Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Gyulladásos bélbetegségek

Gyulladásos bélbetegségek

Dr. Nagy Ferenc

Az ismeretlen eredetű gyulladásos bélbetegségek (Inflammatory Bowel Diseases – IBD) két megjelenési formája a colitis ulcerosa (ulcerative colitis, UC) és a Crohn-betegség (Crohn’s disease, CD).

Epidemiológia

Mindkettő az északi államokban, a fehérbőrűek között, a zsidó népességben gyakori, a déli államokban ritkább. A különböző országokban az incidencia 3–15/100 ezer lakos, a prevalencia pedig 30–200/100 ezer lakos. Magyarországon a Veszprém megyei adatok a megbízhatók. Ebben a régióban a Crohn-betegség incidenciája 1978 és 2003 között tizenegyszeresére (0,41-ről 4,68/100 ezer), a colitis ulcerosa incidenciája hatszorosára növekedett (1,66-ról 11,01/100 ezer lakos). A Crohn-betegség incidenciája 1950-től egész Európában növekedett, prevalenciája mind jobban közelíti a colitis ulcerosát. A halálozás a betegség első évében a szövődmények, utolsó évtizedeiben pedig a rák megjelenése miatt nő. A betegség kezdete colitis ulcerosában általában a 20–35. életév, Crohn-betegségben pedig ennél öt-tíz évvel korábbra tehető. Második gyakorisági csúcs a hatvanas életévekben jelentkezik, a nemek között nincs érdemi különbség.

Kóreredet

Az IBD kóroka és kóreredete kiterjedt kutatások tárgya. Mai tudásunk szerint a betegség kialakulásához genetikai hajlam, környezeti tényezők (fertőzés és/vagy normális bakteriális bélflóra), nyálkahártya-eltérés (epithel barrier elégtelensége, vascularis, idegi eltérés, autoimmunitás) szükségesek. Az epithel kezdeti károsodásának hatására kialakuló gyulladás a nyálkahártyában nem szűnik meg, hanem az immunszabályozás hibája folytán felgyorsul („up-regulated”) és a gyulladás további károsodást okoz.

Az örökletes tényező több genetikai hiba együttesének lehet az eredménye, amelyre a korai epidemiológiai és családtanulmányok már felhívták a figyelmet. Ikertanulmányban a Crohn-betegség együttes kialakulása 58%, míg a colitis ulcerosáé csak 6%-volt. Családtanulmányok szerint a betegek 5–10%-ában van családi halmozódás, a betegség az esetek 75%-ában azonos a már megjelent kórképpel (Crohn-betegség, illetve colitis ulcerosa). Az elsőfokú családtagokban a Crohn-betegség kockázata növekedett. A betegség ilyen esetekben fiatalabb életkorban jelentkezik. Az IBD-vel összefüggésben érintett kromoszómaeltérések (IBD locusok), különböző genotípusokat jelentenek, amelyek fenotípus eltérésekben jelennek meg. 21 genetikai változat hozható kapcsolatba a Crohn-betegséggel. A hibás működés következtében a phagocytaműködés elégtelen, s ezt fokozott immunválasz követi. Az egymástól eltérő fenotípusokban különböző kialakulási mód figyelhető meg, amelynek alapján a betegeket különböző csoportokba sorolhatjuk. Az IBD-re fajlagos gének segíthetnek a colitis ulcerosa, a Crohn-betegség és az irritabilis bél szindróma elkülönítésében. A cél egyébként olyan jellemző genetikai eltérések keresése, amelyek a betegek számára kórjelző és/vagy kezelési következményekkel járhatnak. Az első ilyen kromoszómaeltérés az IBD1 locus, a 16-os kromoszóma NOD2/CARD15 génjének három aminosavat (Leu 1007insC, Gly908Arg és Arg702Trp) érintő polimorfizmusa. Az eltérés csak a Crohn-betegséggel függ össze, a colitis ulcerosával nem. A fehérje sejten belüli jelfogó, a mikroorganizmusokkal szembeni védelmi reakciókban játszik szerepet, a perifériás fehérvérsejtekben is kimutatható. A fehérje C terminális részén alakfelismerő jelfogó van, amely a bakteriális lipopoliszacharidot (LPS) és a proteoglikánt ismeri fel. Egy aminosav eltérése megkettőzi, illetve négyszerezi, két mutáció pedig húsz-negyvenszeresére növeli a Crohn-betegség kialakulásának kockázatát. Kialakulása összefügg az ileumban való megjelenéssel, a betegség korai kezdetével, a családi halmozódással. A NOD2 variánsok azonban csak a Crohn-betegek 20–30%-ában mutatható ki, amely egyéb genetikai, illetve más, még nem ismert kialakulási mód fontosságára utal. Az IBD3 locus a hatos kromoszómán található MHC (fő hisztokompatibilitási komplex) egyéni polimorfizmusa jelentős és szerepet játszik az IBD kialakulásában. Ez a terület meghatározó a környezet és a szervezet kölcsönhatásában. A colitis ulcerosára a DR4 hiánya, a HLA-DR2, DRB1*1502, DRB1*0103 megjelenése a jellemző. Ez utóbbi a lakosság 0,2–3,2%-ában van jelen, viszont a colectomiát igénylő súlyos colitis esetek 14,1–25%-ában mutatható ki. A Crohn-betegség negatív összefüggésben van a HLA DR2-vel. A HLA B27 jelenléte IBD-ben Bechterev-kórral társulhat. A HLA-A2, HLA-DR1 és DQw5 viszont az extraintestinalis megjelenésű Crohn-betegségben gyakori. A hatos kromoszómán van a TNF gén is, amelynek polimorfizmusa nem függ össze a Crohn-betegséggel. Az IBD5 locus az ötödik kromoszómán citokin géncsoportot (clustert) tartalmaz, amely Crohn-betegséggel függ össze. Ez az interleukinek, a kolóniaserkentő és az átíró tényező gének helye.

A teljes genom vizsgálatokban a Crohn-betegségben, a halmozottan érintett beteg és egészséges családok genetikai állományait hasonlították össze. Kimutatták a tumornecrosis faktor (TNF) eltéréseit. Feltárták az interleukin-23 receptor (IL23R) gén polimorfizmusát, amely az 1p kromoszómán található. Ezek az eltérések részben védettséget adak, részben fogékonyságot jelentenek az IBD-re, az IL-23 ugyanis az autoimmun és az idült gyulladásos folyamatok proinflammatorikus mediátora. Az autophagocyta működés is kóros, amely szerepet játszik a sejtes homeostasisban, a baktériumok és a vírusok elpusztításában.

A cél olyan genetikai összetevőknek a megkeresése, amelyek megváltoztatják a szervezetnek a bakteriális és a környezeti tényezőkre adott válaszait. Ennek végeredménye az IBD molekuláris alapú osztályozása lehet.

A környezeti tényezők közül a dohányzás szerepe bizonyított. A dohányzás és a colitis ulcerosa között a kapcsolat fordított, Crohn-betegséggel viszont egyenes arányú. Colitis ulcerosában a nikotintapasz érdemi szöveti javulás nélkül csökkenti a tüneteket, Crohn-betegségben a dohányzás abbahagyása mérsékli a folyamat fellángolását és az aktivitást. Az oralis fogamzásgátlók szerepéről az eredmények ellentmondóak. Mai ismereteink szerint egyik gyulladásos bélbetegség sem függ össze étrendi tényezőkkel. Az előzetes (20 éves kor előtti) appendicitis miatt végzett appendectomia viszont véd a colitis ulcerosa kialakulásával szemben. Patogén intraluminalis kórokozó jelenlétét (kanyaróvírus, Mycobacterium) bizonyítani nem lehetett. A genetikai fogékonyság és a nyálkahártya immunválaszának megváltozása a normális bakteriális bélflóra esetén is elindítja a gyulladásos reakciót.

Immunitás. Mindkét betegségben a normális immunválasz hibája áll fenn, a bélben lévő mikrobiológiai eredetű antigénekkel szemben. Az ép bélnyálkahártya az ártalmatlan étel- és a mérgező antigéneket elkülöníti egymástól. Normális körülmények között a mikroorganizmusokra az immunválasz kialszik (tolerancia), gyulladásos bélbetegségben azonban nem. A védelem hatékony, veleszületett és szerzett immunitásból áll. A védelem ép epithelsejtekből, azokat fedő nyákból, ép perisztaltikus tevékenységből, védő felszíni tényezőkből áll. A veleszületett immunitás phagocytákból (neutrophil leukocyták és macrophagok) és ölősejtekből tevődik össze, amelyek az első választ adják az idegen antigén behatására. A szerzett immunitás sejtjei a B- és a T-lymphocyták, amelyek a hisztokompatibilitási fehérjékkel reagálnak a bemutatott antigénre. A sejtes immunitás elemei a T-lymphocyták, amelyek közül a T-segítő (CD4+), illetve a T-szuppresszor (CD8+) sejtek működésük tekintetében külön csoportot alkotnak. A segítő, újabb néven végrehajtó sejtek tovább bonthatók Th1 és Th2 típusokra. A Th1 sejtek terméke a gamma-interferon (gamma-IF), a tumornecrosis faktor (TNF), az interleukin-2 (IL-2) és IL-12, amelyek celluláris immunválaszt serkentenek. A Th2 sejtek a B-lymphocyták érését szabályozzák, IL-4, IL-5, IL-6 és IL-13 elválasztással. Crohn-betegségre a Th1 sejtes túlsúly, colitis ulcerosára a Th2 típusú a jellemző. A végrehajtó sejtek proinflammatorikus hatását a szabályozó T-sejtek ellensúlyozzák. A szabályozó sejtek alcsoportjai a CD4+/CD25+ T sejtek, a Th3 sejtek, a Tr1 sejtek és a CD8+ lymphocyták. Hatásukat IL-10, TGF-β termelése révén, a dentricus sejtek működésének közvetlen befolyásolásával, valamint közvetlen sejthalállal fejtik ki. Gyulladásos bélbetegségben a végrehajtó és a szabályozó sejtek egyensúlya felbomlik, részben ezzel magyarázhatók a kialakuló immunológiai eltérések. A nyálkahártyában lévő T-lymphocyták aktiváltak, a keringésben lévő B-sejtek száma fokozott, a különböző antitestek megjelenése szabályozási zavarra utal. Colitis ulcerosában megjelenhet epithelialis sejt elleni antitest, perinukleáris antineutrophil cytoplasmaticus antitest (p-ANCA); Crohn-betegségben viszont az anti-Saccharomyces cerevisiae antitest (ASCA). A nyálkahártyát gyulladásos sejtek lepik el, amelyek a keringésben lévő sejtekből származnak (homing). A kiáramlás többlépcsős folyamat (gördülés, tapadás, diapedesis), részleteinek megismerése lehetőséget teremt új kezelési módra. Colitis ulcerosában és a colonban elhelyezkedő Crohn-betegségben megjelenő bélen kívüli gyulladások (iritis, arthritis, erythema nodosum, vasculitis, pyoderma gangraenosum) immunológiai történéseinek hátterében a közös antigén szerepét hangsúlyozzák. Az egyik ilyen mechanizmus a tropomiozin ellenes IgG típusú antitest colitis ulcerosában. Ez a fehérje a colon epithelsejtjeinek apicalis és basolateralis felszínén található. Kimutatható az epeúti epithel, a keratinocyta a ciliaris epithel és a chondrocyta felszínén is, de a vékonybélben nem. A coecumtól distalis irányban a fehérje kifejeződése fokozódik, ha lekötődik az IgG antitest és a komplement, elindul a gyulladás, amely distalis irányban súlyosbodik. A gyulladásos folyamatban további citokinek, epithelsejtet szabályozó növekedési tényezők és bioaktív anyagok is szerepet játszanak: az arachidonsav, a reaktív oxigén és a nitrogén-monoxid. Az apoptotikus folyamatok károsodása és a lép működésének idült visszaszorítása lehet a gyulladásos folyamatok krónikussá válásának fő okozója. A stressz hatására – klinikai megfigyelések és kísérletes adatok szerint – rosszabbodnak az IBD tünetei. Ez a hatás valószínűleg immunmediált és a segítő sejtcsoporton keresztül érvényesül.

Mikroorganizmusok. A bélben lévő mikroorganizmusok közvetlen kóroki szerepe az IBD kialakulásában nem bizonyított. Lehetnek azonban olyan törzsek, vagy toxikus anyagcseretermékek, amelyek a genetikailag hibásan működő bélhám immunrendszerében gyulladást indítanak el. A nagyszámú mikroorganizmus ugyanis bármikor elindíthat gyulladásos reakciót, ha a védelmi rendszer a nyálkahártyában (epithelsejtek, immunválasz) genetikai hiba miatt megváltozik. A visszatérés (relapsus) kialakulásában a heveny baktérium (Clostridium difficile, Campylobacter), illetve vírusok (pl. Cytomegalia) okozta fertőzés szerepet játszhat. A steril körülmények között nevelt kísérleti állatokban létrehozott colitis-modellekben és a HLA-B27 transzgénikus egerekben nem alakul ki colitis, csak a baktériumflóra jelenlétében.

Kórtan

Colitis ulcerosa

A colitis ulcerosa a vastagbél nyálkahártyájának, visszatérő gyulladása, amely kezdetben általában csak a vastagbél distalis területét érinti. A gyulladás a kolonoszkópos vizsgálat során csaknem mindig megfigyelhető a rectumban (proctitis). Ha a gyulladás a flexura lienalis magasságáig terjed, akkor bal oldali típusú colitisról van szó, ha a flexura lienalistól proximalisan is megfigyelhető, akkor kiterjedt colitisról beszélünk. Pancolitis esetén a terminalis ileum néhány centiméteres szakaszán is lehet gyulladás (backwash ileitis). Colitis ulcerosában az esetek mintegy felében (40–60%) csak distalis colitist látunk, a bal oldali folyamat részaránya 30–40%, a súlyos pancolitis az esetek kisebb része (20%). A proximalis irányú kiterjedés mindig folytonos, a gyulladás csak a nyálkahártyát érinti.

Heveny gyulladásban a nyálkahártya kezdetben finoman granulált, petechiás. Súlyosabb esetben oedemás, ulcerált, haemorrhagiás (kontakt és spontán) vérző. Krónikus esetben gyulladásos pseudopolypoid-képződményekkel (regeneratív nyálkahártya) tarkított, atrophiás, kiégett. Az idült gyulladás következtében a vastagbél elveszti harántredőit, megrövidül és csőszerűvé válik.

A gyulladásos reakció szövettani képe egyezik az endoszkópos aktivitás mértékével. A gyulladás a nyálkahártyára korlátozódik, mélyebb rétegek csak toxikus megacolon esetén érintettek. Colitis ulcerosa kórisméjét támogatja az, ha a biopsziás mintában a crypták torzultak, számuk csökkent, basalisan plazmasejtes beszűrődés, lerakódás látható. Megfigyelhető a kehelysejtek számának csökkenése, a nyák, a felületi hám károsodása, eróziók, fekélyek. Előrehaladott folyamatban neutrophil leukocyták kerülnek a cryptákba (cryptitis), nagyszámban pedig tályogot alkotnak (abscessus cryptae). A szöveti képet az akut gyulladással járó, ismert kórokozók által okozott gyulladásoktól kell elkülönítenünk (7.36. táblázat).

7.36. táblázat - 7.36. táblázat. A gyulladásos bélbetegségek gyanúját is felvető egyéb eredetű bélbetegségek

Fertőző betegségek

Baktérium

Salmonella

Shigella

E. coli

Clostridium difficile

Yersinia

Chlamydia

Mycobacterium

Vírus

Herpes simplex

Cytomegalovirus

HIV

Paraziták

Amoebiasis

Strongyloides

Trichuris trichura

Mycosis

Candidiasis

Aspergillus

Histoplasmosis

Gyulladásos betegségek

diverticulitis

eosinophil gastroenteritis

kollagén lymphocytás colitis

ischaemias colitis

irradiatiós colitis

appendicitis

graft versus host reakció

Behcet-szindróma

Daganatos betegségek

lymphoma

familiáris polyposis

carcinoid

az ileocoecalis régió tumora

Gyógyszerek és kemikáliák okozta károsodás

NSAID

kokain

kemoterápia

aranyvegyületek

oralis fogamzásgátlók

foszfoszóda


A krónikus gyulladást a nyálkahártya szerkezeti károsodása és a fokozott kereksejtes (plazmasejtes, lymphocytás) beszűrődés jellemzi. A károsodás jellege az epithel ismétlődő gyulladásával, pusztulásával és regenerációjával függ össze. A crypták torzultak, szabálytalan megoszlásúak, alapjuk gyakran elkülönül, a basalis részen pedig Paneth-sejtek jelennek meg. Felszaporodnak a lobsejtek: plazmasejtek és eosinophil granulocyták. Lymphoid lerakódás is megjelenik a lamina propriában. Ezek az elváltozások colitis ulcerosában gyakrabban láthatók, mint Crohn-betegségben. A két kórkép közötti elkülönítést az immunhisztokémia módszere segítheti.

Crohn-betegség

A Crohn-betegség az emésztőrendszer bármely szakaszán kialakulhat. Megjelenhet csak a vékonybélben (30–40%), csak a vastagbélben (15–25%) és érintheti mindkettőt (40–55%). A vékonybélben elhelyezkedő esetek többségében a terminalis ileum is beteg. A nyelőcső, a gyomor, a nyombél, valamint az izolált rectum elhelyezkedésű ritka. A Crohn-betegség szöveti képével járó gyulladás a bélrendszeren kívül is megjelenhet (bőr, máj). A rectum épsége segít elkülöníteni a colon Crohn-betegségét a colitis ulcerosától. További különbség az, hogy Crohn-betegségben ép és gyulladásos területek váltakozva (skip) fordulnak elő. Az analis régióban fissura, sipoly, tályog jelenhet meg, amely általában a végbél és a vastagbél elhelyezkedés szövődménye.

Heveny gyulladásban kezdetben hyperaemiás szegélyű aphtha, majd felületes fekély jelenik meg. Később változó mélységű kerek vagy hosszanti fekélyek látszanak az ép nyálkahártya környezetében. Előrehaladott formában az ép nyálkahártyát a fekélyek mélyen barázdálják, utcakövezet-szerű képet hozva létre. Aktív Crohn-betegségben a gyulladt bélszakasz fala megvastagszik, az oedema miatt szűkül, letapadhat, a fekélyekből sipolyok (entero-cutan, entero-enteralis, entero-gastricus stb.) képződhetnek. A sipolyok gyakran vezetnek tályogüregekhez. A beteg bélkacshoz tartozó mesenterium beszűrt, merev, a gyökben gyulladásos nyirokcsomók jelennek meg. Idővel a bélfalban fibrosis alakul ki, a lument a merev, kemény fal szűkíti, az organikus szűkület ileust okozhat.

Crohn-betegségben a gyulladásos szöveti elváltozás a bélfal minden rétegére kiterjed. Kezdetben aphthoid fekély, gócos cryptitis, lymphoid lerakódás, majd epiteloid sejtes el nem sajtosodó granuloma lehet jelen. A crypta torzulása, a gyulladás nem folytonos, és főként a lamina propria alsó harmadában látható, amely értékes kórjelző. Granulomák a mesenterialis nyirokcsomókban, a peritoneumban, a parenchymás szervekben egyaránt lehetnek. A granuloma jellemző, de nem fajlagos Crohn-betegségre, az esetek kevesebb mint felében látható a szövettani mintákban. Előrehaladott gyulladásos folyamatban fissura, a bélfalban haladó sipoly és tályogképződés látható.

Klinikai tünetek

A colitis ulcerosa klinikai képe

A colitis ulcerosa a vastagbél-nyálkahártya gyulladásos folyamata, amelyben a rectum mindig, a colon distalis szakasza gyakran érintett. A kórisme alapja a kórelőzmény, a klinikai tünetek, a negatív székletbakteriológia (fertőző kórokozók és Clostridium difficile kizárása) az endoszkópos kép és a biopsziás mintákban látható szövettani elváltozás.

A colitis ulcerosa legjellemzőbb tünete a naponta többször, elsősorban a reggeli órákban, súlyosabb esetben napközben és éjszaka is jelentkező nyákos, véres hasmenés, görcsös hasi fájdalom kíséretében (7.37. táblázat). Kezelési és kórjóslati szempontból inaktív, enyhe, közepes és súlyos aktivitású csoportokat különböztetünk meg. Az aktivitás mértéke egyezik a betegség kiterjedésével. Az enyhe, intermittáló, átmeneti székelési tünetekkel járó, spontán javuló esetek általában csak későn derülnek ki. A betegséget a változó tünetek jellemzik; az aktív–inaktív (relapsus–remisszió) állapotok között évek, hónapok telhetnek el. A folyamatosan aktív, állandó tünetekkel járó forma ritka. A betegség az esetek egy részében az érintett distalis terület felől proximalis irányba terjedhet tovább.

7.37. táblázat - 7.37. táblázat. A klinikai és morfológiai kép eltérései gyulladásos bélbetegségekben

Tünetek

Colitis ulcerosa

Crohn-betegség

Véres, nyálkás széklet

+++

+

Hasi fájdalom

+

+++

Szisztémás tünetek

+

++

Hasi konglomerátum

+

+++

Perianalis tünetek

++

Bélelzáródás tünetei

±

++

Sipolykeletkezés

+++

Műtét utáni recidiva

+++

ANCA-pozitivitás

++

+

Terminalis ileum, kóros

±

+++

Vékonybél-érintettség

+++

Szegmentális colitis

+++

Rectum nem érintett

+

++

„Utcakőrajzolat” endoszkópiával

+++


Magyarázat: +++ = jellemző tünet, ++ = gyakori tünet, + = ritka tünet, ± = esetenként előfordul, – nem fordul elő.

Enyhén aktív

Az enyhe aktivitású betegcsoportban csak a rectum, esetleg a distalis colon (rectum és sigma) érintett (7.12. ábra). A tüneteket az időszakosan megjelenő nyákos, vércsíkos, kevéssé véres széklet jelenti. Székrekedés is kialakulhat, a hasmenéses székletek száma pedig naponta négynél kevesebb. Kellemetlen tünet a székelési késztetés, amelyet esetleg görcsös fájdalom előz meg, vagy kísér. A beteg általában láztalan, az anaemia hiányzik, vagy enyhe.

7.12. ábra. Enyhe aktivitású colitis ulcerosa kolonoszkópos képe: vérbő, granulált nyálkahártya

Közepesen aktív

A közepesen aktív esetekben a betegség meghaladja a distalis colon területét és legalább a colon bal oldalát érinti (7.13. ábra). A székletek száma naponta 4-6, mind hasmenéses és láthatóan véres. A hasmenés étkezések után és éjszakai is megjelenik hasi görcs kíséretében. Hőemelkedés, tachycardia lehet jelen, valamint mérsékelt, transzfúziót nem igénylő anaemia.

7.13. ábra. Közepes aktivitású colitis ulcerosa kolonoszkópos képe: törékeny, vérző nyálkahártya

Súlyosan aktív, toxikus

Súlyosan aktív, toxikus a colitis abban az esetben, ha naponta hatnál több a széklet, sok vért tartalmaz, a székelést erős hasi görcs kíséri. A beteg első látásra a súlyos beteg benyomását kelti (7.14. ábra). Lázas, tachycardiás, transzfúzióra szorul, sovány, szürkésfehér színű. Étvágytalanság, hányinger és hányás is megjelenhet. A tünetek hátterében általában kiterjedt, az egész colont érintő betegség húzódik meg, esetleg toxikus megacolon és/vagy bélen kívüli szövődmények kíséretében. A colectomia előhírnöke a tartós láz, a > 90/min pulzusszám, a > 45 mg/l CRP-érték és a súlyos gyulladásos endoszkópos kép.

7.14. ábra. Súlyos aktivitású colitis ulcerosa kolonoszkópos képe: fekélyek, exsudatum, eróziók

Fizikális vizsgálat

Fizikális vizsgálattal a proctitisben érdemi eltérést nem találunk és az anorectalis vizsgálat a fájdalmasságán kívül negatív. Distalis colitisben a sigma, bal oldali colitisben a descendens területén jelez a beteg nyomásra érzékenységet, esetleg köteges bélszakaszt tapinthatunk. Kiterjedt colitisben a has tapintása ellen a beteg már előre védekezik, átfúródáskor a májtompulat eltűnik.

Laboratóriumi eredmények

A laboratóriumi eredmények a rectumban és a sigma distalis szakaszán elhelyezkedő enyhe és középsúlyos esetekben érdemben nem kórosak. A súlyos distalis, valamint a kiterjedt gyulladásos szöveti reakcióval járó állapotokban az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein – CRP) növekedése, a thrombocytosis, a gyorsult vvt.-süllyedés, a hematokritérték csökkenése arányos lehet a szöveti gyulladás kiterjedésével, súlyosságával. Toxikus esetekben hyponatraemia és hypalbuminaemia is megjelenhet.

Endoszkópia

A biopsziával kiegészített endoszkópos vizsgálat (rektoszkópia, szigmoidoszkópia, kolonoszkópia) alapvető a kórisme felállításában, a kezelés tervezésében. Súlyos, toxikus esetben az endoszkópos vizsgálatot a rectumra korlátozzuk (megacolon, átfúródás veszélye). Diagnosztikus kétségek esetén azonban a jobb colonfél és az ileum vizsgálata sokat segít egyéb kórképek (pl. Crohn-colitis) elkülönítésében. Colitis ulcerosában az endoszkóppal látott nyálkahártya-elváltozások jól jelzik a gyulladás szöveti mértékét (7.15. ábra). A gyulladás visszafejlődésének klinikai tünetei hetekkel, hónapokkal megelőzik a szöveti gyulladás megszűnését.

7.15. ábra. Colitis ulcerosa endoszkópos képe: a nyálkahártyán foltos aktivitást ábrázol

Radiológiai vizsgálat

Kórjelző radiológiai vizsgálatot csak célzottan készítünk. Súlyos esetekben, toxikus megacolon gyanújakor, a natív has röntgenfelvételén, a paralyticus, levegővel telt, kitágult vastagbélszakasz ábrázolódik. A tágulat megszűnése vagy fokozódása, a bél átfúródása (szabad levegő megjelenése) követhető a naponta kétszer készített felvételeken. Az irrigoszkópia az endoszkópos vizsgálatnál kevesebb megterheléssel jár. Általában akkor végezzük, ha szűkület (benignus/malignus) miatt az endoszkóp nem vezethető fel, vagy a vizsgálat csak részleges, és a proximalis vastagbélszakaszt is ábrázolni kívánjuk. A colitis ulcerosa korai, akut fázisában az irrigoszkópia kórjelző ereje csekély; a colon granulált, sérülékeny, tágulat lehet jelen. Előrehaladott esetben a nyálkahártya az oedema miatt vaskos, felületes fekélyek miatt finoman csipkézett, egyenetlen. Krónikus esetben az érintett bélszakasz megrövidül, harántredői eltűnnek, a lumen szűkül, a nyálkahártya sorvadt, polypoid képletek látszanak, a bélszakasz csőszerű képet mutat (7.16. ábra).

7.16. ábra. Polypot utánzó nyálkahártya nem aktív colitis ulcerosában

Súlyos, heveny gyulladásban a nem invazív leukocyta-szcintigráfia (99-mTc-HMPAO izotóppal jelzett fehérvérsejtek) ábrázolja a gyulladás kiterjedését, mértékét. A has ultrahang- és CT-vizsgálata kevéssé hasznos a kórisme felállításában. Típusos esetben a fal megvastagodása látható az érintett szakaszon.

Szövődmények

A betegség helyi és szisztémás (extraintestinalis) szövődményekkel járhat együtt. A helyi szövődmények közül a toxikus tágulat (dilatatio) és a jelentős vérzés miatt korai műtét válhat szükségessé. A toxikus tágulat bármely életkorban megjelenhet, az esetek 2–5%-ában fordul elő, általában a súlyos aktivitással járó pancolitis szövődménye. Kialakulását opiátok és antikolinerg szerek elősegítik. A gyulladás körülírt területen vascularis ischaemia következményeként transmuralis necrosissal jár, a neurális elemek károsodása hűdést okoz. A bél kitágul, a lumen 5–6 cm is lehet. Intenzív kezelés hatására az állapot megszűnhet, változatlan állapotban azonban a necroticus terület kilyukadhat. Az átfúródás a legsúlyosabb helyi szövődmény, életveszélyes állapot, nagy halálozással. Felismerését nehezíti az, ha a peritonitis tüneteit a gyógyszeres (szteroid-) kezelés elnyomja. Az életet veszélyeztető vérzés ritka, 1% körüli. Műtétre a 6–8 egység vérigény ellenére is folytatódó tartós vérvesztésben, anaemia miatt kerül sor. Gyulladásos állapotot követő szűkület és rák a krónikus lefolyású állapotokban alakul ki, ezek többsége a rectum és a distalis colon területén van. Colitis ulcerosában ritka a perianalis szövődmény. A tályog, a fissura, a sipoly inkább Crohn-betegségre utal.

A Crohn-betegség klinikai képe

A Crohn-betegség az emésztőrendszer transmuralis gyulladása. A gyulladásos folyamat a szájtól a végbélnyílásig bármelyik szakaszon megjelenhet. A rectum ritkán, az ileum gyakran érintett. A gyulladás kiterjedése, mélysége és természete miatt a klinikai képe változékony. Az utóbbi alapján megkülönböztetünk penetráló (sipollyal járó), szűkülettel járó és gyulladásos (sipoly és szűkület nélküli) formákat. Ez a hármas felosztás a molekuláris biológiai és genetikai ismeretek bővülésével minden bizonnyal módosulni fog.

A krónikus, lappangó megjelenésű forma időszakos tünete a múló hasmenés, az étvágytalanság, a hányinger, az átmeneti hőemelkedés, a jobb oldali alhasi fájdalom, esetleg tünetmentes perianalis sipoly. A tünetek ilyenkor évekkel megelőzhetik a kórismét. A heveny formában, az appendicitisszerű kép miatt, sürgős műtét történhet, amelynek során a terminalis ileum akut gyulladása észlelhető.

A betegséget visszatérő tünetek, fellángolások jellemzik, amelyek számával a szövődmények száma emelkedik. Tíz éven belül a Crohn-betegség az esetek 95%-ában ismét aktiválódik. A szövődmények a betegség 35 éves lefolyás során az esetek kb. 80%-ában sebészi beavatkozást is igényelnek. Az első sebészeti beavatkozást követően, öt éven belül, az esetek 15–20%-ában második műtétre is szükség lesz. A korai sebészeti beavatkozás kockázata fokozott, ha már az első hat hónapban szteroidkezelés is szükséges volt, ha a beteg dohányos, ha a betegség csak az ileumban észlelhető és a tünetek között hányinger/hányás szerepel. A lefolyás során csökken a gyulladásos, nő a sipollyal járó és kisebb mértékben a szűkülettel járó kórforma. Rossz a dohányzó betegek kórjóslata (a nem dohányzóval szemben), valamint azoké, akiknél növekedett a TNF-alfa szintje és/vagy epitheloid granulomák vannak jelen.

Ileocolitis

A Crohn-betegség leggyakoribb helye a terminalis ileum és a jobb colonfél. Típusos tünetei: nem véres hasmenés, fogyás, hőemelkedés és jobb oldali, görcsös alhasi fájdalom. A hasmenés oka gyulladásos szekréció, csökkent felszívódás, epesavas, emésztetlen, ozmotikusan aktív béltartalom. Étkezés után a panaszok fokozódnak, a csökkent energiafelvétel tovább rontja a hiányállapotot. A magvas, rostos ételek a szűkületek miatt ileust okozhatnak. A láz tályogképződésre utal, a hasi fájdalom oka gyakran bélszűkület. Az elzáródás mértéke változó, oka az oedemás, gyulladásos fal megvastagodása, az ezt követő hegesedés, zsugorodás. Kiterjedt gyulladás miatt a jobb oldalon hydronephrosis lehet az ureter beszűrtsége miatt. Fizikális vizsgálattal az alhas jobb oldalában nyomásérzékenység, változó méretű, bélkacsokból álló konglomerátum tapintható. A bélkacsok egymáshoz, vagy a környező szövetekhez tapadhatnak, a mély fekélyek a bélfal rétegein keresztül fedetten átfúródnak, tályogot vagy sipolyt hozva létre. A sipolyok lehetnek külsők: entero-, cutan, vaginalis, vagy belsők: entero-enteralis, entero-, colicus, gastricus, vesicalis formák. A sipolyok a szűkület proximalis területéből indulnak, béltartalommal táplálják a járatot. A képződés heveny tünetekkel (fájdalom, láz) járhat együtt, lehet tünetszegény, esetleg tünetmentes.

Jejunoileitis

A vékonybél kiterjedt gyulladása az emésztő és felszívó felszín károsodásának mértékével arányos tüneteket okoz. Aktív gyulladásban a hasmenés a vezető tünet. A hasmenés oka a gyulladásos exsudatum, a fehérjevesztés. A belek közti sipolyok, a proximalis bélszakasz dysbacteriosisát okozzák, amely tovább rontja az emésztést. Hypalbuminaemia, vitaminhiány (víz- és zsíroldékony vitaminok, B12), hypocalcaemia és hypomagnesaemia, hyperoxaluria alakulhat ki. Ez utóbbi vesekövességet okoz.

Crohn-colitis és perianalis Crohn-betegség

A Crohn-colitis és a perianalis Crohn-betegség tünetei: gyengeség, hasmenés, láz, görcsös hasi fájdalom, a széklet véres is lehet, de nem ez a vezető tünet (lásd 7.37. táblázat). A gyulladás érintheti az egész vastagbelet, máskor az érintetteket ép szakaszok követik. A gyulladás inkább jobb oldali, illetve proximalis irányban súlyosbodik. A jelentős vérzés, toxikus megacolon ritka, életveszélyes vérzés előfordul. A fájdalmat a híg béltartalom gyulladásos szűkületen történő átjuttatása váltja ki. A fibrosisos szűkület a krónikus folyamat eredménye, bélelzáródás tüneteit okozza. A penetráló, sipolyozó formában a gyomor, a nyombél, a rectum, a hüvely és a vékonybél felé nyitott sipolyok jöhetnek létre. A rectum distalis területén elhelyezkedő Crohn-betegség károsíthatja a sphincterműködést, inkontinenciát okozhat, perirectalis, perianalis sipoly, tályog, idővel heges rectalis és/vagy analis szűkület alakulhat ki.

Ritka elhelyezkedésű formák

Ritka a gastroduodenalis elhelyezkedés, amelyben gastritist, bulbitist, atípusos nyombélfekélyt találunk (7.17. ábra). A Crohn-betegség jeleit elsősorban a leszálló duodenum területén észleljük, amely ürülési zavart okozhat. Egyéb elhelyezkedés: a betegség a szájban felületes fekélyek (aphtha), a nyelőcsőben odynophagia, dysphagia formájában jelentkezik.

7.17. ábra. Crohn-fekély a nyombélben

Az aktivitás mértékének meghatározására a beteg tüneteiből és a laboratóriumi adatokból képzett pontok összességét (Crohn’s Disease Activity Index – CDAI) használjuk. Ennek alapján inaktív, enyhe, közepes és súlyos állapotokat különböztetünk meg.

Laboratóriumi eredmények

A laboratóriumi eredmények a gyulladásos reakció mértékéről tájékoztatnak, kórismét azonban nem adnak. Gyorsult vörösvérsejt-süllyedést, anaemiát, az akutfázis-fehérjék (CRP, orosomucoid), a fibrinogén a vérlemezkeszám növekedését, hypoalbuminaemiát, leukocytosist találunk. Az anti-Saccharomyces cerevisiae antitest (ASCA) a Crohn-betegek 30–50%-ában, a colitis ulcerosás betegek 1%-ában mutatható ki, a pANCA viszont colitis ulcerosában észlelhető kb. 90%-ban. A jellemző kórjelző értékű eltérések éppen a kérdéses esetekben (indeterminate colitis) segítenek a legkevesebbet. A székletben kimutatható kalprotektin a neutrophil leukocytákból származik, szintje a gyulladással összefügg, hasznos az irritabilis bél szindróma elkülönítésében.

Endoszkópos vizsgálat

A kórismét a klinikai adatok összessége adja, ebben fontos szerepe van az endoszkópiának és a biopsziás minta feldolgozásának. Endoszkópos vizsgálatkor a rectum általában ép, proximalis irányba haladva a gyulladásos reakció egyre súlyosabb. Kezdetben aphtha, majd hosszanti vagy kerek fekélyek láthatók ép környezetben (7.18. ábra). A terminalis ileum kolonoszkóppal, a felső emésztőrendszer gasztroszkóppal, enteroszkóppal vizsgálható (7.19., 7.20. ábra). Korai vagy kétséges vékonybél elhelyezkedésű esetekben segítséget jelent a lenyelhető kapszulaendoszkóp. A kapszulás endoszkópia kórjelző értékű, a vékonybél enteroszkópiája is kórjelző értékű, de kezelési beavatkozásokra nem alkalmas.

7.18. ábra. Vastagbélfekélyek Crohn-betegségben

7.19. ábra. Ép Bauchinbillentyű

7.20. ábra. Terminalis ileum endoszkópos képe

Radiológiai vizsgálat

A vékonybél kettős kontrasztos radiológiai vizsgálata Crohn-betegségben vaskos redőt, aphthosus elváltozásokat, fekélyeket és utcakövezet-szerű képet mutat. Előrehaladott esetben szűkület (zsinór-tünet), sipoly ábrázolódhat, ettől proximalisan pedig tágult bélkacs, a béltartalom haladási akadályának jeleként. A nagy feloldó képességű MRI enteroclysis kórjelző lehetőségei ennél jobbak, a vékonybelet és egész környezetét ábrázolja. Az irrigoszkópia a vastagbélen hasonló morfológiai elváltozásokat mutat. Akkor alkalmazzuk, ha a szűkülettől proximalisan lévő terület kolonoszkóppal nem vizsgálható. Az érintett bélszakaszok, a tályogok és a sipolyok kimutatásában segít a has és a kismedence CT-vizsgálata. Az MRI a rectalis Crohn-betegség és szövődményeinek kimutatásában is segítséget jelent. A transabdominalis ultrahang gyakorlott kézben jól használható a betegség szövődményeinek felismerésére, Doppler-mód alkalmazásával a bélfal gyulladása jól követhető. A rectalis ultrahangvizsgálat a perianalis sipolyok, tályogok kimutatásában nyújt segítséget.

Szövődmények

A Crohn-betegség helyi szövődményei a folyamat transmuralis jellegéből adódnak (sipoly, tályog, átfúródás, helyi peritonitis, subileus, ileus), amelyek változatos formában és változatos időben jelennek meg (7.21., 7.22. ábra).

7.21. ábra. Sipolynyílás Crohn-betegségben

7.22. ábra. Szűkült stomanyílás Crohn-betegségben

Elkülönítő kórisme

A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség elkülönítő kórisméje azonos elvek szerint történik. Az ismert, hasonló tünetekkel és nyálkahártya-elváltozásokkal járó kórképeket kell kizárnunk (lásd pl. 7.37. táblázat és a fertőző bélbetegségek). A csak a vastagbélben elhelyezkedő Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát az endoszkópos kép, a szövettani szerkezet és képalkotó módszerek segítségével el kell különíteni egymástól, amely az esetek 10%-ában kezdetben még nem lehetséges (indeterminate colitis).

Bélen kívüli (extraintestinalis) tünetek

A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség különféle gyulladásos, bélen kívüli szövődménnyel járhat együtt. A társulások inkább a vastagbél gyulladását kísérik, bármelyik szervrendszerben megjelenhetek, és jelentősen befolyásolhatják a kórkép kimenetelét. A háttérben genetikai eltérés (HLA rendszer), nem immun- és immunmechanizmus egyaránt szerepel. Az anti-colonantitest például a bél, ezen kívül a szemben lévő ciliaris epithel-, a chondrocyta és a biliaris epithelsejtekkel reagál. A következő társulások gyakoribbak Crohn-betegségben, mint colitis ulcerosában: a szájnyálkahártya fekélye, az epekő, a pancreatitis, a vesekő, az amyloidosis, a kismedencei folyamathoz társuló cystitis. Közel azonos gyakoriságúak a bőr- és a szemtünetek, az ízületi panaszok. A legtöbb bélen kívüli tünet a colon Crohn-betegségéhez társulva figyelhető meg.

Bőrtünetek

A bőrtünetek közül az erythema nodosumot a Crohn-betegekben (kb. 15%), valamint a colitis ulcerosában is (kb. 4–10%) megtaláljuk, nőkben gyakoribb. A bőrelváltozás a tibia élén előemelkedő fájdalmas, meleg, rózsaszín vagy lilás, fájdalmas csomó. Megjelenése párhuzamos a betegség visszatérésével, az aktivitással, hatékony kezelésre (prednisolon) eltűnik. A ritka pyoderma gangraenosum súlyos bőrelváltozás, inkább colitis ulcerosában (1–5%) látható, megjelenhet a betegség előtt, alatt és a proctocolectomia után is. Vérbő papula, pustula formájában kezdődik, általában trauma után, a lábakon gyakoribb, de bárhol megjelenhet. Az elváltozás helyén a bőr elhal, mély, gennyes, steril fekély alakul ki. Megjelenhet egyedül, lehet többszörös, kiterjedése változó. Az esetek felében lefolyása követi a bélbetegség aktivitását. Kezelése nehéz feladat; ágynyugalom ajánlott, antibiotikum, kálium jodátum, szteroid, azathioprin, dapson, ciclosporin, végül infliximab adásával lehetséges. További ritkább bőrtünetek a necrotizáló cutan vasculitis, amely perifériás gangraenához vezethet, a psoriasis, az epidermolysis bullosa acquisita, valamint az áttéti Crohn-betegség, amely a bőrben, vagy bármely más szövetben típusos granuloma szövettani képével jár együtt.

Szemtünetek

Az episcleritis és az uveitis a leggyakoribb szemtünet IBD-ben. Az episcleritis a betegek 2–5%-ában jelenik meg. Égő, viszkető szemtünet kíséretében az episclera szövetei gyulladttá válnak, kifejezett erezettség, csomók látszanak, a folyamat helyi szteroidkezelésre szorulhat. Az uveitis ritkább (0,5–3%), súlyos gyulladásos reakció, késői szövődményekkel (glaucoma, iris-, szemlencse-károsodás) gyógyulhat. Az uveitis gyakoribb nőkben, mindkét szemet érintheti, alattomos kezdet, lassabb fejlődés és lefolyás jellemzi. Az érintett szem fájdalmas, fénykerülés, látászavar, fejfájás jelenhet meg. Az elváltozások réslámpával ismerhetők fel, helyi szteroidkezelés, mydriaticum szükséges. A cataracta a krónikus szteroidszedés következménye lehet, megelőzésére időszakos szemészeti ellenőrzés szükséges.

Ízületi tünetek

Arthritis az IBD-ben szenvedő betegek 15–50%-ában előfordul. Elsősorban a vastagbél gyulladása esetén láthatók, esetenként egyéb bélen kívüli megjelenéssel együtt. Lehet centrális (gerinc, sacroiliacalis ízületek), illetve perifériás (nagyízületek, kisízületek). A sacroileitis szimmetrikus, lehet tünetszegény és a bélbetegségtől független. A spondylitis ankylopoetica (SPA) a betegek 5–10%-ában található, kezdetben a gerinc, a csípő érintett. A betegek többsége HLA-B27 pozitív. A betegség lefolyása a bélbetegségtől független. A perifériás ízületi gyulladás aszimmetrikus, a folyamat a nagyízületeket érinti és gyakran változó. A gyulladásos tünet lehet heveny vagy idült. Az ízületi gyulladás septicus kórkép esetén bacteriaemia következménye is lehet.

Máj- és epeúti eltérések

Máj- és epeúti károsodásra utalhat a hepatocellularis (SGOT, SGPT) és a cholestaticus enzimek (alkalikus foszfatáz) növekedése 5-aminoszalicilát, sulfasalazin túlérzékenység esetén. Azathioprin és 6-MP az esetek 5%-ában okoz enzimeltérést, szedése cholestasis, a vena hepatica elzáródás, peliosis oka lehet. Ettől a mellékhatástól a 6-thioguanin sem mentes. A methotrexat szedése során steatosis, májfibrosis, cirrhosis jelenhet meg, kialakulását az alkohol fogyasztása segíti. A steatosis az IBD-ben végzett májbiopsziák felében megtalálható, oka a malnutritio, a szteroidkezelés. Az epekövesség az átlagosnál gyakoribb, oka az epesavak hiánya, a felszívódás zavara. Ritkább kórformák a granulomatosus hepatitis, a májamyloidosis, a májtályog.

A primer sclerotizáló cholangitis (PSC) elsősorban colitis ulcerosához társul, az esetek 1–5%-ában fordul elő, az összes PSC eset 90%-a viszont colitis ulcerosában jelenik meg. A vastagbél betegségét biopsziával kell igazolnunk vagy kizárnunk, mert a nyálkahártya endoszkópos képe gyakran szabályos.

Ritkább tünetek és szövődmények

A leggyakoribb urológiai szövődmény a vesekő (kalcium-oxalát) -képződés, az ureter elzáródása, az ileum Crohn-betegségében. Aktív betegségben thrombosis, embolia jelentkezhet a vénás, ritkábban az artériás oldalon. Ennek oka a hypercoaguabilitas, növekedett fibrinogén, thrombocyta, V. és VIII. faktorok; az antitrombin III- és a protein S-hiány előfordulhat. Az osteoporosis oka szteroidkezelés, D-vitamin-hiány, kalciummalabsorptio. Vitaminhiány a sulfasalazinkezelés (folsavhiány), illetve az ileum resectiója miatt (B12-hiány) is kialakulhat.

Kezelés

A gyulladásos bélbetegségek kezelésének megkezdésekor, módosításakor, ismernünk kell a betegség kiterjedését, az aktivitás mértékét, Crohn-betegségben a betegcsoport (gyulladásos, szűkülettel, sipollyal járó) szerinti besorolást. A kezeléskor a bélen kívüli megjelenést, az általános állapotot és az életminőséget is figyelembe kell vennünk. Mindkét betegség lényege a fokozott gyulladásos reakció, a kezelés célja ennek megszüntetése, majd a visszatérés megakadályozása. Az alkalmazott kezeléssel a betegség nem változhat (refrakter), máskor gyógyszerfüggőség figyelhető meg.

Enyhe esetekben a kezelés lépcsőzetes, a súlyos aktivitásban pedig összetett kezeléssel indul, majd leépítjük. Az enyhe, közepes fellángolást aminoszalicilát adásával kezdjük, majd szteroid hozzáadásával folytatjuk. Ezek elégtelensége esetén immunszuppresszió a következő lehetőség. Ha a felsoroltak hatástalanok, vagy mellékhatások miatt nem adhatók, akkor biológiai kezeléstől (anti-TNF-alfa) várhatunk eredményt. A visszatérés alatt a beteg gondozása szükséges. A sebészi ellátásnak, elsősorban a szövődmények kezelésében van szerepe, és csak colitis ulcerosában gyógyító értékű.

Proctitis ulcerosa

Az enyhe és közepesen aktív proctitisben elsőként a mesalazin kúp (1 g/nap) javasolt. A mesalazin enema (1–4 g/nap) hatékony kezelési alternatíva, a kúpok azonban hatékonyabbak lehetnek. A helyi mesalazin- vagy szteroidkezeléssel együtt adott oralis mesalazinkezelés hatékonyabb, mint az egyedüli helyi kezelés.

Bal oldali colitis ulcerosa

A bal oldali colitis ulcerosa enyhe, közepesen aktív formájában oralis mesalazin (> 2 g/nap), valamint helyi aminoszalicilát jön szóba. Az oralis és helyi együttes adás hatékonyabb, mint az egyedüli kezelés. Az oralis aminoszalicilát készítményeket napi négy részre osztva adjuk (dózisai: sulfasalazin 4–6 g/nap, mesalazin 2–4 g/nap). A sulfasalazin (Salazopyrin) 40 éve ismert vegyület, azokötéssel kapcsolt szulfapiridin és 5-aminoszalicilát (5-ASA). Gyulladáscsökkentő hatást az 5-ASA fejt ki, amely azoreduktáz hatására szabadul fel a vastagbélben. A szulfapiridin hordozó szerepet játszik, gyakran oka intoleranciának (hányinger, hányás, fejfájás), mellékhatásnak (pancreatitis, hepato-, nephrotoxicitas, haemolysis). Az intoleráns betegek a csak 5-ASA-tartalmú aminoszalicilátra (mesalazin) általában jól reagálnak, szalicilátallergia azonban megjelenhet. A helyi aminoszalicilát hatása eléri, néhány tanulmány szerint felülmúlja a helyi szteroid hatását. Helyi szteroidkezelésre hydrocortison (100 mg/nap), methylprednisolon (40–80 mg/nap) adható, gyári hab formában, vagy házilag készített kamillaoldatban. A budesonid második generációs szteroid, a májban gyorsan bomlik, mellékhatása kevesebb, a csőre 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Oralis szteroidkezelés a kettős mesalazinkezelés hatástalansága esetén jön szóba.

A distalis colitis remisszióban tartására proctitisben elegendő lehet kúpok alkalmazása (1 vagy 2×500 mg), az ennél kiterjedtebb betegségben pedig enema (2–4 g/alkalom), hetente kétszer. A helyi kezelés együtt adható oralis kezeléssel (sulfasalazin 2 g/nap, olsalazin 1 g/nap, mesalamin 1,5–3 g/nap), amely ebben az esetben is hatékonyabb az egyedüli kezelésnél. A fenntartó kezelés sikere a rendszeres gyógyszerszedés. Az együttműködés javítását szolgálja az utóbbi évben megjelent 1,2 g-os MMX mesalazin tabletta, amely naponta egy (2,4 g) vagy két alkalommal adva (2×1,2 g) 1 éven át az esetek 90%-ában biztosított remissziót.

Kiterjedt colitis ulcerosa

Kiterjedt, enyhe, közepesen aktív colitis ulcerosában a kettős mesalazinkezelés (4 g/nap oralis, 1 g/nap lokális) lehet az első próbálkozás. Az oralis szteroidkezelés azonban gyakran nem kerülhető el, súlyos aktivitásban pedig intézeti kezelés szükséges. Az oralis prednisolon dózisfüggően mérsékli a gyulladást 20–60 mg/nap mennyiségben. Dózisa (1 mg/ttkg/nap) a klinikai tünetek jelentős mérséklődése után (2–4 hét) fokozatosan csökkenthető. A leépítés kezdetben hetenként 5–10 mg, majd a 20 mg/nap tartomány elérése után 2,5–5 mg/hét, az utolsó hétig. A szteroid mellékhatásainak megjelenése (csontritkulás, holdvilágarc, cukorbaj, magas vérnyomás) az adagtól, a kezelés időtartamától és a beteg érzékenységétől függ. Tartós, 3 hónapot meghaladó napi 5 mg szteroid már a csontritkulás kialakulásának kockázata. A szteroid tartós adása egyébként sem alkalmas az elért remisszió fenntartására, ezért a gyakori fellángolás, a folyamatos (3–6 hónapot meghaladó) aktivitás esetén immunszuppresszió szükséges. Azathioprin 1,5–2,5 mg/ttkg/nap adagban hatékony lehet a szteroidra nem reagáló, vagy szteroidfüggő esetek kezelésében, valamint a remisszió fenntartásában. A készítmény hatása 3–6 hónap alatt alakul ki, korai mellékhatása túlérzékenységi reakció: hányinger, láz, hepatitis, pancreatitis; a késői: leukopenia és macrocytás anaemia. A methotrexat nem hatékony a colitis ulcerosa kezelésében. E kezeléssel nem befolyásolható, vagy azokat nem alkalmazható esetben az anti-tumornecrosis faktor gátló (anti-TNF-alfa) indukciós kezelés (5 mg/ttkg) javasolt, ha sebészi beavatkozásra még nincs szükség. A szteroidnak ellenálló esetekben az anti-TNF-alfa-kezeléssel elkerülhető lehet a sürgős műtét, az elektív műtétek arányát azonban ez a kezelés hosszú távon még nem módosította. A peri- és a posztoperatív szövődményekre gyakorolt hatásról a vélemények megoszlanak. A kiterjedt colitis remisszióban tartása sulfasalazin (2–4 g/nap), mesalazin (1,5–3 g/nap) adásával megkísérelhető, a mesalazinnal végzett fenntartó kezelés másik célja a rák megelőzése. A szteroid tartós adása nem kívánatos, az azathioprinkezelés (2–2,5 mg/ttkg/nap) viszont éveken át sikeres lehet. A hatékony anti-TNF-alfa-indukció után fenntartó kezelés javasolt. A kezeléssel nem befolyásolható esetekben colectomia jön szóba.

Súlyos, toxikus colitis ulcerosa

A súlyos, toxikus colitis ulcerosa, amely változatlan aktivitású az oralis és a helyi kezelés ellenére, intézeti megfigyelésre szorul, ahol elsőként a felülfertőződés lehetőségét (Enterobacter-fertőzések, C. difficile-, Cytomegalia-fertőzés) kell kizárnunk. A kezelés alapja vénás szteroid (400 mg hydrocortison, vagy 60–125 mg methylprednisolon naponta). Széles spektrumú antibiotikum (metronidazol, ciprofloxacin) általában nem változtatja meg a lefolyást, mégis a legtöbb ajánlás tartalmazza. A teljes parenteralis táplálásnak nincs szerepe a gyógyulásban, segítheti viszont a leromlott állapotú beteg felkészítését a műtétre és felépülését a műtét után. Az oralis aminoszalicilát a súlyos esetekben hatástalan, a helyi kezelés hatékonysága kérdéses. Toxikus tünetek (láz, leukocytosis, gyakori székürítés, hasi görcs), vagy a megacolon megjelenésekor az antikolinerg szerek, az opiát fokozhatja a colon tágulatát, ezért adását kerülnünk kell. A 7–10 napos hatástalan szteroidkezelés döntést kíván; ciclosporinkezelés vagy sebészi megoldás jön szóba. A keskeny kezelési tartományban jól kormányzott iv. vagy p. os ciclosporin (4 mg/ttkg/nap) az esetek 70–80%-ában mérsékli az akut gyulladást. Azathioprin hozzáadásával pedig a colectomia nagyobb számban elkerülhető. A ciclosporin súlyos mellékhatása a nephrotoxicitas, ezen kívül neurotoxicitás, izomfájdalom, magas vérnyomás, májműködési eltérések jelenhetnek meg. Toxikus megacolon esetén átmenetileg teljes parenteralis táplálást alkalmazunk. A nyomásfokozódás vékonybélszondával szüntethető meg, szélcső és térd-könyök helyzet segíthet a gázmentesítésben. Az átfúródás lehetősége miatt széles spektrumú antibiotikum adását javasolják. Ha a hatékony kezelés ellenére a klinikai kép 2–3 nap elteltével változatlan, műtét szükséges.

Műtét a colitis ulcerosa kezelésében

Colitis ulcerosa műtéti javallata az életet veszélyeztető vérzés, az átfúródás és a szövettanilag bizonyított rák. Az első műtéti megoldás típusa (állandó ileostoma, proctocolectomia, subtotalis colectomia és rectummegtartás) az aktuális helyzettől és a sebésztől függ. Az utóbbi megoldás később lehetőséget teremt az ileoanalis visszaállítás számára. Relatív műtéti javallat a toxikus megacolon, amely megszűnhet, valamint a kezeléssel nem befolyásolható colitis ulcerosa (7.38. táblázat). A bélen kívüli kórformák közül a PSC lefolyása nem változik a colitis műtéti megoldásával. A pyoderma colitis aktivitásával változó formájában a colitis műtéte után esetleg várhatunk javulást. A szteroidra és a splenectomiára sem szűnő haemolyticus anaemia esetén a colectomia terápiás értékű lehet. A műtétek közül az ileoanalis anastomosis (pouch-képzéssel) jelenti a beteg számára a legjobb megoldást. A terminalis ileumból képzett pouch az analis gyűrű megtartásával a betegek többségének elfogadható életminőséget biztosít. Az esetek egy részében azonban pouchitis jelenik meg, amely probiotikum, metronidazol, budesonid enema, vagy ciprofloxacin adásával befolyásolható, állandó ileostoma csak ritkán szükséges.

7.38. táblázat - 7.38. táblázat. Műtét javallatai gyulladásos bélbetegségekben

Colitis ulcerosa

Crohn-betegség

belgyógyászati kezeléssel nem befolyásolható tünetek

belgyógyászati kezeléssel nem befolyásolható szűkület, bélkonglomerátum

toxikus megacolon

jelentős vérzés

nem befolyásolható vastagbélvérzés

nem gyógyuló sipoly vagy tályog

vastagbél-átfúródás

bélelzáródás

vastagbélelzáródás

vastagbél-dysplasia vagy rák

vastagbél-dysplasia vagy rák

belgyógyászati kezeléssel nem befolyásolható perianalis tünetek

vastagbélrák megelőzése


Aktív Crohn-betegség

Az enyhén aktív ileocoecalis formában budesonid adása javasolt 9 mg/nap adagban, az aminoszalicilát és az antibiotikum értéke csekély. A közepesen aktív formában oralis szteroid (1 mg/ttkg/nap), septicus szövődmény gyanúja esetén antibiotikum-kiegészítés (ciprofloxacin/metronidazol 1 g/nap) szükséges. A súlyosan aktív esetben a szteroid iv. majd oralis adása mellett, a relapsusban azathioprin (1,5–2,5 mg/ttkg/nap) vagy merkaptopurin (0,75–1,5 mg/ttkg/nap) kezelés javasolt, intolerancia esetén a methotrexat (25 mg/hét im.) adás jön szóba. A fenti kezeléssel nem befolyásolható, vagy nem alkalmazható esetben anti-TNF-alfa (infliximab/adalimumab/certolizumab-pegol) indukciós kezelés javasolt, ha sebészi beavatkozásra nincs szükség. Az enyhén aktív colon Crohn-betegségben oralis sulfasalazin és szteroid hatékony lehet. Visszatérés esetén immunszuppresszív kezelés, a kezelésnek ellenálló esetben anti-TNF-alfa adása indokolt lehet, ha műtéti megoldásra nincs szükség. A distalis Crohn-betegségben helyi kezelés is szükséges (csőre és/vagy kúp). A közepes/súlyos aktivitású kiterjedt vékonybél elhelyezkedés esetén szteroid és immunszuppresszió javasolt kiegészítő kalória (tápoldat) adása mellett, műtéti javallat hiányában az ellenálló eset biológiai kezelést (anti-TNF-alfa) igényelhet. Nyelőcső/gyomor/nyombél elhelyezkedés esetén a protonpumpagátló kezelés szerepe döntő, a vékonybél elhelyezkedésben alkalmazott kezelési elvek mellett. Alapelv, hogy a szteroidfüggő/ellenálló betegség visszatérése immunszuppresszióra, ennek elégtelensége esetén pedig biológiai kezelésre szorulhat, ha az állapotromlást egyéb (más beavatkozást igénylő) tényezővel (adag, alkalmazás ideje, tályog, tbc) magyarázni nem lehet. Az aktív gyulladás a hatékony kezeléssel néhány héten belül mérséklődik, illetve megszűnik, az elért remissziót pedig fenntartó kezeléssel kell biztosítanunk. Ha első észleléskor a remisszió 5-ASA-kezeléssel elérhető volt, fenntartó kezelésre a készítmény alkalmas lehet. Ismételt visszatérés, vagy szteroidigényt követően a fenntartó kezelésre az 5-ASA, illetve a kortikoszteroid, vagy az antibiotikum alkalmatlan, a sulfasalazin hatékonyságát nem vizsgálták. A budesonid 12 hónap után elveszti hatékonyságát. Hatékony és alkalmas a remisszió fenntartására az azathioprin 2–2,5 mg/ttkg dózisban, a methotrexat 15 mg/hét adagban, ha a beteg a kezelésre remisszóba került. Hatékony a remisszió fenntartására az anti-TNF-alfa kezelés is, ha az indukciós kezelésre a beteg jól válaszolt. A tervezett, rendszeres fenntartó kezelés hatékonysága felülmúlja az epizodikus anti-TNF-alfa kezelés sikerét. Az immunszuppresszió (azathioprin) folytatása a fenntartó anti-TNF-alfa kezelés mellett, 6 hónap után nem jár előnnyel az elhagyással szemben, bár a CRP-értékek a kettős kezeléskor alacsonyabbak. Az endoszkópos gyógyulási ráta 2 évnél 64% a kettős és 61% a monoterápiában részesülteknél.

Az utóbbi évek adatai szerint az immunszuppresszió és az anti-TNF-alfa kezelés a nyálkahártya gyógyulását eredményezheti, és ezek megváltoztatják a Crohn-betegség lefolyását. Ígéretesnek látszik az autológ haematopoieticus őssejt átültetése a kezeléssel nem befolyásolható Crohn-betegségben.

Műtét Crohn-betegségben

Crohn-betegségben a műtéti megoldások a kialakult szövődmények ellátására irányulnak (7.38. táblázat). Gyógyító sebészeti megoldás nem ismert, a takarékos sebészeti ellátás célja a feltétlenül szükséges bélrészek eltávolítása. A betegek több mint fele legalább egyszer sebészi ellátásra szorul. A vékonybél érintettsége esetén 80%, a vastagbél betegségében 50% a beteg esélye műtétre. Az ileocoecalis területen elhelyezkedő, szűkülettel járó esetben műtéti megoldás javasolt. A vékonybélen megjelenő rövid szűkület plasztikával (hosszanti metszés, harántvarrat visszaállítása), vagy csonkolással és elsődleges anastomosissal oldható meg. A tályogképződéssel járó esetben a percutan, vagy sebészi leszívás és antibiotikum-kezelés az első lépés, amelyet szükség esetén műtét (csonkolás és vég a véghez anastomosis) követhet. A vastagbél és a végbél Crohn-betegségében tehermentesítő diverziós megoldás (ileostoma, colostoma) a vastagbél érintettsége szerinti szakaszcsonkolás, vagy colectomia a műtéti lehetőség. Rövid, egyenes irányú szűkület endoszkópos tágítással kezelhető. Az ileoanalis anastomosis, pouch képzésével a gyakori pouchitis miatt Crohn-betegségben nem ajánlott. A műtét utáni visszatérés megelőzésére immunszuppresszió javasolható.

Biológiai kezelés gyulladásos bélbetegségekbenDr. Miheller Pál

A biológiai kezelés elvi alapjai

A külső antigénekre a veleszületett immunrendszer sejtjei válaszolnak először. Az antigénkifejező sejtek és a dendriticus sejtek különböző citokineket termelnek. A citokin-környezet összetételétől függően a naiv CD4+ T helper (Th) sejtek Th1, Th2 vagy más T-sejt alcsoporttá alakulnak. Az egyes T-sejt csoportok maguk is eltérő citokineket termelnek.

Crohn-betegség kialakulásában főként a Th1 citokinek játszanak szerepet. Az IFNγ, IL-18 és az IL-23/IL-12 a Th sejtek Th1 vagy Th2 irányban történő alakulását szabályozzák.

A Th1 sejtek sokféle proinflammatorikus citokint választanak el, amelyek közül legfontosabbak az interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-18, a tumornecrosis faktor alfa (TNFα) és a gamma-interferon. Ezek a citokinek visszacsatolással elősegítik a T-sejtek szaporodását, a fehérvérsejtek bejutását a szövetekbe és a sejtközi adatcserét.

Colitis ulcerosában inkább a Th2 típusú immunválasz módosult, amelyet főként az IL-4, az IL-5, az IL-10 szérumkoncentrációinak növekedése kísér.

A IL-17-et termelő Th17 típusú segítő T-sejteknek szerepük van a gyulladásos bélbetegségek kialakulásában, amelyek IL-17-et termelnek.

A szolúbilis IL-1 jelfogó antagonista (IL-1Ra), a szolúbilis TNFα jelfogó (sTNFαR), az IL-4, IL5 és IL-10, valamint a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) gyulladáscsökkentő hatásúak. E citokinek meggátolják a gyulladásos sejtek érését, és nyugvó fázisban tartják azok előalakjait.

Az egyes citokinek főbb működését gyulladásos bélbetegségben a 7.23. ábra szemlélteti.

7.23. ábra. A gyulladásos bélbetegségek kórtanában szerepet játszó cytokinek és fő működésük. (Zöld nyíl: serkentés; piros nyíl: gátlás.) Az antigének a dendritikus vagy antigénbemutató sejtekkel találkoznak, ennek hatására aktiválódnak és citokineket termelnek. A citokinek hatására Th sejtek Th1 vagy Th2 típusú sejtekké érnek. A kiérő sejttípusnak megfelelő citokintermelés befolyásolja a gyulladás minőségi változóit. A tumornecrosis faktor alfa (TNFα) központi szerepű és gyakorlati jelentőségű, amely számos egyéb gyulladásos folyamatot indít vagy erősít.

A tumornecrosis faktor alfa ellenes kezelés

A TNFα molekula számos ponton befolyásolja a gyulladást. Károsítja a bélnyálkahártya védő működését, serkenti az epithelsejtek és az aktivált T-lymphocyták programozott sejthalálát, fokozza számos gyulladásos mediátor termelését, serkenti a sejttapadó molekulák (inercellular cell-adhesion molecule – ICAM-1 és E-szelektin) megjelenését a sejtmembránon, segíti az epitheliumban lévő lymphocyták szaporodását és mozgását. A TNFα elősegíti a B-lymphocyták, a macrophagok és a neutrophilek működését, az IL-12-től és az IL-18-tól függetlenül fokozza az IFNγ hatását. Elősegíti a szövetkárosító mátrix metalloproteázok (MMP) termelését.

Úgy tűnik, hogy a TNFα meghatározó szerepű a granuloma kialakulásában, az IL-1-gyel és az IL-6-tal együtt jelentős szerepe van az IBD tüneteinek kialakításában és az akutfázis-fehérjék termelésében. Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, rheumatoid arthritisben, psoriasisban, spondylosis ankylopoeticában az egyik központi gyulladásos citokin.

Az infliximab humán-murin kiméra IgG1 típusú monoclonalis antitest, az adalimumab IgG1 típusú, humán anti-TNFα antitest, a certolizumab pegol pegylalt, humanizált immunglobulin, anti-TNFα Fab töredék (fragment).

Az anti-TNFα kezelés indokolt a hagyományos kezelésre nem javuló gyulladásos és sipollyal járó Crohn-betegségben, szteroidfüggőség esetén, kezelésre nem reagáló idült, és súlyos akut colitis ulcerosa esetében, gyulladásos bélbetegséghez társuló emésztőrendszeren kívüli tünetek megjelenésekor, illetve műtét után fenntartó kezelésként, pouchitis kezelésekor és indeterminált colitisben.

A különböző javallatokban az egyes készítményekkel eltérőek a tapasztalatok, különleges esetekben elsőbbségi sorrend is meghatározható. A gyakorlatban a készítmény kiválasztását mégis elsősorban a beteg élethelyzete, lehetőségei és kívánsága, valamint a kezelőorvos tapasztalata határozza meg.

Ha a készítmények elvesztik hatásukat, növelt adaggal újra hatékonyak lehetnek. A hazai alkalmazási előiratok szerint az infliximab az adag növelésével, az adalimumab pedig a kezelések gyakoribbá válásával növeli a hatékonyságát. Tanácsos ezt a lehetőséget kihasználnunk, mielőtt új készítményre váltunk. A második készítmény a tapasztalatok szerint mindig kevésbé hatékony, mintha ugyanazt a szert elsőként alkalmaztuk volna.

Az anti-TNFα-val még nem kezelt betegekben az infliximab azathioprinnel együtt adva hatékonyabb. A humán adalimumab ellen is képződik ugyan antitest, ennek klinikai jelentőségét még nem ismerjük.

Az anti-TNFα szerek mellékhatásai hasonlóak. A kezelés ellenjavallt aktív fertőző betegségben. Gondot kell fordítanunk az aktív és a lappangó tuberculosis kizárására. A kezelés eredménytelenségét okozó, megbúvó hasi, kismedencei vagy perirectalis tályogok is veszélyt jelentenek a tervezett anti-TNFα kezelés megkezdésekor.

Anti-TNFα kezelés során gyakrabban fordulnak elő opportunista fertőzések. A párhuzamos immunszuppresszió (pl. azathioprinnel vagy szteroidfüggő betegségben alkalmazott egyidejű szteroidkezelés) esetében a fertőzések előfordulásának valószínűsége nagyobb.

Klinikai tüneteket okozó szűkület esetében a kezelés csak körültekintő kivizsgálás után kezdhető meg. A gyulladásos szűkületekre jótékony hatású lehet, de a fibrostenoticus szűkületet fokozhatja.

A rosszindulatú betegségek gyakoriságát a TNFα-ellenes kezelés nem növeli, bár egy metaanalízisben a lymphomák kockázati arányát másfélszeresnek találták az anti-TNFα kezelésben részesülőkben. Anti-TNFα és immunmoduláns együttes kezelés során, főként fiatal férfiakban ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphoma fordulhat elő.

Kitapadásgátlók

Ahhoz, hogy az aktivált T-sejtek a kapillárisokból a szövetekbe vándoroljanak, meg kell tapadniuk, és át is kell jutniuk az érfalon. A kitapadáshoz a T-sejteken és az endothelsejteken is különleges jelfogó-jelhordozó fehérjéknek kell megjelenniük. A kapcsolódást gátló monoclonalis antitesteket szelektív antiadhéziós molekulagátlóknak (anti-SAM) nevezzük.

Ilyen az α4-integrin ellenes IgG4 típusú antitest, a natalizumab. Alkalmazása során a neutrophil sejtek kivételével az összes keringő fehérvérsejt száma emelkedik, mert ezek a sejtek nem tudnak a szövetekbe hatolni. Központi idegrendszeri szövődményt okozhat, amelyhez hozzájárult az is, hogy az α4-integrin nem csak a tápcsatornában fordul elő.

Az emésztőrendszerre fajlagosabb α4β7-integrin ellenes antitest, a vedolizumab. A gyógyszer mindkét gyulladásos bélbetegségben indukciós kezelésében eredményes.

Rákos elfajulás IBD-ben

Dr. Nagy Ferenc

Colitis ulcerosában és Crohn-betegségben a bélnyálkahártya rákos elfajulásával számolnunk kell. A rák fokozott kockázata a betegség kiterjedésétől és a betegség tartamától függ. A colitis ulcerosa kockázatát jobban ismerjük. A tumor a gyulladásos bélszakaszban jelenik meg. Fokozza a kockázatot a PSC és az IBD együttes jelenléte. Az utolsó években megjelent metaanalízis szerint a colitises beteg számára a rák kockázata 10 év betegségtartam után 2%, 20 év után 8% és 30 év után 18%, ami az átlagos népességhez képest öt-, tízszeres kockázatot jelent. A rák kialakulását a nyálkahártyán rákelőző állapot (sejt- és sejtmageltérések; dysplasia) előzi meg. Az eltérések észlelésére az endoszkópos szűrés kapcsán kivett, többszörös biopsziás minták szövettani vizsgálata alkalmas. A vizsgálatot a betegség második évtizede után háromévente, harmadik évtizede után kétévente, a negyedikben és PSC jelenléte esetén évente javasolják. A vizsgálat során véletlenszerűen kiválasztott (10–20 cm távolságban) és célzott (gyanús terület) biopsziák történnek. A vizsgálat érzékenysége csekély, költséghatékonysága kérdéses, a dysplasia daganatjelző értéke pedig bizonytalan. Az újabb endoszkópos módszerek (kromoendoszkópia, nagyító endoszkóp, szűkített fényű endoszkópia – Narrow Band Imaging [NBI] technika, confokális lézeres endomikroszkópia, fluoreszcens endoszkópia) a mikroszkópos méretű elváltozások célzott mintavételét teszik lehetővé, ezáltal a dysplasia szűrése hatékonnyá válhat.

IBD és a termékenység

Dr. Nagy Ferenc

Az IBD elsősorban a fiatal felnőttkor betegsége, amely egybeesik a betegek reproduktív időszakával. A betegség kimenetele szempontjából fontos a tudatos gyermekvállalás. A termékenység colitis ulcerosában nem változik, Crohn-betegségben a lakossági átlaghoz képest csökkent. Nőkben, az aktív szakban pár hónapig amenorrhoea jelenhet meg. A terminalis ileum gyulladása kiterjedhet a jobb ovarium, a kismedencei szervek, a gát és a perianalis területre (sipoly, tályog), amely másodlagosan befolyásolhatja a termékenységet. Férfiakban a sulfasalazin csökkenti a spermiumszámot, amely a gyógyszer elhagyása után 2-3 hónap múlva megszűnik. A terhesség szempontjából a legfontosabb tényező az IBD fogamzás idejében észlelt aktivitása. A terhességet a betegség inaktív szakaszára célszerű ütemezni. A spontán vetélés és a fejlődési rendellenességek száma nem különbözik az átlagos lakosságban észlelt adatoktól. A Crohn-betegségben szenvedő anyák újszülötteinek súlya az átlagosnál kisebb, ez colitis ulcerosában nem figyelhető meg. Az IBD kezelésére alkalmas gyógyszerek közül a sulfasalazin, a mesalazin, a szteroid és a loperamid a terhesség alatt biztonsággal alkalmazható. Az azathioprin D veszélyességi osztályba sorolt készítmény (magzati károsodást okozó hatása bizonyított, de előnyei túlsúlyban lehetnek a kockázatokkal szemben), az irodalmi adatok szerint a szedése alatt bekövetkezett terhesség megtartható, a kockázatot azonban az anyának ismernie kell. Ha az anya számára a szer nem feltétlenül szükséges, a kívánt terhesség előtt 3 hónappal kihagyható. Az apa számára a szer elhagyása fokozottan ajánlott, mert az apai gyógyszerszedés miatt megjelenő veleszületett eltérések gyakoribbak. A dán nemzeti kohort tanulmányban a Crohn-betegek terhességének kimenetelét és újszülötteinek (900 újszülött), rendellenességeit az anya különböző gyógyszerelésének ismeretében határozták meg. A korai szülés és a fejlődési rendellenesség gyakoribb volt az azathioprinnel/6-MP-vel kezelt Crohn-betegek között. A tanulmányban azonban nincs adat a kezeltek betegségének aktivitásáról, amely valószínűleg hatással van a terhességre. A difenoxilát és a methotrexat teratogenitásuk miatt nem adható.

Irodalom

1. A felnőttkori gyulladásos bélbetegségek anti-TNF-alfa kezeléséről. A Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium irányelvei. Magyar Belorvosi Archívum, 2009, 4; 293.

2. Blumberg, R.S., Fiedman S.: Inflammatory bowel disease. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 1886.

3. Lichtenstein, G.R., Su C.: Ulcerative colitis. In: Sleisenger and Fordtran’s: Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2006, 2499.

4. Sands, B.E.: Crohn’s disease. In: Sleisenger and Fordtran’s: Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2006, 2459.