Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Immunhiányos betegek tüdőszövődményei

Immunhiányos betegek tüdőszövődményei

Dr. Losonczy György

Az elsődleges és szerzett immunhiányos, a szervátültetésen átesett és daganatos betegek tüdőszövődményei gyakoriak.

Immunhiányos betegek tüdő- fertőzései: általános ismeretek

Az immunhiányos betegek közös jellegzetessége, hogy fertőzéseiket rendszerint kevéssé virulens kórokozók váltják ki, amelyek az ép immunrendszerű egyént nem képesek megbetegíteni. A legnagyobb veszélyt részben a fajlagos ellenszer hiánya miatt nem kezelhető (pl. hepatitis C), részben pedig az olyan gyakran szisztémás fertőzések jelentik, amelyeket multirezisztens bakteriumok váltanak ki (pl. Staphylococcus aureus, enterococcusok, Pseudomonas, Stenotrophomonas, egyes nem tuberculoticus mycobacterium törzsek és Nocardiák, vagy az egyre gyakoribb multirezisztens pneumococcus törzsek). Fertőzéses eredetű tüdőbetegség kialakulása két körülmény kölcsönhatásán múlik. Részben a lehetséges patogén fertőzőképességétől és a fertőzés mértékétől, részben pedig a személy immunológiai védekezőképességétől. Az immunhiányos beteg tüdőfertőzése származhat a „közösségből” (területről), vagy lehet kórházi eredetű. Területi kórokozók között – a földrajzi helytől függően is – számolnunk kell a Mycobacterium tuberculosissal, különféle gombás fertőzésekkel (pl. blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis), Strongyloides stercoralis, Leishmania donovani, Pneumocystis jiroveci, Legionella speciesek, valamint számos vírus okozta fertőzéssel, (influenza, respiratorikus syncytialis vírus, parainfluenza, herpes simplex, cytomegalovirus, varicella-zoster). Gyakori a S. pneumoniae- és a H. influenzae-fertőzés is.

A kórházi eredetű tüdőfertőzések között is különbség tehető aszerint, hogy a fertőzés a beteget folyamatosan ápoló kórházi egységben, vagy valamilyen beavatkozást végző helyen (műtő, röntgen) érte. A betegellátó intézmények egyes részlegeiben más-más jellegzetes kórokozó fordulhat elő a légtérben, az ételben, a különféle felszerelések felszínén, de az ivóvíz is kontaminált lehet Legionellával, Aspergillusszal, vagy például a vancomycinnek ellenálló enterococcusszal. Az immunhiányos betegekben kialakuló fertőzéses szövődmények megjelenésének jellegzetes időrendje van, bár az ettől való eltérések gyakoriak. Az immunhiányos beteg fertőzéseit is azonnal kezelnünk kell tapasztalati alapon. Nem ritka azonban az sem, hogy a kimutatott kórokozóra célzott kezelés csak átmeneti, vagy csekély hatású, mert több fertőzés zajlik egy időben. Jellegzetes például, hogy CMV-fertőzés is zajlik „host versus graft” vagy „graft versus host” reakciók során, vagy Pneumocystis, illetve Toxoplasma pneumonia közben. A röntgenkép is gyakran atípusos, máskor a tüdőgyulladással együtt nem fertőző kórokú tüdőfolyamat is zajlik, például gyógyszermellékhatás következtében (bleomycin, Cytoxan, sulfamethoxazol okozta pneumonitis). A szervezet immunvédekező képességének erősödése nélkül, csak antimikrobás gyógyszerekkel az állapot gyakran nem javul. A neutropenia (G-CSF), illetve az egyidejűleg zajló, immunszuppressziót kiváltó fertőzések (például RSV, CMV) megszüntetése is szükséges. A fertőzött mellkasi folyadékgyülemet drenálni kell, el kell távolítani a már nem feltétlenül szükséges katétereket, ki kell cserélni minden korábban behelyezett tubust és az ezeken megtapadt váladékból bakteriológiai vizsgálatot kell végeznünk. Ki kell zárnunk az áttétes fertőzéses betegségeket, például a központi idegrendszeri nocardiosist vagy cryptococcosist. Szinergista hatású antimikrobás kezelést célszerű alkalmaznunk. A tennivalót gondosan kell mérlegelnünk, így például szisztémás mycosisban szenvedő beteg esetében, akinek mindenképpen gombaellenes kezelést kell adnunk akkor is, ha a veseműködés nem ép (adagmódosítás).

Gondoskodnunk kell a fertőzések megelőzéséről. Ilyen például a szervátültetés, vagy splenectomia előtti vakcináció. Ha az immunszuppresszió már fennáll, akkor csak elölt vagy konjugált oltóanyaggal lehet oltani. Immunglobulin vagy hiperimmunglobulin kezelés jön szóba CMV-fertőzés megelőzésére. Ha a klinikai kép még nem, de a laboratóriumi eredmény már igazol CMV-fertőzést, helyes a preemptív gancyclovirkezelés alkalmazása. Ez az igazolt Aspergillus-fertőzésre is vonatkozik.

Tervezett gyógyszeres immunszuppresszív kezelés előtt (pl. tüdő vagy más szerv átültetése) Pseudomonas vagy Aspergillus kolonizáció lehet az alsó vagy a felső légutakban, a sinusokban. A kolonizációt meg kell szüntetnünk még az immunszuppresszió előtt (6.24. ábra). Ha Toxoplasma gondii, vagy CMV szeronegatív recipiensbe szeropozitív szervet ültetnek, reaktivációs fertőzés jelentkezik. A 6.55. táblázat összefoglalja azt, hogy egyes immunhiányt okozó betegségekben mely immunműködés hiányzik és melyek a leggyakrabban előforduló fertőzések.

6.54. táblázat - 6.55. táblázat. Immunhiányos állapotokat kísérő jellegzetes fertőzések

Hiány

Gyakori ok

Fertőzések

granulocytopenia kemoterápia, AIDS, gyógyszertoxicitás, Felty-szindróma

leukaemia, citotoxikus Pseudomonas, S. aureus, S. epid., streptococcusok

enteralis Gram-neg.,

Aspergillus, Candida, egyéb gombák

neutrophil kemotaxis

diabetes, alkoholizmus, uraemia, Hodgkin-kór, trauma, égés, lusta leukocyta szindróma, kötőszöveti betegségek

neutrophil ölőmechanizmus

krónikus granulomatosus betegség, mieloperoxidáz hiány

S. aureus, E. coli, Candida, Aspergillus, Torulopsis

T-sejt-hiány

AIDS, veleszületett lymrohoma, sarcoidosis, vírusfertőzések, kötőszöveti betegségek, szervátültetés, szteroid kezelés

intracelluláris kórokozók (Legionella, Listeria, mycobacteriumok), HSV, VZV, CMV, EBV, paraziták (Strongyloides, Toxoplasma), gombák (P. jiroveci, Candida, Cryptococcus)

B-sejt-hiány

agammaglobulinaemia (szerzett vagy veleszületett), égés, enteropathiák, lépbetegségek myeloma, akut lymphoid leukaemia, sarlósejtes anaemia, cirrhosis

S. pneumoniae, H. influenzae, Salmonella, Campylobacter speciesek, Giardia lamblia

Splenectomia

S. pneumoniae, H. influaenzae, Salmonella speciesek, Capnocytophagok

Komplement

veleszületett vagy szerzett hiányok

S. aureus, Neisseria speciesek, H. influenzae, S. pneumoniae

Anatómiai okok

iv. katéterek, bemetszések, anastomosis szivárgás, nyálkahártyafekélyek, érelégtelenségek

kolonizáló organizmusok, rezisztens nosocomialis törzsek


6.24. ábra. Krónikus lymphoid leukaemia miatt 11 évvel korábban csontvelő-átültetésen átesett és krónikus GVHD miatt immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg krónikus arcüreggyulladásának röntgenképe. A váladékból Pseudomonas aeruginosa tenyészett ki

Elsődleges immunhiányos állapotok tüdőszövődményei

Elsődlegesnek a veleszületett és nem a kemoterápia, vagy egyéb szerzett betegség miatt kialakuló következményes immunhiányos állapotokat tekintjük. Az elsődleges immunhiányos állapotok krónikus és visszatérő bakteriális és gombafertőzéseket okoznak a légutakban, a bőrön, a sinusokban és az emésztőrendszerben. Visszatérő és egyébként ritkább vírusfertőzések is jellemzőek lehetnek. Fő tüneteik között az állandósult köhögés, a nehézlégzés, a hőemelkedés, a láz, az atípusos bőrpír, a krónikus diarrhoea, gyermekekben a fejlődés és a növekedés visszamaradása, a nyirokszervek fejletlensége mellett nyirokcsomó-nagyobbodás, az idült conjunctivitis és az élő, gyengített vírusvakcinákra adott kóros reakciók szerepelnek.

Az elsődleges immunhiányos állapotok antitest-, komplement- és celluláris hiányállapotokra oszthatók fel.

Antitest (B-sejt) -hiányok

A B-sejtekhez kötődő antitest-hiányokra S. pneumoniae, H. influenzae és S. aureus okozta visszatérő sino-pulmonaris fertőzések a legjellemzőbbek, de gyakoribbak az autoimmun betegségek, sőt a hematológiai betegségek is. Öröklött immunglobulin-A-hiány 0,14%-ban fordul elő. Kisebb hányadukra jellemző csak a visszatérő felső légúti és tüdő, ritkábban emésztőrendszeri fertőzés. Az IgA-hiányhoz társuló IgG-hiányos állapot esetén iv. immunglobulin adása indokolt. Az IgE-termelődés fokozott lehet, így anaphylaxiás reakció kialakulhat. Az X-kromoszómához kötött agammaglobulinaemia ötvenezer egyén közül egyet érint. A B-sejt érésében fontos szerepet játszó Bruton tirozinkináz mutációja okozza a tipikusan B-sejt-immunhiányt. A nagy halálozást többnyire a tüdő fertőzéses szövődményei (visszatérő légúti fertőzések, bronchiectasia, cor pulmonale) okozzák. Nagy adagú intravénás immunglobulin (IVIG) indokolt antimikrobás kezelés mellett. Bronchiectasiában fontos a hörgőváladék kiürítésének segítése. Az úgynevezett gyakori változatos immunhiány („common variable immunodeficiency”, CVI) sokkal gyakoribb, családi megjelenésű, de az öröklésmenet feltáratlan azon túl, hogy a betegség a 6-os kromoszómához kötődik. A visszatérő sino-pulmonalis fertőzések bronchiectasiához vezetnek. A légzésvizsgálat kevert obstruktív és restriktív ventilációs zavart, a röntgenkép pedig reticularis/interstitialis árnyékot mutat. A IgG-alosztály különféle hiányai, az IgA-hiány, valamint az IgA-, IgE- és IgG-hiánnyal, de nagy IgM-koncentrációval járó veleszületett immunglobulin-hiányok pulmonológiai következményei hasonlóak.

A C3 komplement komponens veleszületett hiányállapotai gennyes fertőzéseket, a C5-9 (membrán-attak) komplex hiánya pedig jellegzetesen N. meningitidis, vagy N. gonorrhoeae által keltett gyulladást okoz. A C1 észteráz hiánya a pruritusszal nem járó angiooedema (herediter angioneurotikus oedema, HANO) kóroka. Angiooedema alakul ki a szervezet számos helyén, de életveszélyes a gégeoedema lehet. Ha felnőttkorban jelenik meg, akkor nem öröklődő és gyakran rosszindulatú alapbetegség tünete. A roham danazollal vagy C1 inhibitor szubsztitúcióval kezelhető.

A sejtes immunválasz zavarai

A celluláris immunitás zavara következtében főként opportunista intracelluláris patogének által keltett légzőszervi fertőzések jelentkeznek, például P. jiroveci, Toxoplasma gondii, Candida, Aspergillus, vírusok (főként a herpescsalád), és néhány intracelluláris baktérium, mint a mycobacteriumok és a Listeria. A sejtes immunitás zavarait gyakran a humoralis rendszer és a phagocyta védelem részleges zavarai kísérik.

DiGeorge-szindróma. A betegek gyermekek számos veleszületett fejlődési rendellenességtől szenvednek: a thymus és a parathyreoidea hypo- vagy aplasiája, többszörös vitium, oesophagealis atresia, uvulahasadék, szájpadhasadék, mandibulahypoplasia, hypertelorismus, fülkagylók torzulása. A sejtes immunhiány lehet súlyos, vagy csak részleges. Az életkor előre haladtával az immunrendszer működése javul, mert extrathymicus T-sejt-képző helyek alakulnak ki. A CD3 és CD4 sejtszám csökken, a CD8 sejtszám akár fokozott is lehet. A fertőzések iránti fogékonyság a CD4 sejtszám csökkenésének mértékével szorosan összefügg. A B-sejtek száma és az immunglobulinszintézis rendszerint normális. A kialakuló pneumoniák jellegzetes kórokai gombák, Gram-negatív baktériumok és P. jiroveci, de gyakoriak a herpes- és a kanyaróvírusok is.

Súlyos összetett immunhiány (SCID). A T- és a B-sejtek közös érési zavara, amely a sejtes és a humorális immunitás együttes gyengeségét váltja ki. Lymphopenia (< 1000 μl) áll fenn, de a B-sejt-szám normális, az IgG-szint igen kicsi. Klinikailag a korai kisgyermekkorban már elkezdődő súlyos, főként respiratorikus rendszert érintő opportunista kórokozók által előidézett, mucocutan fertőzések, hasmenés jellemzi a kórképet. Pneumocystosis, legionellosis, ismétlődő vírusfertőzések gyakoriak. Mellkasi röntgenfelvételen a thymusárnyék hiánya felhívja a figyelmet a SCID lehetőségére. Intravénás immunglobulin (IVIG) és P. jiroveci megelőzés helyett ma már a haemopoeticus őssejtátültetés a betegség ajánlott kezelési módja.

Purin-nukleozid-foszforiláz-hiány. Sejtes immunhiányos állapot, disszeminált vírusfertőzések, P. jiroveci-fertőzés, mucocutan candidiasis és idült hasmenés jellemzi. A betegek jelentős hányadában neurológiai tünetek is megjelennek, majd autoimmun betegség is kialakulhat.

Wiskott–Aldrich-szindróma. Mivel az X-kromoszómához kötötten öröklődik, fiúkban kialakuló T- és B-sejtes lymphopenia és immunglobulinhiány, csökkent trombocytaszám és -működés, klinikailag pedig visszatérő felső és alsó légúti fertőzések, idült pneumoniák és az atopiás dermatitishez hasonló bőrbetegség képezik a tüneteket. Tünetek: pyoderma és cellulitis ekcémaszerű kiütésekkel, középfülgyulladással, állandósult otorrhoeával és mastoiditisszel. Az idült pneumoniák leggyakrabban azonosított kórokozói S. pneumoniae, H. influenzae, herpesvírus és P. jiroveci.

Ataxia teleangiectasia. A szindrómát súlyos összetett sejtes és humorális immunhiány, valamint a Purkinje-sejtek sorvadása miatt cerebellaris ataxia kíséri. A teleangiectasiák főként a szemben és a bőrön jelennek meg. A visszatérő sino-pulmonalis fertőzések nyomán bronchiectasia fejlődik ki. A leggyakoribb kórokozók a S. aureus és más tokos baktériumok. Nem ritkák a daganatok, főként a non-Hodgkin-lymphoma és az emlőrák, amelyek kialakulásában a fokozott radioszenzitivitás is szerepet játszik. A klinikai képet tovább tarkítja az inzulinrezisztenciával kapcsolatos diabetes mellitus, a gonadalis agenesis és a korai öregedés.

Phagocyta-rendellenességek

A phagocytaszám csökkenése. A neutrophil granulocyták számának ciklikus csökkenése (< 1000 μl) jellemzi a Felty-szindrómát, a Kostmann-szindrómát, a Shwachman–Diamond-szindrómát és az autoimmun neutropeniát. A monocytosis miatt súlyos fertőzések nem alakulnak ki, de az érintett betegekben gyakoribbak a légutak fertőzései, valamint a furunculosis, a bőr alatti tályogok és a középfülgyulladás. A jellemző kórokozók a S. aureus, a P. aeruginosa és az enteralis baktériumok.

A phagocyta működés eltérései. Idült granulomatosus betegség (CGD): A phagocyták membránhoz kötött NADPH oxidáz enzimjének zavara, amely miatt a phagocyták nem termelnek szuperoxidot, hidrogénperoxidot és más olyan vegyületeket, amelyek a baktériumölő működésükhöz elengedhetetlenek. A zavar a phagocyták csökkent redukciós képessége alapján mutatható ki. A fiú-lány arány 6:1. A CGD-s betegekben gyorsult a süllyedés, a növekedett fehérvérsejtszám, a kóros mellkasröntgenkép és a hypergammaglobulinaemia is jellemző. A tüdőben visszatérő és súlyos fertőzések zajlanak bronchopneumonia, empyema, tályog formájában, hilusi lymphadenopathiával. A legtöbb CGD-ben szenvedő fiatal felnőttben a mellkasfelvételen idült kétoldali beszűrődés látható és a légzésfunkció kevert obstruktív és restriktív ventilációs zavart jelez. A leggyakoribb kórokozó a S. aureus, de nem ritka az E. coli, a Klebsiella és a bélbaktériumok, a Pseudomonas, a Serratia, a Salmonella, de CGD-s betegekben előfordul tuberculoticus és atípusos mycobacteriosis, P. jiroveci, valamint Nocardia is. Tályogképződés a nyirokcsomók területén, a májban, a tüdőben, a bőrben, a sinusokban és az emésztőrendszerben is előfordul. A kezelésre és a megelőzésre antibiotikum és gamma-interferon használható.

Glükóz-6-foszfát dehidrogenáz-hiány. A baktériumölő képesség fenntartásához elengedhetetlen oxigéngyökök képzése elégtelen, a következményes klinikai kép hasonlít a CGD-hez.

Chediak–Higashi-szindróma. A zavar lényege a granulocyták baktériumölő fegyverzetét tároló lysosomák és a phagocytált kórokozókat tartalmazó phagosomák egybeolvadási zavara. A betegek visszatérő felső légúti fertőzésben, otitis mediában, sinusitisben, pharyngitisben és nem ritkán bronchopneumoniában és gyakori bőrfertőzésben szenvednek. Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók és gombák egyaránt gyakori kórokozók. A visszatérő és nem parenchymás regenerációval gyógyuló fertőzések nyomán a tüdőben lymphomaszerű, a kifejezett histiocytaburjánzás nyomán akár légzési elégtelenség is kialakulhat. Az állapot onkológiai értelemben nem rosszindulatú. Anaemia és hypersplenia, valamint thrombopathia kíséri, míg a melanocyták kóros pigmentanyagcseréje miatt albinismus vagy hypopigmentatio is tarkíthatja a klinikai képet. Sikeres csontvelő-átültetés nélkül rendszerint végzetes kimenetelű betegség.

Leukocytaadhéziós zavarok. A leukocytaadhéziót segítő CD11/CD18 jelfogó komplex részét képező α2-integrinek hiányát visszatérő, necrosissal járó, nem gyógyuló gyulladások jellemzik a felső és az alsó légutakban, a bőrben, a nyálkahártyákon és az emésztőrendszerben. Bár a perifériás vérben akár 15–150 ezer is lehet a neutrophilszám, a fehérvérsejtek a fertőzött helyre nem jutnak el. A kórokozók Gram-negatív és -pozitív baktériumok, gombák.

Hyperimmunglobulin-E-szindróma: Jób-szindrómának is hívják, jelentős mértékű az IgE polyclonalis szintézise (2000 IU/mL feletti szárumszint), amelyet enyhe eosinophilia kísér. Allergia nem jellemző. Durva arcbőr, idült ekcémaszerű kiütések, bőr és bőralatti hidegtályogok és mucocutan candidiasis jellemző. Mindezt a csontszövet megkevesbedése és következményesen gyakori csonttörések kísérik. A hidegtályogokban leginkább S. aureus mutatható ki. Visszatérő bronchitis, tüdőgyulladás is kialakul következményes súlyos bronchiectasiával, tüdőtályoggal, empyemával, pneumatokelével, esetleg bronchopleuralis fistulával. Leggyakoribb kórokozók a S. aurens és a H. influenzae, de másodlagos fertőzésként a tüdőtályogoknál Pseudomonas és Aspergillus is gyakori. A kezelés/megelőzés szűk spektrumú (S. aureusra hatékony) antibiotikummal, vagy Sumetrolimmal történik. Intravénás immunglobulin vagy IFN-gamma egyes esetekben javíthat a beteg állapotán.

Tüdőszövődmények humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben és szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS)

A HIV-fertőzött betegek több, mint 50%-ában ambulánsan is kezelhető felső légúti fertőzésekkel találkozhatunk. A rosszabb állapotú, kezeletlen AIDS-es betegekben az immunszuppresszió súlyosbodik, a fertőzéses betegségek megjelenésének kockázata egyre fokozottabb. A különféle tüdőszövődmények (6.56. táblázat) tipikus ideje a CD4 lymphocytaszám csökkenésének mértékével függ össze (lásd a 3. fejezet 14. táblázatát).

6.55. táblázat - 6.56. táblázat. AIDS-es betegek leggyakoribb tüdőszövődményei

baktériumfertőzés (bronchitis, pneumonia)

45,5%

Pneumocystis jiroveci

27%

Kaposi-sarcoma

7%

bronchitis

5%

M. tuberculosis

4,3%

nem tubercuiotikus mycobacterium

4%

lymphoma

2,1%

egyéb


A fertőző betegség fellángolás, vagy friss fertőzés eredménye lehet. A klinikai tüneteket „torzítják” a megelőzés vagy a kezelés miatt adott gyógyszerek, különféle gyógyszerreakciók és a többféle gyógyszerek közötti esetleges kölcsönhatások. HIV-fertőzött, AIDS-es betegben gyakoribbak a gyógyszerek által kiváltott bőrreakciók, csontvelő-szuppresszió és májkárosodás.

6.25. a. ábra. Előrehaladott AIDS-ben szenvedő beteg Pneumocystis carinii pneumoniájának hagyományos röntgen- (a) és CT- (b,c) képe

6.25. b. ábra.

6.25. c. ábra.

A HIV-fertőzés korszerű HAART-kezelése (nagyon hatékony antiretrovirális kezelés) fokozatosan helyreállítja az immunműködést és csökkenti a tüdőfertőzések esélyét. A HAART nyomán azonban egy új tünetegyüttes jelenik meg, az immunológiai helyreállítás (rekonstitúciós) tünetegyüttes. Ez alatt az értendő, hogy a HAART-kezelés megindítása után az AIDS-es betegben zajló fertőzésekhez sok esetben fokozott gyulladásos reakciók, hyperacut immunológiai válasz társul (az immunműködés rendeződése nyomán). Ezzel magyarázható a HAART alatt kifejlődő hyperacut P. carinii pneumonia, a M. avium intracellularét kísérő tüdőgyulladás, illetve más szervek fertőzéseinek (pl. CMV okozta vitreitis és retinitis, a Cryptococcus-fertőzés miatti meningitis és necrotizáló lymphadenitis, a C-vírus okozta hepatitis) cryoglobulinaemiával és következményes veseelégtelenséggel. Súlyos és nem típusos fertőző betegségekkel kell tehát számolnunk, bár az új fertőzések kockázata egyértelműen csökken.

Az AIDS-es betegek opportunista tüdőfertőzéseinek kórisméjében a következő szempontok érdemelnek különös figyelmet:

• A tüdőn kívüli tünetekkel jelentkező HIV-fertőzött betegek több, mint 10%-ában már csökkent a diffúziós kapacitás még akkor is, ha a tüdőszövődmény még nem mutatható ki. Különösen vonatkozik ez az intravénás kábítószert használókra és a dohányosokra.

• A fertőzések megelőzése rendszerint hatékony. Ha mégis megjelenik a fertőzés, akkor tisztáznunk kell, hogy a beteg valóban szedte-e az előírt készítményt, nem alakult-e ki közben felszívódási zavar, illetve gyógyszer-rezisztencia, nem áll-e fenn társuló fertőzés, vagy rosszindulatú daganat. Candidiasist például nem lehet megszüntetni, ha közben herpes simplex vírus-fertőzés, vagy pneumocytosist, ha közben CMV-fertőzés, vagy a légutak tisztulását mechanikus légúti szűkület gátolja.

• HIV-fertőzöttekben gyakoriak a szokatlan gyógyszerreakciók.

• Törekednünk kell a mikrobiológiai kórismére. Produktív köhögés esetében köpettenyésztés (+ Gram-festés utáni mikroszkópia), improduktív köhögés során kiváltott köpetürítés, vagy bronchoszkópos mintavétel. Utóbbi lehet védett kefe, BAL vagy biopszia. Biopsziára szükség lehet például akkor, ha CMV, vagy M. avium komplex okozta fertőzés igazolódik.

• A pulmonalis szövődmény kórokára utalhat a radiológiai kép is (6.57. táblázat).

6.56. táblázat - 6.57. táblázat. AIDS-es betegek opportunista tüdőfertőzéseinek radiológiai megjelenési formái

Diffúz beszűrődés

Üregképződés

Hilusi lymphadenopathia

Körülírt beszűrődés

Nodularis károsodás

Pleuralis folyadék

P. jiroveci

tbc

tbc

Legionella speciesek

Cryptococcus neoformans

tbc

Tuberculosis

Pyogen baktériumok

Lymphoma

tbc

Histoplasma capsulatum

gomba

T. gondii

Aspergillosis

Kaposi-sarcoma

P. jiroveci

tbc

pyogen

Histoplasma capsulatum

Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans

S. pneumoniae

P. jiroveci

lymphoma, Kaposi-sarcoma

P. jiroveci és más kórokozók együtt

P. jiroveci

Rhodococcus equii

Akut HIV

Kaposi-sarcoma

lymphoma

sarcoma

Lymphocytás interstitialis pneumonitis

Septicus embolia

Akut EPV

Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformans

Septicus embolia


Az egyébként bizonyos kóroki tényezőkre „tipikusnak” tartott radiológiai kép gyakran megváltozik az immunhiány és többféle tüdőbetegség (vagy gyógyszertoxicitás) egyidejű fennállása miatt. Diffúz alveolaris vagy „interstitialis” árnyék alakul ki P. jiroveci, T. gondii, CMV, mycobacterium, Histoplasma vagy Coccidioides okozta fertőzésben. Ha ezen patogének okozta pneumonia inhomogén árnyékot ad, feltételezhető, hogy a mellkasröntgen korábban sem volt ép, légúti szűkület, elzáródás (pl. tumor, vagy Strongyloides stercoralis-fertőzés), vagy részleges pneumothorax áll fenn.

Ha AIDS-es, septicus állapotú betegben diffúz, interstitialis árnyék mutatható ki és egyébként anti-Pneumocystis megelőző kezelést kap, főként mycobacterialis, Legionella- vagy Cryptococcus neoformans-fertőzésre kell gondolnunk. Körülírt beszűrődés esetében gennykeltő kórokozó, mycobacterium, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, vírus vagy ezek együttese (pl. CMV és P. jiroveci) lehet a kórokozó. Mindezek a fertőzések üreget is képezhetnek, különösen a Staphylococcus, a Klebsiella, a S. pneumoniae vagy a M. tuberculosis. Nodularis károsodás esetében daganatáttét, vagy haematogen fertőzés valószínűsíthető. Jellemző, hogy a kisebb nodulusból később üreg alakul ki. Kaposi-sarcomában, toxoplasmosisban, tbc-ben, atípusos mycobacteriosisban vagy cryptococcosisban. AIDS-es és a jobb szívfelet érintő endocarditisben szenvedő betegben „szokatlan” kórokozók lehetnek a tüdő nodularis árnyékai mögött, pl. Bartonella, Rhodococcus, Candida, Salmonella. A mediastinalis/hilusi lymphadenomegalia gyakori AIDS-ben, még közel normális CD4 szám esetében is. Csökkenő CD4 szám nyomán egyre nagyobb az esély arra, hogy a lymphadenomegaliát daganat okozza, bár szóba jön gomba, CMV és mycobacterialis fertőzés is. Pleuralis folyadék esetében tbc-t, gennykeltő baktériumot és daganatot kell kizárnunk.

A tüdő daganatos betegségei AIDS-ben gyakran interstitialis árnyék formájában jelennek meg.

• A perifériás vér CD4 száma alapján a különféle fertőzések iránti fogékonyságra következtetnünk. A vérben lévő víruskópiák száma a betegség általános kórjóslatára utal inkább. HIV-es betegben figyelmeztető jelnek kell tekintenünk a nehezen gyógyuló, területen szerzett tüdőgyulladást, amelynek kórokozója S. pneumoniae, H. influenzae vagy Mycoplasma, esetleg Legionella. Tbc bármilyen CD4 szám esetén megjelenhet, de valószínűsége fokozódik, ahogy a CD4 szám 500/μl alá csökken.

• Idült vagy visszatérő Pseudomonas- vagy Aspergillus-fertőzéssel kapcsolatos sinusitis immunhiányos betegben tüdőgyulladás oka lehet.

• A különféle tüdőszövődmények aránya a földrajzi helytől és a HIV átadásának módjától is függ.

Tüdőszövődmények csontvelő- és őssejtátültetés után

A csontvelő- és őssejtátültetés különböző betegségek egyre gyakrabban alkalmazott kezelési módja.

A különböző tüdőszövődmények megjelenésének jellegzetes ideje

E szövődmények lehetnek fertőzéses és nem fertőzéses eredetűek (6.58. táblázat)

6.57. táblázat - 6.58. táblázat. Csontvelő- vagy őssejtátültetés után megjelenő tüdőszövődmények

Fertőzéses eredetű

Pneumonia, bronchopneumonia

Baktérium

Vírus

Gomba

Protozoon

Nem fertőzéses eredetű

Idiopathiás pneumonia szindróma

Diffúz alveolaris haemorrhagia

Tüdőoedema szindrómák

Bronchiolitis obliterans

Bronchiolitis obliterans organizálódó pneumonia

Pulmonalis venoocclusiv betegség


A tüdőszövődmények aszerint is csoportosíthatók, hogy az új csontvelő megtelepedése („engraftment”) előtt (1-4 hét az átültetés után), a megtelepedés alatt (láz, azotaemia), a korai-késői megtelepedés utáni időszakban (5 hét – 1 év), vagy még később lépnek-e fel. E szövődmények azonban bármikor előfordulhatnak, és figyelembe kell vennünk azt is, hogy sokszor nem is derül ki, mi is volt a szövődmény kóroka. Az átültetés utáni korai időszakban a neutropenia következményei uralják a képet: HSV (szeropozitív recipiensek), más légzőszervi vírusok (CMV), Aspergillus, Candida, Gram-pozitív és -negatív baktériumok. Ebben az időszakban jelentkeznek a különféle tüdőoedema szindrómák is. Vírusfertőzések a csontvelő megtapadása után is gyakoriak, amikor a T-sejt-működés még nem normális. Ki kell zárnunk a P. jiroveci, a Toxoplasma gondii és a különféle gombafertőzéseket is. Az antivirális és a trimethoprim-sulfamethoxazol megelőzés általában kivédi a gyakori vírus- és gombafertőzéseket.

Akikben az immunhiány állandósult, bármikor kialakulhat például Legionella, Nocardia, Mycoplasma, Mycobacterium, Strongyloides stercoralis, Cryptosporodium, vagy EBV okozta fertőzés (utóbbi vezet a poszttranszplantációs lymphoproliferativ rendellenességhez – PTLD). Ha hypogammaglobulinaemia a fő zavar, akkor S. pneumoniae-, Neisseria meningitidis- vagy Haemophilus influenzae-fertőzés valószínűsíthető.

A syngen (autológ) és az allotranszplantátum recipiensek között a GVHD kialakulása (utóbbiakban) jelenti a nagy különbséget. A GVHD folyamatos immunhiányt és opportunista fertőzésveszélyt jelent. A tüdőszövődmények tünetei és jelei gyakran nem jellegzetesek, sőt az egyébként gyakori kóros eltérések, mint a tachypnoe, a láz, a köhögés és a crepitatio olykor meg sem jelennek. A mellkas-röntgenfelvételen megjelenő beszűrődés terelheti a figyelmet először a tüdőszövődményre. A beszűrődés lehet gócos, többgócú vagy diffúz.

Gócos eltérések. Ha széles spektrumú antibiotikummal kezelt betegekben a szervátültetés után gócos röntgenárnyék alakul ki, akkor az esetek 80%-ában gombafertőzésről van szó. Lehet azonban Legionella, Nocardia, vagy esetleg lymphoma-relapsus, ha ez volt a csontvelő-átültetés eredeti oka. Gondolnunk kell bronchiolitis obliteransra, valamint tüdőemboliára is. Intenzív kemoterápia vagy radioterápia kapcsán kialakuló desquamaló oropharyngealis mucositis mellett főként az alsó lebenyekben kialakuló beszűrődés, árnyék esetén elsősorban aspirációs eredetre gondoljunk. Gócos árnyék esetén, ha a 48–72 órán át adott széles spektrumú antibiotikum-kezelés ellenére nincs javulás, akkor szövettani minta vétele (tűbiopszia, bronchoszkópia, nyílt tüdőbiopszia) válhat szükségessé.

Kétoldali, diffúz röntgenárnyék esetében mindig gondoljunk oedema lehetőségére és ne csak fertőzésre. Nyílt tüdőbiopsziás vizsgálatok alapján ugyanis az első 30 napban az ilyen röntgenárnyékoknak csak mintegy 20%-a bizonyult fertőzéses eredetűnek. Az ok inkább a tüdőoedema szindrómák közül valamelyik, például keringési elégtelenség a túlzott folyadékpótlás miatt, akut respirációs distressz szindróma, amely az egyik gyógyszer toxicitásának, esetleg sepsisnek tulajdonítható. Az utóbbi gyakori oka az RSV-fertőzés. Ha húgyhajtó kezelés mellett (tüdőoedema szindrómának vélt esetben) nincs javulás, akkor BAL, esetleg kórisme hiányában ismételt BAL, vagy nyílt tüdőbiopszia jön szóba. Ez utóbbi vonatkozik többgócú röntgenárnyék esetére is. A BAL folyadék vizsgálata a 6.56. táblázatban feltüntetett patológiai és mikrobiológiai szempontok szerint végzendő.

Ha a beteg thrombocytopeniás, akkor tüdővérzés is fennállhat az oedemaképződéssel járó állapotok mellett, bár a tüdővérzés okaként nem gyakran szerepel thrombocytopenia. A csontvelő megtelepedése („engraftment”) után főként fertőzésekkel kell számolnunk. Az esetek 20%-ában gomba a kórokozó, ezeket gyakran nehéz azonosítani. A megelőzésnek köszönhetően viszonylag ritkábbá váltak a bakteriális és víruspneumoniák.

Pleuralis folyadékképződés gyakori az átültetés utáni első héten. Oka általános, esetleg peritonealis folyadékvisszatartás lehet. Ascitesképződést hepaticus venoocclusiv betegség (HVOD) okozhat, amely az egész test besugárzásán átesett betegek 60%-ában, valamint a GVHD-ben szenvedőkben fejlődik ki. Jellegzetes a testsúly növekedése, a szérum bilirubinszintjének emelkedése. Ha a pleuralis folyadék kétoldali és a testsúly növekszik, akkor konzervatívan kezelhető (nincs szükség thoracocentesisre). Ha a folyadék egyoldali és nagy mennyiségű, akkor vérzés vagy fertőzés valószínűsíthető, és el kell végezni a thoracocentesist.

Fertőzéses eredetű szövődmények

Baktérium eredetű pneumoniák előfordulási gyakorisága őssejtátültetést követően a különböző közlések alapján 2–25%. Staphylococcus speciesek, streptococcusok, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Xanthomonas maltophilia, Legionella, Enterococcus faecium és M. tuberculosis a leggyakoribb kórokozó.

CMV- és más víruspneumoniák: Az utóbbi években már ritka (~ 4%) a CMV-pneumonia, mert a megelőzés (ganciclovir) gyakorlattá vált és igen hatékony. Ha kialakul, akkor valószínű, hogy szeropozitív egyén kaphatott szeronegatív donorcsontvelőt. A klinikai kép hasonlít a diffúz pneumoniákéhoz: improduktív köhögés, láz, légszomj, hypoxaemia, mindez rendszerint az átültetés utáni első 2 hónapban. A kezelés antivirális szer és immunglobulin adása. A kezelés hatásának megjelenéséhez legkevesebb 5 nap szükséges. Az antivirális szereknek azonban súlyos mellékhatásaik lehetnek: neutropenia, thrombocytopenia, vesetoxicitás, neurotoxicitas, Mg2+-hiány.

Az RSV, a parainfluenza, az influenza, az adenovírus, a humán metapneumovírus, valamint a coronavírusok (amelyek a súlyos akut respiratorikus szindrómát okozzák), mind gyakori kóroki tényezői az immunhiányos betegek tüdőgyulladásának. A vírus kimutatására a BAL alkalmas, azonosítás után a megfelelő antivirális kezelést kell alkalmazni.

Gombafertőzések. A daganatos betegek gomba által keltett pneumoniáival kapcsolatos kockázati tényezők a (6.59. táblázat) vonatkoznak a csontvelő-átültetésre is. Fokozza a gomba eredetű pneumonia veszélyét az előrehaladott életkor, a neutropenia, az idült GVHD és az erélyes immunszuppresszív kezelés.

6.58. táblázat - 6.59. táblázat. Csontvelő- és őssejtátültetés után a bronchoalveolaris mosófolyadéknak rutin patológiai és mikrobiológiai vizsgálata

Patológia

Wright–Giemsa-festés

Papanicolau-festés

Ezüstfestés

Jimenez-festés (Legionella)

Fluoreszcens antitest (P. jiroveci)

Mikrobiológia

Festések

Gram szerinti

KOH, vagy calcofluor fehér

Saválló festés (mycobacterium)

Fluoreszcens antitest (Legionella)

Antigén/molekuláris

Mycoplasma PCR

Legionella antigén (mint vizeletben)

Cryptococcus szérum antigén

Tenyésztés

Bakteriális (aerob), szemikvantitatív, vagy kvantitatív módszer

Gomba (Aspergillus, Histoplasma, Mucor)

Legionella (csokoládé/élesztő extractum)

Mycobacterium tenyésztés

Nocardia/Actinomyces

Virológia

Festés fluoreszcens antitestekkel

CMV, HSV, Adenovírus, RSV, parainfluenza, influenza

Tenyésztés, ELISA, vagy molekuláris tesztek

CMV, HSV, Adenovírus, RSV, parainfluenza, influenza


Egyéb fertőzések. Sumetrolim megelőzés nélkül a csontvelő-átültetettek 10–15%-ában alakulna ki P. jirovici-pneumonia. A kockázati időszak az átültetés utáni 11–120 nap.

A Toxoplasma gondii-fertőzés központi idegrendszeri tünetekkel jelentkezhet, de a szív és a tüdő is érintett lehet, igaz, ezeket a fertőzéseket leginkább boncolás során ismerik fel.

Nem fertőzéses eredetű tüdőszövődmények

Idiopathias pneumonia syndroma (IPS):

Az allogén csontvelő-átültetettek 12–17%-ában alakul ki. Leginkább az átültetés utáni 3-4. hónapban jelentkezik, a klinikai kép tüdőgyulladásnak felel meg, de a mintavételi eljárások és a leggondosabb mikrobiológiai kórisme sem igazol mikrobiológiai kórokot.

Az IPS okai között szerepel a gyógyszer- és sugártoxicitás, a sepsis steril tüdőszövődményei (= ARDS) és a GVHD is. A nagy mennyiségű transzfúzió nyomán tüdő leukoagglutinatio, esetleg leukaemiás sejteknek a visszaadása a csontvelő-átültetéssel, zsírembólia fordul elő és szteroidkezelés például tüdővérzést idézhet elő.

Az IPS jelei és tünetei nem jellemzők: láz, improduktív köhögés, tachypnoe, hypoxaemia hyperventilatióval. Ezek rendszerint néhány nap alatt jelennek meg. A klinikai kép hasonít a gyorsan súlyosbodó tüdőfibrosis klinikai képéhez.

Az IPS kórisme felállításának feltételeit a 6.60. táblázat tartalmazza.

6.59. táblázat - 6.60. táblázat. Az idiopathiás pneumonia kórisméjének feltételei

Kiterjedt, kétoldali parenchyma érintettség

Multilobaris beszűrődések

Pneumonia jelei és tünetei

Alveolocapillaris gázcserezavar jelei

Nem igazolódik alsó légúti fertőzés

Negatív mosás (lavage) mikrobiológia

Nem igazolódik fertőzés

Tüdőbiopsziával (autopsziával), ha festési, szerológiai és tenyésztési módszerekkel sem mutatható ki baktérium, gomba, vírus, ezeken belül CMV, P. carinii, RSV, influenzavírus, parainfluenzavírus, adenovírus


Ha a BAL mikrobiológiával kapcsolatban álnegativitás merül fel, tüdőbiopszia végzendő. Ilyen döntést alátámaszthat például gócos vagy multinodularis árnyék, amikor a BAL esetleg nem érhetett el kóros területeket.

Az IPS halálozása 70%. A kezelés nagy adagú kortikoszteroid (1–16 mg/kg/nap), vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszer adásából áll.

Diffúz alveolaris haemorrhagia (DAH).

A DAH az IPS egyik formája lehet, amelyben a tüdő diffúz károsodását vérzés is kíséri. A DAH előfordulása a csontvelő-transzplantáltak között mintegy 5–20%. Többnyire a 40 életévnél idősebbekben jelentkezik magas lázzal, súlyos mucositisszel, thrombocytopeniával, éppen rendeződő fehérvérsejtszámmal, veseelégtelenséggel. Gyakoribb azok között, akik valamilyen szolid tumor miatt részesülnek csontvelő-átültetésben. A radiológiai eltérések az átültetést követő 10-11. napon alakulnak ki kétoldali, többgócú, interstitialis és alveoláris jelleggel. A betegség halálozása jelentős (megközelítheti a 70%-ot is). Nagy adagú kortikoszteroid javítja a légzést és a túlélés esélyét.

Pulmonalis oedema szindrómák.

A csontvelő-átültetettek 50%-ában előfordulnak, leginkább az átültetés utáni 2. héten. Olyan citosztatikumok is szerepet játszanak kialakulásában, amelyek cardiotoxicusak, például antracyclinek (500 mg/m2 felett) és a cyclophosphamid. Az egésztest-besugárzás is elősegíti az átültetés utáni tüdőoedema kialakulását. Átültetés előtti echokardiográfiával nem mindig jelezhető előre, hogy az átültetés után a szívszövődmények megjelennek-e.

A tüdő venoocclusiv betegsége (PVOD) a tüdőoedema szindrómák másik megjelenési formája. Interstitialis tüdőoedema, pleuralis folyadék és veseelégtelenség együttes fennállása jellemzi. Gyakran nehezen megkülönböztethető az IPS-tól és csak akkor érdemes a jobb szívfél katéterezése, ha kizártuk a GVHD-t (gyomor-bél, máj, bőr) és már erőteljes húgyhajtó sem segít. Az igazolt PVOD az átültetés potenciálisan végzetes szövődménye. A pulmonalis vénák falában – Verhoff–Van Giesson-festéssel azonosítható – kötőszövet-lerakódás és az érlument szűkítő, elzáró basophil festődésű amorf anyagot tartalmazó thrombusok a jellemző elváltozások. A tünetek (köhögés, tachypnoe, terhelési, majd nyugalmi dyspnoe) az átültetés utáni 3-4 hónapban jelentkeznek, majd lassan haladnak előre. A légzésfunkció közel fiziológiás lehet, de reflexes bronchoconstrictio is megjelenhet. A PVOD kórisméjében ma is a pulmonalis angiográfia az „aranystandard”. Néhány beteg rendbe jön nagy adagú kortikoszteroidtól.

Újonnan kialakuló légúti elzáródás és bronchiolitis obliterans.

A csontvelő-átültetett betegek mintegy 10%-ában fejlődik ki – az idült GVHD részeként – kislégúti elzáródás, bronchiolitis obliterans (6.26. ábra). Megjelenésének valószínűségét fokozza a beteg idősebb kora és a donortól való HLA kompatibilitásbeli különbözőség mértéke. Nem ismert, hogy a GVHD-en belül mi a bronchiolitis obliterans kifejlődésének oka.

6.26. a. ábra. Krónikus GVHD alatt kialakult bronchiolitis obliterans és Pseudomonas aeruginosa kolonizációval kísért bronchiectasia röntgen- (a) és CT- (b) képe: bronchiectasia, fibrosis (főként bal-oldalon)

6.26. b. ábra.

Klinikai tünetek az átültetést követő 1,5–6 hónap múlva jelennek meg. Jellemző a fokozatosan kialakuló légszomj, az improduktív köhögés, a tachypnoe, láz gyakran nincs, a röntgenkép nem mutat jellegzetes eltérést. A CT, főként a HRCT csökkent sugárelnyelődést és egyes légutak szegmentális tágulatát mutathatja. Kilégzésben sípolás-búgás hallható. A vérgázvizsgálat hypoxaemiát mutat hypocapniával, ha a beteg kezd kifáradni, a szén-dioxod-tenzió növekszik. A fokozatosan kialakuló légszomj, improduktív köhögés és a mellkas-röntgeneltérés hiánya mellett a főbb kihívást az elkülönítésben a pulmonalis venoocclusiv betegség és a tüdőembolia jelenti. Utóbbi esetekben is azonban vírus- vagy P. jiroveci-fertőzés tarkíthatja a képet és nehezítheti a kórisme felállítását.

Bronchiolitis obliterans gyorsan előrehaladó formában is látható, a csontvelő-átültetés utáni korai szakban, kimenetele ilyenkor rendszerint halálos. Ezekben az esetekben fertőzésnek is szerepe lehet.

A bronchiolitis obliterans kezelése immunszuppresszióból, broncholidatator kezelésből, a szövődményes P. jiroveci és S. pneumoniae-fertőzés megelőzéséből és szupplementális immunglobulin adásából áll.

A bronchiolitis obliterans organizálódó pneumoniával (BOOP) általában késői szövődmény (< 3 hónap) csontvelő-átültetés után. Gyermekekben gyakoribb (26%), mint felnőttekben (1,3%). Kórjóslata szteroidkezelés mellett jó. A hosszú távú túlélés 80%.

Légzésfunkciós eltérések csontvelő-átültetett betegekben

Az átültetés előtt is már károsodott légzésfunkció rendszerint előre jelzi a kedvezőtlen átültetés utáni klinikai lefolyást, főként a gyakoribb tüdőszövődményeket. Ilyen szempontból közömbös, hogy az átültetés autológ vagy allogén volt-e. Inkább a különféle átültetés utáni kezelésekkel járó tüdőben megjelenő mellékhatás gyakoribbá válásáról van szó.

A csontvelő-átültetés utáni tüdőtérfogat és diffúzió értékek rosszabbak, mint az átültetés előtt akkor is, ha drámai tüdőszövődmény nem alakul ki. A tüdőtérfogat csökkenése azonban még kifejezettebb, ha az átültetés után tüdőgyulladás zajlott le. De míg a térfogatveszteség részben visszafordítható lehet, az egyszer már kialakult diffúziós kapacitás csökkenése nem visszafordítható. GVHD-ben – a bronchiolitis obliteransnak köszönhetően – a légúti ellenállás fokozódik.

Szervátültetett betegek tüdőfertőzései

A szövődményes pneumoniák kóroka jellegzetes időrend szerint változik a szervátültetett betegekben (6.27. ábra).

6.27. ábra. a) Szervátültetés („solid organ”) és b) csontvelő (őssejt-) átültetés utáni immunhiányos állapotban kialakuló fertőzéses szövődmények időrendje

Az átültetés utáni 1. hónapban előforduló alsó légúti fertőzések. Az immunszuppresszív kezelés ilyenkor a legintenzívebb, mégsem ebben az időszakban jellemzőek a különféle opportunista patogének. E korai szakban inkább a recipiensnek az átültetés előtt szerzett és ki nem kezelt tüdőgyulladás tér vissza. Tüdőátültetés után a donor tüdőgyulladása térhet vissza immár a recipiensben. A „hozott” fertőzést minden esetben kiújíthatja az átültetés után, frissen szerzett, nosocomialis Gram-negatív bakteriális vagy gombafertőzés. Különösen, ha a recipiens – az átültetés előtt – végstádiumú máj- vagy szívelégtelenségben szenvedett. A tüdőgyulladás kifejlődésében nagy jelentőségű a műtét utáni hányás és az aspiráció. A többszörösen ellenálló kórházi törzzsel fertőződés veszélye annál nagyobb, minél hosszabb időt töltött az átültetés előtt a recipiens kórházban és minél hosszabb az intubáció és a gépi lélegeztetés.

Az átültetés utáni 2–6. hónapban előforduló alsó légúti fertőzések. Ebben az időszakban kiemelkedő jelentőségű az immunszuppresszív hatású vírus-, elsősorban CMV-fertőzés, amely közvetlenül szövetkárosító és az immunvédekezés gátlása révén közvetett módon idézi elő a szövődményes tüdőgyulladást. A CMV-fertőzés graft rejectiót idéz elő, közben fokozza a P. jiroveci-, az Aspergillus- és a Nocardia-fertőzés veszélyét még akkor is, ha az epidemiológiai veszélyeztetettség nem kiemelkedő. A CMV-betegség különösen a szeronegatív recipienseket (+ szeropozitív donor) támadja meg (szemben a csontvelő-átültetettekkel, akik között főként a szeropozitív recipiens + szeronegatív donor jelent kiemelkedő veszélyeztetettséget. A CMV kórisme és a CMV-ellenes megelőzés az átültetés kitüntetett területei.

Ha megelőzést nem alkalmaznak, akkor ebben az időszakban gombafertőzések is megjelennek (Aspergillus, Pneumocystis, Histoplasma, Coccidioides, Nocardia). Az egyes gombafajok kórokozóként való feltűnésében jelentős földrajzi eltérések figyelhetők meg. Fontos és hatásos a Pneumocystis és a Nocardia megelőzése Sumetrolimmal, valamint a betegek tartózkodási helyén (vagy az egész intézményben) a levegő folyamatos szűrése (a HEPA filter a gombaspórákat sem engedi át).

Az átültetés utáni első 6 hónap eltelte után előforduló alsó légúti fertőzések. Az első 6 hónap után az átültetett betegről már kórjóslati előrejelzés mondható. Ha a beteg állapota jó, nincs rejectio, akkor csökkenteni lehet az immunszuppresszív gyógyszeres kezelés mértékét. A beteg tehát kevésbé védtelen, ha mégis tüdőgyulladást kap, akkor inkább azok a „területen szerezhető” kórokozók jönnek szóba, amelyek a gyógyszeresen nem immunszupprimált egyének tüdőgyulladásáért is leginkább felelősek: a vírusok, különösen RSV és influenza, valamint a pneumococcus. A betegek másik csoportjának állapota nem megfelelő, ezért kezelésük során számítani kell az opportunista ágensekre, folyamatosan Sumetrolim és fluconasol megelőzésre van szükség. Az átültetettek között ebbe az alcsoportba sorolhatók a visszatérő hepatitis C-ben szenvedő betegek, a tüdőátültetettek közül pedig a cysticus fibrotikusok, akikben ellenálló Pseudomonas- vagy Stenotrophomonas-fertőzések jelentkeznek. Tüdőaspergillosis azonban előfordulhat a veseátültetés után akár 9 évvel is (6.28. és 6.29. ábra).

6.28. a. ábra. Kilenc évvel korábban veseátültetett és folyamatos immunszuppresszív kezelés alatt álló beteg tüdőaspergillosisának CT- képe. (Folyamatosan intravénás, széles spektrumú antibiotikum kezelést kapott.) a) a légzőszervi tünetek (pl. haemoptoe) kezdete után 2 héttel, b) progresszió az 1 hónappal később készült felvételen (antifungális kezelés még nem történt)

6.28. b. ábra.

6.29. ábra. Kilenc évvel korábban veseátültetés történt és azóta folyamatos immunszuppresszív kezelés alatt álló beteg pulmonalis aspergillosisának CT-képe. A 6.28.b. ábra képe elkészülte után újabb 1 hónap elteltével. További jelentős progresszió, 10 napos amphotericin B kezelést követően exitus lethalis. A CT-kép 1 héttel az exitus előtt készült

Daganatos betegek tüdőfertőzéses szövődményei

Tumor és kemoterápia okozta immunzavarok

A rosszindulatú betegség befolyásolja a fertőző ágensek iránti fogékonyságot és a fertőzések gyakoriságát. Akut myeloid leukaemiákban például a fertőzéses szövődmények 65–70%-át baktérium, 30%-át gomba és csak elenyésző hányadát okozza vírus vagy protozoon. P. jiroveci csak 0,1%-ban fordul elő. Ezzel szemben a lymphomás vagy szolid tumorban szenvedő betegek közel 90%-ában baktérium kórokozóval kell számolnunk. Idült lymphoid leukaemiában a crpytococcalis fertőzés gyakorisága 25%, Hodgkin-kórban pedig 10%. Száz tüdőrákos vagy Hodgkin-kóros beteg közül egynek van tuberculosisa. Lymphomában inkább celluláris, myelomában és krónikus lymphoid leukaemiában inkább a humorális immunhiány következményei nyilvánulnak meg. Ezért lymphomában az intracelluláris kórokozók gyakoribbak (M. tuberculosis, Listeria monocytogenes, vírusok, gombák), míg myelomában S. pneumoniae, H. influenzae és más, akut baktériumfertőzés által okozott pneumoniák a gyakoribbak. A neutropenia is elsősorban a gennyes fertőzések veszélyét fokozza. Leukaemiás betegek normális morfológiájú granulocytái – például remisszióban – gyakran csökkent phagocytotikus és baktériumölő képességűek, ezért visszatérő súlyos baktérium- és gombás fertőzések alakulhatnak ki.

A kemo- és radioterápia is károsítja az immunműködést. A szteroidok, a mustárnitrogén és a sugárkezelés bénítja a phagocytosist és a baktériumölő mechanizmust; a methotrexat, a cyclophosphamid, az L-asparaginas, a 6-mercaptopurin bénítja az antitestszintézist; a szteroidok, a cyclophosphamid, a dactinomycin blokkolja a dendriticus sejtek (macrophagok) antigén-bemutatását; a szteroidok és a cyclophosphamid gátolja a T-és a B-lymphocyták antigén-felismerő működését és számos kemoterápiás szer fékezi a specifikus antigén által keltett lymphocytaproliferációt (pl. 5-fluorouracil, fludarabin, cytarabin, L-asparaginas, dactinomycin, 6-mercaptopurin, hydroxyurea).

Neutropenia. A daganatos betegek immunszuppressziójának leggyakoribb oka a neutropenia, amelyet leggyakrabban kemoterápia okoz. Jellemző a neutropenia csontvelő- (vagy őssejt-) átültetés után addig, ameddig a donor csontvelő működése nem indul meg. A neutropeniás alapú fertőzések veszélye egyre fokozódik, ahogy a granulocytaszám 1000, majd 500, illetve 100/μl alá csökken. A daganatos betegek neutropeniájának okait a 6.61. táblázat foglalja össze.

6.60. táblázat - 6.61. táblázat. Neutropenia daganatos betegségekben

Iatrogen

Citosztatikus kemoterápia

Gyógyszertoxicitás (trimethoprim-sulfamethoxazol, gancyclovir, AZT)

Fertőzés

Vírusok (CMV, HIV, EBV, HBV)

Paraziták (Leishmania)

Baktériumok (Clostridium)

Sepsis/endotoxaemia

Immunológiai

Gyógyszer okozta autoimmun reakció (penicillin, sumetrolim)

Apiastikus anaemia (pl. idioszinkráziás reakció fenotiazidokra, chloramphenicolra)

Alloimmun neonatalis neutropenia (materno-foetalis inkompatibilitás)

Veleszületett autoimmun neutropenia

Elsődleges autoimmun betegség (SLE, Felty-syndroma, rheumatoid arthritis)

Transzfúzió

Antineutrophil antitest pozitivitás

Ciklikus neutropenia (CD57 lymphocytaexpanzió)

Öröklött

Infantilis genetikus neutropenia

Családi neutropenia

Ciklikus neutropenia

Idős kor


A daganatos és neutropeniás betegek fertőzéseinek jellegzetes kórokozói

Ezekben a betegekben a tüdőgyulladás a leggyakoribb fertőzéses szövődmény. A kórokozó S. pneumoniae, S. aureus, különféle bélbaktériumok, P. aeruginosa, H. influaenzae, Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia lehetnek. A gombák közül pedig Candida albicans, Aspergillus, C. krusei, C. glabrata, Mucor, Absidia vagy Rhizopus species fordul elő. Gyakoriak a vancomycinnak ellenálló Enterococcus faecium és faecalis (ezek egyben linezoliddal és quinapristin-dalfopristinnel szemben is ellenállók), a methicillinnek ellenálló S. aureus, valamint a kiterjedt béta-laktamázra ellenálló baktériumok és az azolnak ellenálló gombák (pl. fluconasolra rezisztens C. kruzei és C. glabrata).

Tüdődaganattal szövődve gyakoribb az elzáródás mögött tüdőgyulladás és a tüdővérzés, amelyekben az eredetileg a felső légutakban megtelepedett kórokozókkal kell számolnunk.

Ha a fizikális jelekkel és radiológiai eltérésekkel összevetve „aránytalanul” súlyos artériás hypoxaemia áll fenn, gondolnunk kell Pneumocystis jiroveci által keltett tüdőgyulladásra.

Neutropeniás vagy akut leukaemiás betegekben ritka gombák (Trichosporon beigelii, Aureobasidium, Alternaria, Curvularia, Phialophora, Wangiella, Cladosporium, Saccharomyces cerevisiae, Pseudallescheria boydii, Cunninghamella berthollatiae, Drechslera, Fusarium speciesek, Geotrichium candidum, Penicillium) által okozott tüdőgyulladással, sinusitisekkel és dermatitisekkel, sőt encephalitisszel is kell számolnunk.

A daganatokban szenvedő betegek gombás szövődményeinek kockázati tényezőit a 6.62. táblázat foglalja össze.

6.61. táblázat - 6.62. táblázat. Gombafertőzések kockázati tényezői rosszindulatú daganatokban

Életkor/általános állapot

A kemo-radioterápiát megelőzően adagolt

szteroid és

purinanalógok mennyisége

Megelőző, laboratóriumban igazolt gombafertőzések

Antimikrobás szerekkel szembeni ellenállás

széles spektrumú antimikrobialis szerekkel szemben

profilaktikus gombaellenes szerekkel szemben

Az immunrendszer funkcionális állapota

immunsejtek száma, aktivitása

Csontvelő-átültetéssel kapcsolatban

késői megtapadás, a működés késői megindulása

graft versus host betegség, ennek kezelése

a donor és a recipiens közötti hisztokompatibilitás hiánya

kevés őssejt mennyiség (CD34)

össz T-sejt-szám

A nyálkahártya-védelem épsége (katéterek, szondák)

Neutropenia (súlyosság, 2 hétnél hosszabb fennállás)

Kórházi környezet

Otthoni környezet, hobbik, utazás

Nem haemopoetikus szervi elégtelenség (pl. dialízis)

Más egyidejű fertőzések (pl. CMV)


Vírusfertőzések. A daganatos betegek között gyakoriak a vírusfertőzések. Ennek oka részben az elhúzódó T-lymphocyta-hiány (hosszabb túlélés), részben az esetenként adott antithymocyta-antitest, de szerepet játszhat a pontosabb mikrobiológiai kórisme is. Leginkább Hodgkin-kór miatti kemoterápia és csontvelő-átültetés után jelentkeznek a betegek 35–50%-ában az első évben. Ez az arány csökkenthető antivirális megelőzéssel. Az esetek 10%-ában az eredetileg bőrgyulladást keltő herpes simplex- vagy varicella-zoster-vírus-fertőzés megtámadja a tüdőt (a májat, az emésztőrendszert vagy az agyszövetet is). Immunhiányos felnőttben a primer varicella pneumonia 18%-os halálozású. Neutropeniás beteg HSV, vagy VZV tüdőgyulladása életveszélyes állapotnak tekintendő.

Paraziták. Az immunhiányos betegek leggyakoribb féregfertőzését a Strongyloides stercoralis okozza. A filariform larvák a bőrön át a vérrel jutnak a tüdőbe, onnan a bélcsatornába. A tüdőben eosinophilsejtes pneumoniát okoznak és elzárják a kis légutakat. Specifikus antinematoda-kezeléssel gyógyíthatók. Endémiás területeken élőknél, illetve onnan hazatérő utazóknál számolnunk kell az immunhiányos betegek Toxoplasma (Chagas-kór), microspora, cryptospora, leishmania, Acanthamoeba és Naegleria eredetű tüdőgyulladásával is.

A fertőzéses szövődményben szenvedő daganatos beteg

A fertőzés klinikai jelei. A neutropeniás daganatos beteg fertőzése tünetszegény, mert elmarad a fertőzött szövetek granulocytás beszűrődése. Neutropeniás pneumoniás betegben nincs fokozott légúti váladék (köpet) és nem alakulnak ki a radiológiai elváltozások sem. A nem leukaemiás daganatos betegek leggyakoribb fertőzéses szövődménye a tüdőgyulladás. A neutropeniás daganatos betegek lázas állapotának oka az esetek 20–50%-ában ismeretlen marad, ugyanakkor az ilyen lázas szövődmények halálozása nagy (30–50%). A fertőzéses kórok gyakran a tapasztalati alapú antibiotikum jótékony hatása alapján állítható fel (6.30. ábra).

6.30. a. ábra. a) Jobb felső lebenyi nem kissejtes rák kemoterápia előtt. b) ugyanazon beteg kemoterápiát követően kialakult jobb oldali, több lebenyt érintő Streptococcus pneumoniae által okozott pneumoniája. c) A jobb felső lebenyi nem kissejtes tüdőcarcinoma regressziója és gyógyult pneumonia utáni állapot. (Dr. Nagy Andrea anyagából)

6.30. b. ábra.

6.30. c. ábra.

A daganatos beteg tüdőbeszűrődésének kórisméje nem mindig könnyű, mert sokféle betegség okozhatja (6.63. táblázat)

6.62. táblázat - 6.63. táblázat. Daganatos betegek szövődményesen előforduló tüdő beszűrődéseinek elkülönítő kórisméje

A beszűrődés jellege

Akut (<24 óra)

Szubakut-krónikus

Szabálytalan

baktérium, embolia

gombák, Nocardia, M. tuberculosis,

alakú egybefüggő árnyék

vérzés, oedema

gyógyszer, vírus, radiatio

Interstitialis jellegű tinatiós reakció, baktérium

oedema, leukoagglu-gyógyszer, gomba, Nocardia, M. tuberculosis, tumor

vírus, P. jiroveci, radiatio,

Nodularis beszűrődés

baktérium, oedema,

CMV, VZV

M. tuberculosis, P. jiroveci, CMV

tumor, gomba, Nocardia


A röntgenárnyékot a betegek mintegy 25%-ában nem fertőző szövődmény okozza, hanem oedema, új daganat, irradiatiós tüdőszövet-sérülés, gyógyszertoxicitás, transzfúziós reakció, embolia, vérzés, vagy esetleg alveolaris proteinosis. Máskor, bár fertőzéses szövődmény zajlik, a gyulladásos sejtek hiánya miatt a fertőzés szöveti és szisztémás következményei jellegtelenek. Kemoterápia során, vagy elhúzódó neutropeniában a tüdőgyulladás köhögés, köperürítés, láz és röntgenárnyék nélkül jelenhet meg. A radiológiai eltérés jellege és kialakulásának dinamikája alapján azonban gyakran közelebb lehet jutni a kóroki kórisméhez. Heveny betegséget bakteriális fertőzés, vagy például tüdőoedema, tüdőembolia okoz. Szubakut kezdetű a P. jiroveci, vírus, Mycoplasma, Nocardia vagy Aspergillus okozta fertőzés. Idült lefolyás jellemzi a gyógyszerokozta, az irradiatiós, a mycobacterialis és a Nocardia-fertőzéssel, vagy malignus folyamattal kapcsolatos tüdőbeszűrődéseket.

Ha az antimikrobás kezelés hatástalan, vagy hatásos kezelés után ugyanott visszatér az árnyék, akkor az elzáródás mögötti tüdőgyulladás tételezhető fel, amelyet tumor, megnagyobbodott nyirokcsomó tart fenn. Tumorokban, lymphomákban üreg képződhet, tüdőtályog képét utánozva.

A tapasztalati antibakteriális kezelés rendszerint intravénás Augmentin + Amikin, vagy Tazocin + Amikin együttes adása, esetleg széles spektrumú intravénás cephalosporin, vagy carbapenem monoterápia. Ha 2-3 nap során nincs javulás, az antibiotikum-kezelést ki kell egészítenünk. A hozzáadott szer lehet (1) vancomycin, vagy más Gram-pozitív ágensekre ható szer, ha vancomycin-ellenálló enterococcus gyanúja merül fel; (2) antianaerob szer, ha szájüregi mucositis, gingivitis igazolódik; (3) a Gram-negatív kórokozókra ható szerek kiterjesztése; (4) vírusellenes kezelés, HSV- vagy VZV-, esetleg CMV-fertőzés gyanúja esetén; (5) gombaellenes szer.

Nem fertőzéses eredetű tüdőgyulladás (pneumonitis) daganatos betegekben

Irradiatiós pneumonitisszel 2000 rad sugáradag felett lehet számolnunk. Heveny kezdet esetében száraz köhögés, láz, fájdalmas nyelés (oesophagitis), hypoxaemia és légszomj jelentkeznek 6–12 héttel a sugárkezelés után. A tünetek kialakulása a szteroid leépítésével, vagy a gyulladásos válaszkészség rendeződésével is összefügghet. A radiatiós fibrosis kialakulásához 6–9 hónap szükséges, a fibrosis végleges mértékét csak közel 2 év alatt éri el.

A gyógyszerek között számos kemoterapeutikum, a sulfonamidok, a bleomycin, a methotrexat, a procarbazin okozhat – akár szinergizmusban – improduktív köhögést, lázat, légszomjat, pleuralis fájdalmat, dermatitist és eosinophiliát. A mellkasröntgen rendszerint diffúz, interstitialis árnyékot mutat. Hasonló tüneteket és jeleket okozhat a cytoxankezelés is.

Irodalom

1. Apperley, J., Carreras, E., Gluckman, E., Gratwohl Masszi T. (eds.): Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. 5th edition. 2008.

2. Fishmann JA.: Pulmonary Infection in Immunocompromised Hosts. In: Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th Edition. McGrawHill Medical, 2008. 2203.

3. Vincent JL., Abraham E.: The last 100 years of sepsis. Am. J. Respir Crit Care Med 2006; 173: 256.