összetett szerkezeti felépítését a 7.30. ábra mutatja be.

7.30. ábra. A humán uridin-glukuronil transzferáz-1 (UGT-1) gén szerkezete

Gilbert-szindróma. Ez a leggyakoribb veleszületett, konjugációs zavaron alapuló indirekt hyperbilirubinaemiával járó állapot, amit régen Gilbert-kórnak is neveztek. Kiderült azonban, hogy jóindulatú eltérésről van szó, ezért ma már csak a Gilbert-szindróma megjelölést használjuk. Az eltérés ismerete azért fontos, mert a lakosság 5–7%-ában fordul elő, mert vezető tünete a „beteg” és környezete számára aggodalmat okozó sárgaság, és mert bizonyos gyógyszerek adásakor óvatosság szükséges.

A hyperbilirubinaemia mérsékelt fokú, a szérumbilirubin a legtöbb esetben 50 µmol/l körül van. A hyperbilirubinaemia változó fokát részben a genetikai változatosság magyarázza, azonban egy adott betegben is jelentősen változhat. A betegek 25%-ában a szérumbilirubin-szint átmenetileg normális, még hosszú követés esetén is. Régi klinikai megfigyelés, hogy éhezés vagy csökkent kalóriabevitel, stressz, alkoholfogyasztás, interkurrens betegség vagy fizikai megterhelés idején a hyperbilirubinaemia fokozódik, míg fokozott kalóriabevitel vagy enziminduktorok hatására csökken. Az eltérés leggyakrabban a pubertás táján jelenik meg, férfiakban gyakoribb.

A kórismét megerősíti az, hogy éhezést vagy nikotinsav adását követően a bilirubin szintje növekedik. Terápiás következménye azonban a kórismének nincs, ezért a gyakorlatban nem szükséges ezeknek a próbáknak az alkalmazása. A klinikai kép és a többi májadat negativitása elegendő a kórisméhez. A betegek egy részében haemolysis is megfigyelhető, amelyet mérsékelt reticulocytosis is jelez, de ennek pontos oka nem ismert.

Gilbert-szindrómában a legtöbb xenobiotikum glukuronidációja normális, kivéve az onkoterápiában használatos iridotecanét (CPT-11), illetve annak metabolitjáét (SN-38). Az iridotecan alkalmazása az ilyen betegekben súlyos hasmenést és myelosuppressiót okozhat. A menthol, estradiol benzoát, acetaminophen, tolbutamid és rifampicin adását is célszerű elkerülnünk.

A szindróma egyik fő oka az UGT1A1 promoter régiójának mutációja. Ha a vad típusú A(TA)6TAA promoterben járulékos TA beékelődés (inzerció) történik: A(TA)7TAA (UGT1A1*28), akkor a promoter aktivitása jelentősen csökken. Ez a mutáció azonban csak szükséges, de nem elégséges feltétel a Gilbert-szindróma kialakulásához. Feltételezhető, hogy más olyan tényezők, mint például az enyhe haemolysis, és a kinetikai vizsgálatokkal igazolt csökkent bilirubinfelvétel is hozzájárulhat a genetikai hiba által meghatározott Gilbert-fenotípushoz. A Gilbert-szindróma tehát széles spektrum a Crigler–Najjar-szindróma II. típusa és a normális állapot között. Japánban az UGT1 hét különböző aminosavcserével járó (missens) mutációját is kimutatták Gilbert-szindrómában. Ezeket a mutációkat azonban Ázsián kívül nem észlelték.

Crigler–Najjar-szindróma I. típusa. Ezt a betegséget újszülöttkortól növekedett indirekt bilirubinszint (350–700 µmol/l) jellemzi, amelynek hátterében az UGT1A1 aktivitás, a bilirubin-glukuronid-képzés teljes hiánya áll. 1952-ben írták le először, előfordulása 0,6–1,0 per millió. A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. Az IA típusban az UGT1 gén 2–5 exonjának mutációja, az IB típusban az A1 exon mutációja okozza a bajt (lásd 7.6. ábra). A fototerápia előtti korszakban a legtöbb beteg bilirubin-encephalopathia (Kernicterus) miatt újszülött- vagy gyermekkorban meghalt. A fenobarbitalkezelés nem segít. Fénykezelés (12 óra/nap), hem oxigenáz gátlása protoporfirinnel, a bélbe alternatív úton jutott konjugálatlan bilirubin megkötése segíthet, de gyógyuláshoz csak májátültetés vezethet. A jövőben ez a betegség a génterápia számára jelenthet kihívást.

Crigler–Najjar-szindróma II. típusa. A bilirubinszint növekedését és a konjugációs eltérés mértékét tekintve a Crigler–Najjar-szindróma I. típusa és a Gilbert-szindróma között áll. A bilirubinszint 100–400 µmol/l között van, csekély mértékű UGT1A1 aktivitás ugyan kimutatható, de az kisebb, mint a normális 10%-a. Az ilyen betegek megérhetik a felnőttkort. Stressz, interkurrens fertőzés esetén a bilirubinszint tovább növekszik. Naponta egy adagban adott fenobarbitál elegendő a bilirubinszint fenntartására.

Konjugált (túlnyomóan direkt) hyperbilirubinaemia

Elsődlegesen konjugált hyperbilirubinaemiáról akkor szólunk, ha a bilirubin több mint 50%-a konjugált. Ilyen esetben annak megállapítása a legfontosabb, hogy van-e epeelfolyási akadály, mert annak gyors megszüntetése szükséges. Parenchymás májkárosodás esetén növekedhet mind a konjugált, mind a konjugálatlan bilirubinszint. Több olyan veleszületett, direkt hyperbilirubinaemiával járó betegség ismert, amelyet a bilirubin kiválasztásában szerepet játszó enzimeket kódoló gének mutációja okoz. A cholestasissal járó betegségek egy részében, így például a jóindulatú visszatérő intrahepaticus cholestasisban és a progresszív familiáris intrahepaticus cholestasisban, nem csak a bilirubin kiválasztása zavart. Ezek hátterében is igazolták a genetikai hibát.

Dubin–Johnson-szindróma. Autoszomális recesszív módon öröklődő, jóindulatú, viszonylag ritka betegség, amelyet az epecanalicularis membránban lévő ATP-függő szállító fehérjét, az MRP2-t kódoló gén mutációja okoz. Több mutációt is leírtak, amely magyarázza az eltérés különböző súlyossági fokát. A kiválasztás zavara miatt a direkt bilirubin felszaporodik, de az epesavak nem. Az összbilirubinszint általában 34–85 µmol/l, de lehet közel normális, és elérheti a több százat is. A döntően direkt hyperbilirubinaemia elzáródásos sárgaság gyanúját kelti, azonban az alkalikus foszfatáz, a GGT és a többi májadat is normális. A betegségre az a jellemző, hogy a májban a lysosomákban barna pigment rakódik le, amely mint „fekete” máj, makroszkóposan is látható, azonban ez nem okoz működési zavart. Bár a vizeletben a koproporfirin mennyisége normális, de több mint 80%-ban az I-es izomer van jelen, szemben az egészségesekkel, ahol a III-as izomer aránya 75%. Ez az eltérő arány kórjelző értékű.

A hyperbilirubinaemia mértéke interkurrens betegség, oralis fogamzásgátló szedése vagy terhesség idején fokozódhat. A sárgaságot nem számítva, a fizikális lelet negatív, hepatosplenomegalia csak kivételesen fordul elő. Bizonyos organikus anionmolekulák, mint kolecisztográfiás kontrasztanyag vagy bróm-szulfalein kiválasztása is zavart. A bróm-szulfalein használatakor megfigyelhető, hogy a beadás után a vérből történő eltűnést követően 90 perccel ismét emelkedett a vérszint, amelyet hepatocytákból származó reflux magyaráz. Indocianin zöld esetében nem figyelhető meg ez a sajátos reflux jelenség.

Rotor-szindróma. A Dubin–Johnson-szindrómánál is ritkább, autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amelyet szintén a konjugált bilirubin kiválasztási zavara okoz. A különbség az előbbivel szemben az, hogy a májban nincs barna pigment, hogy az oralis kolecisztográfiás kontrasztanyag kiválasztódik, hogy a vizeletben a koproporfirin mennyisége nagyobb és hogy az I-es izomer aránya bár nagyobb, nem éri el a 70%-ot. Kezelést nem igényel.

Benignus rekurráló intrahepaticus cholestasis (BRIC). Ritka betegség, amelyet viszketéssel és sárgasággal kísért visszatérő epizódok jellemeznek. A típusos epizód enyhe fáradékonysággal és gyengeséggel, a transzaminázok növekedésével kezdődik, amelyet az alkalikus foszfatáz és konjugált bilirubinszint emelkedése, viszketés és jól látható sárgaság követ. A GGT normális. Az epizódok gyermekkorban és felnőttkorban is kezdődhetnek, több hétig vagy hónapig tartanak, majd nyom nélkül elmúlnak. Az egyes epizódok közötti időben semmilyen kóros eltérés nem mutatkozik, a laboratóriumi adatok is normálisak. Az első egy-két epizódot gyakran hibásan vírushepatitisnek tartják.

Ez a családi betegség autoszomális recesszív úton öröklődik. Jóindulatú, sohasem vezet cirrhosishoz, ritkán azonban olyan súlyos és elhúzódó a hyperbilirubinaemia és a kínzó viszketés, hogy májátültetésre van szükség.

A betegséget az újabban azonosított FIC1 gén mutációja okozza. Ez a gén a vékonybélben erősen kifejeződik, a májban viszont csak kevéssé. Kevés hasonlóságot mutat az epecanaliculusok kiválasztó folyamatait szabályozó génekkel. Annak a P típusú ATP-áz családnak a tagja, amely az aminofoszfolipideket szállítja a különböző sejtmembránok külső lemezéről a belsőre.

Progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (FIC). Az elnevezés fenotípusát tekintve három hasonló szindrómát jelöl. A FIC 1 típus azonos a korábban leírt Byler-betegséggel, amely kora gyermekkorban cholestasissal kezdődik, malnutritiót és növekedésbeli visszamaradást okoz, és még gyermekkorban végstádiumú cirrhosishoz vezet. A betegséget a FIC1 fehérjét kódoló ATP8B1 gén mutációja okozza, de a FIC1 fehérje és a cholestasis funkcionális kapcsolata még pontosan nem ismert.

A FIC 2 típust az epecanaliculusokban az epesavak fő exporterét, az epesókat kiválasztó fehérjét (bile salt excretory protein, BSEP) kódoló ABCB11 gén mutációja okozza.

A FIC 3 típust az MRD3 mutációja okozza. Ennek a szállítónak a feladata a foszfolipidek kiválasztása az epecanaliculusokon át az epébe. A foszfolipideknek fontos a szerepük a koleszterin és az epesavmicéliumok képzésében, ezen anyagok kiválasztásában. Talán ez a magyarázata annak, hogy noha a progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis klinikai képe mind a három típusban hasonló, a GGT jelentős emelkedése csak a 3-as típusban figyelhető meg.

Terhességi intrahepaticus cholestasis. Rendszerint a terhesség harmadik trimeszterében jelentkezik, pruritus, direkt hyperbilirubinaemia, növekedett alkalikus foszfatáz jellemzi, amely a szülés után néhány hét alatt megszűnik. A családi halmozódás és újabb terhesség esetén a tünetek újbóli jelentkezése genetikus háttérre utal, amelyet az ABCB4 (más néven MDR3), az ABCB11 (BSEP) és az ATP8B1 (FIC1) gének mutációja magyaráz. Az ilyen nőkben gyakori az oralis anticoncipiensek okozta cholestasis is. Az állapot koraszülésre és nagyobb magzati halálozásra hajlamosít. Az ursodeoxycholsav-kezelés kedvező hatású. Súlyos esetekben a szülés korábbi megindítására lehet szükség.

Akut vírushepatitis

Az akut hepatitis nem egységes betegség, hanem szindróma, amelyet különböző kórokok, leggyakrabban vírusok idéznek elő. Valamennyi forma közös jellemzője a máj diffúz károsodása, a sajátos klinikai és laboratóriumi eltérések, elsősorban a necroinflammatoricus enzimek növekedése. A klinikai tünetek nemcsak a kiváltó októl, hanem az adott betegség súlyosságától függően is változatosak lehetnek. A tünetmentes formától, a sárgaság nélkül zajló sine ictero hepatitisen át, a súlyos fulmináns, a májcomához és halálhoz vezető hepatitisig széles a skála.

Számos elsődleges és másodlagos hepatotrop, valamint egzotikus vírus okozhat akut hepatitist (7.46. táblázat). A „rejtélyes”, múló májenzim-emelkedések hátterében gyakran nem felismert egyéb vírushepatitis áll. Az Epstein–Barr-vírus (EBV) által okozott mononucleosis infectiosát és cytomegalia-fertőzést (CMV) gyakran az akut hepatitis tünetei alapján ismerjük fel. Az egyes hepatitisek előfordulása és gyakorisága között lényeges földrajzi különbségek vannak.

7.46. táblázat - 7.46. táblázat. Akut hepatitist okozó vírusok

•Elsődleges hepatotrop vírusok

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

HGV

TTV

•Másodlagos hepatotrop vírusok

Herpesvírusok

EBV

CMV

Herpes simplex

Humán herpesvírus 6

Varicella zooster

Togavírusok

Rubeola

Picornavírusok

Coxsackie

ECHO

Paramyxovirusok

Kanyaró

Mumps

Óriássejtes hepatitis

Adenovírusok

HIV

•Egzotikus vírusok

Togavírus

Sárgaláz vírusa

Dengue-láz

Filovírusok

Marburg

Ebola

Arenavírus

Lassa-láz

Bunyavírus

Hantavírus


Az öt legismertebb hepatitisvírus közül az A (HAV) és az E (HEV) enteralis úton, a B (HBV), a D (HDV) és a C (HCV) parenteralisan, vérrel terjed. Régen az A-hepatitist „hepatitis epidemicának”, a B-hepatitist szérumhepatitisnek nevezték. A higiénés viszonyok javulásának, a véradók szűrésének, az egyszer használatos tűk, fecskendők és eszközök alkalmazásának, az A- és B-vírus elleni védőoltásoknak köszönhetően az akut hepatitisek száma csökken. A többi vírus ellen ma még nincs védőoltás. Az intravénás kábítószert használók és homoszexuálisok, valamint az egészségügyi személyzet fokozott kockázatnak vannak kitéve.

A vírushepatitisek közös jellemzője az, hogy a fertőzés utáni inkubációs időt követően, a vírusok már a prodromális, praeictericus időszakban kimutathatók. Ezt követi a nekroenzimek növekedése, amely a normális tízszeresét is meghaladhatja, majd a klinikai tünetek kiteljesedése sárgasággal vagy anélkül. A tünetek néhány hétig tartanak. A hányinger, az étvágytalanság, a májtáji fájdalom, a hőemelkedés megszűnése után hosszabb ideig mutatkozik a fáradékonyság és gyengeség. A vírus elleni ellenanyagok közül először mindig az IgM antitest jelenik meg, ezt követi a tartós védelmet biztosító IgG. A kórismében az antitestek kimutatása értékes eszköz, de a vírusnukleinsav kimutatása PCR-vizsgálattal közvetlenül bizonyítja a vírus jelenlétét. A korszerű módszerekkel már kis mennyiségű vírus is kimutatható.

Ezek a vírusok nem károsítják a sejteket, a májsejtek károsodását az immunrendszer aktiválása útján okozzák. A membránkárosodást jelző aminotranszferázok szérumszintje akkor kezd növekedni, amikor a májban a T-lymphocyták támadást indítanak a vírussal fertőzött májsejtek ellen. A kóros folyamatban a proinflammatorikus citokineknek, a természetes ölősejt (NK) aktivitásnak és az antitestfüggő citotoxicitásnak is szerepe van. A szövettani kép jellegzetes, de májbiopsziára nincs szükség a kórisméhez. Az akut hepatitisek típusos lefolyását, az események sorát a 7.31. ábra mutatja.

7.31. ábra. Az akut hepatitis típusos lefolyása

Az akut fulmináns lefolyás ritka (1%). Ennek fontos jele az encephalopathia, a máj szintetikus kapacitását mutató csökkent protrombinszint, a mélyülő sárgaság, az ascites és a máj megkisebbedése. Ilyenkor májátültetésre lehet szükség. Krónikus, hat hónapnál tovább tartó betegséget csak a HBV, a HDV és a HCV okoz.

Az akut vírushepatitis extrahepaticus jeleként a praeictericus szakaszban szérumbetegség-szerű tünetek, bőrvörösség, csalánkiütés, arthralgia, láz jelentkezhet, amelyek a sárgaság megszűnését követően hamar elmúlnak. Extrahepaticus megjelenési formák a következők lehetnek még: a glomerulonephritis, nephrosis szindróma, encephalitis, asepticus meningitis, epilepsia, hematológiai eltérések, kevert típusú cryoglobulinaemia, neuritis és szeronegatív arthritis.

Az akut vírushepatitisnek nincs specifikus kezelése. Ágynyugalom, pihenés, könnyű étrend, az alkoholfogyasztás és minden más toxikus hatás kerülése célszerű. A betegség terjedésének megakadályozására a szexuális aktivitás a társ biztos védelméig kerülendő. A kézmosás, a személyes higiénia is fontos. Hepatitis A-fertőzés esetén a környezetben lévő veszélyeztetett személyek védőoltása (gamma-globulin és aktív immunizálás), B-hepatitis esetén a családtagok aktív immunizálása szükséges. Minden akut vírushepatitis esetet az egészségügyi hatóságnak jelentenünk kell.

Hepatitis A

Epidemiológia. Faeco-oralis úton terjedő hepatitis, amely járványszerűen és sporadikusan is előfordul. Rossz higiénés helyzetű területen, árvizek idején gyakoribb. A betegség fertőzött ivóvízzel vagy élelmiszerrel terjed. Magyarországon a csatornázás és a higiénés helyzet javulásának, az évek óta alkalmazott védőoltásnak (gamma-globulin és aktív immunizálás) köszönhetően, az utóbbi években nagyobb járvány nem fordult elő. Emiatt azonban növekszik annak a népességnek a nagysága, amelyik e betegségre fogékony.

Kórokozó. A hepatitis A-vírus (HAV) a picornavírusok családjába tartozó, 27 nm átmérőjű, egyszálú, pozitív töltésű, RNS-vírus. A 7,4 kilobázis RNS genom, 11 különböző vírusproteint kódol, amelyek között négy szerkezeti (VP-1-VP-4), a többi nem szerkezeti fehérje. A HAV-nak hét, földrajzilag eltérő genotípusa, de csak egy szerotípusa ismert. A vírusellenes antitestek (anti-HAV) az egész világon, minden genotípus esetén védelmet nyújtanak. A vírus vízben, élelmiszerben sokáig fertőzőképes marad, de az egy percig tartó főzés, a formaldehid vagy a klóros fertőtlenítők és az ultraibolya sugárzás ártalmatlanítja.

Klinikai kép és a betegség lefolyása (7.32. ábra). A fertőzést követő lappangási idő néhány hét. Ezt a prodromalis, majd a szervi elhelyezkedés és a rekonvaleszcencia szakasza követi. A kezdeti tünetek, fáradékonyság, ízületi és izompanaszok, hűléses betegséghez hasonló tünetek, étvágytalanság, hasmenés, bőrkiütések, hőemelkedés vagy láz idején csak ritkán gondolnak hepatitisre. A betegség gyanúja többnyire akkor merül fel, amikor icterus és májtáji fájdalom is jelentkezik. Fizikális vizsgálat során ilyenkor megnagyobbodott, lekerekített szélű, nyomásra érzékeny májat, gyakran splenomegaliát észlelünk. A laboratóriumi adatok közül a transzaminázok növekedése megelőzi a sárgaság megjelenését. Néhány hét múltán az icterus és a panaszok megszűnnek, a laboratóriumi leletek 8–12 hét alatt normálissá válnak. A szervezet védekezését mutatja az, hogy a fertőzés után röviddel vírus elleni IgM antitetek, majd IgG antitestek jelennek meg, amelyek életre szóló immunitást nyújtanak.

7.32. ábra. Az akut A-hepatitis típusos klinikai és laboratóriumi jellemzői

A betegség általában enyhe lefolyású, nyom nélkül gyógyul, sohasem okoz idült hepatitist. Idősebb korban, vagy fennálló egyéb májbetegség esetén az A-hepatitis súlyos következményekkel járhat. Ezért is indokolt a fokozott kockázatú egyének esetében a védőoltás. A hepatitis az esetek kevesebb mint 1%-ában fulmináns formában zajlik, amelynek a pontos oka nem ismert. Idősebbekben, kábítószerfogyasztókban vagy immunrendszeri eltérésben szenvedőkön fordul elő.

Kórisme. Típusos esetben a kórelőzmény, a jellemző klinikai és laboratóriumi adatok, és a vírusvizsgálatok alapján könnyen felállítható a kórisme (lásd 7.8. ábra). A sine ictero esetek felismerése nehezebb. Az anti-HAV IgM heveny fertőzésre utal, az anti-HAV IgG csak azt bizonyítja, hogy a beteg valamikor már átesett ilyen fertőzésen. A vírus már a prodromalis szakaszban kimutatható a székletben, de a kórisméhez érthetően ezt nem alkalmazzák. Májbiopsziára nincs szükség.

Kezelés és megelőzés. Specifikus kezelést nem igényel, pihenés és kímélő étrend elegendő. Megelőzésében fontos a személyes és általános higiénés előírások betartása. A fogékony személyek, a közösségben élő gyermekek passzív (gamma-globulin) és aktív védőoltása szükséges. Ha az anti-HAV IgG negatív, az aktív immunizáló védőoltás akkor fontolandó meg, ha az egyén a foglalkozása, egyéb eredetű májbetegsége vagy endémiás területre történő külföldi utazása miatt nagyobb kockázatnak van kitéve.

Hepatitis B

Epidemiológia. A HBV által okozott hepatitis vérrel terjed emberről emberre. A világ számos részén, Délkelet-Ázsiában, Indiában, Afrikában endémiás, a Földközi-tenger vidékén gyakori. A nyugati országokban, hazánkban is egyre ritkább az általa okozott akut hepatitis, amely azonban sokszor súlyos fokú, gyakran megy át krónikus hepatitisbe, cirrhosishoz és májrákhoz vezethet. A HBV rákkeltővírusnak tekinthető. A parenteralis átvitel leggyakoribb módja korábban a fertőzött vérrel történt transzfúzió, a nem kellően sterilizált eszközökkel végzett orvosi beavatkozás volt. A nyállal és ondóval történő átvitel lehetősége vitatott. Ma az intravénás kábítószert használók, a homoszexuális férfiak, a sok szexuális társsal élők, és a fertőzött anyák újszülöttjei a leginkább veszélyeztetettek. A fertőzés után a lappangási idő hosszú, több hónap, akár fél év is lehet. A kórelőzmény pontos ismerete szükséges ahhoz, hogy ki lehessen deríteni a fertőzés valószínű időpontját és módját. Ez epidemiológiai szempontból azért is fontos, hogy az újabb vírusátvitelt megelőzhessük. A védőoltás bevezetése óta az új fertőzések száma jelentősen csökkent.

A kórokozó és antigéjei. A HBV hepadnavírus, nukleokapsziddal és burokkal rendelkező különleges DNS-vírus. A teljes virion (Dane-partikulum) 42 nm átmérőjű, de a vérben 20 nm átmérőjű szférikus és tubuláris részleges partikulumok is kimutathatók, amelyek tartalmazzák a vírus felszíni antigénjét (HBsAg), de a DNS-t nem. A viszonylag kis, 3200 bázispár nagyságú cirkuláris DNS összetett, többszörös vírusszerkezet és négyféle vírusterméket, az S, a C, a P és az X fehérjéket kódolja. A vírus különlegessége az, hogy az egyébként a retrovírusokra jellemző reverz transzkriptáz enzimmel rendelkezik, és az hogy a DNS-átíródás (replikáció) nem közvetlenül történik a vírustemplátról. Először reverz átírással pregenomiális RNS intermedier segítségével negatív láncú DNS-templát készül, majd erről pozitív DNS, amely a hepatocyta magjában kovalens kötéssel zárt cirkuláris DNS-sé alakul. A további átírásoknak ez lesz a templátja.

A vírus magjában található az a négy gén (7.33. ábra), amelyek közül az S gén a hepatitis B felszíni antigénjét (HBsAg), a C gén a core antigént (HBcAg), a P gén a polimeráz enzimet, és az X gén, amelyik egy oldódó kis fehérjét (HBxAg) kódol.

7.33. ábra. A hepatitis B-vírus genomikus szerkezete. A gének átfedése a vírust többféle fehérje kódolására teszi képessé: S = HbsAg, P = DNS-polimeráz, C = HbcAg, Pre-C = pre-core antigén, X = HbxAg

Az S gén a pre-S1 és preS-2 génekkel együtt összesen három különböző méretű HBsAg-t (kis, közepes és nagy S Ag) kódol. A HBsAg számos alcsoport antigént tartalmaz. Ilyenek az a vagy y, w vagy r gének, amelyek alapján a HBV-nek hét genotípusa különíthető el, amelyek különböző földrajzi megoszlásúak, a betegség lefolyása azonban független az altípusoktól.

A C génnek, antigenitását tekintve két különböző terméke van. Az egyik a teljes virion elkészültéig a hepatocytában maradó core (HBcAg) fehérje, a másik kis oldódó fehérje (HBeAg), amelyik a szérumba választódik ki, és amelyik a vírus szaporodásának és az fertőzőképességnek fontos jelzője. Ha a fehérjeképződés (transzláció) a precore régió felől kezdődik, akkor HBeAg készül, ha a core régió felől, akkor HBcAg.

A P gén a legnagyobb gén, amelyik a polimerázt kódolja. Klinikai szempontból fontos az, hogy ha a kezelés közben lamivudinrezisztens vírus jelenik meg, akkor azt ennek a génnek a mutációja okozza. Az X gén által kódolt protein (HBxAg) aktiválhatja a vírus, és a celluláris gének átírását, amellyel fokozhatja a HBV szaporodását, serkenti az interferon gamma és a HLA gének átíródását, és ezáltal fokozza a HBV-fertőzött hepatocyták érzékenyéségét a citolitikus T-sejtekkel szemben. Szerepe van az apoptosisban is. Feltételezik, hogy a carcinogenesisben is részt vesz a p53-hoz való kötődés révén.

Szerológiai és virológiai jelzők

Az egyes gének és az ellenük képződő antitestek kimutatásának fontos szerepe van a kórismében. Nemcsak a fertőzés tényéről, hanem a betegség lefolyásáról, a kórjóslatról is tájékoztatnak (7.34. ábra.) A HBV-fertőzés utáni első jel a HBsAg megjelenése, amely a transzaminázok növekedését és a klinikai tüneteket is megelőzi. Típusos esetben a sárgaság megjelenése után 1–2 hónappal eltűnik a szérumból, és ekkor jelenik meg az anti-HBsAg, amely ezután már mindig kimutatható, jelezvén a lezajlott fertőzést és a beteg védettségét. Mivel a nukleokapszidban lévő core antigén a vírus HBsAg köpenye alatt van, rendszerint nem mutatható ki a szérumban, csak az ellene képződő antitest, az anti-HBcAg, amely a HBsAg megjelenése után 1–2 héttel már észlelhető. Van tehát egy ún. ablak zóna, amelyben a HBsAg már nem, az anti-HBsAg viszont még nem mutatható ki. Ilyenkor, az anti-HBcAg IgM jelzi az aktuális fertőzést – az ilyen vér nem alkalmas transzfúzióra. Az érzékeny új virológiai módszereknek köszönhetően az „ablak” egyre kisebb. A HBeAg is hamar, nem sokkal a HBsAg után, és még a transzamináz növekedése előtt megjelenik a szérumban, és kimutathatósága még a HBsAg eltűnése előtt megszűnik. A HBeAg pozitivitás jó jelzője a vírusszaporodásnak. A szerokonverziót, az anti-HBeAg megjelenését olykor átmeneti transzamináz növekedés kíséri.

7.34. ábra. Az akut B hepatitis típusos klinikai és laboratóriumi jellemzői

HBV-mutánsok. A mutációk a vírusok fejlődésének természetes jelenségei. Gyakorlati szempontból a HBV két mutációjának van jelentősége. Az egyik, a precore, vagy HBeAg negatív mutáns. A C gén precore régiójában bekövetkezett mutáció miatt a vírus nem képes az e antigén előállítására. Az ilyen vírussal fertőzött, HBeAg negatív betegekben súlyosabb, több esetben fulmináns hepatitis és a cirrhosis gyorsabb kialakulása figyelhető meg. Ez a mutáció a Földközi-tenger vidékén viszonylag gyakori. Klinikai szempontból fontos a másik, az ún. escape mutáció is. A HBsAg-ben egy glicin-arginin csere miatt az anti-HBsAg elveszíti vírussemlegesítő hatását ezzel a mutánssal szemben. Hepatitis elleni vakcinációban részesült egyének az ilyen mutáns vírussal szemben nem védettek. A harmadik, klinikai szempontból fontos mutáció, lamivudinkezelés közben keletkezhet a DNS-polimeráz génjében. A tirozin-metionin-aszpartát-aszpartát (YDDM) szakaszban a methionin helyére kerülő valin miatt a mutáns vírus rezisztenssé válik a gyógyszerrel szemben.

Klinikai kép és kórlefolyás. A heveny tünetek olyanok, mint más akut hepatitisben: fáradékonyság, gyengeség, sárgaság, sötét vizelet, világos széklet, májtáji fájdalom, hepatomegalia, ízületi panaszok. Nem ritkák az extrahepaticus tünetek sem. A nekroinflammatorikus enzimek növekedése jelentős, de néha csak kisebb mértékű. A kórismét a vírus különböző antigénjeinek, az antitesteknek és a vírus-DNS kimutatása biztosítja. A HBsAg, anti-HBc IgM és HBV-DNS PCR együttes pozitivitása akut B-hepatitist bizonyít. Fulmináns hepatitis gyakoribb, mint A-hepatitisben. Delta-vírussal (HDV) történő együttes fertőzés vagy felülfertőzés súlyosbítja a kórjóslatot.

Kezelés és megelőzés. Specifikus kezelés nincs, az irányelvek azonosak, mint hepatitis A esetében. A megelőzésben a fertőzés elkerülése fontos a vérátvitel lehetőségének csökkentésével. A véradók szűrése megoldott. Az aktív immunizálást nyújtó védőoltás is fontos. Vannak országok, ahol ezt már minden újszülöttnek megadják, van ahol pubertáskorban, és van ahol csak a fokozott kockázatú egyének kapnak védőoltást. HBV-pozitív anyák újszülöttjét azonnal és egyszerre kell passzív és aktív védőoltásban részesítenünk. Magyarországon a 14 éveseknek ingyenes az aktív védőoltás.

Posztexpozíciós megelőzésre, például fertőzött tűvel történt szúrás esetén is minél hamarabb kell hepatitis B immunglobulint (HBIG) és HBV-vakcinációt alkalmaznunk. Az oltóanyaghoz rekombináns géntechnológiával előállított HBV S antigént használnak.

Hepatitis D

A delta-ágens, (HDV) részleges RNS-vírus, önmagában nem okoz betegséget, mindig csak a HBV vírussal együtt. Ez is vérrel terjed. Akár együttes fertőzés, akár felülfertőződés útján kerül a szervezetbe, a B-hepatitis súlyosságát fokozhatja. Sok fulmináns hepatitis hátterében e kettős vírusfertőzés áll. A kórismét az anti-HDV pozitivitás bizonyítja. HBV-vel történt együttes fertőzésre utal az, ha az akut hepatitis idején HBsAg, anti-HDV és IgM anti-HBc is kimutatható a szérumban. Felülfertőződésre utal az, ha a HBsAg és anti-HDV mellett nincs IgM anti-HBc a szérumban. A megelőzés lehetősége ugyanaz, mint B-hepatitis esetében.

Hepatitis C

A kórokozó (HCV) a Flavivírusok családjába a Hepacivirus genusba tartozó, kettős burokkal rendelkező, 50–60 nm átmérőjű RNS-vírus. A genom 9,5 kilobázis hosszú, pozitív sodrású, három szerkezeti és számos nem szerkezeti polipeptidet kódol (7.35. ábra). A vírusburok antigént kódoló E1 és E2 szakasz igen változatos, ezért nem sikerült eddig tartósan hatékony védőoltást előállítani. Vérrel terjed. Az inkubációs idő több hónap is lehet. A heveny szak sokszor észrevétlen marad, és csak évekkel később, a krónikus hepatitis vagy cirrhosis kórisméje során derül ki a háttérben lévő vírusfertőzés. A véradók szűrővizsgálata ellenére előfordulhat, ha a vírus mennyisége a kimutathatósági szint alatt van, hogy a transzfúzióval C-vírus jut a betegbe. Intravénás kábítószert használók, homoszexuálisok között gyakoribb a fertőzés. A szexuális úton való terjedés kockázata kisebb, mint B-vírus esetén. Az egészségügyi személyzet tagjai foglalkozási balesetként, legtöbbször véletlen tűszúrás útján fertőződnek.

7.35. ábra. A hepatitis C-vírus genom szerkezete és a kódolt fehérjék

Az extrahepaticus megjelenésű tünetek viszonylag gyakoriak, amelyek nemcsak a heveny szakban, hanem később is előfordulnak. Gyakran vese-, vérképzőrendszeri, ízületi, érrendszeri (vasculitis), szemészeti (uveitis, sicca szindróma) tünetek vizsgálata során derül ki a C-vírus-fertőzés.

A kórismét a nekroinflammatorikus enzimek növekedése, az anti-HCV pozitivitás vagy a HCV-RNS PCR pozitivitása bizonyítja. Ez utóbbi aktuális vírusszaporodásra utal. Az eltérések időbeni alakulását a 7.36. ábra mutatja. A C-vírus ellen hatékony antivirális kezelésre van lehetőség. Az akut C-hepatitis kezelésében azonban még nincs egységes álláspont. Logikusnak tűnik az, hogy az interferon plusz ribavirin együttes kezelést már az akut fázisban kezdjük el, és ne várjunk hat hónapig. Mivel a kezelés melléktünetekkel jár, több ajánlás szerint célszerű 2–3 hónapot várnunk, és csak akkor kezdjük el a kezelést, ha a vírus spontán távozása, a teljes gyógyulás nem következik be.

7.36. ábra. Hepatitis C-vírus-fertőzés utáni változások

Hepatitis E

Enteralis úton terjedő RNS calicivírus (HEV), amely nemcsak emberről emberre, hanem állatról (sertés, vaddisznó, patkány) emberre is terjedve okoz akut hepatitist. Krónikus hepatitist soha. Főleg a fejlődő országokban, de Magyarországon is előfordul. Árvíz idején megnő a betegség kockázata. Az átlagosan 6 hetes inkubációs időt követi a prodromális, majd ictericus szak, amikor a szubjektív panaszok már enyhülnek.

Az A-hepatitisre emlékeztető betegség enyhe lefolyású. Kivételt jelentenek a terhes anyák, mert bennük súlyos, végzetes lehet az E-hepatitis, a halálozás 20–25%. Jelentős a magzati veszteség is. Ennek a nagy halálozásnak a magyarázata feltehetően az, hogy a vírus a placentán átjut a magzatba, és ott nagy mennyiségben felszaporodva jut vissza az anyába, még mielőtt az immunitás kialakulhatott volna.

Másodlagos hepatotrop vírusok által okozott akut hepatitis

Epstein–Barr-vírus (EBV) okozta hepatitis. A herpesvírusokhoz tartozó DNS-vírus által okozott mononucleosis infectiosa típusos tüneteit, a lázat, a lymphadenomegaliát, a vérképeltéréseket gyakran kíséri hepatosplenomegalia, különböző súlyosságú akut hepatitis szindróma. Gyakran icterus is jelentkezik. A heveny betegség néha elhúzódó lehet, de nem követi idült hepatitis. Bár a tünetek és az egész klinikai kép jellemző, a kórismét a vírus, illetve az ellenanyagok kimutatása bizonyítja.

Cytomegalovirus (CMV) okozta hepatitis. A CMV által okozott akut hepatitis immunszupprimált állapotokban gyakoribb. Néha igen súlyos lefolyású lehet. A citosztatikumokkal kezelt, a szervátültetésen átesett, az AIDS-es betegek, az immunrendszert érintő hematológiai betegségben szenvedők körében nem ritka szövődmény. Véradókból származó adatok szerint a lakosság jelentős része átesett CMV-fertőzésen. Újabban CMV-mentes donorvér áll rendelkezésre a fokozott kockázatú betegek számára. Antivirális kezelésre (gancyclovir) csak szövődményes, súlyos esetekben van szükség.

Egyéb másodlagos hepatotrop vírusok (lásd 7.46. táblázat) által okozott májgyulladás általában enyhe fokú. Az elkülönítő kórismében erre a lehetőségre is gondolnunk kell. Az egzotikus vírusokközül sok súlyos, gyakran végzetes betegséget okoz. Magyarországonnem fordulnak elő, de az endémiás területre utazók miatt ismeretük célszerű. Volt olyan beteg, aki a védőoltást elmulasztotta, és a trópusi útról hazaérkezvén itthon halt meg sárgalázban. Figyelmeztető jel lehet a New York-ba feltehetően repülőn bevitt nyugat nílusi láz esetek előfordulása.

Elkülönítő kórisme

Elhúzódó vagy hullámzóan visszatérő heveny tünetek esetén mindig gondolnunk kell arra, hogy akut vírushepatitist egyszerre több vírus okozhat. Az elkülönítő kórismében számításba kell vennünk az akut alkoholos hepatitis, a gyógyszerek és egyéb toxinok, autoimmun betegség, Wilson-kór, bizonyos baktériumok (Neisseria gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli, Yersinia, Leptospira, Treponema pallidum, Borellia, Listeria, Brucella, Francisella tularensis, Mycobacterium) vagy Rickettsia által okozott hepatitis lehetőségét is.

Toxikus és gyógyszer okozta hepatitis

A májnak központi szerepe van az idegen anyagok kiválasztásában. A belégzéssel, a szájon át vagy parenteralisan a szervezetbe jutott toxikus anyagok és a gyógyszerek jelentős része a májban átalakul, és eközben elveszíti mérgező hatását. Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyeknek az anyagcseréje során képződnek toxikus anyagok. Májbetegség akkor jelentkezik, ha a toxikus hatás elleni védekező rendszer elégtelen, vagy ha az idegen anyag és/vagy annak metabolitjai kóros reakciót váltanak ki. A legtöbb toxikus metabolit az I. fázisú reakció során, a citokróm P450-függő oxidáció révén keletkezik. A mérgezést befolyásolja az, hogy milyen mértékű a máj glukuronizációs és szulfatáló képessége (II. fázisú reakció), illetve milyen a glutation tartaléka. Ma már ismert, hogy számos esetben genetikai polimorfizmus áll az eltérő reakciók hátterében. A gyógyszerkutatás egyik új iránya a farmakogenomika, amelynek többek között az a célja, hogy a gyógyszer okozta károsodások kockázatát csökkenteni lehessen.

A gyógyszerek és toxikus anyagok által okozott májkárosodás klinikai, laboratóriumi és szövettani spektruma széles, a skála az enyhe szubklinikus eltéréstől kezdve a végzetes kimenetelig terjedhet. A lefolyás heveny vagy idült egyaránt lehet. A gyógyszerek különböző májbetegséget utánozhatnak. A szövettani kép sokféle eltérést mutathat, például enyhe májsejtduzzadást, májsejtnecrosist, cholestasist, steatosist, hepatitist, fibrosist, cirrhosist, granuloma- és tumorképződést. A morfológiai kép alapján azonban nem lehet következtetni a kiváltó okra. A patomechanizmus is változatos. Szerepe van a szabad gyököknek, a lipid peroxidációnak, a kovalens kötésű metabolitoknak, a membránok és a mitochondriumok károsodásának, a citokineknek, valamint a kiváltott immunológiai eltéréseknek. Számos gyógyszer májkárosító hatása az expozíció után csak hosszú idő múltán, akár 6–12 hónappal később jelentkezhet. Azt is számításba kell vennünk, hogy egyidejűleg több mérgező hatás érvényesülhet, pl. alkohol és gyógyszerszedés, vagy egyszerre többféle gyógyszert is szedhet a beteg.

A kórismemegállapításában fontos szerepe van a kórelőzmény gondos felvételének. Az ipari toxinokat egyre szigorúbban ellenőrzik, azonban számos növényi alkaloida, mycotoxinok, gyógyteák, paramedicinális szerek, roboráló anyagok, a recept nélkül beszerezhető gyógyszerek, az élvezeti anyagok és a kábítószerek fogyasztása nem ellenőrizhető. A gyógyszer okozta toxikus májkárosodások egy része túladagolás miatt alakul ki, ami nem ritkán öngyógyszerelés vagy öngyilkossági szándék következménye. A gyógyszer okozta májkárosodás gyakoribb és súlyosabb olyan egyénekben, akiknek már van valamilyen más májbetegségük.

Több mint nyolcszáz az ismerten májkárosító gyógyszerek száma. Számos, egyébként kitűnő gyógyszert hepatotoxicitása miatt kellett visszavonni.

A májtoxikus anyagokat két csoportba oszthatjuk:

Feltétlen (obligát) vagy közvetlen hepatotoxinok. Ezek olyan toxikus anyagok, amelyeknek a hatása megjósolható, dózisfüggő, az expozíció és a májkárosodás közötti idő rövid, állatkísérletben megismételhető.

Ebbe a csoportba több olyan ipari méreg tartozik, mint például a szén-tetraklorid, triklór-etilén, 2-nitropentán, sárga foszfor és a gyilkos galóca (Amanita phalloides) hőstabil ciklikus oktapeptidje, az amanitin. Ez utóbbinak a halálos adagja 10 mg, tehát egyetlen gomba elfogyasztása halált okozhat.

A közvetlen hepatotoxinok által okozott morfológiai eltérés és annak helye jellemző és összefügg a toxin metabolizmusával. A szén-tetraklorid és triklór-etilén például centrilobularis zonális necrosist okoz, a sárga foszfor periportalis károsodást, a gyilkos galóca nagy kiterjedésű diffúz necrosist (atrophia acuta hepatis flava), az intravénásan, napi 1,5 g-nál nagyobb dózisban adott tetracyclin pedig microvesicularis steatosist. A centrilobularis necrosis egyik magyarázata az, hogy ebben a zónában nagyobb a CYP450 kifejeződése és a hypoxia mértéke.

Fakultatív vagy idioszinkráziás hepatotoxinok. Ezekre az a jellemző, hogy a toxikus hatás dózistól független, tehát előre nem jósolható meg, mert csak bizonyos egyénekben jelentkezik és a lappangási idő hosszúsága változó.

Az idioszinkráziának két formája van: 1. metabolikus idioszinkrázia, genetikailag meghatározott enzimeltérés következtében és 2. immunológiai idioszinkrázia, túlérzékenységi reakció következtében.

A metabolikus idioszinkrázia hátterében olyan, genetikailag meghatározott enzimeltérés, polimorfizmus áll, aminek következtében az adott gyógyszer metabolizmusa különböző, mint az átlagos népességé. Az idioszinkráziás gyógyszertoxicitás előrejelzését és felismerését nehezíti az, hogy sok esetben a GPT-érték megemelkedik, majd normális lesz a gyógyszer folyamatos szedése közben is. Az ilyen „adaptáció” mechanizmusa nem ismert. Megfigyelték isonicid, valproát, phentoin és HMG-CoA reduktáz gátlók (statinok) szedése során.

Az immunológiai idioszinkrázia, azt jelenti, hogy a gyógyszer vagy annak metabolitja az arra hajlamos egyénben kóros humorális és/vagy celluláris immunreakciót vált ki. Az immunológiai mechanizmust jelzik az olyan extrahepaticus jelenségek, mint láz, bőrkiütések, eosinophilia és arthralgia, autoantitestek képződése és citotoxikus lymphocyták megjelenése. Néhány esetben maga a gyógyszer, de legtöbbször annak metabolitja, a sejtalkotórészekhez kötődve hapténként szolgál, és mint neoantigén kiváltja az immunválaszt.

Az idioszinkráziás májreakció morfológiai képe változatosabb, mint a közvetlen toxikus anyagok esetében. A gyógyszer okozta hepatitis szövettani képe gyakran megkülönböztethetetlen a vírushepatitisétől (halothan). A gyógyszer okozta cholestasis foka az enyhétől a súlyosig terjed, a patológiai kép különböző lehet: a) Tiszta cholestasis minimális hepatocytakárosodással (ösztrogének, 17-α-szubsztituált androgének). b) Cholestasis gyulladás jeleivel (fenotiazinok, amoxycillin-klavulánsav, oxacillin, erythromycin estolát, szulfonamidok). c) Sclerotizáló cholangitis (intrahepaticusan adott floxuridin és más citosztatikumok). d) Intrahepaticus kis epeutak eltűnése, „ductopenia”, ami hasonlít a májátültetés utáni kilökődési reakcióhoz (carbamazepin, chlorpromazin, triciklikus antidepresszánsok).

Nem minden toxin- vagy gyógyszerreakciót lehet besorolni a közvetlen toxikus vagy idioszinkráziás csoportba, mert sokszor a két mechanizmus egyszerre van jelen. A toxinok és gyógyszerek által okozott májkárosodás típusai, és példák a kiváltó okra a 7.47. táblázatban olvashatók.

7.47. táblázat - 7.47. táblázat. A toxinok és gyógyszer által okozott májkárosodás típusai és példák a kiváltó okra

Akut fulmináns májelégtelenség

gyilkos galóca, acetaminophen-túladagolás

Akut hepatitis szindróma

gyulladás necrosissal: paracetamol, acetaminophen, halothan cholestasissal: chlorpromazin, erythromycin

cholangitisszel: carbamazepin

granulomával: allopurinol, chinidin

Krónikus hepatitis szindróma

isonicid, nitrofurantoin, amiodaron, aspirin, oxyphenizatin, methyldopa, paracetamol, busulphan, chlorambucil, nem szteroid gyulladásgátlók, alkohol

Steatosis

tetracyclinek, kortikoszteroidok, methotrexat, alkohol, amiodaron

Cholestasis

ösztrogének, 17-α-szubsztituált androgének chlorpromazin, arzénvegyületek, cimetidin, phentoin, clarithromycin, captopril

Granuloma

halothan, papaverin, INH, carbamazepin, allopurinol, aspirin, methyldopa, aranysók, quinidin, procainamid, diltiazem, phentoin

Cirrhosis

methotrexat, A-vitamin-túladagolás, methlydopa

Érrendszeri elváltozások

vena portae thrombosis: oralis contraceptivumok, arzénvegyületek

perisinusoid fibrosis: A-vitamin, 6-mercaptopurin

venoocclusiv betegség: pyrrolizidin alkaloidák, azathioprin, 6-mercaptopurin, doxorubicin, vincristin

Peliosis hepatis (vérrel telt cystosus elváltozás a sinusoidokban)

androgén hormonok

Daganatok

adenoma: oralis contraceptivumok, anabolikus androgén szteroidok

angiosarcoma: anabolikus szteroidok, tórium, arzén

carcinoma: methotrexat, oralis contraceptivumok, alkoholizmus (krónikus)


A toxikus anyagok és gyógyszerek által okozott májkárosodás elkülönítő kórisméjében tehát szinte valamennyi féle májbetegséget számításba kell vennünk. Az expozíciót illetően a kórelőzménynek döntő szerepe van. A közvetlen hepatotoxikus szerek vérszintjének meghatározása, a kórjóslat megítélését és a kezelési döntést segítheti, mint például acetaminophen okozta akut májkárosodás esetén. A reexpozíció esetén jelentkező tünetek megerősítik az kórokot, de diagnosztikus célra az ilyen próba etikai szempontból nem használható.

A kezelés lehetőségek korlátozottak. A károsító gyógyszer elhagyása alapvető. Ez sok esetben már meg is történt, amikor a tünetek jelentkeznek. Néhány esetben van gyógyszeres kezelésre is lehetőség, mint például az N-acetilcisztein adása acetaminophen okozta májkárosodásban, vagy kortikoszteroidok adása az idioszinkráziás, immunológiai mechanizmusú károsodás esetén. Súlyos esetekben legtöbbször csak szupportív kezelésre van lehetőség, a májátültetés életmenő lehet.

A gyógyszer okozta májbetegség néhány jellegzetes példája

Acetaminophen hepatotoxicitás (közvetlen hepatotoxin). Szokásos adagban semmilyen mellékhatása nincsen. A közvetlen toxikus hatás akkor jelentkezik, ha a gyógyszer adagja meghalad egy kritikus mennyiséget. A halálos adag sok tényezőtől függ, általában 10–15 g. Angliában ez a leggyakoribb öngyilkossági mérgezés. A májkárosodást az alkohol, a fenobarbitál és minden olyan szer fokozza, amely a microsomalis kevert működésű oxidációs rendszert serkenti, vagy csökkenti a máj glutation tartalékát. Ez a magyarázata annak, hogy idült alkoholistákban a toxikus és halálos adag kisebb.

A kezelésben fontos a még fel nem szívódott méreg eltávolítása, amelyre azért lehet esély, mert az emésztőrendszeri tünetek, a hányinger, hányás, hasmenés, korábban jelentkeznek, mint a májkárosodás. Ha a mérgezéstől nem telt el sok idő, és a májkárosodás nem súlyos, akkor szulfhidrilcsoportot tartalmazó gyógyszerek (ciszteamin, cisztin, N-acetilcisztein) adása szükséges, amelyek megkötik a toxikus metabolitot, illetve segítik a glutationképzést. Mióta az N-acetilciszteint rutinszerűen alkalmazzák, a végzetes esetek száma csökkent. Ha májelégtelenség tünetei (fokozódó sárgaság, coagulopathia, encephalopathia) jelentkeznek, akkor a májátültetés lehet az egyetlen lehetőség.

Halothan hepatitis (idioszinkráziás immunológiai reakció). Az idioszinkráziás, allergiás mechanizmusú hepatotoxicitás jellegzetes képviselője. A zárt rendszerű altatógépek, és az újabb altatószerek elterjedése óta ritkán fordul elő. A tünetek kialakulásához genetikai hajlam szükséges. Felnőttekben, kövér nőkben gyakoribb. A májkárosodás újabb altatás, a második expozíció után jelentkezik. Gyakori tünet a láz, a leucocytosis, az eosinophila, a sárgaság. A klinikai és szövettani kép olyan, mint a vírushepatitisben, de a vírusjelzők negatívak.

Methyldopa hepatotoxicitás (toxikus és idioszinkráziás reakció). A betegek 5%-ában kóros májadatok jelentkeznek, amelyek a gyógyszer további szedése közben megszűnnek. A betegek kevesebb mint 1%-ában akut vagy krónikus hepatitis jelentkezik, nemritkán cholestasissal, Coombs-pozitív haemolyticus anaemiával. A tünetek a gyógyszer elhagyása után gyorsan megszűnnek.

Isonicid hepatotoxicitás (toxikus és idioszinkráziás reakció). Az isoniciddel (INH) kezelt felnőttek 10%-ában a kezelés első néhány hetében az aminotranszferáz változó fokú, 200 IU-ot meg nem haladó növekedése figyelhető meg a szérumban, amely spontán megszűnik akkor is, ha a kezelést folytatják. A kezelt betegek 1%-ában a vírushepatitistől szövettanilag nem megkülönböztethető gyulladás jelentkezik. A gyulladás kiváltásáért az acetilhidrazin metabolit és az eltérő immunválasz a felelős. A gyors acetilátor típusú egyének hajlamosabbak az INH okozta májkárosodásra.

Nem szteroid gyulladásgátlók (metabolikus idioszinkráziás reakció). Számos nem szteroid gyulladásgátlót kellett hepatotoxicitás miatt visszavonni. A károsító hatás az egész csoportra jellemző, de a difenilamin szerkezeti elemet tartalmazó savas gyulladásgátlók esetében gyakoribb. Bizonyos egyénekben a genetikai polimorfizmus miatt, a gyógyszer anyagcseréje során olyan köztes termékek képződnek, amelyek a célmolekulákhoz kovalensen kötődve, károsító hatásúak. A sejt- és szervkárosodásban a szabad gyököknek, a lipidperoxidációnak, a membránok károsodásának, a mitochondrium működészavarának van szerepe, de az immunológiai reakciót kiváltó anyagcsere- termékek szerepét is leírták. Az újabb generációjú, ciklooxigenáz 2 (COX-2) gátló gyulladásgátlók között is vannak hepatotoxikusak. Ma még nincs olyan teszt, amivel szűrhetnénk azokat a személyeket, akikben a gyógyszer májkárosodást vált ki.

A több mint száz éve alkalmazott aspirin is okozhat májeltérést az arra érzékeny betegekben. A Reye-szindróma leginkább 10–15 évnél fiatalabb gyermekekben, tisztázatlan légúti fertőzés során, acetilszalicilsav szedését követően jelentkező, súlyos akut hepatocellularis károsodás, hányás, hypoglykaemia, hepaticus encephalopathia tünetegyüttese. A diffúz májlaesiót mitochondriumkárosodás okozza. A halálozás elérheti az 50%-ot.

Amiodaron (toxikus és idioszinkráziás reakció). A gyógyszert szedők 15–30%-ában az aminotranszferázok szintje mérsékelten növekedik a szérumban, amely dózisfüggő, közvetlen hepatotoxicus hatás következménye. A gyógyszer metabolitja a desmetilamiodaron a hepatocyták lysosomáiban, a mitochondriumokban és az epithelialis sejtekben halmozódik fel. Néhány betegben, metabolikus idioszinkrázia következtében, az alkoholos hepatitisre hasonlító eltérések – pl. steatosis, neutrophil sejtes infiltráció, Mallory-testek – láthatók, és cirrhosis is kialakulhat. A folyamatban az oxidatív stressznek jelentős szerepe van. A sejtekben elektronmikroszkóppal foszfolipoidokat tartalmazó lysosomalis lamelláris testek figyelhetők meg, amely elkülönítő jel az alkoholos hepatitistől. Az amiodaron féléletideje hosszú, amely részben hozzájárul ahhoz, hogy a gyógyszer elhagyását követően még hónapok múlva is kimutatható májkárosodás.

Erythromycin hepatotoxicitas (cholestasisos, idioszinkráziás reakció). Különböző súlyosságú cholestasist okoz, ami gyermekekben gyakoribb, mint felnőttekben. Főleg az erythromycin estolát okoz májkárosodást. A tünetek – hányinger, láz, májtáji fájdalom, sárgaság – a gyógyszer szedésének kezdete után két-három héttel jelentkeznek, az akut cholangitisre emlékeztetnek. A tünetek és laboratóriumi eltérések a gyógyszer elhagyása után néhány nappal megszűnnek.

Oralis fogamzásgátlók okozta májeltérések (cholestaticus reakció). Az ösztrogént és progesztogént tartalmazó fogamzásgátlót szedők kis százalékában cholestasis jelentkezik. Különösen azok hajlamosak, akikben terhességi cholestasis is előfordul. Az eltérést, amely reverzibilis, az ösztrogén összetevő okozza, a háttérben az epecanaliculus MDR 2 szállító gén polimorfizmusa áll. A fogamzásgátlót szedők között előforduló Budd–Chiari-szindróma hátterében Leiden-mutáció, antifoszfolipid szindróma és más hypercoagulatióra hajlamosító tényező áll. Leírták azt is, hogy a fogamzásgátló szedése és a jóindulatú májtumorok, főleg adenoma, ritkán malignoma, a perifériás sinusoidalis tágulat előfordulása között kapcsolat lehet.

17-α-alkil-szubsztituált anabolikus szteroidok. Testépítők és doppingoló sportolók által kedvelt szteroidok cholestasist, hepaticus sinusoidalis tágulatot, peliosist, adenomát és hepatocellularis rákot okozhatnak.

Trimethoprim-sulfamethoxazol hepatotoxicitás (idioszinkráziás reakció). Ezt az antibiotikus összetételt rutinszerűen használják az immunszupprimált betegekben (szervátültetés után, AIDS-esekben) húgyúti és Pneumocystis jiroveci-fertőzés kezelésére. Az idioszinkráziás betegekben néhány hetes latencia után jelentkeznek a hepatocellularis necrosis, a cholestasis jelei, amelyet gyakran láz és eosinophilia is kísér a hypersensitivitási reakció jeleként.

HMG-CoA reduktáz gátlók, statinok (idioszinkráziás, kevert hepatocellularis és cholestaticus reakció). A statinokat szedők 1–2%-ában reverzibilis transzamináznövekedés figyelhető meg, amely ritkán haladja meg a normális érték háromszorosát. Ritkán azonban akut hepatitisszerű, centrilobularis necrosissal és cholestasissal kísért eltérés is jelentkezhet. Gondos megfigyelés szükséges ahhoz, hogy ez utóbbi eseteket fel tudjuk ismerni és elkülöníthessük azoktól, akikben csak ártalmatlan, kis mértékű enzimszint-növekedés mutatkozik.

Teljes parenteralis táplálás (steatosis, cholestasis) során gyakran fordul elő cholestasis. A steatosis és steatohepatitis akkor jelentkezik, ha túl nagy a szénhidrát kalória aránya. Újszülöttekben, koraszülöttekben gyakoribb az eltérés. A kiegyensúlyozott, több lipidet tartalmazó parenteralis táplálás alkalmazása óta ritkábbak a májeltérések.

Nagyon aktív antiretrovirális kezelés (HAART). Bár HIV-fertőzés esetén számos oka lehet a kóros májműködésnek, és bár az antivirális gyógyszerek nem tekinthetők közvetlen májkárosítóknak kiderült, hogy a nukleozidanalógok, reverz transzkriptáz és proteáz inhibitorok, főleg együttes kezelés esetén a betegek 10%-ában májeltérést okoznak. A reverz transzkriptázok mitochondrialis károsodással, lactacidosissal összefüggő, hat hónapig is elhúzódó steatosist és hepatocellularis károsodást okozhatnak.

„Alternatív gyógyszerek” (idioszinkráziás hepatitis, steatosis). A növényi teák és gyógyszerek nagy népszerűsége miatt gondolnunk kell az ilyen eredetű májkárosodásra is. Toxikus hepatitist okozó növényi szerek: Jin Bu Huan tea, sarlós gamandor, szenna, fagyöngy, papsapka gomba, gentiana, fekete nadálytő (pyrrolizidin alkaloidot tartalmaz), valeriana gyökér, és számos teakeverék. Aloe vera is okozott májkárosodást, amely a szer elhagyása után megszűnt.

Kábítószerek. Az amfetamintartalmú kábítószerek, a speed, az ecstasy súlyos fokú akut májelégtelenséget okozhatnak, amelynek kialakulásában jelentős fokú májhypoxiának van szerepe. A transzaminázok értéke több ezer egység is lehet a szérumban.

Nem alkoholos steatohepatitis

Meghatározás, epidemiológia

A nem alkoholos steatohepatitis (NASH) olyan különböző eredetű betegségek által okozott klinikai és diffúz szövettani eltéréseknek az összefoglaló megjelölése, amelyek hasonlóak az alkohol által okozott zsírmájban zajló gyulladáshoz, de az alkoholfogyasztás biztosan kizárható. A NASH tehát nem etiológiai kórisme. Leggyakoribb a 40–60 éves, kövér, II. típusú diabeteses, hyperlipidaemiás nőkben, de férfiakban és gyermekekben, sőt soványakban is előfordul. A típusos forma a metabolikus szindróma része. Ha a napi alkoholfogyasztás nem haladja meg a 20–40 g-ot, akkor a betegséget még NASH-nak tekintik.

A gyulladás a már meglévő macrovesicularis zsírmáj talaján alakul ki, többnyire valamilyen további károsító hatás („second hit”) vagy az alapmechanizmus kiterjedése következtében. A spektrum széles a nem alkoholos zsírmáj, a steatohepatitis, a következményes fibrosis és cirrhosis között. Több adat szerint a NASH a hepatocellularis carcinoma kockázatát is fokozza. Újabb besorolás szerint a NASH a tágabban vett, nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) egyik formája.

Számos országban, így például az USA-ban a kóros májműködésre utaló laboratóriumi eltérések egyik leggyakoribb oka a zsírmáj és a NASH. Az elmúlt tíz évben, az elhízás és a diabetes előfordulásának növekedésével párhuzamosan, a NASH esetek száma is növekszik. A nyugati országokban a soványak között 3%, kövérekben 20%, nagyon kövérekben (BMI > 30) 50%-ban fordul elő NASH. A gyulladás nélküli zsírmáj (NAFL) előfordulása még gyakoribb, az átlagos népességben 20%, kövérekben 50–70%, gyermekekben 2,6%, de a kövér gyermekekben 22–58%. Zsigeri típusú obesitas esetén hatszoros a NASH kockázata.

Patológia és a kialakulás módja

A máj a zsírfelszaporodástól megnagyobbodott és sárgás színű. A szövettani képet négy fő eltérés jellemzi: 1. macrovesicularis steatosis, 2. hepatocyták károsodása: a ballonos duzzadás, glikogéntartalmú májsejtmagok, óriás mitochondriumok, Mallory-testek, 3. kevert sejtes lobularis gyulladás, granulocyták és mononuclearis sejtek jelenléte, 4. fibrosis, perisinusoidalis és perivenularis kollagénlerakódás. NASH esetén ebből a tetrádból legalább három kimutatható. A betegség súlyosságának megítélésére a fokozat- és stádiumrendszer egységesítésén dolgoznak.

A kialakulás módja összetett, és még nem tisztázott minden részletében. Környezeti és genetikai tényezőknek egyaránt szerepük van. A máj betegsége a hepatocyták kóros mértékű zsírfelhalmozásával kezdődik, ez az első csapás folyamata („first hit”). Ebben kiemelt tényező az inzulinrezisztencia, a hyperinsulinaemia és a szabad zsírsavak szintjének emelkedése (7.37. ábra). A máj zsírtartalma normálisan 5% körül van, a 10% feletti mennyiség már zsírmájat jelent, nagyon kövérekben és NASH-ban ez elérheti az 50%-ot is. Régi megfigyelés az, hogy az elhízott embernek a mája is zsíros. Számos betegség okoz zsírmájat és steatohepatitist (7.48. táblázat).

7.48. táblázat - 7.48. táblázat. Steatohepatitishez vezető állapotok és betegségek

Alkoholizmus

Inzulinrezisztencia

•metabolikus X-szindróma

obesitas

diabetes

hypertriglyceridaemia

hypertonia

lipoatrophia

Mauriac-szindróma

Lipidanyagcsere-zavarok

abetalipoproteinaemia

hypobetalipoproteinaemia

Andersen-betegség

Weber–Christian-szindróma

Teljes parenteralis táplálás

Jelentős testsúlycsökkenés

jejunoilealis bypass

gyomor bypass

súlyos fokú éhezés

Gyógyszerek

amiodaron

tamoxifen

szteroidok

diltiazem

nagyon aktív antiretrovirális kezelés (HIV)

Környezeti toxikus anyagok


7.37. ábra. A hepatocyták zsírtárolásának módja

A második csapás folyamata („second hit”), a sejtkárosodáshoz és a gyulladáshoz vezető folyamat szintén összetett, amelyiknek fontos eleme a szabad gyökök képződése és a proinflammatorikus citokinreakciók. A valóságban a két folyamat nem különül el egymástól élesen, visszaható körök működnek, amelyeket még egyéb olyan tényezők, mint például endotoxinok, leptin, adiponektin és környezeti tényezők is befolyásolnak (7.38. ábra). Ha a folyamattovább tart, májcirrhosis alakul ki. Ilyenkor a májban már csökken vagy megszűnik a steatosis.

7.38. ábra. A nem alkoholos eredetű steatohepatitis (NASH) kialakulásának két szakasza

Az inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia oka részben genetikusan meghatározott, de kialakulásához hozzájárul a zsírszövetből érkező fokozott mennyiségű szabad zsírsav (FFA) és az adipocyták, valamint a Kupffer-sejtek által termelt tumornecrosis faktor alfa (TNF-α) is. Inzulinrezisztencia esetén a postprandialis időszakban tovább folytatódik a zsigeri zsírszövetből a zsírsavak mobilizációja, amely a májban mitochondrialis béta-oxidáció és az intracelluláris apolipoprotein-B 100 csökkenését okozza. Ez a VLDL-szintézis és az export csökkenéséhez, a hepatocytákban a trigliceridek lerakódásához, zsírmájhoz vezet (lásd 7.35. ábra). Az inzulinjel hibás átvitele miatt fokozott CYP2E1 aktivitás tovább hajlamosít az oxidatív stresszre. A zsírsavak induktorai és szubsztrátjai is a CYP-P4A-nak. Ez a microsomalis enzim, amelyet a zsírsavak a peroxiszóma proliferátor receptor-alfa (PPAR-α) útján is aktiválnak, további lipidperoxidációhoz és szabad gyökök képződéséhez vezet.

A sejtkárosodás kialakulásában egyik legfontosabb tényező az oxidatív stressz, illetve a prooxidáns és antioxidáns egyensúly megbomlása. Az oxidatív stressz, a keletkező szabad gyökök és aktív metabolitok szerepe kettős: a fokozott lipidperoxidáció révén közvetlen membránkárosító hatásúak, továbbá közvetve gyulladásos választ aktiválnak, amely állandósítja a sejtkárosodást és a fibrosist. A mitochondriumok károsodása energetikai zavart okoz, csökkenti az ATP-t.

Egyre több adat utal az endotoxinok szerepére, amelyek a Kupffer-sejtek, monocyták és más gyulladásos sejtek TNF-alfa képzésének fokozásával okoznak gyulladást. Diabetesben a csökkent bélmotilitás is hozzájárul a bakteriális túlburjánzáshoz, amely végül TNF-alfa keletkezést okoz. Egyéb kemokinek és citokinek, a kontrainzuláris hormonok, az angiotenzin II., a leptin, az adiponektin, a TGF-β, az IL-8 a fibrogenesisben játszanak szerepet.

Éhezéskor, a testsúly gyors csökkenésekor a májsejtekbe nagy mennyiségben jut zsírsav. Az energiaszerzés fő útja a zsírsavak béta-oxidációja, amely két helyen, a mitochondriumokban és a peroxiszómákban zajlik. NASH esetén a mitochondriumok károsodása részben következmény, de ugyanakkor ok is, szabad gyökök felszabadulása révén. A lipidperoxidációs termékek, a 4-hidroxinonenal és malodialdehid a légzési láncban károsítják az elektronforgalmat, amely további reaktív oxigén intermedierek (ROI) képződéséhez és további peroxidációhoz vezet. A peroxiszómákban a nagyon hosszú szénláncú zsírsavakból hidrogén-peroxid keletkezése közben rövidebb szénláncúak képződnek, amelyek béta-oxidációja a mitochondriumokban folytatódik. Az így keletkező hidrogén-peroxid fokozza az oxidatív stresszt. A microsomalis rendszerben omega-oxidáció zajlik. A májsejtek magjában lévő peroxiszóma proliferátor-aktivált jelfogónak (PPAR-alfa) kulcsszerepe van a sejt energia homeosztázisában, a zsírsav-oxidáció szabályozásában. Ez az alapja a glitazonok alkalmazásának a NASH kezelésében.

A steatohepatitises folyamat végül cirrhosishoz vezethet, amelynek a kialakulásában a csillagsejtek (Ito- vagy stellasejt) aktivációja, szaporodása, myofibroblasttá alakulása és kollagéntermelése a legfontosabb tényező.

Kórisme és elkülönítő kórisme

A kórismét a klinikai, a laboratóriumi, az ultrahang- és a szövettani leletek együttes értékelése biztosítja. Nincs egyetlen laboratóriumi jel vagy bármilyen módszer, amely egyedül bizonyítaná a betegséget. A betegség sokszor véletlenül derül ki. Fáradékonyság a leggyakoribb panasz. A kórelőzmény megismerésének célja a hajlamosító tényezők felderítése, az alkoholfogyasztás és egyéb hepatitist okozó betegségek kizárása. A fizikális vizsgálat során a megnagyobbodott, lekerekített szélű, puha máj a jellemző eltérés. Az érzékenység aktív gyulladásra, a tömöttség éles májszéllel pedig már cirrhosisra utal. Az ultrahangképen általában megnagyobbodott, fokozott echoreflektivitású „fényes máj” látszik. Az egyéb képalkotó módszerek (CT, MRI) is kimutatják a fokozott zsírlerakódást, de a gyulladásról nem tájékoztatnak, ezért a mindennapi kórisméhez nem is használatosak. Laboratóriumieltérés az esetek több mint felében kimutatható. A növekedett vércukor-, triglicerid-, LDL-koleszterin, húgysavszint, a metabolikus szindróma részei. A hagyományos laboratóriumi vizsgálatok nem segítik az alkoholos és a nem alkoholos eredet elkülönítését, bár a transzaminázok közül az alkoholos májkárosodástól eltérően, a GPT nagyobb mértékben növekedik, mint a GOT, tehát a de Ritis-hányados (GOT/GPT) 1-nél kisebb. A szénhidrát-hiányos transzferrin emelkedése érzékeny (80%) és fajlagos (90%) megkülönböztető jel, ez a vizsgálat azonban a gyakorlatban nem terjedt el. Májbiopszia. Nemcsak a steatosis, hanem a gyulladás és fibrosis mértéke is megállapítható a jellegzetes eltérések alapján. A gyakorlatban, a terápiás következmény hiányában, inkább csak az elkülönítő kórisme és gyógyszerek hatékonyságának vizsgálatára történik.

Lefolyás és kórjóslat

A betegség széles spektrumának megfelelően a lefolyás változatos, évekig, évtizedekig állandó marad, de sok esetben előrehaladás, cirrhosis kialakulása figyelhető meg. A betegség lefolyása függ az alapbetegségtől, a másodlagos károsító hatásoktól, a kiváltó ok és a folyamat kezelésétől, illetve a kezelésre adott választól. Kezelés nélkül az esetek közel 20%-ában a steatohepatitist cirrhosis követi, és a kórjóslatot ilyenkor már a cirrhosis és szövődményei határozzák meg. Bár a genetikai tényezők szerepe jelentős, a kiváltó tényezők csökkentésével és a kezeléssel a folyamat lassítható.

Kezelés

Ha van kimutatható alapbetegség, akkor annak a kezelése az elsődleges. Az esetek nagy részében oki kezelésre nincs lehetőségünk. A kóreredet jobb megismerése révén a kezelés lehetőségei bővültek, de a gyógyszerekről még nincs elegendő számú és nagyságú, véletlen besorolású, ellenőrzött tanulmány. A kezelés sikerességének megítélését nehezíti az is, hogy a javulás mérésére nincsen olyan módszerünk, amely a májbiopsziát helyettesíthetné. A kezelés türelmet igényel. Az alapbetegség kezelése, életmód és étrend, gyógyszeres és sebészi kezelés a logikus sorrend, de célszerű párhuzamosan több módszert is alkalmaznunk.

Az alapbetegség kezelése. A cukorbetegség, a krónikus C-hepatitis, az endokrin betegségek kezelése, a malnutritio megszüntetése, a teljes parenteralis táplálás javítása vagy megszüntetése, a toxikus anyagok és gyógyszerek kiiktatása a steatosis és a NASH javulását, megszűnését eredményezheti.

A testsúly csökkentése. Étrend és életmód. A túlsúly önmagában kockázati és az adipocitokinek révén fenntartó tényező, csökkentése ezért a kezelés egyik legfontosabb elme. Bizonyított, hogy a súlycsökkenés javítja az inzulinrezisztenciát, a biokémiai és a szövettani eltéréseket. Az étrendben nem elegendő a zsírfogyasztás csökkentése, hanem az összkalória- és a szénhidrátbevitel csökkentése is szükséges. A megfelelő mennyiségű fehérje, vitaminok és nyomelemek fogyasztása is fontos. A hirtelen fogyást kerülnünk kell, mert az paradox módon fokozza a steatosist és súlyosbítja a NASH-t. A súlycsökkentést támogató gyógyszerek egyik csoportja a központi idegrendszeren keresztül (pl. a szerotonin és noradrenalin felvételét gátló sibutramin), a másik a pancreaslipáz gátlása útján (orlistat) hat. Életmód. A fizikai aktivitás, a rendszeres testmozgás akkor is kedvező, ha a testsúly nem csökken, mert az izomaktivitás révén javulnak a biokémiai folyamatok.

Gyógyszeres kezelés. A gyógyszerek, a kórfolyamatban részt vevő valamelyik tényező befolyásolását célozzák. Az antioxidánsok közül az E-vitaminnal és az S-adenosyl-methionin-szintet emelő betainnel történtek próbálkozások. A kedvező hatást nagyobb tanulmányok még nem erősítették meg. Lipidcsökkentők közül a clofibrat nem bizonyult hatásosnak, a probucol, gemfibrosil javítja a GPT értéket, de a szövettani javulás nem bizonyított. Májvédő gyógyszerek közül az ursodeoxicholsav antioxidáns, citoprotektív és immunomoduláns hatású, azonban a NASH kezelésére nem vált be. Az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek közül a PPAR rendszeren kereszül ható, a glitazonok csoportjába tartozó pioglitazon tűnik a legígéretesebbnek.

Sebészi kezelés. A más módon nem kezelhető jelentős túlsúly kezelésére különböző gyomorszűkítő, ballonbehelyezési és egyéb sebészi módszereket dolgoztak ki. A jejunoilealis bypass-műtétet, éppen a NASH-t kiváltó hatása miatt ma már csak elvétve alkalmazzák. Májátültetés dekompenzált cirrhosisban életmentő lehet. A májátültetés után több esetben a NASH újbóli kialakulását figyelték meg, amely a genetikai tényezők szerepét bizonyítja e betegségben.

Idült hepatitis

Idült hepatitis akkor áll fenn, ha a máj gyulladása és a sejtnecrosis különböző súlyosságú jelei hat hónapon túl is kimutathatók. Nem egységes betegség, hanem szindróma, amelyet különböző okok idézhetnek elő. A gyulladás lehet állandó, lassan vagy gyorsan előrehaladó. A betegség évekig, évtizedekig tarthat. Az esetek legnagyobb részében az idült gyulladás következtében cirrhosis alakul ki. A krónikus hepatitiseket a korábbi szövettani osztályozás helyett, 1994 óta nemzetközi megegyezés alapján, a kórok szerint osztályozzuk (7.49. táblázat).

7.49. táblázat - 7.49. táblázat. A krónikus hepatitis okai

Vírus (B, B/D, C)

Alkohol

Gyógyszer

Toxikus kémiai anyagok

Autoimmun hepatitis (I., II., III. típus, átfedő (overlap) szindróma)

Nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

Anyagcsere-betegségek

Haemochromatosis

Wilson-kór

Alfa-1 antitripszin-hiány

Epeúti gyulladás (PBC, PSC)

Baktériumok (Mycobacterium stb.)

Keringési és érrendszeri betegségek (Budd–Chiari-szindróma, pangás)

Májátültetés utáni kilökődés

Parazitafertőzés

Cryptogen idült hepatitis


A klinikai tünetek enyhék, mértékük gyakran hullámzó, ha a kiváltó ok nem szűnik meg, többnyire fokozatosan súlyosbodnak. Leggyakoribb panaszok a következők: tartós fáradékonyság, gyengeség, rossz közérzet, a fizikai és nemritkán a szellemi teljesítőképesség csökkenése, étvágytalanság, időnkénti hőemelkedés és hasi kényelmetlenségérzés, jobb bordaív alatti fájdalom. A tünetek közül legtöbbször a hepatomegalia és a nekroinflammatorikus enzimek (GOT,GPT) szérumszintjének növekedése észlelhető, de nem ritka a cholestasis sem. Kóroktól függően, különböző extrahepaticus tünetek és laboratóriumi eltérések is észlelhetők.

A szövettani képet a lymphocytás beszűrődés, különböző elhelyezkedésű és kiterjedésű májsejtnecrosis jellemzi fibrosissal vagy a nélkül. A betegség szövettani stádiumának jellemzésére két fő szempontot, a gyulladás (grading) és a fibrosis (staging) mértékét veszik figyelembe. A gyulladás fokozata (minimális, enyhe, közepes és súlyos), a fibrosis kiterjedése (nincs fibrosis, enyhe, közepes és súlyos) és az eltérések helye szerint a kórszövettan különböző pontrendszereket dolgozott ki. A pontokat összesítve hepatitis aktivitási indexszel jellemzik a folyamat súlyosságát. A legújabb pontrendszer szerint a gyulladást 18, a fibrosist 6 fokozatú skála szerint adják meg. A korábbi elnevezéseket (krónikus perzisztáló hepatitis, krónikus aktív hepatitis, lobularis hepatitis) ma már nem használjuk.

Bár a krónikus hepatitis minden formájának van közös klinikai, laboratóriumi és kórszövettani jellemzője, néhány betegséget (vírus, autoimmun, anyagcsere stb.) a jellegzetes sajátságok miatt a megfelelő fejezet mutatja be.

Vírus eredetű krónikus hepatitis

A hepatitis B-, D- és C-vírusok okoznak krónikus hepatitist, az A- és az E-vírus azonban sohasem. A heveny hepatitis az esetek egy részében nem gyógyul meg, hanem átmegy idült gyulladásba. A heveny szak azonban rejtve is maradhat, és idült hepatitisként derül ki a betegség. Az sem ritka, hogy már csak a cirrhosis szakaszában ismerjük fel.

Krónikus B-hepatitis

A krónikus gyulladás kialakulását az is befolyásolja, hogy milyen életkorban következik be a fertőződés. A felnőttkorban szerzett heveny hepatitis esetek 5–10%-ából lesz idült gyulladás, míg újszülött- vagy csecsemőkorban történt fertőzés esetében ez az arány akár 90% lehet. A legtöbb esetben a betegek nem is tudnak arról, hogy volt akut hepatitisük.

A krónikus B-hepatitis jelentős hányada az évek során cirrhosisba megy át. A kórjóslat szempontjából felnőttekben fontos a szövettani aktivitás. Az ötéves túlélés enyhe esetekben 97%, a közepesen súlyos esetekben 86%, és a már cirrhosis jeleit is mutató súlyosabb esetekben 55%, de a tizenöt éves túlélés már csak 77, 66 és 40%.

A kórjóslat szempontjából a szövettani eltérések mellett fontos a HBV szaporodásának mértéke is. Ebből a szempontból a krónikus hepatitis két szakaszra osztható. A szaporodási fázist a szérumban a vírusszaporodásra utaló jelzők (HBeAg, HBV-DNS pozitivitás), a májszövetben a nukleokapszid antigén (HBcAg) és a HBV-DNS extrakromoszomális elhelyezkedése, valamint a nagy fertőzőképesség jellemzi. A vírus később sem tűnik el, hanem beépül a májsejtek genomjába. A nem szaporodási fázisban, a szérumban nincs HBeAg vagy HBV-DNS, hanem anti-HBeAg ellenanyag mutatható ki, a beteg fertőzőképessége megszűnt, a májkárosodás viszonylag enyhe, a vírus-DNS csak a sejtmagban található.

A krónikus hepatitis a szaporodási fázisban súlyosabb fokú. A nem szaporodási fázisba történő spontán átfordulás a betegek kb. 10–15%-ában alakul ki évente, amelyet átmeneti, akut hepatitisre emlékeztető fellángolás kísérhet. HBV-mutánsok esetében ritkán előfordulhat az is, hogy a vírus szaporodik, annak ellenére, hogy a szérumban nem mutatható ki HBeAg. Az ilyen precore vagy core mutáns vírusok által okozott krónikus hepatitis főleg a mediterrán országokban fordul elő, és gyakrabban májcirrhosisba fordul és májrákot okoz. A hepatocyta genomjába beépült vírus-DNS olyan folyamatokat indít el, amelyek hepatocellularis rák kialakulásához vezetnek (1026. oldal).

Kórisme. A krónikus B-hepatitis kórisméjéta klinikai, a laboratóriumi, a szövettani eltérések, és a vírusjelzők, illetve a vírus-DNS kimutatása bizonyítják. Legjellemzőbb panaszok a fáradékonyság, a gyengeség, az étvágytalanság és a rossz közérzet. Sárgaság viszonylag ritka, megjelenése cirrhosis kialakulására utal. A laboratóriumi adatokra a vírusjelzők megjelenésén kívül jellemző az is, hogy a GPT nagyobb mértékben nő, mint a GOT, gyakori a polyclonalis gamma-globulin-szaporulat, a szérumbilirubin csak a súlyos esetekben növekszik, és hypalbuminaemia is csak az előrehaladott esetekben fordul elő. Az esetek egy részében extrahepaticus szövődmények jelentkeznek, amelyek olyanok, mint akut hepatitis vagy HCV-fertőzés esetén.

Kezelés. Bár minden HBV okozta krónikus hepatitis átmehet cirrhosisba, minél aktívabb a betegség, annál nagyobb a cirrhosis és a HCC kialakulásának a kockázata. Ezért fontos a vírusszaporodás mielőbbi megszüntetése. Három gyógyszer áll jelenleg rendelkezésünkre: az interferon, a lamivudin és az adefovir dipivoxil. A klinikai vizsgálatok fázisában egyéb gyógyszerek (entecavir, tenofovir) is vannak. A nem szaporodó fázisban lévő hepatitis B-vírus-hordozókat nem kell kezelnünk. Antivirális kezelés csak akkor indokolt, ha a GPT-érték meghaladja a normális kétszeresét. Dekompenzált májcirrhosis esetén interferon nem adható, de lamivudin és adefovir igen. A 7.50. táblázat összefoglalóan mutatja az antivirális gyógyszerek javallatát HBV okozta idült hepatitisben.

7.50. táblázat - 7.50. táblázat. Antivirális gyógyszerek javallatai idült B-hepatitisben

Klinikai jellemzők

Interferon

Lamivudin

Adefovir

HBV-replikáció kimutatható jelei

+

+

+

Normális GPT

GPT < 2x a normális felső határa

GPT > 2x a normális felső határa

+

+

+

Immunkompetens beteg

+

+

+

Immunhiányos beteg

+

+

Felnőttkorban szerzett fertőzés (nyugati ország)

+

+

+

Gyermekkorban szerzett fertőzés (Ázsia)

+

+

Kompenzált májbetegség

+

+

+

Dekompenzált májbetegség

+

+

HBeAg-negatív krónikus hepatitis

+

+

+

Korábban interferonra nem reagáló beteg

+

+


+ = javasolt, – = nem javasolt.

Interferon. Az interferon (IFN) az első gyógyszer, amelyik hatékonynak bizonyult a krónikus B-hepatitis kezelésében. Az interferonok antivirális, immunmoduláns és antiproliferatív hatású természetes glikoprotein citokinek, amelyeknek géntechnológiai úton előállított formáját alkalmazzák. Fokozza a vírussal fertőzött májsejtek felszínén az MHC I. kifejlődését, és ezáltal a CD-8+ T-sejtes immunválaszt, továbbá intracelluláris enzimek (2’5-oligoadenilát-szintetáz, proteinkináz) aktiválása révén erősíti a sejtek antivirális készültségi állapotát. Subcutan injekció formájában kell adni. A kezelés sikerét növelte az, hogy az interferont a betegek nagyobb dózisokban, és hosszabb ideig kapták. Hetente háromszor 10 millió egység 6 hónapig tartó adásával a betegek 30%-ában, hosszabb ideig tartó kezeléssel még nagyobb arányban lehet szerokonverziót elérni, amelyet a transzaminázértékek csökkenése mellett szövettani javulás is követ. A sikeres interferonkezelést és a szerokonverziót gyakran kíséri akut hepatitisszerű fellángolás, amelyet a transzaminázértékek átmeneti növekedése jelez, és amelyet az magyaráz, hogy az aktivált citolitikus T-sejtek megszüntetik a vírussal fertőzött hepatocytákat. A HBeAg negatívvá vált betegek 80%-a kilencévi követés során is vírusmentesnek bizonyult, a GPT-értékek normálisak maradtak. Interferonkezelés nem adható gyermekeknek, immunhiányos és dekompenzált májcirrhosisos betegeknek. A polietilén-glikol molekulához kapcsolt, pegilált interferonnak az az előnye, hogy tartósabb vérszintet biztosít, ezért hetente csak egyszer kell adnunk. A precore mutáns HBeAg negatív, de HBV-DNS pozitív idült hepatitis esetén rosszabbak az eredmények. Ilyenkor még hosszabb, másfél évig tartó kezelés is szükséges lehet, amellyel a betegek közel 20%-ában sikerül tartós remissziót elérni.

Az interferon mellékhatásai, az adást követő „influenzaszerű” tünetegyüttes, hőemelkedés, láz, arthralgia, érzelmi bizonytalanság, autoimmun reakció, thyreoiditis, depresszió, hajhullás, bőrkiütések, hasmenés, neuropathia, thrombocytopenia reverzibilisek, a dózis csökkentése vagy a kezelés elhagyása után megszűnnek. Ritkán tüneti kezelésre is szükség lehet, például lázcsillapító, antidepresszáns gyógyszer adására. Ha az interferonkezelés sikertelen, vagy visszaesés következik be, akkor más antivirális kezelés nukleotidanalógok adása jön szóba.

Lamivudin. A lamivudin szájon át adható nukleozidanalóg, amely mind a HIV, mind a HBV reverz transzkriptáz aktivitását gátolja. HBV-fertőzés esetén az optimális dózis napi 100 mg. Egy évig tartó kezelés után a betegek 30–50%-ában klinikai, szövettani javulás és szerokonverzió érhető el. Ha nincs szerokonverzió, akkor a kezelés tovább folytatható, akár évekig is. Azok is reagálnak a kezelésre, akikben korábban az interferon nem volt sikeres. Azok a betegek, akikben a GPT növekedése a normális ötszörösét meghaladja, a kezelésre jobban reagálnak, a szerokonverzió az esetek 50–60%-ában is megfigyelhető. A gyógyszernek alig van mellékhatása.

A kezelés során három szempontot kell figyelembe vennünk. a) A kezelés abbahagyása után, a betegek egy részében, a GPT reboundszerűen jelentősen növekedhet. b) A hosszan tartó kezelés során a vírus DNS-polimeráz génjében mutáció (az YMDD, tirozin-metionin-aszpartát-aszpartát szakaszban a metionin helyére valin kerül) történik a betegek egyharmadában, amelyet a transzaminázok növekedése jelez. A hosszan tartó kezelés sikertelensége esetén tehát vizsgálnunk kell a mutációt, illetve más antivirális gyógyszer adása jön szóba. c) Ha HBV + HIV kettős fertőzése van a betegnek, amely főleg az intravénás kábítószerhasználók között fordul elő, a napi 100 mg lamivudinnal történő monoterápia ellenjavallt. Ilyenkor hármas, együttes antiretrovirális kezelés szükséges, amiben a lamivudin napi dózisa 300 mg.

Adefovir dipivoxil. Az adefovir dipivoxil oralisan adható aciklikus nukleotidanalóg, amelyből a szervezetben képződik az antivirális hatású adefovir. Napi 10 mg dózisban adva több logaritmussal csökkenti a HBV-DNS mennyiségét még nem kezelt, vagy interferonra nem reagáló betegekben is. HBeAg pozitív betegekben, egy évig tartó kezelés után a GPT az esetek felében normális lesz, egyötödében pedig a vírus-DNS a kimutathatósági szint alá csökken. A gyógyszer a precore mutáns HBeAg negatív B-hepatitis esetekben is hatékony. A lamivudinhoz hasonlóan, itt is megfigyelhető az, hogy a kezelés is eredményesebb, ha a kiindulási GPT-érték növekedett, hogy a gyógyszer elhagyása után rebound fordulhat elő, és hogy a hosszan tartó kezelés is sikeresebb. A gyógyszer térszerkezetének köszönhetően egy évig tartó kezelés után sem alakul ki rezisztencia. Az adefovir az YMDD mutáns B-vírus-fertőzés esetén is hatékony. A krónikus B-hepatitisben alkalmazott dózis esetén számottevő mellékhatása nincs, de ajánlott a szérumkreatinin ellenőrzése, mert a HIV-fertőzésben nagyobb dózis, napi 60–120 mg esetén nephrotoxicitast figyeltek meg.

Entecavir. Szájon át adható, hatékony gyógyszer. Elõnye, hogy rezisztencia viszonylag ritkán alakul ki. A dózis nukleotidanalóggal még nem kezelt beteg esetében napi 0,5 mg, lamivudinre rezisztens esetekben napi 1,0 mg. Csökkent veseműködés esetén az adagot csökkentenünk kell.

Tenofovir. Más kezelésre ellenálló vírusfertõzés esetén is hatékony lehet. Napi adagja egyszer 245 mg.

Krónikus D (delta) -hepatitis

Önállóan nem, mindig csak HBV-fertőzéssel együtt fordul elő (926. oldal). A delta-ágenssel történt társfertőzés az akut hepatitist súlyosbíthatja, de az idült formába történő átmenet nem válik gyakoribbá. Krónikus B-hepatitis D-vírussal történő felülfertőződése nemcsak súlyosbítja a betegséget, hanem krónikus B/D hepatitist okoz. A kezelési elvek ugyanazok, mint krónikus B-hepatitis esetében.

Krónikus C-hepatitis

A nyugati országokban ez a leggyakoribb oka az idült vírushepatitisnek. A vírusfertőzés akut szaka legtöbbször nem is derül ki, hanem a betegséget, mint idült hepatitist vagy cirrhosist ismerjük fel. Nemritkán az extrahepaticus tünetek irányítják a figyelmet a betegségre (7.51. táblázat). A fertőzés után a hepatitis évekig, évtizedekig tart, kb. 10 év után már cirrhosis mutatható ki, és 10–15 év múltán elsődleges hepatocellularis rák jelentkezhet. Ez a vírus is rákkeltő tehát. Védőoltás még nincs, az interferon vagy interferon és ribavirin együttes kezelés az esetek több mint felében gyógyulást hozhat. A kezelés sikere függ a vírus genotípusától, az alkalmazott interferontól (a pegilált interferonok lényegesen hatékonyabbak), a kezelés folyamatosságától és időtartamától, valamint egyéb tényezőktől, mint például társbetegségek, fokozott vasterhelés vagy alkoholfogyasztás.

7.51. táblázat - 7.51. táblázat. Vírushepatitisek extrahepaticus tünetei

Glomerulonephritis

Cryoglobulinaemia (II. és III. kevert típusú)

Periarteritis nodosa

Schönlein–Henoch-purpura

Vasculitis

Pleuritis

Polyarthritis

Urticaria

Thyreoiditis (hyper- és hypothyreosis)

Anaemia, thrombocytopenia, leucocytopenia

Neuritis


A klinikai tünetek olyanok, mint más eredetű idült hepatitisben. Leggyakoribb panasz a fáradékonyság, a gyengeség és a rossz közérzet. A GPT-érték az esetek egyharmadában normális, noha a vérben a HCV-RNS kimutatható. A szövettani vizsgálat ilyen eseteknek is több mint 50%-ában mutatja a csendben zajló idült gyulladást. A krónikus C-hepatitises betegek negyedében alakul ki cirrhosis. A kórjóslat legjobb jelzője a szövettani kép. Az extrahepaticus tünetek az idült, vírus eredetű hepatitisek mindegyik formájában előfordulnak. A kevert típusú cryoglobulinaemia C-hepatitisben, a többi inkább a B-hepatitisben gyakoribb (lásd 7.51. táblázat).

Kezelés. Az idült C-hepatitises betegek legtöbbjének szüksége lehet antivirális kezelésre, azonban a javallatot egyénileg, a betegség természetének, az aktuális stádiumnak, az előrehaladásnak, a vírus genotípusának, a beteg életkorának és együttműködési készségének figyelembevételével kell felállítanunk. Mai ajánlás szerint a kezelés akkor indokolt, ha a HVC-RNS PCR vizsgálata pozitív, a transzaminázértékek elérik a normális kétszeresét és/vagy a krónikus C-hepatitis szövettani jelei, vagy a máj fibrosisa más módszerrel, pl. fibroelasztográfia (fibroscan) kimutathatók. Dekompenzált cirrhosis esetén csak akkor javasolható a kezelés, ha várhatóan májátültetésre kerül sor. A kezelés irányelveit a 7.52. táblázat mutatja. A szakmai ajánlások időnként megújulnak, azok alapján a kezelés változhat.

7.52. táblázat - 7.52. táblázat. Krónikus C-hepatitis kezelésének irányelvei

1. A kezelés ellenjavallatainak kizárása

2. A kísérő betegségek (pl. depresszió, pajzsmirigybetegség, szívbetegség, diabetes) gondos felmérése és beállítása az antivirális kezelés megkezdése előtt

3. HCV-genotípus és HCV-RNS-szint meghatározása

4. Májbiopszia a betegség súlyosságának felmérésére, ha a transzamináz értékek nem károsak és más módszer, pl. máj fibroelastográfia (Fibroscan) nem elérhető

5. A kezelés mellékhatásainak és várható eredményeinek megbeszélése a beteggel

6. Ha lehet, a kezelést pegilált interferonnal kell kezdeni

a) a ribavirin adagjának meghatározása a genotípustól és testsúlytól függő

b) 2-es és 3-as genotípus esetén fél évig, 1-es genotípus esetén egy évig tartó kezelés

7. Laboratóriumi ellenőrzések. A kezelés függ a 4., 12. és 24. héten mért értéktől

8. Havonta (vagy gyakrabban) gondos klinikai ellenőrzés a depresszió vagy más mellékhatás kizárására, a beteggel való együttműködés felmérése

9. 1-es genotípusú vírus által okozott fertőzésben a HCV RNS-szint ellenőrzése 12 hét múlva:

a) ha van korai virológiai válasz, a kezelés folytatható

b) ha nincs korai virológiai válasz, a kezelés felfüggesztése mérlegelendő

10. Ha a HCV RNS hat hónappal a kezelés befejezése után sem mutatható ki (tartós virológiai válasz), akkor tartós klinikai gyógyulás valószínű


Nagy, nemzetközi, véletlen besorolásos, ellenőrzött tanulmányok bizonyították, hogy a tartós pegilált interferon és ribavirin együttes kezelés a leghatékonyabb. Az interferont subcutan, a ribavirint oralisan kell adnunk. Az egy évig tartó együttes kezeléssel a 2-es 3-as genotípusú vírusfertőzöttekben 80%-ban, a rosszabbul reagáló 1b genotípus esetén is a betegek közel felében tartós vírusmentesség, klinikai gyógyulás érhető el. Tartós vírusmentességről akkor szólunk, ha a kezelés elhagyása után hat hónappal sem mutatható ki vírus a vérben. A pegilált interferonok (peginterferon α-2b és peginterferon α-2a) nagy előnye az, hogy a vízoldékony, inaktív polietilén-glikol polimer molekulához kapcsolt rekombináns interferon féléletideje hosszú, ezért hetente egyszer adva is megfelelő vérszint biztosítható. A ribavirin purinnukleozid-analóg, amely önmagában C-hepatitisben nem hat, interferonnal együtt adva azonban két-háromszorosára növeli a kezelés hatékonyságát. Interferon monoterápia ma már csak akkor indokolható, ha a ribavirin ellenjavallt vagy mellékhatás miatt nem adható. A gyógyszerek dózisát részben a testtömeg, részben a mellékhatások miatti tűrőképesség figyelembevételével határozzák meg.

Az interferon szokásos dózisa, a lineáris, 12 kD molekulatömegű PEG-hez kapcsolt interferon α-2b esetében 1,5 µg/ttkg/hét, az elágazó, 40 kD tömegű PEG-hez kapcsolt interferon α-2a esetében 180 µg/hét. A ribavirin adagja 800–1200 mg/nap, testsúlytól függően. Mivel a ribavirin a vesén át ürül ki, a dózist a kreatinin figyelembevételével kell megállapítanunk. A kezelést a 2-es és 3-as genotípus esetén fél évig, az 1-es genotípus esetén egy évig kell folytatnunk. A kezelés sikerét befolyásolja az, hogy a beteg folyamatosan megkapja-e a szükséges adagot. A mellékhatások ebből a szempontból is fontosak. Ha 12 heti kezelés után a HCV-RNS-szint nem csökken legalább két nagyságrenddel, vagy nem lesz negatív (nincs korai virológiai válasz), akkor a kezelés felfüggesztése mérlegelendő, mert nem várható tartós vírusmentesség. Újabban megfigyelték azt is, hogy még kilenc évvel a sikeres kezelés után is kimutatható a vírus a macrophagokban és a lymphocytákban.

Az interferon leggyakoribb mellékhatásai az influenzaszerű tünetek (fejfájás, láz, myalgia), pszichés zavarok, thrombocytopenia, granulocytopenia, hajhullás, pajzsmirigy- és más autoimmun betegség kialakulása. A ribavirin legfontosabb mellékhatása a dózisfüggő, reverzibilis haemolyticus anaemia.

Az interferon-α vagy pegilált interferon adása ellenjavallt dekompenzált májbetegség, autoimmun hepatitis, súlyos pszichiátriai betegség, instabil koszorúér-betegség, nem kezelt epilepsia és nehezen beállítható cukorbetegség esetén. A ribavirin ellenjavallt anaemia (Hb < 110 g/l), haemoglobinopathiák, ischaemiás szívbetegség, agyérbetegség, várandós állapot, fogamzásgátlás elutasítása és idült vesekárosodás (kreatininclearance < 50 ml/perc) esetén. Folyamatban van az eddigieknél kedvezőbb és hatékonyabb új antivirális gyógyszerek kifejlesztése és kipróbálása.

Gyógyszer és toxikus anyagok által okozott idült hepatitis

Számos gyógyszer és környezeti toxikus anyag okozhat idült hepatitist. A betegség járhat cholestasissal vagy anélkül, ritkán granulomatosissal. A kórisméhez a legtöbb segítséget a kórelőzmény nyújtja. Sok esetben az expozíció és a tünetek jelentkezése között hosszú idő telik el. Kezelésében a kiváltó ágens elhagyása a legfontosabb. A toxikus eredetű májbetegséget a 932. oldalon, az alkohol okozta krónikus hepatitis szindrómát pedig a 947. oldalon ismertetjük.

Autoimmun mechanizmusú hepatitisek

Ebbe a csoportba sorolható a klasszikus autoimmun hepatitis, a primer biliaris cirrhosis, a primer sclerotizáló cholangitis és az úgynevezett átfedő (overlap) szindróma. Mindegyik kórkép közös jellemzője, hogy a kórok ismeretlen, a kóreredetben humorális és sejtes immunológiai eltérések játszanak szerepet, főleg nőkben fordulnak elő, és gyakran társulnak más autoimmun betegségekkel. Genetikai háttér valószínű. Különböző enzimeltérések, autoantitestek és jellegzetes szövettani eltérések mutathatók ki.

Autoimmun hepatitis

Viszonylag ritka megbetegedés. Főleg fiatal nőkben fordul elő, gyakran társul más autoimmun betegségekkel, különböző autoantitestek mutathatók ki, amelyek előfordulása és gyakorisága az egyes altípusokban eltérő. A transzaminázok emelkedése, a szérumban gamma-globulin-szaporulat, az autoantitestek jelenléte, a májban a molyrágásszerű (piecemeal) necrosis kimutatása és az immunszuppresszív kezelésre adott válasz megerősítik a kórismét. A kórisméhez más ismert kóroki tényezők kizárása is szükséges. Ha a betegségre jellemzőek a tünetek, de egyes feltételek hiányoznak, pl. az autoantitestek egy adott időpontban nem mutathatók ki, vagy HCV van jelen, az nem zárja ki az autoimmun hepatitis kórisméjét.

A betegség ritkán súlyos heveny hepatitis formájában jelentkezik, s előfordul, hogy már cirrhosis derül ki a kórisme megállapításakor. Immunszuppresszív kezelésre, amelynek alapja a szteroid és az azathioprin, a betegek nagy része jól reagál, de cirrhosis esetén májátültetésre is szükség lehet.

Az autoantitest megjelenés alapján három, illetve négy típust különböztetnek meg:

1. típus. Ez a leggyakoribb (70%), ez felel meg a klasszikus lupoid hepatitisnek. A betegek kétharmada fiatal nő. Gyakori az egyéb autoimmun betegségek társulása. Az esetek kétharmadában májmegnagyobbodás, felében lépmegnagyobbodás is kimutatható. Jellemző az antinukleáris (ANA, >1:80, homogén), a simaizom-elleni (SMA) és a májfajlagos, aszialoglikoprotein-jelfogó (ASGP-r) antitestek jelenléte.

2. típus. Ez a típus ritkábban fordul elő (7%). Gyermekekben (2–14 év) gyakoribb, agresszívabb lefolyású, gyakran társul diabetesszel, thyreoiditisszel. A gamma-globulin-szaporulat kismértékű, néha az IgA szintje csökkent. Jellemző a máj-vese-mikroszomális (anti-LKM 1) antitest pozitivitás. A HCV pozitivitás alapján két alcsoport különíthető el. A 2a szubtípusban a HCV-jelzők negatívak. A betegek többsége nő, a kórjóslat rosszabb, de szteroidra állapotuk javul, az LKM1 titer magas. A 2b szubtípusban HCV mutatható ki, főleg férfiakat érint, az LKM1-titer alacsonyabb.

3. típus. Nőkben ötször gyakoribb. Jellemző a szolúbilis májantigén (SLA) elleni antitest. A rosszabbodás gyors.

Átfedő (overlap) szindróma. Az autoimmun hepatitis sajátos formája (5–7%), amelyben a primer biliaris cirrhosis és ritkábban a primer sclerotizáló cholangitis, valamint az autoimmun hepatitis laboratóriumi jellegzetességei együtt kimutathatók. Az AMA pozitivitás mellett ANA és ASGPR is kimutatható.

Primer biliaris cirrhosis

A primer biliaris cirrhosis (PBC) ismeretlen eredetű, autoimmun kóreredetű, idült cholestasissal járó betegség, amelyet a kis intrahepaticus epeutak nem gennyes gyulladása jellemez, és amely az évek során májcirrhosishoz vezet. Az immunológiai támadás célpontja a biliaris epithelsejt, de a gyulladás és a fibrosis továbbterjed a periportalis rendszerre, majd az egész májra. A betegség 90%-ban középkorú nőkben fordul elő, gyakran társul más autoimmun betegségekkel, a vérben antimitochondrialis antitestek jelenléte jellemzi, a májátültetés egyik fő javallata.

Epidemiológia. A betegség az egész világon előfordul, de vannak földrajzi különbségek, amelyet csak részben magyaráz a diagnosztikus ellátó rendszerek fejlettségi különbsége. A betegek 90%-a nő, a kórisme idején általában 30–65 évesek. A női túlsúly oka nem ismert. Az automata laboratóriumi vizsgálatok elterjedése óta megnőtt a tünetmentes fázisban felismert esetek száma. A betegség előfordulása Európában 7–15:100 000 lakos.

Kóreredet. A kóreredet ismeretlen, a kialakulás módja nem teljesen tisztázott. A betegséget immunológiai eltérések jellemzik, az azonban nem ismert, hogy mi indítja el a biliaris epithelsejtek elleni reakciót. Számos környezeti tényező, mint például baktériumok, vírusok, toxikus anyagok, szerepét vetették fel, de döntő bizonyíték nincsen. Endogén tényezők szerepe bizonyos, a genetikai hajlam valószínű. Mind a humorális, mind a celluláris immunrendszer eltérései kimutathatók.

Humorális immunológiai eltérések. A betegek 95%-ában a szérumban M2 típusú antimitochondrialis antitestek (AMA-M2) mutathatók ki, amelyek a mitochondrium belső membránjában lévő antigéneket ismerik fel. Legnagyobb arányban (90%) a piruvátdehidrogenáz (PDC) 74-kDa E2 komponensével reagáló antitestek találhatók, de kimutathatók az elágazó láncú ketosav dehidrogenáz komplex (BCKD) és az α-ketoglutarát dehidrogenáz komplex epitopjaival reagálók is. Ez az alapja annak a feltételezésnek, amely szerint az M2 antigéneket tartalmazó baktériumok által okozott fertőzésnek szerepe van a betegség kiváltásában, az arra fogékony egyénekben. A betegek egy részében simaizom elleni (SMA) és antinukleáris antitestek (ANA), AMA-val együtt, vagy nélküle is kimutathatók. Az utóbbiak főleg különböző nukleáris fehérjékkel, pl. pore- vagy matrix glikoproteinekkel reagálnak, mint az anti-Sp100 (30-40%-ban pozitív), az anti-Gp210 (20-30%-ban pozitív) és az anti-p62 (30%-ban pozitív). Az antilamin és az anticentromer antitestek ritkábban fordulnak elő. Az autoantitestek közvetlen kóroki szerepe vitatott. Újabban az anticentromer antitest jelenléte és a betegség rosszabb kórjóslata között találtak összefüggést. Az antimitochondrialis antitestek mellett jellemző eltérés a növekedettIgM-szint és az alternatív komplementrendszert aktiválni képes, krioproteint tartalmazó immunkomplexek jelenléte.

Celluláris immunológiai eltérések. Endogén, részben genetikusan meghatározott eltérés következménye lehet az, hogy bizonyos mitochondrialis antigén molekulák (PDC-E2) és HLA II, valamint ICAM molekulák kórosan fejlődnek ki az epeúti hámsejtek felszínén, amelyek aktiválják a CD-4 T-lymphocytákat, és a citokinek közvetítésével elindítják a CD-8 citotoxikus lymphocyták burjánzását. Az immunológiai reakció sok tekintetben hasonlít az idült graft versus host reakcióhoz, amely az epeutak károsodásához, átmeneti burjánzásához, majd eltűnéséhez, végül irreverzibilis cirrhosishoz vezet. Nem tisztázott azonban az, hogy a kóros antigén kifejeződés és az immunreakció miért a kis intrahepaticus epeutakat érinti elsősorban.

Patológia. A máj jelentősen nagyobb, az utolsó szakaszban cirrhoticus, zöldessárga. A szövettani kép különböző aszerint, hogy a májbiopszia a betegség melyik stádiumában történik. Az I. stádiumra a florid epeúti károsodás, a biliaris hámsejtek necrosisa, a periportalis rendszerben idült nem gennyes cholangitis, a lymphocyták feszaporodása, a II. stádiumra az epeutak számának csökkenése, másutt epúti burjánzás és granulomaképződés, a III. stádiumra a hegesedés, septalis fibrosis, hídképződés (bridging) a jellemző, a IV. stádiumban pedig már cirrhosis figyelhető meg, amely lehet micro- vagy macronodularis.

Klinikai jellemzők

Tünetek. A beteg sokáig tünetmentes. Leggyakoribb tünet a kínzó bőrviszketés, amely gyakran már a sárgaság megjelenése előtt kezdődik, a beteg életét megkeseríti és a májátültetés javallatának megállapításakor jelentős szempont. A viszketés oka PBC-ben nem tisztázott. Felvetették az epesav-retenció szerepét, nincs azonban összefüggés a viszketés és a szérum epesavszintje között, bár az epesavkötő gyanta (cholestyramin) csökkenti azt. Az endogén opioidoknak és a fokozott opioid jelfogó érzékenységnek is lehet szerepe, amelyet a naloxonkezelésre adott válasz is bizonyít A sárgaság a viszketés kezdete után évek múlva jelentkezik. Első észleléskor a betegek jól tápláltak, sárgaság nincs vagy igen enyhe, a bőrön excoriatiók láthatók, a máj tapintható, az UH-vizsgálat hepato- és mérsékelt splenomegaliát mutat. Nem ritka a sárgaságtól független, fokozott bőrpigmentáció sem. A sicca szindróma olyan jelei, mint a szájszárazság, a csökkent könnyszekréció is korai tünetek lehetnek. A xanthelasmák és xanthomák többnyire már sárga betegben jelentkeznek.

A hasmenés a steatorrhoea következménye, amelynek oka részben a cholestasis miatt a bélbe jutó epesavak mennyiségének csökkenése, részben pedig a hasnyálmirigy csökkent enzimszekréciója. Ezek az okok vezetnek a zsíroldékony vitaminok felszívódási zavarához is. A testsúly csökkenése viszonylag lassú, a gyengeség gyakori panasz, de a betegek életvitele sokáig normális. Hasi kényelmetlenségérzés, puffadás vagy májtáji fájdalom viszonylag ritka. A cirrhosis jellegzetes tünetei a csillagnaevusok, a proximalis izomatrophia, az oedema és az ascites a betegség későbbi szakaszában jelentkeznek. A corneán a Kayser–Fleischer-gyűrű ritka és késői jel, amelyet a réz retenciója okoz. PBC-ben a nyelőcső-varicositas és -vérzés, más eredetű cirrhosistól eltérően korábban jelentkezik.

Autoimmun és más betegségek társulása. A betegek közel felében egyéb kísérő betegség is jelentkezik. Gyakori a rheumatoid arthritis, a dermatomyositis, a kevert kötőszöveti betegség, a Sjögren-szindróma és az SLE társulása. A scleroderma gyakran a CREST-szindróma (calcinosis cutis, Raynaud-szindróma, oesophagus motilitási zavar, sclerodactylia, teleangiectasia) részeként fordul elő. A sicca szindróma (30–70%) miatt nem ritka a keratoconjuctivitis sem. Előfordul thyreoiditis, hypothyreosis, renalis tubularis acidosis, anaemia perniciosa társulása is. A húgyúti fertőzések is gyakoribbak PBC-ben. A metabolikus csontbetegségek közül az osteomalacia D-vitamin-kezeléssel megelőzhető, de a gyakori osteoporosis nem.

Laboratóriumi leletek. Jellemző a növekedett ALP-, GGT-szérumszint és az AMA M2 pozitivitás, hypercholesterinaemia, az IgM-szaporulat, később a direkt hyperbilirubinaemia és a cirrhosis dekompenzációjára utaló eltérések. A szérum ALP-, GGT-szint növekedése és az antimitochondrialis antitest (AMA M2) pozitivitása gyakran már tünetmentes időszakban is kimutatható. Az alkalikus foszfatáz-szint növekedése a máj eredetű izoenzim növekedéséből adódik. A GOT és GPT legtöbbször normális vagy csak kis mértékben növekedett és ritkán éri el a normális ötszörösét. A betegség előrehaladtával a cholestasis jelei súlyosbodnak, hypercholesterinaemia jelentkezik. A szérumbilirubin kezdetben normális, majd fokozatosan növekszik. A vérsejtsüllyedés gyorsult, az IgM-szint növekedett. Az albumin, protrombin és kolinészteráz szintje a cirrhosis stádiumában kicsi, amely a máj szintetikus kapacitásának csökkenését jelzi.

Kórisme. A PBC lehetősége minden középkorú, bőrviszketésről panaszkodó nő esetében felmerül, ha a szérum alkalikus foszfatáz növekedett, és az idült cholestasis jelei kimutathatók. A kórisme négy pillére: a jellemző klinikai és laboratóriumi kép, az AMA-M2 pozitivitás, az extrahepaticus epeúti elzáródás kizárása és a megfelelő szövettani kép (7.53. táblázat).

7.53. táblázat - 7.53. táblázat. A primer biliaris cirrhosis kórjelző feltételei

Jellemző klinikai és laboratóriumi kép

bőrviszketés, ALP, GGT növekedett GOT, GPT csak mérsékelten növekedett a szérumbilirubin kezdetben normális, ha > 100 μmol/l, rossz kórjóslati jel

Antimitokondriális antitest (M2) pozitivitás

> 1:80 titer, immunfluoreszcens vagy ELISA-módszerrel, vannak ANA-pozitív esetek

Extrahepaticus epeúti elzáródás kizárása

ultrahang, ERCP, MRCP

Megfelelő szövettani lelet

I–IV. stádium


Elkülönítő kórisme. Az elkülönítő kórismében a következők jönnek leginkább számításba: sarcoidosis, PSC, autoimmun cholangitis, átfedő (overlap) szindróma, gyógyszer okozta cholestasis, rejectio, graft versus host reakció, másodlagos biliaris cirrhosis. Legfontosabb az extrahepaticus epeúti elzáródás kizárása, mert annak megszüntetésével a másodlagos biliaris cirrhosis megelőzhető. A primer sclerotizáló cholangitisben az AMA negatív, a pANCA pozitív, és jellegzetes az ERCP-kép. Az úgynevezett átfedő (overlap) szindrómának több változata van, amelyben az autoimmun hepatitis és a PBC, illetve a PBC és PSC több jellemzője mutatható ki párhuzamosan.

Kórjóslat. A tünetmentes beteg túlélése változó és nem jósolható meg. A betegség tartama a kórisme időpontjától függ. A betegek egy részében a tüneti fázis nem alakul ki, de előfordul az is, hogy rohamosan halad előre. A tünetmentes fázisban felismert esetekben a túlélés 10–20 év, megfigyeltek azonban több évtizedes túlélést is. A betegség lefolyását az alapbetegség előrehaladása és az idült intrahepaticus cholestasis következtében kialakult másodlagos jelenségek, később a portalis hypertonia és a parenchymás májelégtelenség kifejlődésének üteme, valamint a szövődmények határozzák meg. A tartósan 100 µmol/l feletti szérumbilirubin-érték rossz kórjóslati jel. Az ursodeoxycholsav kezelés csökkenti a panaszokat, mérsékli a laboratóriumi eltéréseket, lassítja a betegség előrehaladását és megnöveli a májátültetésre való alkalmasság idejét. A májátültetés elterjedése megnövelte a beteg túlélésének esélyeit.

Kezelés. A betegségnek igazi oki kezelése nincsen.

Az ursodeoxycholsav tercier, nem toxikus hidrofil epesav, amely javítja a cholestasis okozta laboratóriumi eltéréseket, megváltoztatja az immunológiai eltéréseket, és nem akadályozza meg ugyan a cirrhosis kialakulását, mégis javítja a betegek életminőségét és növeli a túlélés esélyét, megnyújtva az átültetésig rendelkezésre álló időt. Hatásmechanizmusa összetett: 1. Cholereticus hatású, fokozza a canaliculusokban az epesavfüggő epekiválasztást. 2. Az epesavraktárban csökkenti a toxikus, hidrofób epesavak mennyiségét, amellyel gátolja az endogén epesavak felszívódását, ezáltal a retineált epe hepatotoxicitása csökken. 3. Kedvezően befolyásolja az immunológiai folyamatokat, részben a citokinek (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ) változása útján, részben közvetve, a toxikus epesavak okozta sejtkárosodás csökkentésével, és a kóros HLA antigén kifejeződés gátlásával. A napi adag 10–15 mg/ttkg (3 × 250 mg).

Noha autoimmun betegségről van szó, a prednisolon és más immunszuppresszív gyógyszerek (azathioprin, cyclosporin, cholchicin, tacrolimus, methotrexat) nem bizonyultak tartósan eredményesnek.

Tüneti kezelés. A bőrviszketés kezelésére a cholestyramin (3 × 4–20 g/nap dózisban), a phenobarbital, és az UV-besugárzás az esetek egy részében átmenetileg hatásos lehet, de alkalmazásukat részben a mellékhatások miatt is kiszorította az ursodeoxycholsav. A naloxon alkalmazása csak kivételes esetekben, átültetés előtt jön szóba. A tartós cholestasis miatt a zsíroldékony vitaminok (A, D, E, K) adása korán, még a súlyos malabsorptiós tünetek kialakulása előtt indokolt. D-vitaminnal az osteomalacia megelőzhető és meggyógyítható, de az osteoporosis nem. Szükség van kalciumra is, oralisan 3 × 500 mg dózisban.

Májátültetés. A primer biliaris cirrhosis a felnőttkorban végzett májátültetés egyik leggyakoribb javallata. A májátültetés sikere szempontjából PBC esetében is fontos az időpont megválasztása. Mérlegelnünk kell az átültetés szükségességét akkor, ha a májcirrhosis dekompenzációjára utaló tünetek megjelennek, ha a szérumbilirubin-szint megközelíti a 150 µmol/l-t. A javallatot a kínzó bőrviszketés és a súlyos osteopathia erősíti. A májátültetés sikere PBC-ben meggyőző, az 5 éves túlélés 70%. Az AMA pozitivitás a májátültetés után rendszerint megmarad vagy visszatér. Gyakran nehéz annak az eldöntése, hogy az eltűnő epeutak („vanishing bile duct”) szindróma az alapbetegség visszatérése vagy a krónikus kilökődés jele-e, amely miatt 10–25%-ban lehet szükség ismételt májátültetésre.

Primer sclerotizáló cholangitis

Ismeretlen eredetű, immunológiai eltérésekkel kísért, idült cholestaticus megbetegedés, amelyet az intra- és/vagy extrahepaticus epeutak szegmentális gyulladása és fibrosisa jellemez. Az érintett epeutak fokozatosan szűkülnek, majd elzáródnak, amely másodlagos biliaris cirrhosishoz vezet. A betegség férfiakban kétszer olyan gyakori, mint nőkben, gyakran társul gyulladásos bélbetegségekhez, főleg colitis ulcerosához. A laboratóriumi eltéréseket a cholestasis jellemzi. A PBC-től való elkülönítést segíti az, hogy az AMA negatív, a pANCA pozitív. A kórismét a jellegzetes ERCP lelet is megerősíti: az epeutak gyűrűszerű szűkülete és tágulata gyöngyfüzérszerű képet ad. A szövettani képen legszembetűnőbb az epeutak fibroticus gyulladása. A hagymahéjszerű fibrosis miatt a fal vastag, de a lumen szűk. A kezelés ursodeoxycholsav, a szűkületek ballonos tágítása, szükség esetén antibiotikum adása és a negyedik stádiumban a májátültetés. A kórkép részletes leírása a 981. oldalon található.

Anyagcsere-betegségek által okozott krónikus hepatitis

A veleszületett, genetikailag meghatározott anyagcsere-betegségek közül a haemochromatosis, a Wilson-betegség és ritkábban az alfa-l-antitripszin-hiány okoz krónikus hepatitis szindrómát (959. oldal). A nem alkoholos steatohepatitis leírása a 935. oldalon olvasható.

Egyéb idült hepatitisek

Baktériumok által okozott krónikus gyulladás. Néhány baktérium nemcsak akut, hanem idült gyulladást is fenntarthat. Ilyen a Mycobacterium tubeculosis és M. leprae; a syphilis, amely gyulladást és gummaképződést okozhat. A brucellosis krónikus formája is ismert, amely granulomaképződéssel járhat.

Parazitafertőzés (infestatio) okozta idült gyulladás. Az idült májamoebiasis egyik formája, amely gócos necrosissal, granulomaképződéssel jár, a másik tályog képződéséhez vezet. A leishmaniasis krónikus formája granulomaképződéssel, fibrosissal jár. A hosszú ideig tartó malária nem specifikus granulomatosus gyulladást okozhat a májban. A schistosomiasis idült aspecifikus reaktív hepatitist, granulomaképződést és jelentős fibrosist, praesinusoidalis portalis hypertoniát okozhat. Az Echinococcus-fertőzés cystaképződéssel, az alveolaris forma beszűrődést okozó, tumorszerűen terjedő elváltozással jár.

Keringési és érrendszeri betegségek. Hosszú ideje fennálló pangás, a májvénákban lévő elfolyási akadály a tartós hypoxia révén májsejtkárosodást, gyulladásos reakciót vált ki, amely fibrosishoz, cirrhosishoz vezethet. Példa erre a tartós jobbszívfél-elégtelenség vagy constrictiv pericarditis okozta cardialis cirrhosis és a Budd–Chiari-szindróma krónikus formája (973. oldal).

Májátültetés utáni kilökődés és graft versus host reakció. Mindkét folyamat az idült májgyulladás sajátos formája, amely immunológiai mechanizmusok útján jön létre. A primer biliaris cirrhosis és a graft versus host reakció között sok a hasonlóság. Nemcsak az epeutak epitheljének károsodása, hanem a granulomák képződése is olyan jelenség, amely mindkét betegségben előfordul (968. oldal).

Cryptogen krónikus hepatitis névvel azokat a kórformákat jelöljük, amelyek mai tudásunk szerint egyik ismert kórképpel sem azonosíthatók.

Idült alkoholos májbetegségek

A mértéken túli alkoholfogyasztás az idült májbetegségek egyik leggyakoribb oka a nyugati országokban. Kisebb mennyiségű alkoholt a máj minden károsodás nélkül le tud bontani, ez a mennyiség azonban egyénenként különböző, amelyet genetikai, aktuális endogén és környezeti tényezők befolyásolnak. Az alkoholos májbetegség kórformái spektrumot képeznek, sokszor át is fedik egymást: zsírmáj, alkoholos hepatitis, májcirrhosis.

Epidemiológia és kóreredet

A májkárosodást nemcsak az elfogyasztott alkohol menynyisége, hanem az alkoholfogyasztás időtartama, a „kumulatív dózis” is befolyásolja. Európai férfiakban kb. napi 80 g feletti, nőkben napi 60 g feletti alkohol tíz éven át rendszeresen fogyasztva, májcirrhosishoz vezethet. Zsírmáj kialakulásához kisebb mennyiség is elegendő. Bár egyre többet tudunk az alkoholos hepatitis, a fibrosis és a cirrhosis kialakulásának folyamatáról, mégsem ismerjük pontosan annak a magyarázatát, hogy miért nem mindenkiben, és miért csak a betegek egy bizonyos hányadában alakulnak ki ezek az eltérések. Az idült alkoholfogyasztók közül zsírmáj 90%-ban, alkoholos hepatitis 20–35%-ban, cirrhosis 10–20%-ban, májrák 0,1%-ban alakul ki. Magyarországon évente több mint hatezren halnak meg alkoholos májcirrhosis következtében.

A betegség kialakulását az alkohol mennyisége, a benne lévő anyagok, a nem, a táplálkozás, a vitaminellátottság, és egyéb tényezők, például a dohányzás, betegségek, főleg a HCV-fertőzés, gyógyszerek szedése és más vegyi hatás is befolyásolja (7.54. táblázat).

7.54. táblázat - 7.54. táblázat. Az alkoholos májbetegség kockázati tényezői

Kockázati tényező

Megjegyzés

Mennyiség

Férfiakban 40–80 g/nap zsírmájat, 80–160 g/nap tíz éven át fogyasztva alkoholos hepatitist vagy májcirrhosist okoz.

Alkoholos hepatitis a betegek 20%-ában, cirrhosis 10%-ában alakul ki.

Nem

A nők fogékonyabbak az alkoholos májkárosodásra, kisebb adag, rövidebb idő elegendő a májbetegség kiváltásához.

Hepatitis C

HCV-fertőzés és alkoholos májbetegség együttes fennállása esetén a kórkép súlyosabb, rövidebb idő alatt okoz cirrhosist, a túlélés rövidebb.

Genetika

Alkoholdehidrogenáz, aldehiddehidrogenáz, citokróm P4502E1, TNF-α és más citokinek és immunológiai tényezők polimorfizmusa befolyásolja a betegséget. Maga az alkoholfogyasztás is összefügg genetikai tényezőkkel (ikreken végzett tanulmányok).

Malnutritio

Az alkoholos károsodás malnutritio nélkül is kialakul, de a fehérjehiány súlyosbító tényező. Obesitasban az inzulinrezisztencia, a lipidek szintézisét és szállítását szabályozó tényezők zavara súlyosbító tényező. Fontos a betegek megfelelő táplálása, vitaminokkal és nyomelemekkel történő ellátása.


A nők fokozott érzékenységét részben a gyomornyálkahártyában lévő alkoholdehidrogenáz IV-es izoenzim kisebb aktivitása, részben a kisebb testsúly és vízterek, valamint az ösztrogén hormonok és azok immunoreaktivitást fokozó hatása magyarázza. HCV-fertőzés és alkoholos májbetegség együttes fennállása esetén a kórkép súlyosabb, rövidebb idő alatt okoz cirrhosist, a túlélés rövidebb és a hepatocellularis rák kialakulásának kockázata is fokozottabb.

Az alkohol anyagcseréje és a májkárosodás kialakulásának módja

Az alkoholból lebontása során, a sejt oldott cytosol frakciójában található alkoholdehidrogenáz (ADH) és az endoplazmás reticulumban lévő microsomalis etanoloxidációs rendszer (MEOS) kulcsenzimje, a P450E1(CYP2E1) révén acetaldehid, majd ecetsav képződik, amely végül szén-dioxiddá és vízzé ég el. A peroxiszómákban található kataláz szerepe elhanyagolható. Ha túl sok alkohol jut be, azt a máj nem tudja maradéktalanul lebontani, a toxikus lebontási termékek, az acetaldehid és az acetát felszaporodnak, nagyobb mennyiségben képződnek szabad gyökök, a védekező rendszer (glutation és más antioxidánsok) elégtelenné válik, a következményes lipidperoxidáció miatt károsodnak a membránok, a mitochondriumokban csökken az ATP termelése, amely az anyagcserezavarok egész sorát indítja el. Először zsírmáj keletkezik, majd ha a toxikus hatás nem szűnik meg, májsejtelhalás, gyulladás, fibrosis és cirrhosis alakul ki. Ebben a folyamatban a citokineknek és az immunrendszernek fontos a szerepe. A közös mechanizmus olyan, mint a nem alkoholos steatohepatitisben (935. oldal).

Klinikailag fontos szempont, hogy a tartós alkoholfogyasztással összefüggő microsomalis enzimindukció keretében nemcsak az alkohol, hanem más xenobiotikumok anyagcseréje is fokozódik. A CYP2E1 enzim aktivitásának fokozódása miatt számos ipari anyag (szerves oldószerek), gyógyszerek (antituberkulotikumok, nem szteroid gyulladásgátlók), kábítószerek stb. az alkoholfogyasztókban igen súlyos májkárosodást okozhatnak. A prokarcinogénekből is könnyebben lesz rákkeltő molekula. Az alkohol okozta enzimindukció súlyosbítja a helyzetet, főképp olyankor, ha több hatás egyszerre érvényesül, például acetaminophen, alkohol és éhezés.

A reaktív gyökök szerepe sokkal összetettebb, mint azt korábban gondoltuk. Alkohol hatására nemcsak aktív oxigéngyökök (ROS), de nitrogéngyökök (RNS) is képződnek. A kérdés bonyolultságát mutatja az, hogy alkoholos májbetegségben a NO-nak lehet szövetkárosító, de lehet védő hatása is a sejttípustól, a NOS izoenzimjeitől és a betegség stádiumától függően.

Szövettani jellemzők és biokémiai hátterük

Az alkoholos steatosis többnyire a vena centralis körül indul, ahol legtöbb az ADH- és legkisebb az oxigénellátottság, majd az egész lebenykére ráterjed. A zsír a hepatocytákban főleg macrovesicularis, de microvesicularis formában is kimutatható. Gyakran már a korai fázisban változó mértékű perivenularis fibrosis figyelhető meg. Az alkoholos májkárosodásra jellemző a Mallory-testek, más néven alkoholos hialin megjelenése, amely a microtubulusok és microfilamentumok összecsapódásából keletkező intracytoplasmaticus zárvány. Ez azonban nem fajlagos eltérés. A tubulin és más fehérjék aggregációjának egyik következménye az, hogy a májsejtek lipoproteinexportáló képessége csökken. Jellemzőek az óriás mitochondriumok, amelyet a lipidperoxidáció, a foszfolipid-károsodás, a mitochondrium membránjának permeabilitás fokozódása okoz. Ehhez mitochondrialis DNS-vesztés (depléció) társul. Mivel a mitochondrium a zsírsav-oxidáció fő helye, ezért ezek az eltérések súlyosbítják a májzsírosodást. A mitochondrium károsodása fokozza az ördögi kört. A macro/microvesicularis steatosis és az óriásmitochondriumok együttes jelenléte a fibrosis kialakulásának egyik jelzője.

Alkoholos hepatitisben jellegzetes szövettani eltérés a neutrophil granulocyták megjelenése, amelynek molekulárbiológiai hátterét újabban ismertük meg. Alkohol hatására a bélben az epithelialis sejtek közötti tight junction károsodik, emiatt nő az átjárhatóság, bélbaktériumok jutnak a vena portaeba. A bakteriális endotoxinok a Kupffer-sejthez kötődve proinflammatorikus citokinek, közöttük TNF-α szekrécióját indítják el, amely részben hepatocyta apoptosist vált ki, részben a ICAM révén a neutrophileket összegyűjti.

Az endotoxinoknak a steatosisban is szerepük van. A Kupffer-sejtek felszínén lévő CD14/TLR4 jelfogóhoz kötődvén fokozzák a kalcium beáramlását, amely növeli a COX2 mRNS és PGE2 szintézisét. Ez utóbbi a sejtből kijutva a hepatocyták felszínén lévő EP2/EP4 jelfogóhoz kötődik, és a cAMP növelésével fokozza a májsejtben a TG-termelődést.

A beteg sorsát meghatározó fibrosis és cirrhosis kialakulásának legfontosabb eleme a csillagsejtek (Ito-sejt) aktiválása, azok myofibroblasttá alakulása és gyarapodása, a kollagén gének aktivációját követően kötőszöveti rostok képzése. Az Ito-sejtek aktiválásában számos olyan tényező, mint az acetaldehid-fehérje károsító anyag, a lipidperoxidáció termékei, az endotoxinok, a citokinek, a TGF-β és a TNF-α vesz részt. Például a szaporodást a PDGF, a fibrogenesist a TGF-β1 és még más tényezők befolyásolják. Az endothelsejtek károsodása a sinusoidok capillarisatiójához vezet. A regeneráció kulcssejtjei az ovális sejtek, a hepatocyta őssejtek.

A májkárosodást immunológiai mechanizmusok is fokozzák, amelyek elindításában az acetaldehid-fehérje komplexek képződésének is szerepe van, mert az acetaldehid-fehérje károsító anyagok neoantigénként hatnak és immunválaszt indítanak el. A mesenchymalis rendszer aktiválását mutatja az, hogy cirrhosisban megnő a gamma-globulinok mennyisége, autoantitestek jelennek meg és a lymphocytarendszer is aktiválódik (7.39. ábra).

7.39. ábra. A májkárosodás kialakulása krónikus alkoholfogyasztókban

Alkoholos zsírmáj

Ez a leggyakoribb alkoholos májbetegség. Panaszt nem, vagy alig okoz, legtöbbször más okból végzett orvosi vizsgálat során derül ki. A fizikális vizsgálat során a máj nagy, puha, lekerekített szélű, az ultrahang a nagy májban fokozott reflektivitást tár fel. A laboratóriumi eltérések szegényesek, a transzminázok normálisak lehetnek, ha növekednek, akkor a GOT/GPT hányados egynél nagyobb. A GGT növekedése gyakori eltérés. A szérum koleszterin- és trigliceridszintje általában növekedett, de a szérumbilirubin és a máj szintetikus működésére utaló leletek normálisak. A betegség többnyire reverzibilis, az alkoholfogyasztás elhagyása után a hepatomegalia gyorsan megszűnik. A szövettani képben a macro- és kisebb részben microvesicularis steatosis látható, de májbiopsziára nincs szükség. Ha a beteg tartósan absztinens, akkor a kórjóslat jó, gyógyszeres kezelés nem szükséges. Májvédő antioxidánsok adása szóba jöhet. Az átmenet a többi kórforma felé nem éles, sokszor a zsírmáj mellett már láthatók a steatohepatitis jelei.

Alkoholos hepatitis

Az alkoholos zsírmáj talaján kialakult steatohepatitis hoszszú ideig enyhe fokú. Ha a beteg absztinens lesz, a folyamat előrehaladása a fibrosis stádiumában megállhat. Az alkoholos hepatitis azonban jól jellemezhető, súlyos betegség, amely jelentős halálozással jár. A már kialakult májfibrosis, cirrhosis esetekben is előfordul. Gyakran akut hepatitisre emlékeztető formában jelentkezik, amelyet láz, leukocytosis, sárgaság és transzamináznövekedés kísér. A máj megnagyobbodott, érzékeny. A transzaminázok a normális 2-7-szeresére növekednek, de a 400 IU értéket ritkán haladják meg. A vírus és más eredetű hepatitisszel szemben, a GOT nagyobb mértékben növekedik, mint a GPT, a GOT/GPT hányados pedig egynél nagyobb. A szérum bilirubinszintje gyakran növekedett, általában csak mérsékelt fokú ALP-növekedés kíséri. Hypalbuminaemia és coagulopathia a betegség súlyosságát jelzi (7.55. táblázat). A szövettani kép az alkoholos hepatitisre jellemző. Az ultrahangvizsgálat a máj nagyságának és a zsírtartalom mértékének megállapításában segít. Az elkülönítő kórismét az alkoholfogyasztás ismerete segíti, de a hepatitis egyéb okait is ki kell zárnunk. A kórismét nehezíti az, ha egyéb társbetegség is jelen van. Alkoholistákban gyakoribb a HBV- és HCV-fertőzés, és a gyógyszer okozta májkárosodás is súlyosabb.

7.55. táblázat - 7.55. táblázat. Laboratóriumi eltérések alkoholos hepatitisben

Vizsgálat

Megjegyzés

GOT

2-7-szeres növekedés, általában 400 IU alatt

GPT

2-7-szeres növekedés, általában 400 IU alatt

GOT/GPT arány

általában > 1

GGT

növekedett, de nem fajlagos alkoholos májbetegségre

Szérumbilirubin

jelentősen növekedett (> 137 μmol/l) mérsékelt ALP növekedés esetén is

Granulocytaszám

növekedett; súlyos betegségre utal, ha > 5500 G/l és icterus mellett a protrombin alacsony

MCV

> 110 fl


A kórjóslat rossz, a súlyos esetekben a rövid távú halálozás a 70%-ot is elérheti. A betegség súlyosságát jelzi az, ha a protrombin szintje csökkent, a szérumalbuminszint kisebb mint 25 g/l, ha a szérumbilirubin-szint a 137 µmol/l-t meghaladja, ha anaemia, ascites és veseelégtelenség jelentkezik. Minél növekedettebb a szérum bilirubinszintje, és csökkentebb a protrombiné, annál rosszabb a kórjóslat. Ascites, encephalopathia, varixvérzés, hepatorenalis szindróma különösen rossz kórjóslatot jelent.

A kezelés az alkohol azonnali és teljes elhagyásán túl, a gyulladás csökkentését, a nutritiós hiány megszüntetését, szükség esetén a hiányzó tényezők pótlását, és a szövődmények elhárítását jelenti. Súlyos esetekben intenzív osztályos megfigyelés szükséges. Kortikoszteroiddal a rövid távú (egy hónapos) túlélést jelentősen javítani lehet. A prednisolonkezelést több héten át kell folytatnunk, majd fokozatosan leépítve elhagynunk. A prednisolon adásának az elméleti alapja az, hogy a betegség kialakulásában a citokineknek és az immunológiai folyamatoknak van fontos szerepük. Újabban a TNF-α gátló pentoxiphyllinnel is jó eredményt értek el.

Enyhe fokú idült alkoholos steatohepatitisben számos májvédő, jórészt antioxidáns vagy metildonor gyógyszer (pl. sylimarin, S-adenozil-metionin, metadoxil) adható, a túlélést befolyásoló kedvező hatásuk azonban nem bizonyított.

Alkoholos májcirrhosis

A májcirrhosis mai ismereteink szerint nem visszafordítható kórkép, amely az alkoholos idült májbetegségeknek ebben a szakaszában, nemritkán a dekompenzáció tüneteinek jelentkezésekor derül ki. Nem ismert az, hogy az idült alkoholfogyasztóknak miért csak kb. 10–20%-ában fordul elő. Néhány esetben, ha a beteg abbahagyja az alkoholfogyasztást, a rosszabbodás megáll, és az úgynevezett kiégett cirrhosis stádiumában hosszú ideig állandósul a betegség. Gyakran azonban a beteg már hiába hagyja abba az alkoholfogyasztást, a betegség feltartóztathatatlanul halad előre. Nincs olyan jelző, amelyik jelezné a folyamat visszafordíthatatlanságát.

Kevés olyan betegség van, amelynek annyi látható tünete lenne, mint az alkoholos májcirrhosisnak. A panaszok és tünetek leírása a 918. oldalon, az anyagcsere-eltérések, a szövődmények és azok kezelésének bemutatása a 951. oldalon található.

Alkoholos májcirrhosisban gyakoriak a hormonális változások is. Számos hormon anyagcseréje megváltozik, legszembetűnőbb azonban a nemi hormonok változása. Májbetegekben a megnövekedett ösztrogén/tesztoszteron arány nőiesedéshez és zavart nemi működéshez vezet. Ehhez hozzájárul az, hogy a Leydig-sejtek tesztoszterontermelése csökken. Az amenorrhoeához a hyperprolactinaemia is hozzájárul. Alkoholfogyasztókban a kortizolszint növekedése pszeudo-Cushing-szindrómát okozhat. Az alkohol által okozott redox állapotváltozás a hepaticus porphyriák egyik fontos kiváltó és súlyosbító tényezője. A porphyria cutanea tarda jellegzetes képe alkoholos májcirrhosisban jól ismert klinikai tünet.

Idült alkoholos májbetegek lelki vezetése

Az alkoholos állapot felismerése viszonylag könnyű akkor, amikor érezni a betegen az alkohol szagát, vagy amikor mérhető a növekedett alkoholszint a kilélegzett levegőben vagy a vérben. Nehezebb a krónikus alkoholfogyasztás felismerése. Gyakran nyilvánvaló, hogy alkoholfogyasztó betegről van szó, mert az „alkoholos stigmák” (csillagnaevus, ascites, erythema palmare, caput medusae) láthatók és észlelhetők a jellegzetes, bár nem fajlagos laboratóriumi eltérések is (macrocytosis, növekedett GGT, GOT:GPT > 1,0), mégis nehéz kórelőzményi adatot megtudni a betegtől.

A gyógyításhoz vezető út fontos állomása az, ha a beteg felismeri és elfogadja, hogy betegségének az alkoholfogyasztás az oka, mert csak ezt követheti az absztinencia szándéka és betartása.

A beteg bizalmát megnyerő, empátiával feltett kérdések gyakran többet segítenek, mint a tényekkel történő szigorú szembesítés. Jó, ha a beteg nem a vallató bíró szigorát, hanem a jó orvos segíteni akarását érzi. Nem szerencsés az, ha az alkoholfogyasztó beteggel közöljük, hogy „alkoholista”. Az igazság kimondása lehet a legfájóbb az érintett számára, ha egyébként mégoly találó is az.

A beteg szimpátiáját és bizalmát együttérző mondatokkal és kérdésekkel lehet elnyerni, mint például: „Szó nincs arról, hogy ön részeges vagy alkoholista lenne. Csupán az a baj, hogy a szervezete érzékenyebben reagál az alkoholra.” Sok beteg ennek hallatán szinte megkönnyebbül, mert úgy érzi, hogy nem is hibás/bűnös betegsége kiváltásában, hiszen csak az a baj, hogy a mája, idegrendszere stb. túl érzékeny. Tovább fokozza a beteg bizalmát és őszinte együttműködését az, ha finom lélektani módszerekkel vezetjük, és eközben az értelmére is hatunk. Ezt többek között úgy is tehetjük, hogy hasonlatokkal érzékeltetjük az alkohol elhagyásának szükségességét. Gyakran hatásos a cukorbetegség példaként történő említése: „Az egészséges ember bátran ehet cukrot, süteményt, nem lesz semmi baja, de a cukorbeteg nem. Más ember vígan megihat egy pohár italt, de ön nem, mert arra érzékeny a szervezete”.

Érdemes arra is utalnunk, hogy betegsége „még abban a szakaszban van”, amelyben az eltérések nyom nélkül visszafejlődhetnek (ez igaz pl. a zsírmájra, ami reverzibilis), vagy ha nem is, de a folyamat megáll, ha megtartja az absztinenciát. Ha már megnyertük a beteg bizalmát, akkor bátrabban lehet bizonyos szigorral utalni a jövőre: „Ha nem hagyja abba a szeszes ital fogyasztását, akkor a betegség törvényszerűen halad előre, és akkor már sokkal nehezebb segíteni”.

Gyakran az a módszer is hatásos, ha a kérdések sorába mindjárt a beszélgetés elején beillesztünk olyat, amely a jelenből indul, a múltra kérdez, és úgy tér vissza a jelenre, hogy közben a beteg feszültsége oldódik, és a segítő szándékot érezve őszinte választ ad: „Tudom, hogy most nem iszik, de volt-e az életében olyan időszak, amikor többet ivott?” Erre a kérdésre mindenki bátrabban válaszol. Ezután már könnyebben válaszol arra, hogy mikor és mit ivott utoljára. Sokszor tapasztaljuk, hogy a türelmes, együttérző emberi hang többet ér, mint sok orvosság. Reménytelen esetek is adódnak sajnos.

Az orvostudomány máig megoldatlan kérdése az, hogy sok beteg esetében miért erősebb az alkohol utáni vágy, mint a józan érvek súlya. Ez más szenvedélybetegség esetében is így van. A gyógyszerkutatás fontos iránya lehet az, hogy az agyban lévő „jutalmazási központ” hogyan befolyásolható sikerrel a szenvedélybetegek, köztük az idült alkoholos májbetegek gyógyítására.

A májcirrhosis és szövődményeiA cirrhosis különböző eredetű idült májbetegségek visszafordíthatatlan végstádiuma, amelyet a máj egész területén zajló májsejt-, lebenyke- és érszerkezeti pusztulás, regenerációs göbök kialakulása és kötőszövetes átépülés jellemez.

A beteg sorsát a működő májparenchyma fogyásának üteme és mértéke, a portalis hypertonia és a szövődmények határozzák meg. A betegek halálát rendszerint májelégtelenség, májcoma vagy nyelőcsővarix-vérzés, ritkábban spontán bakteriális peritonitis, sepsis, rosszindulatú átalakulás vagy hepatorenalis szindróma okozza.

A pontos kóroki kórisme csak a kórelőzmény, a fizikális jelek, a laboratóriumi leletek és a szövettani kép együttes értékelése alapján lehetséges. A klinikai tünetek változatosak és inkább függenek a májkárosodás súlyosságától és a morfológiai eltérésektől, mint a kóreredettől. Tapintáskor, az állebenyeket körülvevő fibroticus hegszövet miatt, a máj kemény és éles szélű. Kezdetben a máj nagyobb, később azonban a hepatocyták pusztulása miatt megkisebbedik, amelyet a májzsugor szó igen találóan fejez ki.

Az utóbbi években a kialakulás módjának finomabb részleteit is megismertük, a szövődmények hatékony kezelése javította a túlélést, és a májátültetés új lehetőséget nyitott a gyógyításra.

A májcirrhosisra utaló panaszokat és a klinikai tüneteket a 918. oldalon foglaltuk össze.

Epidemiológia és osztályozás

A májcirrhosis következtében világszerte sokan halnak meg. Az USA-ban a kilencedik, hazánkban a negyedik leggyakoribb halálok. Magyarországon a halálozás fokozatos növekedése párhuzamos az egy főre jutó alkoholfogyasztás emelkedő görbéjével, évente több mint hatezren halnak meg cirrhosis miatt. Az alkohol mellett a hepatitis B- és C-fertőzés a leggyakoribb kóroki tényező. A cryptogen cirrhosisok száma is növekszik, amelynek hátterében elsősorban a nem alkoholos steatohepatitis gyakoribbá válása áll.

A cirrhosisokat morfológiai, kóroki és klinikai szempontok alapján osztályozhatjuk.

Morfológiai osztályozás. A micronodularis cirrhosis inkább alkoholos eredetű ugyan, a macronodularis pedig vírus okozta betegségekben gyakoribb, a göbök nagyságából azonban a kórokra nem következtethetünk. A göbök nagyságának a kórisme szempontjából két esetben van jelentősége. Durva göbös cirrhosis esetén előfordulhat, hogy a májbiopszia nem jellemző, mert a mintavétel olyan nagy regenerációs göbből is történhet, amelynek átmérője nagyobb, mint a kivett szövethenger hossza, és így a göböt körülvevő fibroticus kötőszövet nem kerül a metszetbe. A regenerációs göbök a májráktól gyakran alig különböztethetők meg.

Kóroki osztályozás. A cirrhosis okait a 7.56. táblázat foglalja össze. Leggyakoribb ok az alkohol, ezt követik a vírusok (HBV és HCV) és egyéb tényezők. A cryptogen cirrhosis egy részéről nyilvánvalóvá vált, hogy nem alkoholos steatohepatitis következményeként alakult ki. A cirrhosist kiváltó ok azonban még ma is sok esetben ismeretlen marad. Adott betegben a cirrhosis kiváltásában több ok is szerepet játszhat (például alkohol + vírus + haemochromatosis). Malnutritio esetén is számos mechanizmus útján jöhet létre cirrhosis.

7.56. táblázat - 7.56. táblázat. A májcirrhosis okai

Alkohol

Vírushepatitis (krónikus fertőzés B, B/D, C)

Elhúzódó cholestasis

Primer biliaris cirrhosis

Primer sclerotizáló cholangitis

Másodlagos biliaris cirrhosis

Cholangitis chronica

Extrahepaticus epeúti akadály (hosszú ideig)

Anyagcsere-betegségek

Haemochromatosis

Wilson-kór

Alfa-1-antitripszin-hiány

Glikogéntárolási betegség, I. és IV. típus

Galactosaemia

Herediter fruktózintolerancia

Herediter tyrosinaemia

Porphyria cutanea tarda

Abetalipoproteinaemia

Cysticus fibrosis (mucoviscidosis)

•Keringési zavarok

Májvénaelzáródás

Budd–Chiari-szindróma (idült forma)

Jobbszívfél-elégtelenség

Konstriktív pericarditis

Toxinok és gyógyszerek (alkoholon kívül)

Methotrexat, amiodaron, INH, methyidopa

Pyrrolizidin alkaloidok

Autoimmun hepatitis

Nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

Indián gyermek cirrhosis

Ismeretlen (cryptogen cirrhosis)


A maláriás betegekben észlelt cirrhosist nem a plasmodium okozza, hanem egyéb tényezők, mint a malnutritio, a társuló vírushepatitis, a gyógyszeres kezelés vagy más toxikus hatás. A syphilis csak újszülöttben okoz cirrhosist, a felnőttkori fertőzés nem. Schistosomiasisban, amely a globus egészét tekintve gyakori betegség, a vena portae rendszerében élősködő féreg petéi a vérárammal kerülnek a májba és ott fennakadva periportalis fibrosist okoznak, amely azonban mégsem tekinthető cirrhosisnak, mert az egyéb feltételek hiányoznak. A körülírt granulomaképződéssel járó betegségek – brucellosis, tuberculosis, sarcoidosis vagy Coxiella burnetii-fertőzés – granulómái fibrosissal gyógyulnak, de nincsenek regenerációs göbök.

Klinikai osztályozás. Klinikai kritériumok szerint latens és kialakult cirrhosis különíthető el. A kialakult cirrhosis tovább osztható aktív vagy inaktív, valamint kompenzált vagy dekompenzált cirrhosisra.

Latens cirrhosis esetében a betegnek panasza, vagy látható tünete nincsen, a betegség többnyire véletlenül derül ki. Kialakult cirrhosis esetén jellegzetes tünetek észlelhetők (808. oldal) a májsejtműködés károsodása, a hemodinamikai változások és az egyéb szervek károsodása miatt.

Az aktív megjelölés azokra az esetekre vonatkozik, amelyekben a transzaminázértékek a normális 2-3-szorosát meghaladják, növekedett a szérum gamma-globulin- és bilirubinszintje, és a kísérő tünetek – fogyás, májtáji fájdalom, fáradékonyság – mellett a folyamat előrehaladása figyelhető meg. Az inaktív vagy „kiégett” cirrhosisos esetekben a folyamat évekig állandósult lehet, a laboratóriumi leletek gyakran normálisak.

A dekompenzált cirrhosis megjelölés a máj parenchymás működésének elégtelenségére és a vascularis dekompenzációra egyaránt vonatkozhat. Ez utóbbira a portalis hypertonia következtében kialakult ascites, nyelőcső-varicositas, varixvérzés, hypersplenia és a hepaticus encephalopathia utal.

A betegség kialakulásának módja

A cirrhosis kialakulásában a kóroktól függetlenül közös mechanizmusok működnek. A hepatocyták pusztulását az ér- és a lebenyke szerkezetének megváltozása kíséri. Az idült gyulladás következtében számos citokin és szabályozó molekula, például a TGF-β közvetítésével, a hepatocyták és sinusoidalis sejtek között nyugvó csillagsejek (Ito-sejtek) aktiválódnak, osztódnak, átalakulnak myofibroblastokká, és fokozott mennyiségű kötőszövetet képeznek. A fibrosis jellemzője az, hogy az extracelluláris térben a glikoproteinek (laminin, fibronektin, tenaszcin, nidogen), valamint a proteoglikánok (heparán-, dermatán-, kondroitinszulfát, hialuronsav, decorin) felszaporodnak, és különböző, főleg I. típusú kollagénrostok képződnek. A folyamatban nem ismert az a pont, amelyen túl a fibrosis már visszafordíthatatlan. A pericelluláris fibrosist, a májsejtek microvillusainak megfogyatkozása, a sinusoidok capillarizálódása kíséri, amelynek következtében a májsejtek anyagfelvétele és leadása romlik. Növekszik az intrahepaticus áramlási ellenállás, amely a portalis hypertonia kialakulásának egyik eleme. A májsejt pusztulását regeneráció követi, az új hepatocyták azonban nem a szabályos, lebenykés elrendeződésben, hanem kötőszöveti rostoktól körülvett, szabálytalan regenerációs göbökben helyezkednek el. Ha ez a folyamat állandósul, akkor májelégtelenséghez, szövődményekhez és végül halálhoz vezet.

A betegség súlyosságának megítélése

A májműködés tartalékainak megítélése a kórjóslat és az átültetés javallatának megállapításához egyaránt fontos. A cirrhosis súlyosságának megítélésére többféle pontrendszert használnak. A Child–Pugh-féle osztályozás öt jellemző figyelembevételével A, B és C stádiumot különít el (7.57. táblázat). Használatos a Mayo Klinika által kidolgozott módosított MELD (Model for Endstage Liver Disease) pontrendszer is, amely a szubjektív elemektől függetlenül, a szérum kreatinin-, bilirubin- és protrombin- (INR) értékeket veszi figyelembe. A súlyossági fok matematikai képlet alapján számolható ki. Hasonló pontrendszert dolgoztak ki a gyermekek számára (PELD), amely az életkort és a fejlődésbeli visszamaradást is figyelembe veszi.

7.57. táblázat - 7.57. táblázat. A cirrhosis súlyossági fokozatai a Child–Pugh-pontok (score) szerint

Pont

Bilirubin (mg/dl)

Albumin (g/l)

Protrombin (sec)

Encephalopathia (fokozat)

Ascites

1

< 2,0

< 35

1–4

nincs

nincs

2

2,0–3,0

28–35

4–6

1–2

kezelhető

3

> 3,0

< 28

> 6

3–4

refrakter


Az értékelés a pontok összegezése alapján történik. Stádium: A = 5–6, B = 7–9, C = 10–15 pont.

A májcirrhosis szövődményei

A szövődmények a kórjóslatot nagymértékben befolyásolják (7.58. táblázat). Előfordul, hogy szövődmények jelentkezésekor derül ki a májbetegség. A szövődmények oka a májparenchymasejtek számának és működésének csökkenése, a máj szerkezetének és keringésének megváltozása, amely további változások sorozatát indítja el, jórészt a cirrhosis kóreredetétől függetlenül. A szövődmények továbbiakat válthatnak ki, például az ascites spontán bakteriális peritonitist, a vérzés encephalopathiát. Egy betegben több szövődmény jelen lehet egyidejűleg is. A májsejtpusztulás következménye a sárgaság, az oedema, a coagulopathia és számos anyagcserezavar. A fibrosis és az érszerkezet károsodása vezet portalis hypertoniához és annak következményeihez, az oesophagusvarix-vérzéshez és a splenomegaliához. Az ascites és a hepaticus encephalopathia keletkezésében szerepe van mind a hepatocellularis elégtelenségnek, mind a portalis hypertoniának.

7.58. táblázat - 7.58. táblázat. A májcirrhosis szövődményei

Anyagcserezavarok és májelégtelenség

Portalis hypertonia

Ascites

Spontán bakteriális peritonitis

Nyelőcsővisszér-vérzés

Splenomegalia, hypersplenia

Portoszisztémás encephalopathia

Hepatorenalis szindróma

Hepatopulmonalis szindróma

Gyakori fertőzések

Hepatocellularis rák

Egyéb szervek károsodása


Anyagcserezavarok és májelégtelenség

A fehérje-anyagcsere zavarát a máj által szintetizált fehérjék csökkenése jelzi. Klinikailag az albumin, a protrombin, a véralvadási faktorok, főleg a protrombin csökkenése és következményei a legjelentősebbek. Az ammónia kiválasztása is csökken, de portalis encephalopathia esetén a növekedett vérammóniaszint kialakulásában a megváltozott keringés szerepe jelentősebb. A cirrhosisos betegek „alultápláltságát”, a „katabolikus anyagcsere” állapotot jelzi az, hogy kezdetben csak a zsírszövet tűnik el, később pedig az izom tömege is csökken.

A szénhidrát-anyagcsere zavara többirányú. A máj glikogéntartalma csökken, a glikoneogenezis fokozódik. Cirrhosisban gyakori a csökkent glükóztolerancia, amely hyperinsulinaemiával jár. Az alkoholos cirrhosisos betegekben előforduló spontán hypoglykaemiában a csökkent glikogéntartalom játszik szerepet, továbbá az, hogy az alkohol gátolja a glikogénfoszforilázt és ezzel a glükóz mobilizálását.

A lipidanyagcsere zavarát hypertriglyceridaemia, cholestasisos esetekben a hypercholesterinaemia és az LP-X megjelenése, súlyos májelégtelenségben a koleszterinszint csökkenése jelzi.

A kiválasztás és méregtelenítés zavara. A máj kiválasztó működésének csökkenését a különböző visszatartott anyagok vérszintjének növekedése, például bilirubin, epesavak, réz, exkréciós enzimek, lipoprotein-X jelzi. A méregtelenítő működés csökkenését részben endogén (ammónia), részben xenogén anyagok (gyógyszerek, gyógyszermetabolitok, toxinok) felhalmozódása mutatja. A gyógyszerek adagjánál a máj állapotát mindig figyelembe kell vennünk.

A májelégtelenség legsúlyosabb formája a májcoma. Ez az életveszélyes állapot nemcsak egy részműködés, hanem a májműködés egészének összeomlása miatt alakul ki. Az ok az, hogy nem marad elegendő mennyiségű ép, jól működő májsejt. A katasztrófahelyzetet az eszméletlenség, agyoedema, icterus, növekedett ammónia-szérumszint, csökkent albumin, protrombin, kolinészteráz, vérzékenység, hypoglykaemia, elektrolitzavarok, hypocholesterinaemia jelzik. Ebben a stádiumban már a nekroinflammatorikus enzimek szérumszintje is csökkent.

Portalis hypertonia

A májcirrhosishoz társuló portalis hypertonia következmény, de mint kiváltó oknak, kóroki szerepe van az ascites, a nyelőcsővisszér-vérzés és a portoszisztémás encephalopathia keletkezésében. Normális körülmények között a máj nagy portalis áramlásváltozásokhoz tud alkalmazkodni anélkül, hogy a vena portaeban a nyomás változna. Májcirrhosisban a portalis hypertonia egyik összetevője a hyperkineticus splanchnicus keringés miatti fokozott odaáramlás, a másik a fokozott intrahepaticus ellenállás. Az intrahepaticus ellenállás fokozódásához hozzájárul a Disse-térben történt kollagénfelszaporodás, a hepatocyták fokozott endothelintermelése, a csillagsejtek és a nitrogén-monoxid rendszer megváltozott működése. A májkapuvénában tartósan növekedett a nyomás, ezért a splanchnicus vér egy része a collateralis vénákat kitágítva, azokon áramlik tovább a nagyvérkör felé.

A portalis hypertonia a nyelőcsővisszér képződése szempontjából akkor válik kritikussá, amikor a nyomás 10 Hgmm-nél nagyobb. 12 Hgmm felett már a visszér megrepedésének veszélye is fokozott.

Mivel sem a vena hepaticában, sem a vena portaeban nincsenek billentyűk, ezért ha nyomásfokozódás alakul ki bárhol a jobb szívfél és a splanchicus erek között, az retrográd módon továbbterjed. Anatómiai elhelyezkedés szerint a portalis hypertonia lehet praehepaticus, intrahepaticus és posthepaticus.

Praehepaticus nyomásfokozódást a vena portae és kisebb mértékben a vena lienalis thrombosisa okoz. Vena portae thrombosis társulhat májcirrhosishoz, pancreatitishez, hasi traumához, vénaösszenyomást okozó tumorhoz, septicus hasi gyulladáshoz. Az idiopathiás vena portae thrombosis hátterében hypercoagulatióval járó állapot, mint például polycythaemia vera, esszenciális thrombocythaemia, protein C-, protein S- és antitrombin III-hiány, Leiden-mutáció, antifoszfolipid szindróma lehet.

Intrahepaticus eredetű portalis nyomásfokozódás presinusoidalis, sinusoidalis és postsinusoidalis lehet. A presinusoidalis hypertonia (a májvénák zárási nyomása többnyire normális) klasszikus példája a schistosomiasis által okozott periportalis fibrosis és a vena portae nyomásfokozódása, amely a nem cirrhosisos nyelőcsővisszér-vérzés leggyakoribb oka. Trópusi országokban gyakori. Sinusoidalis hypertonia a májcirrhosisos betegek több mint felében kimutatható. Postsinusoidalis hypertonia (a májvénák zárási nyomása növekedett) venoocclusiv betegségek következménye. Ilyen fordul elő csontvelő-átültetést követő immunszuppresszív kezelés, pyrrolizidin alkaloidok fogyasztása után.

Posthepaticus eredetű portalis nyomásfokozódást okoz a tartós jobbszívfél-elégtelenség a Budd–Chiari-szindróma, daganatos összenyomás, membranózus elzáródás (Ázsiában gyakori), amelyek során a májon belül, a vena hepaticában keletkezik a keringési akadály. A Budd–Chiari-szindróma kiváltásában is szerepe lehet azoknak a hypercoagulabilitással járó betegségeknek, amelyek az idiopathiás vena portae thrombosist okozhatják.

Ascites

Májcirrhosisban az ascites megjelenése rossz kórjóslati jel. Ascitest más betegség is okozhat, amelyeket az elkülönítő kórismében számításba kell vennünk: carcinosis peritonei, elsődleges májrák vagy májáttét, pancreatitis, Budd–Chiari-szindróma, vena portae thrombosis, tuberculosis, súlyos szívelégtelenség, akut vírushepatitis, nem máj eredetű súlyos hypalbuminaemia.

Kórisme. A beteg a haskörfogatának növekedését észleli. Az ascites megállapítása a klasszikus fizikális módszerekkel könnyű akkor, ha az nagy mennyiségű. Az ultrahangvizsgálat pontosabb és érzékenyebb, jobb oldalfekvésben már 30 ml is kimutatható. Az ascites első jelentkezésekor, bármilyen kézenfekvő is az, hogy a cirrhosis dekompenzációja lehet az ok, a kórjelző csapolást el kell végeznünk. Így lehetséges csak az, hogy az exsudatumot és a transsudatumot elkülöníthessük. Az újabban használt módszer, a szérum-ascites albumingradiens (a szérum és az ascites albuminkoncentrációjának különbsége, SAAG) meghatározása, pontosabb elkülönítést tesz lehetővé. Ha a gradiens meghaladja a 11 g/l-t, az 97%-os pontossággal jelzi, hogy az ascites oka portalis hypertensio. A kisebb érték viszont ellene szól. A citológiai és néhány laboratóriumi vizsgálat a malignus eredet, a fehérvérsejtszám és mikrobiológiai vizsgálatok a fertőzéses eredet felismerését segítik.

A kialakulás módja. Az ascites megjelenésekor a szervezet egész nátrium- és víztartalma nagyobb, de nem ismert pontosan az, hogy az egyensúly megbomlását mi indítja el. Az ascitesképződés mechanizmusa ma négy elmélet összesítése alapján magyarázható legjobban (7.40. ábra). 1. Az „alultöltési” (underfilling) elmélet szerint elsődleges az, hogy a Starling-törvény szerint, a splanchnicus kapillárisokban filtrálódott folyadék a vénás oldalon a portalis hypertonia, valamint a hypalbuminaemia okozta csökkent ozmotikus nyomás miatt nem tud visszalépni, ezért ascites és hypovolaemia jelentkezik. A hypovolaemia serkenti a renin-aldoszteron rendszert, ami másodlagos hyperaldosteronismust, és így nátrium- és vízvisszatartást okoz. 2. A „túlfolyási” (overflow) elmélet szerint valamilyen ma még ismeretlen okból, a vese nátrium- és vízvisszatartása az elsődleges. 3. Az intrahepaticus perisinusoidalis fibrosis, a megnövekedett keringési ellenállás miatt a nyirokelfolyás is akadályozott, amelynek következtében a máj felszínéről folyadék lép ki. Laparoszkópia során a máj felszínén nemegyszer látni lehet a tágult nyirokcystákat. 4. A perifériás artériás értágulat elmélet alapján egyesíteni lehet a korábbi elméleteket, és megmagyarázható a májcirrhosisban jól ismert artériás hypotonia, a fokozott cardialis kiáramlás és az érszűkítő anyagok növekedett vérszintje. A nátriumretenció az artériás értágulat, az „alultöltés”, és nem a hypovolaemia következménye. Ezen elmélet szerint a portalis hypertonia kialakulásában elsődleges az, hogy a NO rendszer által mediált splanchnicus artériás értágulat miatt sok vér áramlik a vena portaeba, és onnan nem tud továbbfolyni. Ezért alakulnak ki a collateralisok.

7.40. ábra. Az ascites képződésében részt vevő tényezők. Jelenlegi felfogás szerint egyaránt elsődleges lehet a Na-retenció („overflow”), a csökkent effektív intravascularis térfogat („underfilling”), vagy az arteriális értágulat

Összefoglalva, a portalis hypertonia miatt a zsigeri capillarisokban nő a hidrosztatikus nyomás, amely a hypalbuminaemiával és a fokozott nyirokképződéssel együttesen hozzájárul a szabad hasűri folyadék kialakulásához. Az ascites képződésében jelentős tényező, a hyperkineticus keringést is okozó, fokozott centrális szimpatikus tónus (növekedett adrenalin-, noradrenalinszint), a splanchnicus artériás értágulat, az aktivált renin-angiotenzin rendszer okozta másodlagos hyperaldosteronismus és a következményes nátrium- és vízvisszatartás, a csökkent ADH-szekréció és az atrialis natriuretikus peptid iránti csökkent érzékenység.

Kezelés. Az ascites kezelésében célszerű a lépcsőzetesség és a fokozatosság elvét követnünk. Ha van olyan ismert kiváltó ok, mint például étrendi hiba, vagy a korábbi vízhajtó gyógyszerek kihagyása, akkor ezeket kell megszüntetnünk. Kórházi kezelésre ritkán van szükség. Enyhébb esetekben az ágynyugalom is elegendő. A kezelésben kulcsfontosságú a sófogyasztás csökkentése, a napi NaCl-bevitel lehetőleg ne haladja meg a 2 g-ot. A következő lépés a folyadékbevitel csökkentése. Napi 1000 ml folyadék fogyasztása még nem fokozza az ascitest és a diuresist, de a hyponatraemia kivédésére többnyire elegendő. Ha a só- és a folyadékmegszorítás nem hoz eredményt, akkor aldoszteronantagonistát (spironolacton) vagy a distalis tubuluson ható vízhajtót (triamteren, amilorid) kell adnunk. Ha ez sem elegendő, akkor a proximalis tubuluson ható vízhajók (furosemid) adása jön szóba. Az aldoszterongátló dózisát fokozatosan kell növelnünk a szükséges adagig. A legnagyobb napi mennyiség ne haladja meg a 400 mg-ot. A kálium szérumbeli szintjének ellenőrzése fontos. Furosemidből is kis adaggal (40 mg) kell kezdenünk, a legnagyobb napi mennyiség 160 mg. A peritoneum folyadékfelszívó képessége a napi egy litert nem haladja meg, ezért az ennél nagyobb mennyiségű diuresis már nem az ascitesből, hanem az extracelluláris térből származik. Az erőltetett vízhajtás azotaemiát, hypokalaemiát és alkalosist okozhat, amely fokozza a hepaticus encephalopathia kockázatát.

Ha a konzervatív gyógyszeres kezelés eredménytelen, akkor terápiás hascsapolás a következő tennivaló. Egyszerre nagyobb mennyiség is lebocsájtható. A hypovolaemia elkerülésére, főleg hypalbuminaemia esetén, célszerű humán albumin infúziót adnunk. Az előrehaladott cirrhosisos betegek kisebb részében az ascites gyógyszeres kezelésre „refrakter” lesz, vagy hascsapolás után gyorsan újratermelődik. Ilyenkor transjugularis intrahepaticus portoszisztémás shunt (TIPS) beültetése segíthet, noha ez az encephalopathiás epizódok gyakoriságát fokozza. Kifejlesztettek különböző peritoneo-jugularis, egyirányú áramlást biztosító szelepes műanyag shuntöket is, amelyeket azonban gyakori szövődmények (fertőzés, a shunt thrombosisa, disszeminált intravascularis coagulatio) miatt ritkán alkalmaznak. Végleges megoldást csak a májátültetés jelenthet.

Spontán bakteriális peritonitis (SBP)

Súlyos szövődmény. Az ascites megjelenése utáni első évben az esetek 20%-ában jelentkezik, a halálozás 50% körüli. Ha az addig egyensúlyban lévő beteg állapota látható ok nélkül hirtelen romlik, lázas lesz, hasa érzékennyé válik, oliguriás lesz, vagy encephalopathia tünetei jelentkeznek, ezt a lehetőséget kell elsőként mérlegelnünk.

A kórisme hagyományos feltételei: 1. az ascitesben a granulocyták száma több mint 250/µl, 2. az ascitesből baktérium tenyészett ki (leggyakrabban E. coli, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella vagy anaerobok), 3. nincs nyilvánvaló hasűri fertőzőforrás.

Ha a bakteriális tenyésztési eredmény negatív, akkor a feltételek a következők: 1. az ascitesben a neutrophilek száma több 500/µl-nél, 2. nincs nyilvánvaló fertőzésforrás, 3. a beteg egy hónapon belül nem kapott antibiotikumot, 4. a sejtszám növekedés más okkal nem magyarázható.

A kialakulásban a bélfal átjárhatóságának fokozódása, bizonyos humorális tényezők és a Kupffer-sejtek csökkent baktériumeltávolító működése is szerepet játszik. Eredményes antibiotikus kezelés (harmadik generációs cephalosporin, norfloxacin) ellenére, a remisszió után a SBP az esetek több mint felében egy éven belül visszatér.

Nyelőcsővisszér-vérzés

A visszérvérzés a májcirrhosis rettegett szövődménye, a halálozás egyik fő oka. A vérzés a cardia körüli vénatágulatokból, legtöbbször a nyelőcső, ritkábban a gyomor tágult vénáinak megrepedésből származik. A tágult collateralisokban lévő nagy nyomás miatt rövid idő alatt nagy vérveszteség következhet be. A vérzés szivárgó is lehet, ez azonban inkább eróziókból származik. Ha a vena portaeban a nyomás meghaladja a 12 Hgmm-t, akkor ugrásszerűen megnő a visszérvérzés kockázata.

A cirrhosisban szenvedők több mint egyharmadában jelentkezik visszérvérzés. Az első vérzés halálozása a Child-féle stádiummal függ össze. Child A-stádiumban kisebb mint 10%, a C stádiumban 50%. Visszatérő vérzés a betegek közel felében jelentkezik egy éven belül még megelőző kezelés ellenére is. Profilaxis nélkül a vérzés visszatérésének aránya 70%.

Májcirrhosisos beteg emésztőrendszeri vérzése nem mindig visszérból származik, ezért a minél koraibb endoszkópos vizsgálat elengedhetetlen, az akut szakban a teendők azonban azonosak. A portalis hypertoniával kísért májcirrhosishoz hypertensiv gastropathia is társulhat, amely a nyálkahártya fokozott sérülékenységével jár, és fokozza az erózióképződésnek és a krónikus vérzésnek a lehetőségét. A nem szteroid gyulladásgátlók vérzést okozó hatása májcirrhosisban fokozott.

Az oesophagusvarix megrepedésének nincs biztos előrejelzője, bár endoszkópos vizsgálattal a nyelőcsőben látható „cseresznyevörös folt” fokozott vérzéskockázatra utal. Ilyen esetekben elsődleges megelőző kezelés indokolt.

Vezető tünetek a következők: haematemesis, melaena, tachycardia és tenziócsökkenés. Jelentős vérzésre utal az, ha a pulzus 100 felett van, ha a tenzió alacsony, vagy ha ülő helyzetben a systolés nyomáscsökkenés meghaladja a 20 Hgmm-t. A beteget intenzív osztályra kell juttatnunk. A vérzés mielőbbi megszüntetése, a shock megelőzése vagy kezelése a legsürgősebb feladat. Ez is olyan sürgősségi helyzet, amikor a kezelést már a kórjelző beavatkozások előtt meg kell kezdeni: parenteralis folyadékpótlással, transzfúzióval, szomatosztatinnal, terlipresszinnel. A vérzés megállítását még a beteg szállítása előtt meg lehet kísérelni ballonos szonda (Sengstaken–Blackmore vagy Linton) segítségével. Mivel a visszérvérzés legtöbbször májcirrhosis következménye, a véralvadási tényezők csökkent szintje miatt friss fagyasztott plazma és alvadási faktorok adása is szükséges lehet.

Özofagogasztroszkóppal nemcsak a vérzésforrás helye állapítható meg, hanem a vérzés ligációval, sclerotisatióval, klip felhelyezésével, termikus koagulációval, vagy más módszerrel egyúttal meg is szüntethető. Az endoszkópos technikák fejlődésének köszönhetően, visszérvérzés miatt ma már ritkán van műtétre szükség.

Az újabb vérzés megelőzését másodlagos megelőzésnek nevezik. Ennek eszköze az időnként megismételt sclerotisatio és nem szelektív béta-blokkolóval gyógyszeres kezelés. A béta-blokkolók a vena portaeban csökkentik a nyomást és ezzel az újabb vérzés kockázatát is. A még nem vérzett, portalis hypertoniás cirrhosisos betegek elsődleges megelőzése egyedi megítélést igényel. Ha fenyegető vérzésre utaló jel mutatható ki, akkor a sclerotisatio elvégezhető, de általában először a gyógyszeres kezelést tartják indokoltnak. A nem szelektív béta-blokkolók adagja egyéni. A cél az, hogy a pulzusszám a kiindulási érték 25%-ával csökkenjen, de ne legyen 60/min alatti. A főleg nem befolyásolható ascites miatt behelyezett transjugularis intrahepaticus portoszisztémás shunt (TIPS) csökkenti a portalis nyomást és a vérzés kockázatát, de alkalmazására csak ritkán és az átültetés kivárásáig, áthidaló megoldásként kerül sor.

Portalis hypertensiv gastropathia

A májcirrhosist kísérő portalis hypertonia a gyomorvénákban is nyomásfokozódással jár, amelynek jellegzetes az endoszkópos képe. A congestio a nyálkahártya trophicus zavarát okozza, amely étvágytalansággal, a nyálkahártya sérülékenységével jár. A cardia alatti tágult visszerek is megrepedhetnek, az innen származó vérzés endoszkópos csillapítása technikailag sokszor nehéz. A duzzadt és sérülékeny nyálkahártya szivárgó vérzése azonban gyakoribb, amelyek befolyásolására a fekélybetegség kezelésére bevált protonpumpagátlók nem hatásosak. Béta-blokkoló-kezelés a gyomorvénákban is csökkenti a nyomást.

Hepaticus encephalopathia

A hepaticus encephalopathia a májbetegség következtében kialakuló központi idegrendszeri károsodás, összetett tünetcsoport, amelyet a májbetegség tünetei mellett neuropszichiátriai és neuromuscularis eltérések is jellemeznek. Akut és idült májelégtelenséghez egyaránt társulhat. Klinikai megjelenését tekintve akut és visszafordítható, vagy idült és progresszív lehet. Súlyos esetekben visszafordíthatatlan coma, halál fordulhat elő. Az akut epizódok változó gyakorissággal térhetnek vissza.

A portoszisztémás encephalopathia (PSE) a hepaticus encephalopathiának az a formája, amelyik portalis hypertoniához, a májcirrhosis vascularis dekompenzációjához társul, és rendszerint valamilyen egyéb tényező váltja ki.

Kóreredet. A hepaticus encephalopathia pontos oka nem ismert. Legfontosabb tényező a hepatocellularis károsodás és/vagy az intra- és extrahepaticus shuntképződés, amely miatt a portalis vér a májat elkerülve közvetlenül a szisztémás keringésbe jut. A folyamat következménye az, hogy a bélből felszívódó különböző mérgező anyagok a központi idegrendszerben anyagcserezavart okoznak. Mai ismeretek szerint az idegi működés megváltozását az astrocytasejtek oedemája és károsodása okozza, amelynek kiváltásában számos mérgező anyag vesz rész.

Az encephalopathia kialakulásában az ammónia felszaporodása a legfontosabb. Normális körülmények között a fehérjelebontás termékeként keletkező ammóniát a máj az ureaciklus révén karbamiddá alakítja, és ezzel méregteleníti. Portalis shunt keringés vagy májelégtelenség esetén ez a méregtelenítés elmarad. Encephalopathiás betegekben, bár nem mindenkiben, a vér ammóniaszintje növekedett, amely az epizód elmúltával csökken. Más mérgező metabolitok, mint merkaptánok (a metionin intestinalis metabolizmusa révén keletkeznek), rövid szénláncú zsírsavak és fenol, az aromás és elágazó láncú aminosavakból képződő hamis neurotranszmitterek (pl. octopamin), az agyban a gátló gamma-aminovajsav (GABA) felszaporodása, az endogén benzodiazepinek megváltozott anyagcseréje, a GABA-receptorok ammónia és diazepinek általi aktiválása, a vér-agy gát fokozott átjárhatósága mind szerepet játszhatnak az összetett folyamatban. Újabban a basalis ganglionokban fokozott mangánfelhalmozódást is megfigyeltek, ennek pontos szerepe azonban nem tisztázott.

Az egyébként egyensúlyban lévő májcirrhosisos betegben a hepaticus encephalopathiát többnyire emésztőrendszeri vérzés, az étkezéssel történő fokozott fehérjefogyasztás, székrekedés, túlzott húgyhajtó kezelés, hypokalaemia, uraemia, fertőzés, és a központi idegrendszerre ható gyógyszerek, főleg szedatívumok adása (7.59. táblázat) váltja ki.

7.59. táblázat - 7.59. táblázat. A hepaticus encephalopathia okai

Fokozott nitrogénterhelés

emésztőrendszeri vérzés

túlzott fehérjefogyasztás

azotaemia

székrekedés

Elektrolit- és anyagcserezavar

hypokalaemia

alkalosis

hypoxia

hyponatraemia

hypovolaemia

Gyógyszerek

altatók, nyugtatók

húgyhajtók

Egyéb okok

fertőzés

műtét

idült májbetegséghez társuló akut májbetegség

májbetegség előrehaladása

portoszisztémás shunt (TIPS)


Klinikai tünetek. A hepaticus encephalopathia klinikai megjelenése változatos, súlyossága a latens vagy szubklinikus formától (ez csak különleges pszichometriás tesztekkel ismerhető fel) a mély comáig terjed. Kezdetben gyakran pszichés tünetek, nyugtalanság, álmosság, az alvás-ébrenlét ritmusának megváltozása, a szellemi teljesítőképesség hanyatlása, számolási képesség romlása, depresszió, máskor eufória, agresszivitás, viselkedési zavarok, kritikátlan magatartás jelzik a betegséget. Később letargia, álmosság, dezorientáció, neurológiai tünetek, például flapping tremor, a kézírás jelentős rosszabbodása jelentkezik. A somnolentia, a beszéd – artikulációs zavar, a flapping tremor fokozódása, a stupor, a hiperaktív reflexek, a betegség előrehaladására utalnak. Ha a beteg már nem ébreszthető, és fájdalomingerekre sem reagál, az már coma, az encephalopathia IV. szakasza. A hepaticus encephalopahia súlyosságát jelző stádiumbeosztást, és a jellemző tüneteket a 7.60. táblázat mutatja.

7.60. táblázat - 7.60. táblázat. A hepaticus encephalopathia szakaszai és tünetei

Szakasz

Klinikai jellemzők

0

csak pszichometriás próbákkal kimutatható eltérések

I.

apátia vagy nyugtalanság, az alvási ritmus megfordul, meglassult intellektualitás, csökkent számolási készség, romló kézírás, apraxia, eufória, viselkedési zavarok

II.

letargia, álmosság, dezorientáció, flapping tremor

III.

somnolentia, stupor (de még ébreszthető) hyperaktív reflexek, beszéd-artikulációs zavar zavartság, flapping tremor

IV.

coma (fájdalomingerekre sem reagál)


A kórisme a jellemző klinikai tüneteken, a tudat vigilitásának és az intellektuális működések vizsgálatán, az egyszerű pszichometriás próbák, a számösszekötési és az íráspróba pozitivitásán, a flapping tremor és a hyperammoniaemia, valamint a kiváltó tényezők igazolásán alapul. EEG-vizsgálatra a mindennapi klinikai gyakorlatban nincs szükség. A flapping tremor megállapításához legalább egy percig figyelnünk kell a beteg kinyújtott, enyhén dorsalflectalt kezét. Az I. és II. stádiumban használható a fényfelvillanási próba, annak a frekvenciának a meghatározása, amelyik során a villogó fényt a beteg folyamatosnak látja. Az állapot változásának meghatározására olcsó és hasznos az íráspróba, amelynek során ugyanazt a szöveget kell a betegnek naponta leírni. A változás az írás külleméből ránézéssel megállapítható.

A kórisme fontos eleme egyéb betegségek kizárása. Számos betegség, főleg az akut vagy az idült alkoholmérgezés, szedatívumok vagy altatók túladagolása, delirium tremens, Wernicke-encephalopathia, Korszakov-pszichózis, Wilson-betegséghez társuló neurológiai szindróma utánozhatja a hepaticus encephalopathiát. Ki kell zárnunk a subduralis haematoma, a meningitis, a hypoglykaemia és más metabolikus encephalopathia lehetőségét is. Ez különösen nehéz akkor, ha a betegnek májbetegsége is van. Nincs olyan laboratóriumi vagy klinikai adat, amelyik önmagában bizonyítaná a hepaticus encephalopathiát. A vér növekedett ammóniaszintje támogatja a kórismét, de a normális érték nem zárja ki azt.

A kezelés célja kettős: a kiváltó ok megszüntetése és az ammóniaszint csökkentése. A bél dekontaminálása, főleg a vastagbél kiürítése fontos, amelynek legolcsóbb eszköze a magas beöntés, tehát a coecumig terjedő tisztítás. Az ammóniaképzés csökkentésére az étrendben a fehérje csökkentése, átmenetileg teljes szüneteltetése szükséges. A hosszú ideig tartó teljes fehérjemegvonás azonban helytelen, mert fehérjebevitel nélkül a szervezet a sajátját használja fel, amely tovább súlyosbítja a hypalbuminaemiát. A fel nem szívódó diszacharid laktulóz kedvező hatása több tényezőnek köszönhető. Részben ozmotikus hashajtó, részben pedig a baktériumok által történő lebontása során a vastagbélben csökken a pH, amely gátolja az ammónia felszívódását. A bélflórát is megváltoztatja, amelynek következtében az ammóniatermelő baktériumok száma csökken. Az adagolás egyéni, annyit kell adnunk, hogy a betegnek naponta 2-4-szer legyen lágy széklete. A nem felszívódó antibiotikumok közül a neomycint ma már nem alkalmazzuk oto- és nephrotoxicitása miatt. A választandó gyógyszer a rifaximin, amely nem szívódik fel és toxikus hatása sincsen. Súlyos esetekben plazmacserére, modern abszorpciós elven alapuló eszközök alkalmazására vagy májátültetésre is szükség lehet. A műtétig áthidaló megoldásként különböző, humán vagy sertés hepatocytákat is tartalmazó, különleges capillaris rendszerekkel működő extracorporalis eszközöket fejlesztettek ki. Használatuk még kísérleti szakaszban van.

Hepatorenalis szindróma (HRS)

A veseműködés súlyos zavarának a következménye, amely heveny vagy idült májbetegség dekompenzációjához társul. Ritkán (10–15%) visszafordítható is lehet. Maga a vese morfológiailag ép, amit az is bizonyít, hogy májátültetés után a veseműködés helyreáll, sőt az ilyen betegből származó vese az átültetése után is jól működik. Csaknem mindig asciteses betegben, többnyire terápiarezisztens ascites esetén jelentkezik. A portalis hypertonia, az intrahepaticus shuntök, a splanchnicus értágulat, a hypovolaemia, a szimpatikus idegrendszer túlsúlya, a különböző mediátorok mind szerepet játszanak a kialakulásában. A fő kóroki tényező a szisztémás artériás értágulat, ami csökkent artériás vértérfogattal jár, és egyidejűleg érszűkület a vesében, ami a glomerulusfiltráció jelentős csökkenéséhez vezet. A betegek átlagos túlélése kezelés nélkül 7–10 nap. A csökkent veseáramlás (RBF) és glomerulusfiltráció (GFR) miatt a beteg oliguriás (vizelet < 500 ml/nap), a vizelet nátriumtartalma kicsi (< 10 mEq/24 h), a vizelet ozmolaritása nagy, a szérumkreatinin- (> 150 µmol/l) és karbamidszint növekedett, a szérum-Na-szint csökkent (< 130 mEq/l).

A kórisme feltételei:

1. Bizonyított májcirrhosis és ascites.

2. Szérumkreatinin > 133 μmol/l.

3. A szérumkreatinin legalább 48 órán belül nem javul

• a húgyhajtó kezelés elhagyását követően

• és albumin infúzió adása közben (naponta 1 g albumin/ttkg, maximum 100 g/nap).

4. Shock és egyéb praerenalis azotaemiás okok kizárhatók.

5. Nephrotoxicus gyógyszert nem kapott/kap a beteg.

6. Nincs olyan parenchymás vesebetegség, ami > 500 mg/nap proteinuriával, microhaematuriával (> 50 vvt. a vizeletüledékben), vagy ultrahanggal kimutatható vizeletelfolyási akadállyal járna.

I-es típusú hepatorenalis szindróma. Gyorsan rosszabbodó hepatorenalis szindróma. A szérumkreatinin két héten belül a kiindulási érték kétszeresére, 220 μmol/l fölé emelkedik. Bár magától is jelentkezhet, többnyire spontán bakteriális peritonitishez társul. Gyakran kíséri a keringés rosszabbodása (artériás érösszehúzó, endogén vasoconstrictor rendszer aktiválódása), gyakran társul a májműködés gyors rosszabbodásával, encephalopathiával. A kórjóslat rossz.

II-es típusú hepatorenalis szindróma. Viszonylag enyhébb veseelégtelenség kíséri (a szérumkreatinin > 133 μmol/l), amelynek előrehaladása lassú. A legtöbb esetben spontán jelentkezik. Gyakran társul refrakter asciteshez. A II. típusú HRS betegek túlélése ascites esetén rosszabb, mint az ascites nélküli esetekben.

Kezelés. Albumin infúzió és vazoaktív gyógyszerek adása az esetek egy részében segíthet, de végleges megoldást csak a májátültetés jelenthet. Haemodialysis kezelés alkalmazható az azotaemia mérséklésére és az elektrolit-egyensúly megtartására a májátültetés előtt.

Az albumin ajánlott adagja naponta 1 g/ttkg, maximum 100 g/nap. A kezelést addig folytatjuk, amíg a veseműködésben három-négy napon át nincs változás.

A vazoaktív gyógyszerek alkalmazását a helyi adottságok (hozzáférhetőség, ár) befolyásolják. Noradrenalin infúzióban, vagy midodrin (alfa-adrenoreceptor agonista, Gutron tabl. vagy csepp) oralisan adható a vérnyomás és a szívműködés gondos ellenőrzésével. A vazopresszinanalóg terlipressin 1–2 mg/nap iv. infúzióban történt alkalmazásával kapcsolatban kedvező tapasztalatokról számoltak be. A gyógyszer alkalmazási előiratában azonban jelenleg nem szerepel a hepatorenalis szindróma.

Transjugularis intrahepaticus portoszisztémás shunt (TIPS) alkalmazásával is értek el kedvező hatást, de nincs elegendő bizonyíték az általános ajánlásra.

Hepatopulmonalis szindróma

Ez a tünetcsoport a pulmonalis rendszer jelentős értágulatának következménye, amely az oxigéndiffúzió csökkenésével, hypoxiával jár. A portalis hypertoniával járó végstádiumú cirrhosisos betegek 4–17%-ában fordul elő. A májátültetés az egyetlen hatásos kezelés.

Splenomegalia

A portalis hypertonia gyakori következménye a congestiv splenomegalia. Többnyire tünetmentes. Thrombocytopeniát, pancytopeniát okozhat, kezelést azonban nem igényel. Ha májátültetés szükséges, akkor még súlyos fokú thrombocytopenia esetén sem indokolt a splenectomia. Ritkán előfordul az is, hogy a nem hepaticus eredetű, jelentős fokú splenomegalia okoz portalis hypertoniát azáltal, hogy a lépvéna felől túl sok vér ömlik a vena portaeba. Splenectomia akkor lehet indokolt, ha oka (lépvénathrombosis), és nem következménye a portalis hypertoniának.

Gyakori fertőzések

Májcirrhosisban a baktériumok elleni védekezőképesség csökkent. Kórházban fekvő cirrhosisos betegek közel felében bizonyítható bakteriális fertőzés, amely sokszor atípusos tünetekkel jár. A spontán bakteriális peritonitist gyakoriságban a húgyúti és a légúti fertőzések követik. Terminálisan nem ritka a Gram-negatív sepsis sem. A gyakori fertőzést a RES csökkent működése, a komplement és akutfázis-fehérjék termelődésének zavara, a granulocyták csökkent működése, a bélnyálkahártya és a hörgőhám fokozott áteresztőképessége magyarázza. A portalis collateralis keringés miatt a máj és a Kupffer-sejtek szűrőműködése csökkent. A fertőzés sokszor láz nélkül zajlik, általános állapotrosszabbodás esetén ezt a lehetőséget is mérlegelnünk kell.

Hepatocellularis carcinoma

Bizonyított, hogy az elsődleges hepatocellularis carcinoma (HCC) nemcsak az rákkeltő vírusoknak tartott HBV és HCV által okozott cirrhosisban, hanem haemochromatosisban, Wilson-kórban és alkoholos cirrhosisban is gyakoribb. Fogyás, láz, növekedett ALP, GGT és alfa-foetoprotein vérszint jelezheti a rosszindulatú átalakulást (1028. oldal).

Egyéb szervek károsodása

Hematológiai eltérések. Az anemia oka általában hemodilúció vagy emésztőrendszeri vérzés, alkoholistákban a folsav hiánya (macrocytosis). Erythrocytosis eritropoetintermelő májtumor jele lehet. HAV- és HCV-fertőzés aplasticus anaemiát okozhat. Haemolysis Zieve-szindrómában, Wilson-kórban és kis mértékben Gilbert-szindrómában fordul elő. Leucocytopenia és thrombocytopenia hyperspleniára utal.

A véralvadási faktorok szintje a máj szintetizáló működésének elégtelensége miatt csökken, amelyet a cholestasishoz csatlakozó K-vitamin-hiány, az V. faktor kivételével, tovább ront. Rövid féléletideje miatt a VII. faktor pótlása gyakran szükséges májcirrhosisban. Diffúz intravascularis coagulatio (DIC) májcomában nem ritka.

Hepaticus osteopathia. Különböző eredetű cirrhosisban nem ritka az anyagcserével összefüggő csontbetegség sem. Osteoporosis, osteomalacia és poromalacia előfordulását egyaránt megfigyelték. A kialakulás módja összetett, sok részletében nem tisztázott. A malacia D-vitaminnal gyógyítható, az osteoporosis azonban nem. Különösen a cholestaticus kórképekben, mint például a primer biliaris cirrhosisban, gyakori a csontrendszeri eltérés. A D-vitamin-túladagolás elkerülésére célszerű a 25-OH-D3-vitamin-szint ellenőrzése. A kórisme és kezelés olyan, mint más csontbetegségek esetén.

Neuropathia. Az alkoholos polyneuropathia jól ismert. Nem alkoholos májbetegekben is kimutatták a szomatikus és az autonóm idegek károsodását. Cirrhosisos betegek hirtelen szívhalálát olykor az autonóm neuropathia miatti néma szívinfarctus okozza. Az EKG-n a megnyúlt QT-távolság neuropathiás betegekben gyakoribb és összefügg a májbetegség súlyosságával.

A máj genetikai eredetű anyagcsere-betegségei

Ezek a betegségek viszonylag ritkák, de kórisméjük fontos, mert kezelés nélkül visszafordíthatatlan cirrhosishoz vezetnek. Korai felismerésük viszont hatékony kezelést tesz lehetővé. A genetikusan meghatározott betegségekről ma már nemcsak az ismert, hogy melyik kromoszómán van a hibás gén, hanem az is hogy a génmutáció milyen aminosaveltérést, és az milyen szerkezeti és működési zavart okoz. A génmutáció kimutatása sok esetben lehetővé teszi a betegség felismerését még a tünetek jelentkezése előtt. A felnőttkorban is gyakrabban előforduló betegségek a következők: haemochromatosis, Wilson-kór, alfa-1-antitripszin-hiány.

Vasraktározási betegségek

A vasraktározási betegségek, vagy haemochromatosis összefoglaló megnevezése azoknak a betegségeknek, amelyeket a vas fokozott bélből történő felszívódása okoz. A nagy mennyiségű vas lerakódik a májban, a hasnyálmirigyben, a szívben, a hypophysisben és egyéb szervekben is, szövetkárosodást és működési zavart okozva. Az egész szervezet vastartalma nagyobb. A haemosiderosis megnevezést a szövetekben fokozott mértékű, főleg a vérből származó vastartalmú pigmentlerakódására használják. A megnevezés változóban van, a szervezet fokozott vastartalmával járó betegségeket a kóreredet szerint osztályozzák. Megkülönböztetünk öröklődő, elsődleges, és szerzett másodlagos vastúlterheléssel járó betegségeket. Elsődleges haemochromatosisban a fokozott mennyiségű vas főleg a parenchymasejtekben, a szerzett vastúlterhelési állapotokban viszont főleg a reticuloendothelialis sejtekben található. Bár a másodlagos vastúlterhelési esetekben a szöveti károsodás enyhébb, egy idő után a haemochromatosishoz hasonló klinikai és patológiai eltéréseket okoznak (7.61. táblázat).

7.61. táblázat - 7.61. táblázat. Vas felhalmozódással járó betegségek osztályozása

Herediter haemochromatosis (HH)

HFE-gén-mutációval járó haemochromatosis

Nem HFE haemochromatosis

Juvenilis haemochromatosis (HJV, haemojuvelin mutáció) Hepcidin (HAMP) mutáció betegség

Transzferrin receptor2-mutáció (TRF2) haemochromatosis

Ferroportin1 (SLC40A1) mutáció betegség

Szerzett vastúlterhelés

•Krónikus haemolyticus anaemiák

Transzfúziós és parenteralis vastúlterhelés

Krónikus májbetegségek (porphyria cutanea tarda, alkoholos cirrhosis, NASH, hepatitis C)

Fokozott oralis vastúlterhelés (afrikai sörivók)

Egyéb vasfelhalmozódás ismeretlen genetikai háttérrel

Neonatalis vastúlterhelés betegség

Veleszületett transzferrinhiány

Veleszületett cöruloplazminhiány


Herediter haemochromatosis (HH)

A HFE génmutáció okozta haemochromatosis viszonylag gyakori, a nem HFE génmutáció okozta betegségek igen ritkák. Ez utóbbiak ismerete az elkülönítő kórisme szempontjából jelentős, a kezelés azonban mindegyik formában azonos.

Előfordulás és genetikai háttér. A HFE gén mutációi által okozott haemochromatosis a leggyakoribb genetikai betegség, amely autoszomális recesszív módon öröklődik. Tízszer gyakoribb, mint a cystás fibrosis. Észak-Európában és az onnan származó lakosság körében a heterozigóták aránya 1:10, a homozigótáké 1:200, délen ritkább. A betegség megjelenését számos olyan tényező befolyásolja, mint például az alkoholfogyasztás, az étrend, a májbetegség, az önkéntes véradás. Férfiakban 5-10-szer gyakoribb, mint nőkben, amelyet a menstruációval történő rendszeres vérvesztés magyaráz. A betegség előfordulásának megítélését befolyásolja az, hogy noha a genetikai hiba a születés óta jelen van, a klinikai tünetek, az esetek közel 70%-ában csak 40 éves életkor után mutatkoznak. A génmutáció a haemochromatosisos betegek 80–90%-ában kimutatható, azonban a homozigóta egyének 30%-ában nem mutatható ki a vasanyagcsere zavara, amely arra utal, hogy a betegség kiváltását egyéb gének is befolyásolják.

A nem HFE gén mutációjával járó haemochromatosis igen ritka. A juvenilis haemochromatosis már 20–30 éves korban megjelenik. Két formája ismert, amelyeket a haemojuvelin (HJV) vagy a hepcidin (HAMP) gén mutációja okoz.

A felnőtt szervezet vastartalma 3–4 g, amelynek állandóságát a napi 1–2 mg veszteséget pótló, ugyanolyan mértékű vasfelszívódás biztosít. Haemochromatosisban születéstől kezdve több vas szívódik fel, mint amennyi a szervezetből távozni képes. Nő a szérum vasszintje, fokozódik a transzferrinszaturáció, ezt követi a ferritinszint növekedése, majd egyre nagyobb mennyiségű vas rakódik le a májban, később a többi szervben is, amely a szervek károsodását és a klinikai tüneteket okozza. A szervezet vastartalma az évtizedek alatt ötszörösére növekszik, meghaladhatja a 20 g-ot. Az eltérések időbeni jelentkezését a 7.41. ábra szemlélteti.

7.41. ábra. Az eltérések időbeni megjelenése és összefüggése a szérumferritinszinttel haemochromatosisban

Génmutációk és a mutáns fehérjék szerepe. A betegséget leggyakrabban a 6-os kromoszómán lévő, 343 aminosavból álló fehérjét kódoló, HFE gén (6p21.3) mutációja okozza. Eddig három mutációt írtak le, amelyek közül leggyakoribb és a betegség megjelenésével legszorosabban összefüggő, a C282Y (a 282-es helyzetben cisztein-tirozin csere) mutáció. A H63D (hisztidin-aszparaginsav) mutáció ritkább, és még homozigótaság esetén sem okoz mindig vastúlterhelést. Az úgynevezett compound heterozigótákban az anyagcserezavar (C282Y/H63D) kimutatható. A harmadik ismert mutáció az S65C még ritkább, és enyhe kórformákban fordul elő.

HFE protein. A vasat ferroion formában, a vékonybélben a Lieberkühn-crypták mucosasejtjei veszik fel. A normális („vad” típusú) fehérje intracellulárisan komplexet képez a transzferrinjelfogóval (TFR1), majd együtt jelennek meg a sejt basalis felszínén, és a vasat a transzferrinmolekulának továbbítják. A mutáns HFE fehérje azonban nem képez komplexet a transzferrinjelfogóval, nem jelenik meg a sejt felszínén, ezért a vas korlátozás nélkül szívódik fel olyankor is, amikor a szervezetnek már nincs rá szüksége. A sejtek felszínén a divalens metal transporter (DMT1) a vasnak a sejtbe való bejutását, a basolateralis membránon a ferroportin-1 (IREG1) a sejtből való kijuttatását végzi. A genetikai hiba ezen szállítók működését is megváltoztatja, amely fokozza a vasfelszívódást.

A juvenilis haemochromatosist a haemojuvelin (HJV, korábban HFE2) mutációja okozza. Ez a fehérje a hepcidin modulátora. Haemojuvelin mutáció esetén csökken a hepcidinszint is. A betegség 20–30 éves korban jelenik meg. Feltételezik, hogy a hepcidin működése nemcsak a fiatalkorban tüneteket okozó HAMP mutáció esetén, hanem a HFE haemochromatosisban is eltér a normálistól.

Hepcidin (HAMP) -mutáció okozta haemochromatosis. A vas homeosztázis fenntartásában fontos szerepe van az újonnan felfedezett, a máj által termelt, egyébként antibakteriális hatású fehérjének, a hepcidinnek is. Gyulladásos betegségek, illetve a növekedett szérumvasszint serkenti a hepcidin termelődését, az pedig gátolja a bélhámsejtekből és a macrophagokból a vas kiáramlását. A macrophagokba a vas az elöregedett vörösvérsejtek phagocytosisa révén kerül be. A hepcidin gén mutációja következtében nem képződik biológiailag aktív hepcidin, ezért korlátlanul áramlik a vas a bélhámsejtből a vérbe, és a macrophagokból is több vas szabadul ki, amely már 20 éves korban klinikai tüneteket okoz.

Transzferrinjelfogó-2 (TfR2) mutáció. A transzferrinjelfogó-2-t a máj termeli, és a hepatocyták felszínén a hepcidinszintet modulálja. A mutáns TfR2 a csökkent hepcidinszintézisen keresztül vezet a vasfelszívódás fokozásához. A tünetek 40–50 éves korban kezdődnek.

A ferroportin (SCL40A1) mutáció, a többitől eltérően autoszomális domináns úton öröklődik. A ferroportin transzmembrán fehérje, amely a bélhám mucosasejtjein, a hepatocytákon és a macrophagok felszínén fejeződik ki. A vasanyagcserében kétirányú szállítást biztosít, a szérumvasszint függvényében. Gyulladásos betegségek serkentik a fehérje kifejeződését. A mutáns ferroportin a macrophagokba csak a vas felvételét engedi, a vas felszabadulását gátolja. A reticuloendothelialis rendszer (RES) sejtjeiben, a Kupffer-sejtekben a vas felhalmozódik, amely a szérumban látszólagos vashiányt okoz, ezért kóros mértékben növekszik a vasfelszívódás. A tünetek 40 éves kor után jelentkeznek.

A haemochromatosist okozó gének és a génhibák klinikai jellegzetességeit a 7.62. táblázat foglalja össze.

7.62. táblázat - 7.62. táblázat. Haemochromatosis gének és klinikai jellemzőik

HFE-haemo-chromatosis

Juvenilis haemochromatosis

TFR2-

haemo--chro-matosis

Ferroportin betegség

Érintett gén neve és elhelyezkedése

HFE, 6p 21.3

HJV, (korábbi neve HFE2) 1q21

HAMP, 19q13.1

TFR2, 7q22

SLC40A1, 2q32

Géntermék neve

HFE

hemojuvelin

hepcidin

transzferrinjelfogó-2

ferroportin

Ismert vagy feltételezett működése

transzferrinjelfogó-1-hez kötődve szabályozza a transzferrinhez kötött vasfelvételt; valószínűleg modulálja a hepcidinkifejeződést

ismeretlen; valószínűleg modulálja a hepcidinkifejeződést

csökkenti a vaskiáramlást az enterocytákból, macrophagokokból és placentasejtekből

a májsejtek vasfelvételét szabályozza

elszállítja a vasat az enterocytákból, macrophagokból, placentasejtekből és hepatocytákból

Öröklődésmenet

autoszomális recesszív

autoszomális recesszív

autoszomális recesszív

autoszomális recesszív

autoszomális domináns

Megnövekedett szérumvasszint, magas transzferrin-szaturáció

korán mérhető biokémiai eltérés

korán mérhető biokémiai eltérés

korán mérhető biokémiai eltérés

korán mérhető biokémiai eltérés

csak előrehaladott stádiumban

Vasfelhalmozódás (érintett szervek)

máj, endokrin mirigyek, szív

máj, endokrin mirigyek, szív

máj, endokrin mirigyek, szív

máj, endokrin mirigyek, szív

máj és lép

Vasfelhalmozódás (sejtek)

parenchyma

parenchyma

parenchyma

parenchyma

RES

Szervi károsodás kockázata

változó

fokozott

fokozott

változó

csökkent

A terápiás phlebotomia hatása

kiváló: csökken a ferritinszint és a transzferrin-szaturáció, anaemia kockázata nélkül

kiváló: csökken a ferritinszint és a transzferrin-szaturáció, anaemia kockázata nélkül

kiváló: csökken a ferritinszint és a transzferrin-szaturáció, anaemia kockázata nélkül

kiváló: csökken a ferritinszint és a transzferrin-szaturáció, anaemia kockázata nélkül

megfelelő: gyorsan csökkenő transzferrinszaturáció, állandósult magas szérum-ferritinszinttel; agresszív phlebotomia mellett az anaemia kockázata jelentős

Életkor a szervi károsodás tüneteinek jelentkezésekor

40–50. év

20–30. év

20–30. év

40–50. év

40–50. év


A kialakulás módja. A túlzott mértékben felszívódott vas főleg a parenchymás szervekben rakódik le ferritin és hemosziderin formájában. A betegség előrehaladott szakaszában a vastartalom a májban és a hasnyálmirigyben a normális 50–100-szorosa, a szívben 25-szöröse, a lépben, a vesében és a bőrben ötszöröse lehet. A hypophysisben lerakódott vas hypogonadismust okozhat. Nem ritkák az ízületi szövődmények sem. A sejtek károsodását a vassal terhelt lysosomák megrepedése, szabad gyökök képződése és lipidperoxidáció okozza, amely további károsodásokat, a májban a csillagsejtek aktiválása révén fokozott kollagénképzést indít el. A máj megnagyobbodik, a vastól jellegzetesen pigmentált lesz, macro- és micronodularis cirrhosis alakul ki.

Klinikai tünetek. A kezdeti tünetek változatosak. A leggyakoribb panasz a fáradékonyság, a gyengeség, a bőrelszíneződés, a hasi fájdalom és a csökkent libidó. A betegség előrehaladottabb szakaszára a hepatomegalia, splenomegalia, csillagnaevus, arthropathia, ascites, szívritmuszavarok, szívelégtelenség, hereatrophia és a sárgaság utal.

A máj a legelőször érintett szerv. Hepatomegalia a betegek 95%-ában kimutatható akkor is, ha a májleletek normálisak. Gyakori a csillagnaevus, a palmaris erythema, de a portalis hypertonia és a nyelőcsővisszér a többi cirrhosishoz képest ritka. Hepatocellularis carcinoma a cirrhosisos esetek 30%-ában alakul ki.

A bőr gyakori jellegzetes elszíneződését, a vas lerakódása és a fokozott melaninképzés okozza. A „bronzdiabetes” azokra az esetekre vonatkozik, amelyekben a bőrpigmentáció és diabetes mellitus együtt észlelhető. A diabetes az esetek 65%-ában fordul elő, főleg olyanokban, akiknek a családjában cukorbeteg van, amely annak a lehetőségét veti fel, hogy a genetikai hajlam és a szigetsejtekben lerakódott vas közvetlen toxikus hatása együtt váltja ki a cukorbetegséget. Arthropathia a betegek 25–50%-ában jelentkezik, leggyakrabban a második és harmadik metacarpophalangealis ízületekben. A nagyízületeket érintő progresszív polyarthritis is előfordul, és rövid ideig tartó pseudoköszvényes synovitis is megfigyelhető, amelyet a kalcium-pirofoszfát lerakódása okoz.

A szív érintettsége a betegek 15%-ában fordul elő. Leggyakoribb a pangásos szívelégtelenség, főleg olyan fiatal férfiakban, akik juvenilis haemochromatosisban szenvednek. A tünetek hirtelen alakulnak ki, kezelés nélkül gyorsan halálhoz vezethetnek. A szív diffúz megnagyobbodása miatt az ilyen eseteket néha tévesen idiopathiás cardiomyopathiának tartják, ha a herediter haemochromatosisnak nincsen más tünete. Előfordulnak különböző ingervezetési és szívritmuszavarok is.

Endokrin eltérések. Hypogonadismus mindkét nemben jelentkezhet. Libidócsökkenés, impotencia, amenorrhoea, hereatrophia, gynecomastia a haemochromatosis első tünete lehet, amelyet főleg a hypophysisben történt vaslerakódás miatti gonadotrophormon-termelés csökkenése okoz. Ritkán hypothyreosis, hypoparathyreosis is előfordul.

Kórisme. Fontos, hogy a betegséget még az irreverzibilis szövet- és szervkárosodások előtt felismerjük. Májnagyobbodás, bőrpigmentáció, cukorbetegség, szívbetegség, arthritis és hypogonadismus társulása haemochromatosis gyanúját kelti. Könnyű a kórisme akkor, ha már a cirrhosis kialakult, ám nehéz akkor, ha csak a fáradékonyság és egyéb nem típusos tünetek jelentkeznek. Minden ismeretlen eredetű májbetegség esetében fel kell vetnünk haemochromatosis lehetőségét. Fontos a családi kórelőzmény ismerete is.

A kórisme a klinikai tünetek, a laboratóriumi vizsgálatok, a képalkotó eljárások, a májbiopszia alapján az esetek nagy részében megállapítható, a génmutáció vizsgálata tovább segíti azt. Fontos a génmutáció vizsgálata az index beteg (akiben először ismerték fel a betegséget) közvetlen családtagjaiban is, mert a mutációk kimutatása segítheti a korai kórismét.

A laboratóriumi adatok fokozati eltérést mutatnak aszerint, hogy a betegség melyik szakaszában történik a vizsgálat. A vasanyagcserére vonatkozó laboratóriumi eredmények a tünetekkel járó esetekben a legrosszabbak, a heterozigóta aszimptomatikus betegekben is többnyire kórosak, a heterozigóta génmutáció hordozókban azonban normálisak.

A haemochromatosis latens stádiumában a megnövekedett vasterhelés által okozott biokémiai eltéréseket észleljük. A legkorábban jelentkező tünet a szérum vas- (> 32 µmol/l) és transzferrinszaturáció (50–100%) növekedett szintje. A szabad vaskötő kapacitás kicsi (< 28 µM/l). A szérumferritinszint korai stádiumban normális lehet, de a betegség előrehaladtával folyamatosan növekszik (7.40. ábra). A szérumferritinszint jól összefügg a szervezet egészének vastartalmával, figyelembe kell vennünk azonban azt is, hogy mint akutfázis-fehérje, gyulladás, alkoholos májkárosodás és hepatocellularis necrosis esetén is növekszik. Ezért az akut fázis lezajlása után a vizsgálatot meg kell ismételnünk. Bár a májbiopsziaa legmegbízhatóbb vizsgálat a máj vastartalmának (típusosan nagyobb, mint a normális érték 15–20-szorosa, 6000–18 000 µg/g szárazanyag) és a betegség szakaszának meghatározására, a gyakorlatban egyre ritkábban szükséges. A máj fokozott vastartalmát a CT- és MRI-vizsgálat is jelzi. A génmutáció (C282Y, H63D, S65C) megerősíti a kórismét akkor, ha mindkét allél hibája (homozigóta vagy kapcsolt heterozigóta) kimutatható. Genetikai szűrővizsgálat jelenleg csak homozigóta mutáció esetén indokolt, a testvérekben és az egyenes ágú leszármazottakban. A haemochromatosis kórisméjének és kezelésének nemzetközileg elfogadott és ajánlott algoritmusát a 7.42. ábra mutatja.

7.42. ábra. A haemochromatosis kórisméjének folyamatábrája

Kezelés. Vérlebocsátás (phlebotomia). Kezdetben hetente 400–500 ml vért kell lebocsátanunk, amivel alkalmanként 250 mg vasat tudunk eltávolítani. A beteg néhány hét után rendszerint anaemiás lesz, de ez később megszűnik. A vasraktárak ürülését a ferritinszint folyamatos csökkenése jelzi. A kezelést folyamatosan kell végeznünk, néha 1–2 évig, addig, amíg a ferritinszint a normális tartományba csökken (< 50 µg/l). Ezután a szérumértékeket rendszeresen ellenőrizve, általában 2–4 havonta szükséges a vérlebocsátás.

Étrend. Kerülni kell a vasban gazdag ételeket: a vörös húsokat, rákot. A túlzott C-vitamin-fogyasztás sem ajánlott, mivel az aszkorbinsav a gyomorban elősegíti a ferri-ferro-ion átalakulást, ezáltal növeli a felszívódásra alkalmas ferroion mennyiségét. Szigorú alkoholtilalom is szükséges a cirrhosis kialakulásának megelőzésére.

Kelátképzők. Ha a vérlebocsátás ellenjavallt (súlyos anaemia, hypoproteinaemia), kelátképző desferoxamin adható parenteralisan. Az intravénásan vagy subcutan, 40–50 mg/kg/nap adagban, 12 órán keresztül infundált gyógyszer naponta 20–30 mg vas eltávolítására alkalmas. A kezelés fájdalmas, drága és időigényes. Desferroxamin-intolerancia esetén deferiprone adható.

Kórjóslat. A betegség lefolyása a praecirrhoticus szakaszban előnyösen befolyásolható vérlebocsátással. A kezelt betegek várható élettartama ekkor nem tér el a normálistól. A cirrhosisos betegek 30%-ában hepatocellularis rák alakul ki, ez a kezelt haemochromatosisos betegek leggyakoribb haláloka. A folyamat előrehaladása az egyéb májkárosító tényezőktől is függ.

Wilson-kór

A Wilson-kór autoszomális recesszív öröklődésű, kóros rézfelhalmozódással járó anyagcsere-betegség, amely elsősorban a máj és az idegrendszer károsodását okozza. Génmutáció miatt kóros az ATP7B rézszállító fehérje működése, és ezért a réz nem tud az epével távozni. Ezért toxikus mértékben felhalmozódik a májban és az agyban, de lerakódik a corneában (Kayser–Fleischer-gyűrű) és más szervekben is, így a szívben, a vesében és az izomban. A betegség kezelés nélkül végzetes, gyakorisága a legtöbb népességben 1:40 000. Legkorábban hároméves gyermekben figyelték meg, de a tünetek serdülőkorban, vagy a 20. életév után mutatkoznak. A kórkép korai felismerése azért is fontos, mert az időben megkezdett kezeléssel az előrehaladás megakadályozható, és a beteg panasz-, illetve tünetmentessé válhat. A testvérek génmutációjának vizsgálata különösen fontos, mert ez a kórismét még a tünetek jelentkezése előtt lehetővé teszi.

Kóreredet

A réz felszívódásának kincs korlátja, a fölösleges rezet normálisan a máj az epével kiválasztja. Wilson-betegségben a 13-as kromoszómán (13q14.3-q21.1) található ATP7B gén mutációja miatt ez a szállítási mód károsodik, és a réz toxikus mennyiségben halmozódik fel. Kezdetben a metallothionenin megköti a rezet, ez a lehetőség azonban hamarosan kimerül. A génhiba miatt a réznek az apocöruloplazminhoz való kötődése is zavart, a vérben a cöruloplazminszint kicsi. A toxikus károsodást a szabad réz okozza. A cöruloplazmin veleszületett hiánya nem azonos a Wilson-kórral, mert ez a rézkötő fehérje egy másik kromoszómán, a 3-ason kódolt. A Wilson-kór génje nagyon hasonlít a Menkes-betegséget okozó génhez, amely másik rézszállításizavarral járó betegség. Wilson-kórban több mint kétszáz mutációt írtak le. Közép-Európában, így hazánkban is, a H1069Q (hisztidin-glutamin) mutáció a leggyakoribb, amely az esetek 70%-ában kimutatható.

A szabad réz elsősorban a szulfhidril csoportokhoz kötődve gátolja számos enzim működését, szabad gyököket képez, amelyek reakcióba lépnek a sejtmembránokban lévő telítetlen zsírsavakkal, a thiolban gazdag fehérjékkel és a nukleinsavakkal. E reakciók miatt károsodik a mitochondriumokban az oxidatív foszforiláció, a sejtfolyamatok nukleáris ellenőrzése, és a fehérjeszintézis. Wilson-betegségben a Mallory-testekhez hasonló fehérjeaggregátumok képződhetnek a hepatocytákban. A betegség a májban fibrosist, végül cirrhosist okoz.

A Wilson-kór klinikai megjelenési formái

Bár a genetikai hiba már születéskor megvan, a réz toxikus felhalmozódásához hosszabb idő kell. A gyermek- és kamaszkorban megjelenő Wilson-kór leggyakrabban májbetegség formájában mutatkozik, a neurológiai és a pszichiátriai tünetek később, a 17–20. életév után jelentkeznek. A corneán a Kayser–Fleischer-gyűrű is csak 10–15 éves kor után mutatható ki. Nincs pontos magyarázat arra, hogy a klinikai tünetek miért éppen az adott időben jelentkeznek, holott a réz már korábban is felhalmozódott. Annak az oka sem ismert, hogy egy adott betegben melyik betegségforma kerül előtérbe. Felmerült az is, hogy az ATP7B mutációk mellett más genetikai tényezők pl. az apolipoprotein-E (ApoE) genotípus is befolyásolhatják a klinikai kép változatosságát.

Tünetmentes forma. Évtizedekig rejtve maradhat. Családvizsgálat során a génmutáció kimutatásával ismerhető fel.

Májbetegség. A Wilson-kór minden akut és idült májbetegség formájában megjelenhet. Akut hepatitis. A betegek egynegyedében valamikor akut hepatitises epizód zajlik le, de sokszor észrevétlen is maradhat. A tünetek olyanok, mint más hepatitisben (fáradtság, étvágytalanság, jobb bordaív alatti fájdalom, sárgaság, növekedett transzamináz), de a vírusjelzők negatívak és toxikus eredet sem igazolható. Ez az epizód néhány hét alatt elmúlik, a beteg gyógyultnak érzi magát, további vizsgálatokra nem is kerül sor.

Fulmináns hepatitis. Viszonylag ritka, serdülő-, vagy fiatal felnőttkorban fordul elő. Jellemző az, hogy az alkalikus foszfatáz (ALP) szintje kicsi, és hogy a súlyos májelégtelenség ellenére a transzaminázok csak mérsékelten növekednek. A szérumréz paradox módon növekedett, amelynek a magyarázata az, hogy a necrosis miatt nagy mennyiségű réz szabadul ki a májsejtekből. Ez a szabad toxikus réz Coombs-negatív haemolyticus anaemiát okoz, amely hepatitis esetén mindig Wilson-betegségre utal. Akut hepatitis és haemolysis együttesen, ezen kívül csak glükóz-6-foszfatáz-dehidrogenáz-hiány és thalassaemia esetén fordul elő. Fulmináns hepatitis D-penicillaminnal kezelt betegen is kialakulhat. Csak májátültetés segíthet.

Idült hepatitis. A klinikai szindróma alapján nem különböztethető meg más kóreredetű krónikus hepatitistől. Ha neurológiai tünetek is kimutathatók, akkor azok megerősítik a Wilson-betegség gyanúját. A májbiopsziás szövettani képben az idült hepatitis jelein kívül gyakori, de nem fajlagos eltérés a májsejtmagokban kimutatható glikogén, a periportalis steatosis. A rézhez kapcsolódó fehérjefestés pozitív, de lehet negatív is. A biopsziás minta fokozott réztartalma megerősíti a kórismét.

Cirrhosis. Wilson-betegségben a cirrhosis néma is lehet, de gyakran a cirrhosis jellegzetes tünetei hívják fel a figyelmet a rézanyagcsere zavarára. Nem ritkán a parenchymás vagy a vascularis dekompenzáció szakaszában születik meg a kórisme. Korábban úgy vélték, hogy ha neurológiai tünetek is kimutathatók, akkor cirrhosis is mindig jelen van. Újabb adatok szerint az ilyen eseteknek csak egynegyedében igazolható cirrhosis, de májlaesio az esetek közel felében kimutatható. Olyan súlyos szövődmények, mint a varixvérzés, fenyegető májelégtelenség, hepatorenalis szindróma, májcoma esetén a májátültetés segíthet.

Idegrendszeri forma. Az idegrendszeri tünetek főleg a motoros rendszert érintik, a szenzórium és az intellektus érintetlen marad. A neurológiai és/vagy pszichiátriai tünetek, gyermek- és serdülőkorban is előfordulnak, de gyakrabban jelentkeznek a 18–20. életév után. A máj károsodása nélkül is mutatkozhatnak. Leggyakoribb a subcorticalis magvak károsodása miatti beszéd- és mozgászavar, a tremor, az írás megváltozása, a choleriform és atetoid groteszk mozgás. Gyakran juvenilis Parkinson-betegség vagy sclerosis multiplex a téves kórisme, és csak később derül fény a rézanyagcsere zavarára. A pszichés tünetek sorában személyiségfejlődési zavar, irritabilitás, kiszámíthatatlan viselkedés, agresszivitás, dementia, az iskolai és a szellemi teljesítmény csökkenése, szorongás, depresszió, mániás-depressziós pszichózis és alvászavar is előfordul. Leírták azonban, hogy hypersomnia is lehet a Wilson-kór első tünete.

Kevert forma. Máj- és idegrendszeri tünetek együttes jelenléte. A betegség klasszikus elnevezése, a degeneratio hepatolenticularis éppen onnan ered, hogy a betegek egy részében a májbetegség mellett egyidejűleg idegrendszeri tünetek is jelentkeznek, és mindkét szervben kimutatható kóros rézfelhalmozódás. Húsz és negyven életév között a leggyakoribb, Kayser–Fleischer-gyűrű csaknem mindig kimutatható. Gyermekkorban viszonylag ritka.

Egyéb szerveket érintő eltérések is okozhatnak olyan működészavart, amely a betegség első tüneteként jelentkezik. Kayser–Fleischer-gyűrűt a cornea hátsó felszínéhez közel, a Descemet-membránban aranybarna pigment lerakódása okozza. Haemolysis, indirekt hyperbilirubinaemia is előfordul. Veseeltérések. Wilson-kórban a vesében a réz lerakódása százszorosa is lehet a normálisnak, amely több eltérést okozhat: proteinuria, glucosuria, foszfátvizelés, aminoaciduria, vesekövesség, renalis tubularis acidosis, mikroszkópos haematuria jelentkezhet. Csontrendszeri, mozgásszervi eltérések, így a csontok demineralizációja, osteomalacia, spontán törések, osteoarthritis, polyarthralgia, chondromalacia patellae, korai degeneratív arthritis is előfordulhatnak. Kardiológiai eltérések, arrhythmia, szívizom-hypertrophia, gócos gyulladás és számos, nem specifikus EKG-eltérés is jelentkezhet. Bőr- és körömeltérések.Barna bőrpigmentáció, különösen az alsó végtag feszítő oldalán, acanthosis nigricans, kékes körömelszíneződés is előfordul. Az endokrin eltérésekritkák, de megjelenhet amenorrhoea, gynecomastia, diabetes mellitus, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség és hypoparathyreosis.

Kórisme

Minden tisztázatlan eredetű májbetegség, és/vagy neuropszichiátriai tünetek esetén gondolnunk kell Wilson-kórra. A kórisme felállítása több lelet együttes értékelése alapján lehetséges. A vizsgálatok kórjelző értéke eltérő. A nemzetközileg elfogadott pontrendszer szerint, ha több vizsgálat eredménye pozitív (az összesített pontszám 4 fölött van), akkor biztos a kórisme.

A szérum-cöruloplazmin a betegek 95%-ában kicsi (< 0,2 g/l). Önmagában nem jelent biztos kórismét, mert a heterozigóták 20%-ában is csökkentebb a vérszint. Újszülöttekben féléves korig fiziológiásan, más eredetű fulmináns hepatitisben is kisebb. A szérum rézkoncentrációja a cöruloplazminszint csökkenésével arányosan kisebb, lehet azonban normális vagy nagyobb is. Fulmináns hepatitis esetében a májsejtekből nagy mennyiségű réz jut ki a vérbe, az ilyenkor mért érték növekedett. A szérumréz normális értéke nem zárja ki a Wilson-betegséget. A Kayser–Fleischer-gyűrű az esetek 40%-ában kimutatható, valószínűsíti a kórismét. Szabad szemmel nem mindig látható, gyanú esetén réslámpavizsgálat szükséges, gyakran azonban csak tapasztalt szemész veszi észre az eltérést. 24 órás vizelet rézürítés meghatározása értékes adat, a 100 µg/24 óra feletti érték kóros. Elzáródásos sárgasággal járó májbetegség esetén a lelet álpozitív is lehet. D-penicillamin-próba. Ha D-penicillamin (2×0,5 g) után a 24 órás vizelet rézürítés meghaladja az 1600 µg-ot, vagy az alapérték legalább tízszeresére növekszik, akkor ez kóros rézfelhalmozódást bizonyít. Májbiopszia. Jellegzetes eltérések vannak ugyan, a szövettani vizsgálat azonban csak a májbetegség fennállását bizonyítja. A kvantitatív rézmeghatározás a májban akkor pozitív, ha a szárazanyagra számított réz 200 µg/g felett van. Genetikai vizsgálat. Ha mindkét allél hibája kimutatható, tehát a vizsgált személy egy mutációra homozigóta, vagy a két különböző mutáció mindegyike kimutatható (compound heterozigóta), akkor ez biztos kórismét jelent, még akkor is, ha a beteg tünetmentes. Ezért a beteg testvéreinek genetikai vizsgálata fontos. Ma már több mint kétszáz mutáció ismert, és azok földrajzi megoszlása különböző. Magyarországon a H1069Q (hisztidin-glutamin csere) mutáció a leggyakoribb, a betegek 70%-ában kimutatható.

Kezelés

Kezelés nélkül a Wilson-kór végzetes. A génhiba kijavítására ma még nincs lehetőségünk. A gyógyszeres kezelés célja a felgyülemlett réz eltávolítása, és a további felhalmozódás gátlása. Rézeltávolításra alkalmas gyógyszerek a kelátképzők (D-penicillamin, trientin, tetrathiomolibdát), a rézfelszívódást és a felhalmozódást gátló szer a cink (cinkszulfát, cink-acetát). Az étrend önmagában nem elégséges, de célszerű a nagy réztartalmú ételek (gomba, máj, kakaó, csokoládé, dió, osztriga) elkerülése.

D-penicilliamin (DPA). Ez a kezelés aranystandardja. Mint reduktív kelátképző, gátolja a réz kötődését a fehérjékhez. A penicillamin által megkötött és eltávolított réz a vesén át a vizelettel kiürül. Több hét, hónap szükséges ahhoz, hogy a réz mennyisége a szövetekben a toxikus küszöb alá csökkenjen és a javulás megkezdődjön. A neurológiai tünetek kezdetben még rosszabbodhatnak is. A betegek figyelmét erre előre fel kell hívnunk. A szokásos dózis 1–1,5 g/nap, amelyet négy részletben, étkezés előtt 30 perccel, vagy étkezés után két órával kell bevenni. A penicillamin antipiridoxin hatású anyag, ezért a kezelést B6-vitamin adásával kell kiegészítenünk, napi 25 mg adagban.

Mellékhatások miatt az esetek 20–30%-ában más gyógyszer adására is szükség lehet. Dózisfüggő, közvetlen hatás a piridoxinhiány, a kollagén és az elasztikus rostok termelődésének zavara, amely egyénenként változó lehet. Ez utóbbi következménye két jellegzetes bőrelváltozás lehet, a cutis laxa és az elastosis perforans serpiginosa. Újabban ismerték fel azt is, hogy az intenzív kezelés okozta rézhiány a vasmobilizálás csökkenésével jár. Immunológiailag mediált mellékhatások a következők: láz, lymphadenomegalia, leukopenia, thrombocytopenia, szisztémás lupus erythematodes, immunkomplex nephritis, pemphigus, buccalis ulceratio, myasthenia gravis, opticus neuritis és Goodpasture-szindróma. A mellékhatások egy része már három hónap után jelentkezik, de mások csak egy év múlva mutatkoznak. A beteg ellenőrzése a mellékhatások felismerésére is fontos.

Trientin (trietilén tetramin dihidroklorid). Ez is kelátképző anyag, a penicillaminhoz hasonlóan hatékony, de kevesebb a mellékhatása. Az adag napi 1–1,5 g, három-négy részletben elosztva.

Az ammonium tetrathiomolibdát hatásmódja kettős. Komplexet képez a bélben a rézzel, és ezúton gátolja annak felszívódását, részben pedig a felszívódott gyógyszer a vérben komplexet képez a réz-albuminnal, és ezért a sejtek nem veszik fel a rezet. Kevés még az adat, de már most is úgy tűnik, hogy hasznos gyógyszer lehet a neurológiai tünetek kezelésére.

A cinksók (cink-szulfát, cink-acetát) két módon hatnak. Az enterocytákban leszorítják a rezet arról a vivőfehérjéről, amelyik mindkét elem szállítását végzi. A cink kiváltja a metallothionein képzését is, amelyik mint intracelluláris kötőfehérje megköti mind a két fémet, és azok az epithelialis sejtekben maradnak, amelyek szétesve a széklettel távoznak. Újabban első kezelésként is adják. A dózis életkortól és testsúlytól függ, felnőttek átlagos adagja 150 mg/nap. Mellékhatása alig van, néha enyhe gyomorpanaszt okoz.

Májátültetés. A májátültetés a fenotípus szerint végleges gyógyulást hozhat, de csak fulmináns hepatitis, vagy májelégtelenséget okozó cirrhosis esetén jön szóba.

Wilson-kór és terhesség

Az autoszomális recesszív öröklésmenetből következik, hogy a gyermek akkor lesz egészséges, ha a másik szülő egészséges és nem hordoz génmutációt. Az első generációban a Wilson-betegség kockázata csekély, az utódok csupán hordozzák a hibás gént, de nem lesznek betegek. A terhesség megszakítása tehát nem indokolt. A molekuláris genetikai vizsgálatok segíthetik a családtervezést. Számos közlemény bizonyítja, hogy mind a D-penicillamin, mind a trientin biztonsággal adható terhesség idején is. Egyik szer sem teratogén, óvatosságból azonban felvetődik az, hogy az első három hónapban a gyógyszert elhagyjuk, vagy az adagot csökkentsük.

Alfa-1-proteáz-inhibitor-hiány (alfa-1-antitripszin-hiány)

Gyermekgyógyászatban ez a betegség a leggyakoribb olyan veleszületett anyagcserezavar, amely cholestasist vagy cirrhosist okoz, és a májátültetés egyik gyakori javallata. Felnőttkorban is okoz májbetegséget, amely gyakran emphysemával társul. Az északi államokban gyakoribb, mint másutt.

Az alfa-1-antitripszin (ATT), a tripszin és más proteázok (elasztáz, katepszin G, proteináz 3) gátlója, amelyet a májsejtek és a tüdő alveolaris macrophag sejtjei termelnek. Újabban az α1-proteázgátló elnevezést használják. Az ATT a vérben az α1-globulin 85%-át teszi ki. Akutfázis-fehérje, amelynek a mennyisége a szérumban gyulladás és szöveti károsodás esetén megnő, és ezúton védi a szöveteket a proteolízistől. Az ATT polimorf glikoprotein, eddig 90 különböző allélváltozata ismert, ezek közül azonban csak kettő okoz klinikai tüneteket. Az ATT hiánya számos kórformát okozhat: Májbetegséget újszülött-, gyermek- és felnőttkorban, korán jelentkező emphysemát, membranoproliferatív nephritist és számos autoimmun eltérést.

A májbetegség oka az, hogy a 14-es kromoszómán, a 14q31-33.2. locuson lévő gén hibája miatt a máj kóros antitripszint termel, amely nem jut be a vérbe, hanem a májsejtekben PAS-pozitív anyag formájában felhalmozódik (retenciós károsodás). Ez károsítja a hepatocytákat, idült gyulladást vált ki. A folyamat fibrosishoz és végül májcirrhosishoz vezet. A proteázgátló működés hiánya a tüdőben emphysemát (működésbeli hiány) okoz.

Genetikai háttér

Az allélvariánsok közül az S allél enyhén-, a Z allél jelentősen csökkent ATT-szintet okoz. A ritkán előforduló „nulla” allél az ATT teljes hiányát okozza. Az M allél önmagában nem befolyásolja az ATT-szintet, de a kodomináns öröklődésmenet miatt a különböző allélpár-variációk különböző fokú hiányt okoznak.

Az alfa-1-antitripszin elektroforetikus mozgása alapján különböző fenotípusok különíthetők el. A májbetegség leggyakrabban a homozigóta PI(proteázinhibitor)ZZ vagy PISS fenotípushoz társul, az esetek kb. 20%-ában jelentkezik. A betegség incidenciája 1:10 000. Az alfa-PI-koncentráció az ilyen esetekben kisebb mint 50 mg/dl (a normális tartomány: 80–250 mg/dl), amelyet az elektroforézisképen az alacsony alfa-1 csúcs jelez. A heterozigóta (PIMZ vagy PIMS) esetekben a kórkép enyhébb formájú, az alfa-1-PI koncentráció 50–250 mg/dl.

Klinikai és szövettani kép

A klinikai kép az ATT-hiány mértékétől, és ma még részben ismeretlen tényezőktől függ. A májbetegség megjelenési formái a következők: újszülöttkori cholestasis, néhány hónapos korban akár végzetes hepatitis, fiatal felnőttkorban jelentkező hepatitis és cirrhosis. Újszülöttekben elhúzódó sárgaság lehet az első tünet, amelyet súlyos fokú cholestasis és hepatitis követ. A PIZZ homozigóták 10%-a sürgős májátültetésre szorul, 25%-uk 12 éves koráig, másik 25%-uk 20 éves koráig májcirrhosis szövődményei miatt meghal. A betegek egynegyede azonban enyhe májműködési zavarral, fibrosissal megéri a felnőttkort is, és egy negyedükben a betegség nem halad előre. A felnőttkorban felismert ATT-hiány viszonylag ritka. A betegek 60%-ában a tüdőemphysema áll előtérben.

A szövettani kép kórjelző, ha a periportalis hepatocytákban a jellegzetes, PAS-pozitív, diasztázrezisztens globulusok kimutathatók a kóros alfa-1-antitripszin-lerakódás jeleként. Ezek a granulumok legkorábban a harmadik hónapban mutathatók ki. A májcirrhosis kezdetben micronodularis, később macronodularis. A hepatocellularis rák gyakoribb.

Kórisme és kezelés

A kórisme a klinikai kép, a csökkent szérum ATT-szint, az elektroforézis képen látható alacsony alfa-csúcs, és a májbiopsziás szövettani képen látható PAS-pozitív granulumok alapján állítható fel. A fenotípus szérumelektroforézissel határozható meg. A genotípus meghatározására csak kevés helyen van lehetőség. Családi halmozódás esetén a praenatalis kórisme is lehetséges az amniocentézissel vagy chorionbiopsziával nyert sejtekben a genotípus kimutatásával. Fiatalokban észlelt cirrhosis esetén mindig gondolnunk kell e betegségre, főleg akkor, ha emphysema is kimutatható.

A genetikai hiba elhárítására ma még nincs lehetőségünk. A májcirrhosis és szövődményeinek tüneti kezelése szükséges; súlyos májelégtelenségben a májátültetés az egyetlen megoldás. Az átültetett máj az átadó fenotípusának megfelelően normális AAT-t termel. Intravénás AAT szubsztitúciós kezelés hatékony lehet a tüdőkárosodás ellen, de a máj retenciós károsodását nem befolyásolja.

Májtátültetés

A májátültetés heveny vagy idült májelégtelenségben szenvedő betegek életét menti meg. Az orvostudomány számos olyan ágának, mint az immunológia, a sebészi technika, az általános gyógyszertan, az immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása, az aneszteziológia és az intenzív ellátás fejlődése tette lehetővé, hogy az elmúlt évtizedek során rutin beavatkozássá vált. Költséges és fejlett technikai környezetet igényel, ezért csak bizonyos színvonal feletti országokban végzik. A világon ma már évente több ezer májátültetésre kerül sor, az egyéves túlélés 80–90%, a betegek több mint 70%-a öt év múltán is jó állapotban van. Magyarországon a sikerességi arány a külföldivel azonos. A cadaverekből származó donormájak száma korlátozott, ezért két új technikát fejlesztettek ki. Az osztott máj (split liver) -átültetés során a jobb lebenyt az egyik, a bal lebenyt másik, többnyire gyermek vagy kisebb testsúlyú felnőtt beteg kapja. Az élő donoros májátültetést a máj nagy tartalék kapacitása és regenerációs képessége teszi lehetővé. A növekvő számú májátültetésben részesült beteg testi és lelki gondozása új kihívást jelent.

Javallatok és ellenjavallatok

A májültetés javallatai meghatározottak. A megítélés fő szempontja az, hogy az átültetés kockázata arányban van-e a betegség súlyosságával, tehát az átültetés a várható élettartamot és az életminőséget mennyire javíthatja. Idült májbetegségek esetében műtét akkor javasolt, ha a várható élettartam egy-két évnél nem hosszabb és ellenjavallat sincsen. A műtét időpontjának meghatározása fontos. A műtét előtt figyelembe kell vennünk a fogadó aktuális állapotát is. Nem ritkán interkurrens fertőzés vagy egyéb ok miatt el kell halasztanunk az átültetést. Az akut esetek elsőbbséget élveznek (7.63. és 7.64. táblázat).

7.63. táblázat - 7.63. táblázat. A májátültetés javallatai gyermek- és felnőttkorban

Felnőtt

Gyermek

Vírus (HCV, HBV) hepatitis okozta cirrhosis

Biliaris atresia

Alkoholos cirrhosis (> féléves absztinencia)

Újszülöttkori hepatitis

Primer biliaris cirrhosis

Veleszületett májfibrosis

Primer sclerotizáló cholangitis

Alagille-szindróma*

Cryptogen cirrhosis (NASH)

Byler-betegség**

Vena hepatica thrombosis (Budd–Chiari-szindróma)

Crigler–Najjar-betegség I. típus

Caroli-szindróma

Wilson-kór

Hepatocellularis carcinoma (< 5 cm)

Tyrosinaemia, glikogéntárolási betegség

Wilson-kór

Herediter oxalosis, protoporphyria

Haemochromatosis

Familiáris hypercholesterinaemia

Akut májelégtelenség (vírus, toxikus, egyéb)

Akut májelégtelenség


* Angiohepaticus dysplasia az eputak hiányával és veleszületett fejlődési rendellenességekkel, mint például pulmonalis stenosis.

** Génmutáció okozta intrahepaticus cholestasis, progresszív májelégtelenség.

7.64. táblázat - 7.64. táblázat. A donormáj odaítélésének sürgősségi sorrendje a fogadó (recipiens) állapota szerint. A nemzetközi szervelosztó hálózat (UNOS = United Network for Organ Sharing) ajánlása

UNOS 1

Fulmináns májelégtelenség, vagy elsődleges graft működési elégtelenség, vagy arteria hepatica thrombosis az átültetett májban, vagy akut májelégtelenség Wilson-kórban.

UNOS 2A

Intenzív osztályos ellátást igénylő krónikus májbeteg, és a CPs ≥ 10, és a májbetegség terápiarezisztens, életet veszélyeztető szövődményei.

UNOS 2B

Folyamatos orvosi ellátást igénylő esetek, amikor CPs ≥ 10, vagy

folyamatos orvosi ellátást igénylő esetek, amikor CPs ≥ 7, de < 10, és a májbetegség terápiarezisztens, életet veszélyeztető szövődményei, vagy

hepatocellularis carcinoma.

UNOS 3

Folyamatos orvosi ellátást igénylő esetek, amikor CPs ≥ 7, de a 2B stádium egyéb kritériumait nem elégíti ki. Klinikailag stabil beteg.

UNOS 4

Egyensúlyban lévő (inaktív) beteg.


CPs = Child–Pugh pontszám (Child–Pugh score).

Bár a javallat elvei egységesek, és az utóbbi években nem változtak, a betegek kórisme szerinti megoszlása változott. A C-vírus által okozott májcirrhosis miatt végzett átültetések száma és aránya növekszik, már meghaladja az 50%-ot. Korábban a HBV okozta májcirrhosist relatív ellenjavallatnak tartották, új gyógyszereknek köszönhetően azonban ma már nem az. Vitatott volt a javallat alkoholos májcirrhosisban is, főleg a donorhiányt figyelembe vevő etikai megfontolások miatt. A kedvező eredmények alapján azonban a javallatok sorában előre került. Klasszikus javallatnak számít a primer biliaris cirrhosis, a primer sclerotizáló cholangitis, autoimmun hepatitis okozta cirrhosis, haemochromatosis, Wilson-kór és Budd–Chiari-szindróma. Cryptogen cirrhosisban is javasolható az átültetés akkor, ha a betegen másképpen nem tudunk segíteni. Kiderült, hogy az ilyen esetek hátterében gyakran nem alkoholos steatohepatitis áll.

A malignus májbetegségek miatt végzett átültetések tapasztalata során kialakultak azok a szempontok is, amelyek alapján májdaganat esetén szóba jön az átültetés. A hepatocellularis rák (HCC) a világon évente közel 1 millió esetben fordul elő, a kórjóslat rossz, mert gyakran visszatér a radikális kezelések után is. Az átültetés csak kis tumorok esetén jelenthet kuratív megoldást. Az 5 éves túlélés elérheti a 80%-ot. Az átültetés csak akkor javasolható, ha a tumor szoliter, átmérője 5 cm-nél nem nagyobb, vagy többszörös daganatok esetén nincs háromnál több tumor, és ezek egyike sem nagyobb 3 cm-nél. Elsődleges endokrin tumorok (carcinoid, gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glucagonoma stb.) májáttétei is kezelhetők májátültetéssel. Akut májelégtelenség esetén többnyire nem a kórok, hanem a beteg állapota határozza meg az átültetés javallatát.

Gyermekkorban a biliaris atresia, és a veleszületett anyagcsere-betegségek jelentik a fő javallatot. A főleg gyermek- és fiatal felnőttkorban, fulmináns májelégtelenség képében jelentkező Wilson-kór halálozása átültetés nélkül százszázalékos.

A májbetegség súlyosságának megítélése

A májátültetés javallatának megállapításához és az időpont megválasztásához fontos szempont a máj állapotának megítélése. A javallat egyik feltétele az, hogy a betegség súlyossága a Child-Pugh-féle osztályozás szerint 7 pont, vagy annál nagyobb legyen. A Mayo Klinika által kidolgozott módosított MELD pontrendszer is használatos, amely a szubjektív elemektől függetlenül, a szérumkreatinin-, bilirubin- és protrombin- (INR) értékeket veszi figyelembe. A súlyossági fok matematikai képlet alapján számolható ki. Gyermekek számára is hasonló pontrendszert hoztak létre (PELD), amely az életkort és a fejlődésbeli visszamaradást is figyelembe veszi.

Ha a cirrhosisos beteg szérumbilirubin-szintje nagyobb mint 2 mg/dl és az albumin kisebb mint 3,5 g/dl, a beteg előkészítését el kell kezdenünk, akár egyéb klinikai tünetek hiányában is. A cirrhosis olyan szövődményeinek jelentkezése, mint a terápiarezisztens ascites, a spontán bakteriális peritonitis, az encephalopathia, valamint a cirrhosis talaján kialakult kis méretű HCC, ugyancsak javallatai a májátültetésnek. Akut májelégtelenség esetén, a protrombinszint kritikus csökkenése (INR > 6,5) önmagában elegendő a javallatához.

Az átültetés abszolút ellenjavallataa sepsis, a HIV-fertőzés, az előrehaladott stádiumú cardiopulmonalis betegség (kivéve a portalis hypertensio és cirrhosis miatt kialakult pulmonalis arteriovenosus shuntöket), az extrahepaticus malignus betegségek, illetve a májdaganatok közül a szomszédos szerv(ek)re terjedő cholangiocarcinoma, tokérintettség esetén a hepatocellularis rák, valamint a haemangiosarcoma. A beteg együttműködésének hiánya, valamint a májátültetés technikai kivitelezését lehetetlenné tevő anatómiai eltérés vagy kiterjedt érthrombosis ugyancsak abszolút ellenjavallatot jelentenek. Az aktív alkohol- vagy kábítószer-fogyasztás kizáró tényező, azonban alkoholos cirrhosis esetén 6 hónapos, intravénás kábítószert használóknál ennél hosszabb, ellenőrzött absztinentia után a beteg a várólistára kerülhet.

A relatív ellenjavallatokközé tartozik a portalis és mesenterialis véna thrombosisa, a súlyos pulmonalis hypertensio (pulmonalis artériás középnyomás ≥ 60 Hgmm). Az évek óta fennálló diabetes mellitus, az átültetésre várók 40%-ában előforduló veseelégtelenség, a kövérség és az idősebb életkor jelentősen csökkentik a túlélést. Ilyen esetekben egyedi megítélés szükséges.

A fogadó (recipiens) és az átadó (donor) máj alkalmassága

Az átadó és az átadásra kerülő máj

A májátültetések túlnyomó többsége cadaver donorból történik. A megfelelő átadó 65 évesnél fiatalabb, nincs ismert malignus betegsége, a HIV- és HBsAg-teszt negatív, a májfunkciós értékek normálisak és a szérumnátrium kisebb mint 170 mmol/l. A zsírmáj nem kizáró tényező, de a hepatocyták több mint 30%-át érintő steatosis rontja a graft működést. Anti-HCV-antitest pozitív, illetve anti-HBc-antitest pozitív átadó mája krónikus C-hepatitises, illetve krónikus B-hepatitises fogadó vagy kritikus állapotban lévő beteg számára beültethető.

A vesétől eltérően, itt a „méretegyezés” is fontos szempont (a máj nagysága, a fogadó testmagassága, testsúlya, mellkaskörfogata). Az élő donoros májátültetés bevezetése óta a vizsgálatoknak arra is ki kell terjedniük, hogy milyen az átadó kockázata, és milyen az esélye a máj részleges eltávolítása után.

A fogadó

A javallat felállításával egyidejűleg fontos annak a megállapítása is, hogy a beteg alkalmas-e az átültetésre, kibírja-e a műtétet, hogy nincs-e olyan rejtett betegsége, amely meghiúsíthatja a műtét sikerét. A rejtett fertőzés felderítése, a bakteriális gócok megszüntetése fontos, mert az átültetés utáni immunszuppresszió miatt ezek fellángolása súlyos következményekkel járhat. A szükséges vizsgálatok előírás szerint, két szakaszban történnek. Az első szakasz vizsgálatait a kezelést végző, az átültetést ajánló belgyógyászati intézmény végzi, míg a második szakasz vizsgálatai (angio CT, hasi Doppler-UH, szerológiai vizsgálatok, a tüdőfunkciós paraméterek meghatározása) az átültetést végző intézetben történnek. Ezek azt is célozzák, hogy az anatómiai viszonyokról, az érellátásról, a fejlődési variációkról a sebész minél pontosabb képet kapjon még a műtét előtt.

A donormáj felhasználása

Mivel az átültetésre váró betegek száma mindenhol meghaladja a beültetésre alkalmas elérhető donorokét, a fogadó kiválasztása az adott helyzetben nehéz feladat. Számos szempontot kell figyelembe vennünk, hogy szakmai és etikai szempontból támadhatatlan legyen a döntés. Több olyan pontrendszert is kidolgoztak, amely a szervek igazságos elosztását szolgálja. Ilyen a nemzetközileg elfogadott és használt beosztás az UNOS (United Network for Organ Sharing) rendszer, amelyik elsősorban az átültetés nélkül várható élettartamot veszi figyelembe (lásd 7.53. táblázat). UNOS 1 és 2A esetén a várható élettartam hét napnál kevesebb.

Májátültetési technikák

A sebészi technika sokat fejlődött az elmúlt években, aminek köszönhetően a műtéti idő rövidebb, a műtéti vérveszteség és a transzfúzió igény is csökkent. Az osztott és élő donoros máj átültetése is megoldott sebészileg. A sikeresség szempontjából a sebészek és a központok tapasztalata sokat számít. Az eredmények a sok átültetést végző központokban jobbak.

A májátültetésnek alapvetően három fázisa van: a máj eltávolítása, az anhepaticus fázis és a máj vérellátásának visszaállítása. Az eltávolított, vérellátás nélküli donormáj megfelelő állapotban tartásához az aneszteziológusok és sebészek szoros együttműködése szükséges. A donormájat a kivétel után hideg oldatban 8–16 órán át tárolják. Mivel a hosszú tárolási idő a graft működőképességét rontja, és ilyenkor a szövődmények száma is nagyobb, az a cél, hogy az új máj minél hamarabb helyére kerüljön, és a hideg ischaemiás idő rövid legyen. A máj eltávolítása aprólékos preparálást és gondos vérzéscsillapítást igényel, és egy-két óráig tart. Az ezt követő anhepaticus fázis (1,5–3 óra) alatt a szervezet homeosztázisának fenntartása jelentős szakmai kihívást jelent. E fázis végére a sebészek öt anastomosist hoznak létre: vena cava superior, vena cava inferior, vena portae, arteria hepatica és ductus biliaris. A legvégső lépés az anastomosisok felengedése, a máj vérellátásának visszaállítása. A biliaris anastomosis choledocho-choledochus egyesítést jelent, amelyet belső stent felett végeznek.

Osztott máj- és élő donoros májátültetés

Mivel gyermekek számára megfelelő méretű átadó nehezen található, az idő pedig általában sürgető, több esetben használnak felnőtt májból csökkentett méretű graftot. Az osztott máj technika során a donormáj szegmentumait két felnőtt, vagy egy gyermek és egy felnőtt között osztják meg. Ez utóbbi eljárás nagyobb felkészültséget igényel, viszonylag sok az újra átültetések száma (19%). Élő donormáj-szegmentumok átültetése legtöbbször valamelyik szülőből vagy rokonból történik. Az ischaemiás időszak ilyen esetekben rövid, amely sok előnnyel jár, de az átültetendő májrészlet nagyságának megítélése nagy sebészi jártasságot kíván. Napjainkban csaknem minden esetben a máj jobb lebenyének átültetését végzik. A máj kitűnő regenerációs képessége lehetővé teszi az átültetést, a graft a hetedik posztoperatív napra megkettőzheti a méretét. A túlélési mutatók megegyeznek a hagyományos májátültetésnél tapasztaltakkal, egy év után a túlélés 86–88%.

A beteg átültetés utáni gondozása

A májátültetés után a kilökődés kivédése, a sebészi és nem sebészi szövődmények korai felismerése és kezelése fontos. A tartós immunszuppresszió miatt nagyobb a fertőzés, és később a rosszindulatú betegségek kockázata, ezért ilyen irányú ellenőrzés szükséges. A betegek életminőségének javítására fontos a testi és a lelki gondozás.

Immunszuppresszív kezelés

A máj allograftok kevésbé lökődnek ki, mint más szervek. Például hyperacut rejectio általában akkor sem fordul elő, ha HLA antigének elleni praesensitisatio vagy AB0-összeférhetetlenség áll fenn. Ennek oka ismeretlen. Élethosszig tartó immunszuppresszív kezelés szükséges, amelynek célja a graft kilökődésének megelőzése. A kezelés során olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint az egyes gyógyszerekre jellemző fajlagos mellékhatások, az opportunista fertőzések, a malignus, főleg lymphoproliferativ daganatok megjelenése.

Az immunszuppresszív gyógyszerek öt csoportba sorolhatók: calcineurininhibitorok (cyclosporin és tacrolimus), szteroidok, purinszintézisgátlók (azathioprin, mycophenolat mofetil) és mTOR-inhibitorok (sirolimus), monoclonalis vagy polyclonalis antitestek.

Calcineuringátlók: cyclosporin és tacrolimus. A cyclosporin bevezetése 1978-ban „forradalmasította” a májátültetést. A calcineuringátlók a korai T-sejt-választ, az IL-2- termelést és -szekréciót gátolják. A tacrolimus (FK-506/Prograf) hatékonyabb, és felszívódása nem függ az epe enterohepaticus felszívódásától. A graft és a beteg túlélési mutatói azonban hasonlóak a két csoportban. Mindkét gyógyszer nephro- és neurotoxikus. A tacrolimusszal kezelt betegek között gyakoribbak a mellékhatások, a diabetes mellitus előfordulása. A veseműködés romlása dóziscsökkentést tesz szükségessé. A neurotoxicitás megnyilvánulhat paraesthesia, neuropathia és epilepsiás roham képében. Cyclosporin adása során gyakoribb a hirsutismus, a gingivahyperplasia és a hypercholesterinaemia.

Szteroidok. A hosszan tartó glulokortikoidkezelés súlyos mellékhatásai miatt általában csak a korai posztoperatív időszakban alkalmazzák, és 3 hónap után fokozatosan elhagyják. Akut kilökődés esetén nagy adagban adható.

Azathioprin. A prednisolon és calcineuringátlók dózisának csökkentésére használják.

Mycophenolat mofetil (MMF),inosin-monophosphat-dehydrogenase gátló, amely veseátültetések esetében 50%-kal csökkenti az akut kilökődések számát. Májátültetések során kevesebb a tapasztalat, de hatékonynak bizonyult olyan esetekben is, amelyekben a szteroid, cyclosporin vagy tacrolimus dózisát csökkenteni vagy elhagyni kellett a neuro- vagy nephrotoxicitas miatt. Mellékhatása (neutropenia, emésztőrendszeri panaszok) kevés, és dózisfüggően jelentkezik.

Sirolimus (rapamycin). A Streptomyces hygroscopius gomba terméke. Hatékony antifungális, antiproliferatív és immunszuppresszív szer. Cyclosporinnal vagy tacrolimusszal együtt alkalmazzák a szteroid elhagyása után. Mellékhatásként ritkán hyperlipidaemia fordul elő.

Antilymphocyta-termékek. Az OKT3 monoclonalis, az ALG, RATS és ATG polyclonalis antitesteket főként akut kilökődések kezelésére alkalmazzák. Adásuk során a vírusfertőzések, főleg a CMV fertőzés, és a lymphoproliferativ betegségek gyakoribbak. Az OKT3 IL-1 és tumornecrosis faktor (TNF) felszabaduláshoz vezet, amely az influenzaszerű tüneteket, időnként tüdőoedemát és keringési elégtelenséget okozhat.

Szövődmények

Sebészi szövődmények

Posztoperatív hasűri vérzés a betegek felében előfordul, de „csak” 10–15%-ban van szükség újabb műtétre. Vérzésre az hajlamosít, ha a beteg nagy mennyiségű transzfúziót vagy thrombocyta-transzfúziót kapott a műtét alatt, ha veseelégtelenség lépett fel, a perioperatív időszakban dialysisre szorult, hypertoniás vagy inzulinkezelést kap. A reoperációra kerülő betegek közel kétharmada az átültetést követő 6 hónapban elhalálozik.

Sebészi szövődménynek számít a különböző erek thrombosisa, valamint az epecsorgás és az epeutak szűkülete. Az a. hepatica thrombosis három fő tünete a májelégtelenség, a késői epefolyás és a visszatérő bacteraemia. Gyakran az ismeretlen eredetű láz és a májenzimszint növekedése képében jelentkező thrombosis epeúti fertőzés gyanúját kelti. Doppler-ultrahang és angiográfia után a keringés sürgős helyreállítására, esetenként újabb átültetésre lehet szükség. A kevésbé gyakori (1–3%) v. portae thrombosis és az akutan fellépő v. cava inferior vagy v. hepatica elzáródás szintén sürgős beavatkozást igényel. Az utóbbiak krónikus esetben konzervatív módon – diuretikummal, angioplasztikával vagy stent behelyezésével – is kezelhetők. Epeúti szövődmények a betegek 10–20%-ában előfordulnak, az átültetést követő 3–6 hónapon belül. Az ERCP-t antibiotikum-védelemben kell elvégeznünk

Kóros működés és kilőködés

Az allograft korai kóros működésének (EAD = early allograft dysfunction) a növekedett bilirubinszint (> 10 mg/dl), a megnyúlt protrombinidő (≥ 17 s) vagy a hepaticus encephalopathia a jele. Legsúlyosabb formája az, ha a beültetett máj nem működik (PNF = primary non function), amelyet akut májelégtelenség és sokszervi elégtelenség (MOF = multi organ failure, veseelégtelenség, tüdőérintettség) jellemez. Irreverzibilis károsodást jelez. A beteg túlélése a korai újabb átültetéstől függ. Gyakorisága 2–10%. A kevésbé súlyos esetekben a prosztaglandin E1 és/vagy az N-acetilcisztein kezelés hatékony lehet.

Kilökődés. A hyperacut kilökődések száma kicsi. A szervezet védekezését jelző akut sejtkilökődés az átültetések 40–60%-ában előfordul, általában az első 6 hétben. A betegek kb. 20%-ában két, 4%-ukban három ilyen epizód is megfigyelhető. A májenzimek növekedése hívja fel rá a figyelmet, amely utalhat akár májsejtkárosodásra (GOT, GPT) vagy cholestasisra (Se bi, ALP). Láz, rossz közérzet és jobb bordaív alatti fájdalom csak később jelentkezik. A kórisméhez a májbiopszia elengedhetetlen, a szövettani képen kevert-sejtes portalis gyulladás, az epeutak s az ér endothelium mint célsejtek károsodása, és ritkábban fokális thrombosis látható.

Kilökődésre hajlamosító tényező a fogadó fiatal életkora, a műtét előtti viszonylag jó általános állapota, egyéb társbetegségek hiánya, az átadó idősebb életkora, a hosszú, hideg ischaemiás idő és a HLA DR antigének közti jelentősebb különbség. Csökkenti a kockázatot az, ha nagy dózisú immunszuppresszív kezelést alkalmaznak. Azonnali beavatkozás mellett csaknem mindig reverzibilis elváltozásról van szó. A szteroid lökéskezelésre, illetve a szteroid visszaállítására 7–14 napon belül sor kerül, a nem reagáló betegek antilymphocyta-antitest kezelést kapnak. A szteroid- és OKT3-rezisztens esetekben a tacrolimus adása sikeres lehet. Ha a beteg az immunszuppresszív kezelésre nem reagál, a folyamat krónikus kilökődéshez, biliaris cirrhosishoz vezethet, amely az átültetettek 5–10%-ban újabb átültetést tesz szükségessé. Akikben reverzibilis kilökődés epizód előfordult, azoknak a túlélése jobb.

Nem sebészi szövődmények

Perioperatív szövődmények. A májátültetésektöbb mint 90%-ában a közvetlen műtét utáni időszakban veseműködési zavar is előfordul. Számos oka lehet, így a glomerulus filtráció csökkenése a hypovolaemia miatt, az immunszuppresszív szerek érösszehúzó hatása a veseereken, az intraoperatív hypotensio okozta akut tubularis necrosis, transzfúzió, fertőzések, valamint gyógyszer okozta tubularis károsodás. A betegek 5–17%-ában fordul elő ARDS (adult respitarory distress syndrome). A súlyos pulmonalis hypertensio, és a hepatopulmonalis szindróma az átültetés utáni életkilátásokat jelentősen rontja, csakúgy mint a fennálló szív- és érrendszeri betegségek. A mentális status zavara a betegek 10–30%-ában fordul elő.

Fertőzések. A nem sebészi szövődmények között ez a leggyakoribb. Az első héten a fertőzések többsége bakteriális: katéterfertőzés (30%), pneumonia (25%), hasi és epeúti fertőzések (15%) sebfertőzés (10%). Hajlamosító tényező a cukorbetegség és a leromlott állapot. Vírusfertőzések (CMV, EBV, VZV, adenovírus) az első hónap után fordulnak elő. Egyéb opportunista fertőzések, mint Nocardia, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus, Mucor és Candida okozta fertőzések, az átültetést követő első és harmadik hónap között fordulnak elő leggyakrabban.

Visszatérő betegségek. Jelentős gondot okoz az átültetéshez vezető májbetegség kiújulása, megjelenése az új májban. A nem alkoholos steatohepatitis (NASH) 9–30%-ban, az autoimmun hepatitis 20–30%-ban, a PSC 25%-ban, PBC 17%-ban jelenik meg a beültetett májban. Haemochromatosis esetében a sok vas a beültetett májban is felhalmozódik, mivel a genetikai hiba az enterocytákban van, és a kontroll nélküli vasfelszívódás folytatódik. Az átültetés után is szükség van tehát a rendszeres vérlebocsátásra, de újabb átültetésre általában nem. A HBV- és HCV-fertőzés csaknem minden esetben kiújul, és jelentősen csökkenti a graft és a beteg túlélési esélyeit. Antivirális kezelés átültetés után is adható.

Daganatok. Az immunszuppresszív kezelés következtében egyes daganatok gyakoribbá válnak. Előfordulhatnak lymphomák, Kaposi-sarcoma, bőrdaganatok, cervicalis és vulvatumorok és más malignus betegségek is. A gyulladásos bélbetegséggel társuló primer sclerotizáló cholangitis nagyobb kockázatot jelent a vastagbéldaganatok szempontjából, ezért az ilyen betegek évenkénti kolonoszkópiás ellenőrzése is szükséges.

A máj keringési zavarai

A keringési zavarok a máj mindhárom érrendszerét érinthetik. Az eltérések egy része inkább csak hemodinamikai következményekkel, más részük az erek anatómiai elváltozásával is jár. Májcirrhosisban gyakori a hyperkineticus keringés, amelyet a fokozott szimpatikus tónus magyaráz.

Az artériás átáramlásshockban és az arteria hepatica elzáródása következtében csökkenhet. A májsejtek károsodása, amelyet az enzimek szérumszintjének növekedése jelez, a hypoxia miatt jön létre. Ez a keringési zavar időtartamától és súlyosságától függ. Szisztémás keringési zavar esetén nemcsak az arteria hepatica, hanem a vena portae felől is kevesebb vér érkezik. A májartéria elzáródásának leggyakoribb oka arteriosclerosis, thrombosis, embolia, aneurysma, periarteritis nodosa, daganatok, polycythaemia vera, thrombophilia, műtét során észlelt vérzés vagy tumor miatti lekötés, transzkatéteres beavatkozások. Ha egyidejűleg a vena hepatica is elzáródik, akkor az végzetes kimenetelű.

Vena portae thrombosis. Májcirrhosisban a portalis hypertonia miatt collateralisok alakulnak ki, a vena portaeban lassúbb lehet az áramlás, a thrombosis mégis viszonylag ritka. A thrombosis, a praehepaticus portalis hypertonia leggyakoribb okai: véralvadási zavarok, antifoszfolipid szindróma, akut pancreatitis, hasi fertőzések, trauma (pl. gépkocsibalesetek után). A fokozott thrombosishajlammal járó betegségek között a rosszindulatú betegségeket kísérő paraneoplasiás szindróma is állhat. Tisztázatlan eredetű thrombosis esetén tehát indokolt a tumorkeresés. Gyermekekben omphalitis során alakulhat ki. Tünetek: hasi fájdalom, láz, subileus, ileus, gyomor- vagy bélvérzés. Színes Doppler-ultrahangvizsgálat segíti a kórismét.

A májvénák keringésének zavara kialakulhat keringési (jobb szívfél-) elégtelenségben, Budd–Chiari-szindrómában és vénaelzáródással járó betegségben.

A jobb szívfél elégtelensége a májban pangást okoz. A májvénákban nincsenek billentyűk, ezért a jobb pitvari nyomásfokozódás könnyen átterjed a májvénákra. Az idült szívelégtelenség miatti pangás hepatomegaliát (a máj nagy, sima, lekerekített szélű, nem, vagy csak kissé érzékeny), májtáji feszülésérzést, mérsékelt hyperbilirubinaemiát okoz. A patológusok által leírt „szerecsendiómáj” (dilatált, vastagabb falú májvénák, a 3-as zónában zsír és vérzés okozta sárga és vörös elszíneződés) a hypoxia és a vértolulás következménye, amely később fibrosishoz, súlyos esetben cardialis cirrhosishoz vezet. Az eltérés a transzaminázok szérumszintjének növekedését okozhatja. A kezelés az alapbetegség gyógyítását jelenti.

A hepatojugularis reflux keringési elégtelenségben (a májra gyakorolt nyomásra a v. jugularisban a nyomás megnő) azt mutatja, hogy nincs elzáródás sem a vena hepatica, sem a v. jugularis területén.

Vena hepatica thrombosis, Budd–Chiari-szindróma. A májvénák (venae hepaticae) elzáródása lehet teljes vagy részleges, a klinikai kép és a kórlefolyás akut, fulmináns vagy krónikus egyaránt lehet. A klinikai tünetek jellemzőek: májtáji fájdalom, rövid idő alatt kialakult hepatomegalia, ascites, portalis hypertonia. A transzaminázok növekedése jelentősebb fokú is lehet. A képalkotó módszerekkel a hepaticus vénákban a keringés csökkenése vagy hiánya mutatható ki. A szövettani kép jellegzetes, a sinusok vérrel teltek, a centrális vénák körül necrosis, vérzések láthatók. Fulmináns formában nagyobb elhalások fordulnak elő, az idült formában jelentős fibrosis alakulhat ki.

A vena hepatica elzáródását számos alapbetegség okozhatja. Hematológiai betegségek, például polycythaemia rubra vera, paroxismalis nocturnalis haematuria, myeloproliferatív betegségek, esszenciális thrombocytosis gyakori szövődménye, sokszor első tünete lehet a Budd–Chiari-szindróma. Tumorok, hepatocellularis rák, mellékvese-, veserák, leiomyosarcoma, jobb pitvari myxoma részben közvetlenül az érbe terjedéssel, részben összenyomás révén vagy paraneoplasztikus szindróma részeként okoznak elzáródást. Az oralis fogamzásgátlók és a terhesség thrombosist okozhatnak az arra hajlamos személyekben. Egyéb okok: thrombophilia, antifoszfolipid szindróma, lupus anticoagulans, Leiden-mutáció, membranosus sövény a vena cavainferiorban (ázsiai népességben), hasi sérülés (például gépkocsibaleset).

A korai kórisme lényeges, mert antikoaguláns, thrombolyticus kezelésen, és az alapbetegség kezelésén kívül májátültetés is szükséges lehet.

Venoocclusiv betegség (újabb elnevezés szerint sinusoidalis obstructiv szindróma).A sublobularis és centrális venulák nem thromboticus koncentrikus szűkülete a nagy májvénák elzáródása nélkül. Az elváltozás kezdetén subendothelialis oedema, vérsejtbeszűrődés, később fibrosis, a centrális vénák helyén hegesedés, vérzéses pangás, a vena centralisok körül necrosis látható, végül cirrhosis alakul ki. A kórismét a szövettani lelet bizonyítja.

A klinikai tünetek a Budd–Chiari-szindrómáéra hasonlítanak, de a nagy májvénákban nincs thrombosis. A betegség kiváltó oka a következő lehet: májirradiáció (a besugárzás után néhány héttel), daganatellenes gyógyszerek (azatioprin, thioguanin), csontvelő-átültetés utáni reakció, pyrrolizidin alkaloidok (világszerte előforduló növénycsalád 350 fajtája tartalmazza, kontaminált tea, főzet, gabona formájában juthat a szervezetbe). Az ok megszüntetésével a súlyosbodás csökkenthető, de sok esetben a folyamat tovább súlyosbodik. Májátültetés segíthet.

Peliosis hepatis. Különböző nagyságú, vérrel telt üregek kialakulása a perisinusoidalis térben, amelyet perisinusoidalis fibrosis kísér. Anabolikus androgén hormonokat, oralis fogamzásgátlókat, emlőrák miatt tamoxifent szedőkben figyelték meg.

Irodalom

1. Szalay F.: Májbetegségek diagnosztikájának elemei. In: Szarvas F., Csanády M., Vécsei L. (szerk.): Diagnosztika a rendelőben és a betegágynál. Medicina Kiadó, 2004, 233.

2.Liver Diseases: Section Nine. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th Edition. Saunders, 2006, 1543.

3.Liver and Biliary Tract Disease. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill, 2008, 1918.

4. Kuntz, E., Kuntz, H. D.: Hepatology Textbook and Atlas. 3rd edition. Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2008.