Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Pulmonalis hypertonia

Pulmonalis hypertonia

Dr. Losonczy György

Kisvérköri hemodinamika és pulmonalis hypertoniák

A tüdő érrendszerének ellenállása kicsi, a nagyvérköri ellenállás kb. 1/12-e. A pulmonalis ér ellenállás (PVR) alacsony értékének köszönhetően a keringési perctérfogat már kis nyomással is átjut a tüdő érrendszerén. A pulmonalis artériás középnyomás (PAP) kb. 15 Hgmm (6.31. táblázat). A tüdőartériák falában csak vékony simaizomréteg lelhető fel, a jobb kamra falvastagsága is csak fele a bal kamráénak. A PAP arányos a perctérfogattal (PTF), a PVR-val, valamint a bal pitvari nyomással:

PAP = PTF × PVR + bal pitvari nyomás.

6.30. táblázat - 6.31. táblázat. Kisvérköri hemodinamika tengerszinten és 4000 méter magasságban

Tengerszinten

4000 m-en

Pulmonalis artériás nyomás (sytolés, diastolés, középnyomás, Hgmm)

20/12,15

38/14,25

Bal pitvari nyomás (Hgmm)

5

5

Keringési perctérfogat (ml/perc)

5000

5000

Pulmonalis ér ellenállás (dyn. mp. cm3)

120

266


A pulmonalis artériás tónust számos endogén anyag szabályozza. Ezek főként az erek endotheliumában képződnek, például a nitrogén-monoxid (NO), vagy a prosztaciklin, amelyek a simaizomsejtek relaxacióját idézik elő. Az endothelin viszont erélyes érösszehúzó, de a pulmonalis artériás tónusfokozódást az angiotenzin II és a noradrenalin is fokozza. Fiziológiás viszonyok között az endothelium antithrombogen hatású az átáramló vérre, pulmonalis hypertoniákban az érendothel e működése is sérül, nő a helyi thrombosiskészség.

A pulmonalis hypertonia meghatározása és formái

Pulmonalis hypertonia akkor áll fenn, ha a tüdő artériás rendszerében az egészséges értékeket meghaladó hidrosztatikus nyomás uralkodik. Akut pulmonalis hypertonia alakul ki akkor, ha például jelentős tüdő embolisatio történik. Krónikus a pulmonalis hypertonia akkor, ha például krónikus tüdőbetegségeket kísér (COPD, fibrosis stb.). Ilyenkor a jobb kamra és a jobb pitvar hypertrophizál, lumenük átmérője nő.

6.31. táblázat - 6.32. táblázat. A pulmonalis hypertoniák elkülönítő kórisméje

Betegség

EKG

Mellkasröntgen

Egyéb vizsgálatok

Szívkatéterezés

Praecapillaris

elsődleges pulmonalis hypertonia

jobbkamra-hypertrophia

dilatált jobb pitvar, nagyobb jobb kamra, centroperifériás discrepantia*

normális légzésfunkció

magas PAP, normális ék-nyomás, fokozott jobb pitvari nyomás, normális tüdő angiogram

tüdőembolia

normális kép, vagy SI-QIII-TIII, vagy jobb Tawara-szár-blokk

csík- vagy háromszögárnyék, magasabb féloldali rekeszállás, pleuralis folyadék, néha nincs jel

hypoxaemia, hypocapnia, perfúziós hiány tüdőszcintigráfián

magas PAP, normális ék-nyomás, a jobb pitvari nyomás emelkedett lehet, legmagasabb érzékenység: angiográfia

tüdőbetegségek

normális, vagy a jobbkamra-hypertrophia jelei

az egyes tüdőbetegségek röntgenjelei

kóros vérgáz- és légzésfunkciós eredmények

magas PAP, normális ék-nyomás, a jobb pitvari nyomás magas lehet

veleszületett vitium

jobbkamra-hypertrophia jelei

nagy tüdő artériák és jobb pitvar, centroperifériás discrepantia

echó: egyes üregek mérete, alakja kóros, hypoxaemia lehet

magas PAP, normális ék-nyomás, a jobb pitvari nyomás emelkedett lehet

Passzív mitralis szűkület

lehet pitvarfibrillatio, bal pitvari megnagyobbodás, esetleg jobbkamra-hypertrophia

tüdő pangás, nagy tüdő artériák, nagyobb bal és jobb pitvar, nagyobb jobb kamra

echó: bal pitvar nagyobb, kóros mitralis billentyűk, normális bal kamra

nyomásgradiens a mitralis szájadék mentén, magas PAP, magas ék-nyomás, normális, vagy magasabb jobb pitvari nyomás

balkamra-elégtelenség

balkamra-hypertrophia, szívizom infarctus, bal Tawara-szár-blokk

nagy bal kamra és bal pitvar, nagyobb vagy normális jobb pitvar, pulmonalis pangás jelei

echó: kóros balkamra-működés, a bal pitvar megnagyobbodása

kóros balkamra-működés, magas bal kamrai végdiastolés nyomás, magas éknyomás, magas PAP

Reaktív régi mitralis szűkület

pitvarfibrillatio, jobbkamra-hypertrophia jelei

nagy tüdő artériák, nagy jobb pitvar, nagy bal pitvar, tüdő pangás

echó: a mitralis billentyű kóros működése, nagy jobb kamra és nagy bal pitvar

nyomásgradiens a mitralis szájadék mentén, magas éknyomás, magas jobb pitvari nyomás, magas PAP

tüdő venoocclusiv betegség

jobbkamra-hypertrophia jelei

nagy tüdő artériák, nagy jobb kamra

a tüdőszcintigráfia normális vagy minimális eltérések

nincs mitralis gradiens, magas éknyomás, normális bal pitvari nyomás, normális bal kamrai nyomás


* Tág centrális tüdőerek, oligaemiás periféria (arteriolaconstrictio következményes nagyartéria-dilatatióval).

A pulmonalis hypertoniák három csoportra oszthatók aszerint, hogy hol indul meg az érellenállás fokozódása (6.31. táblázat): ha az artériás szakaszon, akkor praecapillaris formáról, ha a vénás oldalon, akkor passzív formáról (pl. tüdőpangás), végül, ha a praecapillaris és a passzív elemek keverednek, akkor reaktív formáról (pl. mitralis szűkület) van szó. Utóbbi esetben hypoxiás artériás érszűkület társul pulmonalis vénás hypertoniával.

Elsődleges pulmonalis hypertonia

Elsődleges pulmonalis hypertonia (PPH) akkor áll fenn, ha az arteria pulmonalisban uralkodó nyomás tartósan növekedett (> 25 Hgmm-es középnyomás) és ennek hátterében kiváltó ok nem deríthető fel. A pulmonalis hypertoniák elkülönítő kórisméjét a 6.32., a jellegzetes eltéréseket a 6.33. táblázat foglalja össze.

6.32. táblázat - 6.33. táblázat. Pulmonalis hypertoniára utaló fizikális eltérések és vizsgálati eredmények

A jobb kamra megnagyobbodásának jele: bal parasternalis emelő pulzus

A jobbkamra-elégtelenség jelei: vénatágulat (v. jugularis, kézfejvénák, hepatosplenomegalia, ascites, hepatojugularis reflux, perifériás oedema

A jobb kamrai hypertrophia EKG-jelei: SI, QIII, magas R V1-ben

A jobb kamra és a pulmonalis artéria megnagyobbodása a röntgenképen, az echokardiogramon, CT-n és MRI-n A pulmonalis artériás systolés nyomás nagyobb, mint 30 Hgmm (Doppler-echó vagy szívkatéterezés)

Pansystolés zörej (tricuspidalis elégtelenség) és diastolés zörej (Graham–Steel, pulmonalis elégtelenség), pulmonalis II. ékelt (pulmonalis hypertonia) Galoppritmus (3. hang)


A PPH ritka kórkép, a cor pulmonaléban szenvedő betegeknek kb. 1%-a szenved ebben a betegségben. Leginkább fiatal nőkben fedezik fel, de idősebb korban és férfiakban is kialakulhat. A kisebb tüdőartériák és arteriolák fokozott constrictiós készségével, majd media hypertrophiájával kezdődik, ezt az intima proliferatiója követi. Az intimaproliferatio réteges, hagymalevélszerű elrendeződésű lehet. A lumen fokozatosan elzáródik, majd a növekedett intraluminalis nyomás hatására microaneurysmák képződnek. Ezekben in situ thrombus alakulhat ki. E patológiai történések végül az erek köteges jellegű (plexiform) elváltozását okozzák. Végstádiumban a microaneurysmák felrepednek, vörösvérsejt-diapedesis indul meg, mindez fibrinoid érfalnecrosisba torkollik.

A kezdeti pulmonalis arteriola constrictióért az endothelin és a thromboxan-A2-szintézis ismeretlen eredetű fokozódását, vagy a nitrogén-monoxid (NO) és/vagy a prosztaciklinszintézis csökkenését teszik felelőssé. Feltételezhető, hogy a pulmonalis erek simaizomsejtjeinek K+-csatornáiban is lehet az elsődleges zavar. Családi halmozódás alapján örökletes tényezők szerepe merül fel. A PPH-ban szenvedő betegek kb. harmadában a nagyvérkörben is jelentkeznek a fokozott vasoconstrictiós hajlam tünetei: Raynaud-jelenség a kézfejen és lábfejen, migrén, angina pectoris. A PPH-hoz hasonló szövettanú és lefolyású tüdőérbetegség alakulhat ki rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban, progresszív szisztémás sclerosisban, CREST-szindrómában (kalcifikáció, Raynaud-kór, a nyelőcső-motilitás zavara, sclerodactylia), valamint polymyositis-dermatomyositisben és kevert kötőszöveti betegségben. A PPH-s betegek kb. 30%-ában jelen van antinukleáris faktor. A PPH megjelenése a terhesség idejére esik, esetleg a szülés utáni napokra-hetekre. Oralis fogamzásgátló szedése is kiválthatja a tünetek súlyosbodását. Mivel gyakran társul portalis hypertoniával, felmerült, hogy bizonyos esetekben a bélből felszívódó toxin okozza a tüdőér károsodását.

A PPH korábban étvágycsökkentő szerek (aminorex, fenfluramin) használatának súlyos mellékhatásaként lépett fel. Ezek a szerek is kapcsolatba lépnek a simaizomsejtek K+-csatornájával. Egyes ételek anilin, acetanilid vagy L-triptofán kontaminációja, valamint kábítószerek (pl. kokain) is okozhatnak PPH-t.

Panaszok, tünetek, fizikális jelek

A dyspnoe a vezető tünet, kezdetben fizikai terhelés során, majd nyugalomban is. Okaként a terhelés alatti szöveti oxigénigény fokozódása és a csökkent oxigénszállítás közötti különbséget jelölik meg. A csökkent oxigénszállításért elsősorban a terhelés alatti perctérfogat fokozódás elmaradása felelős. A perctérfogat növekedése ugyanis a tüdő nyomás azonnali, meredek fokozódását eredményezi, ez pedig akut cor pulmonale-szerű állapotot okoz (6.12. ábra). A betegek általános gyengeségről, fáradékonyságról is beszámolnak. Substernalis fájdalom léphet fel, amely a bal váll és hónalj felé sugárzik, az angina pectoristól nem könnyű elkülöníteni. Oka valószínűleg a tüdő nagyartériák feszülése, ezek afferensei a szívafferensekkel azonos pályákban haladnak a központi idegrendszer felé.

6.12. ábra. A pulmonalis artériás nyomás és a perctérfogat alakulása fizikai terhelés alatt egészséges és pulmonalis hypertoniás, cor pulmonaléban szenvedő betegben. A pulmonalis nyomás kiinduláskor is növekedett, terhelésre meredeken tovább nő. Emiatt a perctérfogat alig, vagy egyáltalán nem fokozódik olyan megterhelésben, amely egyébként 2-3-szoros perctérfogat fokozódással járna. Az oxigénigény és -kínálat között így kialakuló különbség okozza az effort syncopét. A fokozódó perctérfogat hatására a centrális pulmonalis nyomás jelentősen nő, a nagy tüdőartériák megfeszülnek, amely anginaszerű fájdalommal jár

Syncopehajlam, különösen ún. effort syncope kialakulása gyakori. Haemoptysis, rekedtség, cardialis oedemák, ascites segítik a kórismét.

A betegség sokáig tünetszegény. Később a csökkent perctérfogat jelei fedezhetők fel, hideg, sápadt kéz és láb, nehezen tapintható pulzus (főként az arteria tibialis posterior és az arteria dorsalis pedis), ezzel szemben tág vénák (jugularis, kézfejvénák), hepatojugularis reflux, a bal parasternalis régióban megfigyelhető palpitatio. Utóbbi a jobb kamra nyomásterhelésének a következménye. A pulmonalis komponens kifejezettebbé válása miatt a II. szívhang hasadttá válik. Kialakulhat systolés ejectiós kattanás, tricuspidalis regurgitatio (systolés zörej) bal parasternalis punctum maximummal. A pulmonalis szájadék felett a pulmonalis visszaáramlás diastolés zöreje hallható. A Graham–Steel-zörej a pulmonalis billentyű felett, diastoléban hallható vibráció.

A cyanosis késői jel, oka a csökkent keringési perctérfogat miatti kiszélesedő arterio-venosus oxigénkoncentráció-különbség, a capillaris vér átlagos redukált hemoglobintartalmának növekedése. A pulmonalis hypertonia és a következményes tricuspidalis elégtelenség miatt kialakuló jobb pitvari nyomásemelkedés megnyitja a foramen ovalét, ezzel súlyos, oxigénrefrakter hypoxaemiát (jobb-bal shunt) idézve elő. A másodlagos polyglobulia az oxigénszállítási hiányt bizonyos fokig ellensúlyozza, később önálló kóroki és negatív prediktív tényezővé válik. A polyglobulia súlyosbítja a cyanosist.

Kórisme, elkülönítő kórisme

A PPH és a pulmonalis hypertoniák más formáinak elkülönítő kórisméjét lásd a 6.32. táblázatban. A PPH a fizikális jelek és a kórelőzmény alapján nem különíthető el a pulmonalis hypertoniák más formáitól. A vérvizsgálat polyglobuliát mutat, de súlyos pulmonalis hypertoniákban a microangiopathiás haemolysis és krónikus disszeminált intravascularis koaguláció (DIC) miatt anaemia és thrombocytopenia is fennállhat. A mellkasröntgen nagy pulmonalis törzseket, kiszélesedett jobb alsó lebenyi descendaló tüdőartériát (> 17 mm) és centroperiférikus discrepantiát mutat. A vérgáz és sav-bázis analízis hypoxaemiát jelez hypocapniával és kompenzatorikus renalis acidosissal (a pH ezért rendszerint normális). A hypoxaemia oka diffúziós zavar és ventilációs-perfúziós egyenlőtlenség. A hypoxaemiát súlyosbíthatja és oxigénrefrakterré teheti a megnyíló foramen ovale (jobb-bal shunt). Az artériás hypoxaemiáért a csökkent kevert vénás oxigéntenzió is felelős, utóbbit az alacsony perctérfogat miatt fokozottá váló szöveti oxigénextractio váltja ki. A légzésfunkciós vizsgálat mérsékelt restriktív ventilációs zavart jelez, mérsékelt diffúziós zavarral (a transzferfaktor is csökkent) (6.34. táblázat). Terheléses vizsgálatokkal csökkent anaerob küszöb tapasztalható. Az EKG-n a frontalis síkban 110 fokot meghaladó jobb oldali irányú elektromos tengelydeviáció látszik, V1-ben az R-hullám 5 mm-nél nagyobb, itt az R/S arány nagyobb mint 1, ugyanez V6-ban kisebb mint 1. P-pulmonale gyakran látható, vagyis a STII-ben és STIII-ban magas, csúcsos P (> 2,5 mm). Jellemző a V1-2-ben ST-depresszió és T-inverzió.

6.33. táblázat - 6.34. táblázat. Légzésfunkció- és vérgázvizsgálatok különféle eredetű PPH-ban

PPH

COPD

ILD

tüdőtérfogat =/↓

Tüdőtérfogat ↑

Tüdőtérfogat ↓↓

DLCO ↓ 60–80%

FEV1

DLCO ↓↓

PaO2 =/↓

DLCO ↓

Pa02

PaCO2=/↓

PaO2

PaCO2=/↑

PaC02 =/↑


Rövidítések: PPH = primer pulmonalis hypertonia; DLCO = szén-monoxid-diffúzió; PaO2 = artériás oxigéntenzió; PaCO2 = artériás szén-dioxid-tenzió, COPD = krónikus aspecifikus obstruktív tüdőbetegség; FEV1 = 1 sec alatti exspirálható volumen; ILD = interstitialis tüdőbetegség.

A PPH felismerésében különösen értékes eszköz az echokardiográfia (6.13. ábra). Ezzel a PPH elkülöníthető a mitralis szűkület, vagy a bal kamrai kóros működés által kiváltott reaktív pulmonalis hypertoniától. A jobb kamrai praeejectiós periódus megnyúlik, a jobb kamrai systolés térfogat megnövekszik és a pulmonalis billentyűk systole alatti remegése is észlelhető. Kétdimenziós echokardiográfiával mérhetővé válnak az egyes szívüregek méretei, a kamrai sövénynek a diastole alatti beboltosulása a bal kamra felé és systole alatti lelapulása. A vizsgálat jelzi az esetleges intracardialis shuntöt is. Doppler-technikával a pulmonalis artériás nyomás megbecsülhető. A mágneses magrezgéskép is segíthet a szívüregek méretének megítélésében (6.14. ábra).

6.13. a. ábra. Echokardiográfia elsődleges pulmonalis hypertoniában (Dr. Karlóczai Kristóf anyagából). a) A transoesophagealis echokardiográfiás képen négy szívüreg látható: az óra járásának megfelelően kb. 9 óránál (fehér pontokkal kiemelve) a tág jobb pitvar, felül a kis bal pitvar, jobbra oldalt a kis bal kamra és alul a tágult jobb kamra. b) Csúcsi négy üregű kép: alul az igen tág jobb pitvar, felette a szintén nagyobb jobb kamra, mellette (jobbra) a kisebb bal kamra és ez alatt a szintén kis méretű bal pitvar. c) Transthoracalis rövid tengelyű kép, az úgynevezett D-jel: a balra látható nagy üreg a jobb kamra (benne egy trabecula), a kamrai sövény a jobbra látható kis lumenű bal kamra felé beboltosul (a bal kamra a sövénnyel D betűre emlékeztet)

6.13. b. ábra.

6.13. c. ábra.

6.14. ábra. Mellkasi mágneses magrezgéskép elsődleges pulmonalis hypertoniában. A sternum alatt a tág jobb kamra, jobbra alatta a kisebb bal kamra, az aorta előtt a kis bal pitvar, balra mellette a tág jobb pitvar (Dr. Karlóczai Kristóf anyagából)

Átáramlásos tüdőszcintigráfiával elkülöníthető a krónikus pulmonalis embolisatio és a PPH. Krónikus pulmonalis embolisatio során többszörös szegmentális átáramlási hiányok látszanak, míg PPH-ban lényegében normális kép rajzolódik ki. PPH-ban azonban veszélyes lehet ez a vizsgálat, mert az albumin microaggregatumok az érkeresztmetszetet kritikus mértékben csökkenthetik. Ha a vese, vagy a koponya felett is mérhető radioaktivitás, akkor jobb-bal shunt bizonyítékát látjuk.

A szívkatéterezéssel egybekötött tüdőangiográfia igen értékes, de nem veszélytelen eljárás. Mérhetővé válnak a pitvari és a kamrai nyomásértékek, a pulmonalis éknyomás (= pulmonalis vénás nyomás), a PTF és ezek alapján a PVR, valamint (a nagyvérköri vérnyomás ismeretében) a teljes perifériás ellenállás. Centrális vénás és artériás vérgázméréssel pontos arteriovenosus O2 saturatio különbség (szöveti oxigénextractio) és oxigénfogyasztás számolható. PPH-ban növekedett pulmonalis artériás és jobb pitvari nyomás, és csökkent PTF jellemző. A PVR fokozott, a teljes perifériás ellenállás normális vagy csökkent. A betegek kb. 30%-ában a foramen ovale megnyílik.

Ezekhez hasonló centrális hemodinamikai értékek mutatkoznak a ritka pulmonalis venoocclusiv betegségben, amely az ismeretlen kórokú pulmonalis hypertoniák kb. 10%-át alkotja. A pulmonalis venulák és kis vénák elzáródását intimaproliferatio és thrombosis okozza, az áramlás részleges visszatérését a thrombusokban kialakuló recanalisatio biztosítja. E ritka kórforma vírusbetegségek, mérgezések és ritkán kemoterápia után mutatkozik. Újabban igazolták, hogy a pulmonalis venoocclusiv betegségek 50%-ában arteriola occlusio is fennáll, a szövettani kép a vénás és az artériás oldalon hasonló. Így felvethető az is, hogy egy alapbetegség két formájáról van szó és helyesebb volna a PPH és a pulmonalis venoocclusiv betegség említése helyett egy közös név, a tüdőér-elzáródás (pulmonalis vascularis occlusio) elnevezést bevezetni.

A pulmonalis vascularis occlusio betegségen belül a venoocclusiv forma a növekedett éknyomás kimutatásával történik. Az éknyomás fokozódása jellegzetesen inhomogén. A kórisme és a hatékony kezelés megválasztása során szem előtt kell tartanunk azt, hogy prosztaciklininfúzió során tüdő arteriola tágulat alakul ki, a venulák viszont nem reagálnak erre a szerre. Így hatására venoocclusiv betegségben tovább fokozódik a tüdő capillaris nyomás és tüdőoedema léphet fel.

Kezelés és kórjóslat

Először biztosítanunk kell az artériás vér megfelelő oxigéntenzióját. A betegnek kerülnie kell a tüdőerek összehúzódását kiváltó behatásokat: a nem szteroid gyulladásgátlókat, a szimpatomimetikumok közül az α-agonistákat, a magashegyi tartózkodást, de a cigarettafüstöt is. Nem javasolható a terhesség, az oralis fogamzásgátlók használata, valamint a pulmonalis vasopressor hatású uterotonikumok (pl. prosztaglandin F2α).

A tartós oralis antikoaguláció (K-vitamin-antagonisták) a betegek élettartamát megnyújtja. Tartós értágítókezelés is szóba jön. Legújabban endothelin receptor antagonistával születtek kedvező eredmények, de prosztaciklin, sublingualis izoproterenol, fentolamin, hidralazin, diazoxid, Ca-antagonisták, angiotenzin konvertáló enzimgátlók, nitrogén-monoxid, nitrátok, adenosin és thromboxán A2 antagonisták használatával is vannak tapasztalatok. A kezelés beállítását az nehezíti meg, hogy a kívánt hatás közvetlenül nem mérhető le. Tartós értágítókezeléssel a betegek kb. 20–40%-ának javul az állapota. Akut súlyos mellékhatások is jelentkezhetnek, pl. nagyvérköri vérnyomásesés. Ezért a kezelés megkezdése nagyfokú óvatosságot igényel, helyes az intenzív észlelés. Tartós kezelést csak akkor szabad megkezdenünk valamilyen értágítóval, ha annak akut hatékonyságát először a PVR csökkentésében igazoljuk.

PPH-ban indokolt lehet a tüdő-, illetve a szív-tüdő átültetés. Ez azonban tartós immunszuppressziót, fokozott fertőzésveszélyt jelent és a kilökődés kockázatával jár. Mivel a cor pulmonale jól regenerálódik, bizonyos esetekben érdemes lehet féltüdő-átültetésével próbálkoznunk. Ennek kilökődése során azonban életveszély alakul ki, mert a bennmaradó beteg tüdő gyakran nem fogadja be a perctérfogatot.

A felismert PPH-ban szenvedő betegek túlélésének átlaga az USA-ban jelenleg 2,8 év. A rövid túlélés veszélyét vetíti előre a NYHA III–IV. stádiumú szívelégtelenség, a Raynaud-jelenségek megléte és maga a súlyos pulmonalis artériás hypertonia, a csökkent PTF, valamint a csökkent alveolo-capillaris diffúzió. PPH-ban a közvetlen halálok szív arrhythmia, akut cor pulmonale vagy tüdőembolia.

Irodalom

1. Humbert, M., Sitbon, O., Simonneau, G.: Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004, 351; 1425.

2. Naeije, R., Dorfmüller, P.: Pathophysiology of pulmonary arterial hypertension. In: Pulmonary vascular pathology. Eur Respir Monogr Vol 9, 2004, 191.

3. Rich S.: Pulmonary hypertension. In: 17th Edition Harrison’s Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 2008, p: 1576