Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Eosinophiliával járó tüdőbetegségek

Eosinophiliával járó tüdőbetegségek

Dr. Magyar Pál

Az eosinophil beszűrődéssel járó tüdőbetegségeket eosinophil pneumoniáknak (EP) is nevezik. Ide számos betegséget sorolnak, amelyek közös jellemzője az eosinophiliás pulmonaris beszűrődés és a perifériás vérben rendszerint meglévő eosinophilia. Az eosinophiliás tüdőbetegségek (ET) egy részének kóroka ismert (6.28. táblázat), más részüké viszont még ismeretlen.

6.27. táblázat - 6.28. táblázat. Az eosinophiliás tüdőbetegségek osztályozása

Ismert eredetű

allergiás bronchopulmonalis mycosisok

parazitafertőzések

gyógyszerreakciók

eosinophilia-myalgia szindróma

Ismeretlen eredetű

krónikus eosinophil pneumonia

akut eosinophil pneumonia

Churg–Strauss-szindróma

hypereosinophiliás szindróma


A perifériás vér eosinophilia mellett a mellkasröntgenen látható árnyékok nem jelentenek mindig ET-t. Ismert ugyanis, hogy elsődleges vagy másodlagos tüdőcarcinoma és malignus lymphoma esetén is előfordul eosinophilia, amelynek az esetek egy részében a fokozott interleukin (IL)-5 termelés az oka. Másrészt azonban, mint pl. az akut eosinophil pneumoniások jelentős részében vagy pl. a krónikus eosinophil pneumoniák 10–20%-ában normális is lehet az eosinophilek aránya.

A patológiai képben az egyes betegségek között különbségek vannak, de közös az, hogy az eosinophilek jelenlétén kívül számos más gyulladásos sejt (így lymphocyták, neutrophilek, histiocyták stb.) helyi felszaporodása is észlelhető. A sejtes beszűrődés elsősorban az interstitiumot érinti, de előfordulhat a peribronchialis, perihilaris (bronchocentrikus) elhelyezkedés (pl. allergiás bronchopulmonalis mycosisban), vagy lehet angiocentrikus (pl. a Churg– Strauss-szindrómában) is.

Az ET és különösen idiopathiás formáinak kialakulásáról keveset tudunk. A központi szerepet valószínűleg a T-lymphocyták játsszák, amelyekből az eosinophilek csontvelőben való érését az ET-k által érintett helyekre való csoportosulását, és részben az eosinophilek túlélését elősegítő limfokinek, így pl. GM-CSF (granulocyta-monocyta kolóniaserkentő faktor), valamint kemoattraktáns hatású IL-3, 5 és eosinophil differenciálódási faktor szabadul fel. A különböző aktivációs hatásokra az eosinophilekből felszabaduló toxikus anyagok, mint az eosinophil kationos protein (ECP), fő bázikus fehérje (MBC) és az eosinophilekből származó neurotoxin (EDN), valamint különböző oxidáns anyagok (pl. eosinophil peroxidáz) játsszák a fő szerepet a szöveti károsodásban, illetve a férgek okozta ET-ben azok elpusztításában.

Pontos epidemiológiai adatok nem ismertek. Az enyhébb eseteket többnyire nem ismerjük fel. A betegség előfordulása jelentős földrészbeli különbségeket mutat, amely az ET-t előidézni képes férgek elterjedtségével függ elsősorban össze. Ezek jelentős része hazánkban nem fordul elő, de a turizmus kiszélesedésével ezekkel is számolnunk kell. Az ET összes formáját figyelembe véve a hazai éves előfordulása valószínűleg nem éri el a 10/100 ezret.

Ismert eredetű eosinophil tüdőbetegségek

Allergiás bronchopulmonalis mycosisok

Az allergiás bronchopulmonalis mycosisok belégzett gombaspórákkal, a hörgőkben kolonizált gombákkal szembeni Th2 lymphocyta, illetve IgE mediálta reakció, amely a légutak károsodásához és ET-hez vezet. A leggyakoribb okozója az Aspergyllus fumigatus, ezért a betegséget allergiás bronchopulmonalis aspergyllosisnak (ABPA) is nevezik.

Előfordulása 50 év felett gyakoribb, fiatal korban elsősorban cystás fibrosishoz társul.

Patológiailag a bronchocentricus szöveti károsodás, eosinophiliás consolidatio és tüdőfibrosis jellemzi. Az eosinophiliás beszűrődés érinti az alveolus falakat és az alveolaris tereket is, és gombamyceliumok találhatók a légutakban, gombahyphák, Curschman-spirálisok tölthetik ki a légutakat. A légúti mucosában eosinophiliával járó granulomatosus beszűrődés (bronchocentricus granulomatosis) lehet jelen, amely a centrális légutak bronchiectasiájához – e betegség egyik jellegzetes eltéréséhez – vezet. Egyes esetekben a kialakuló hypersensitiv pneumonitis következményeként elsősorban a felső lebenyben fibrosis is kialakulhat.

A klinikai képet az Aspergyllus antigénjével szemben kialakult bronchialis asthma tünetei uralják. A betegség előrehaladása során öt klinikai stádium különböztethető meg: 1. az akut stádium, amelyet az asthma és növekedett IgE-szint jellemez; 2. remisszió stádiuma csökkent IgE-vel; 3. exacerbatio stádiuma; 4. kortikoszteroid-függő asthma stádiuma, amelyben a szteroidkezelés ellenére az IgE növekedett marad; 5. irreverzibilis fibroticus stádium, hosszan fennálló ABPA esetén.

Röntgenképen (PA és CT) hörgőfal-megvastagodás, tág gyűrűs árnyékok és ún. párhuzamos vonalak (sínpár tünet) láthatók. Ezek a tágult, megvastagodott falú hörgőknek felelnek meg, amelyeket mucus tölthet ki („fogpaszta”-árnyék) és e nyákdugók mögött szegmentális, ritkábban lobaris atelectasiás terület jelent meg. Előrehaladott stádiumban főként a felső lebenyekben fibrosis alakulhat ki.

A laboratóriumi leletek közül a jelentős eosinophilia 1–1,5 ezer/µl, a cutan- (prick-) teszt és specifikus IgE vizsgálata elsődleges. Az A. fumigatus precipitin pozitivitás az esetek 80%-ában észlelhető. A precipitinek hiánya tehát nem zárja ki az ABPA-t.

A kórismét az asthma, centrális bronchiectasia (ez többnyire csak CT-n látható) és az említett laboratóriumi leletek biztosítják.

Elkülönítendő a többi ET-től. Ebben a centrális bronchiectasián kívül az A. fumigatus kóroki szerepének igazolása segít. Asthma előfordul még Churg–Strauss-szindrómában és krónikus eosinophil pneumoniában is. Elkülönítendő a cysticus fibrosistól is, bár mintegy 10%-ban itt is létrejöhet a gombával szembeni allergiás reakció. A pozitív izzadságteszt és a mintegy 70%-ban jelen lévő CFTR gén mutációja irányadó az elkülönítésben.

Kezelés. Oralis kortikoszteroid (metil)prednisolon ≥ 20 mg/nap gyors javulást eredményez a tünetekben, funkcionális paraméterekben, a korai radiológiai eltérésekben és az eosinophiliában. Ha a hörgőt eldugaszoló „nyákdugó”, illetve a mögöttes atelectasia nem tűnik el, akkor a nyákdugó bronchoszkópos eltávolítása szóba jöhet.

Számos antifungalis szerrel próbálkoztak, kevés sikerrel. Az itraconazollal és a fluconazollal kapcsolatban számoltak be kedvező hatásról, de nagyobb betegszámon végzett ellenőrzött vizsgálat nem történt.

Az asthma kezelésének szabályai itt is érvényesek, de a szisztémás szteroidkezelés gyakran nem nélkülözhető. Az eosinophiliás tüdő beszűrődések visszatérése ≥ 10 mg (metil)prednisolon mellett kisebb arányú (≈ 15%), szemben azokkal, akik szteroidot nem kapnak (≈ 50%). Újabban az ABPA-s betegek sikeres inhalációs amphotericin+inhalációs szteroid, valamintanti IgE kezeléséről is beszámoltak.

Paraziták által okozott eosinophil tüdőbetegségek

Számos parazita okozhat EP-t. Hazánkban csaknem kizárólagosan az Ascarislumbricoides, nagyon ritkán a Toxocara canis szerepel kórokozóként. A Shistosoma speciesek, illetve a Wucheria bancrofti és a Brugia malayi, leginkább Indiában, Afrikában, Dél-Amerikában és Délkelet-Ázsiában fordul elő. Az utóbbi kettő okozza az ún. trópusi pneumoniát. Mindegyik parazita a tüdőn át jutása közben okoz eosinophiliával járó helyi immunreakciót. Az Ascaris-fertőzés okozza az Löffler-szindrómának nevezett betegséget, amely tünetmentes vagy csak kevés légzőszervi tünetel jár. Mellkasröntgennel egy- vagy kétoldali migráló, nem szegmentális, rendszerint perifériás elhelyezkedésű interstitialis és alveolaris árnyékok láthatók. Általában két héten belül spontán felszívódnak.

A fertőzött beteg székletéből származó tojásokból a vékonybélben kifejlődő lárva a bélfalon keresztül átjutva kerül a tüdőbe, ahol féreggé alakul, és a légutakon keresztül a száj-garat üregbe kerülve ismét a emésztőrendszerbe jut.

Kórisme. A köpetből és a BAL-folyadékból a lárva, a székletből parazita kimutatása és szerológiai teszt biztosítja a kórismét. Amikor a tojások a székletben megjelennek, a pulmonalis beszűrődés eltűnik. A pulmonalis beszűrődés jelenlétében a tojásokat a székletben többnyire még nem találjuk meg. A parazitafertőzés bizonyítására szolgáló vizsgálatokat a 6.29. táblázat foglalja össze.

6.28. táblázat - 6.29. táblázat. A parazitafertőzéseket bizonyító vizsgálatok

Filaria sp.

keringő paraziták és szerológiai teszt

Schistosoma sp.

peték a székletben, a vizeletben és szerológia

Ascaris sp.

köpetből, BAL-ból lárva, pete a székletben

Strongiloides

lárva a székletben

Toxocara

szerológiai teszt (T. canis lárva extractum elleni antitest)


Kezelés. Rendszerint spontán gyógyul. Féregellenes kezelés (pl. mobendazol, vermox), amely gyorsítja a gyógyulást, elsősorban a féreg kiirtása miatt szükséges. A trópusi pneumonia – amely hazánkban legfeljebb az endémiás területre történő utazással fordulhat elő – diethylcarbamazinra jól reagál.

Gyógyszerek okozta eosinophil pneumoniák

Egyes gyógyszerek vagy metabolitjuk EP-t idézhetnek elő, valószínűleg hapténként viselkedve. A leggyakrabban EP-t okozó gyógyszereket a 6.30. táblázat mutatja be.

6.29. táblázat - 6.30. táblázat. Eosinophil pneumoniát okozó gyógyszerek

Antibiotikumok:

nitrofurantoin

penicillin

szulfonamidok

antituberculoticumok (PAS, INH, RMP)

Nem szteroid gyulladásgátlók

Antidiabetikumok:

chloropropamid

tolbutamid

Citotoxikus szerek:

methotrexat

bleomycin


A gyógyszerek által okozott EP a röntgenképen látható kiterjedt nodularis árnyékok és perifériás véreosinophilia mellett nem ritka a foltos bőrkiütés és ritkán a veseérintettség.

A gyógyszer elhagyásával felszívódnak a tüdőből az eosinophil beszűrődések. A szteroidkezelés gyorsítja a felszívódást. Az adott gyógyszerre vonatkoztatott oki kórismét a lymphocyta transzformációs teszt igazolja.

Bizonyos anyagok okozta eosinophil pneumonia

Az 1980-ban Spanyolországban illegálisan árult és fogyasztott 2%-os anilinnal denaturált és eredetileg ipari célra szánt toxikusnak bizonyult repcemagolaj, vagy az „egészségjavító”-ként különösen Japánban fogyasztott – de bakteriális kontaminált – L-triptofán is okozhat EP-t. Az előbbit toxikus étolaj-szindrómának, az utóbbit, amely több halálesetet is okozott Japánban és az USA-ban, eosinophilia-myalgia szindrómának nevezték el. E betegség akut fázisában az eosinophilia mellett a myalgia állt előtérben, majd sclerodermaszerű bőrlaesiók és előrehaladt neuro- majd myopathia jelentkezett. A tüdőben eosinophil beszűrődések, a mellhártyaűrben folyadék jelent meg. A tüdőbiopszia eosinophilsejtes és histiocytás vasculitist, és ezen sejtek túlsúlyával járó alveolaris falbeszűrődést mutatott.

Ismeretlen eredetű eosinophil pneumoniák

A krónikus eosinophil pneumonia (CEP), másnéven cryptogen pulmonalis eosinophilia és az allergiás granulomatosus angiitis (Churg–Strauss-szindróma – CSS) jóllehet külön entitások, de egy betegség spektrumának is felfoghatók. E spektrum egyik végén a tüdőre lokalizálódó CEP, amely viszonylag kis glukocortikoid adagra gyorsan reagál, és teljes remissziót mutat, a másik végén a CSS, amely több szervet érintő vasculitis és nagy adagú glükokortikoid, és gyakran immunszuppresszáns kezelést igényel a remisszió eléréséhez. Újabb felfogás szerint a CEP lehet a CSS korai megjelenése is, amelyet sok évvel később követhet a szisztémás vasculitis.

Krónikus eosinophil pneumonia

Az alveolusok és falaik eosinophilsejtes beszűrődése jellemzi. Ritkábban mikrotályogok és szűkítő bronchiolitis is megfigyelhető.

Klinikailag az esetek mintegy 50%-ában előforduló asthma és hőemelkedés, láz, és elsősorban a tüdő perifériás részén elhelyezkedő beszűrődések jellemzik. A korábban jellegzetesnek tartott röntgenkép – az, hogy a szív eredetű tüdő „oedema fotográfiai negatív”-jának megfelelő képet mutatja – csak az esetek 25–30%-ában fordul elő.

A betegség gyanúját a perifériás eosinophilia és az antibiotikumra nem reagáló láz és radiológiai kép veti fel. A perifériás eosinophilia 10–20%-ban hiányozhat, ilyenkor a BAL-folyadék eosinophiliája nyújt segítséget. Transbronchialis biopszia (a kétes esetek bizonyítása céljából) többnyire nem szükséges. A glükokortikoid kezelésre való gyors reagálás (2–4 nap) megerősítheti a feltételezett kórismét.

Az elkülönítő kórisme szempontjából elsősorban az ABPA jön szóba. CEP esetében az asthma nem atopiás eredetű, mint az ABPA-nál, a tüdőelváltozás perifériás túlsúlyú, és nincs centrális bronchiectasia. Az össz-IgE normális tartományú. A hasonló radiológiai képet mutató cryptogen szervülő pneumonia (COP) esetében nincs jelentős eosinophilia.

Kezelés. A remissziót akár már 20 mg glükokortikoiddal is pár nap, de legfeljebb két héten belül elérhetjük. Relapsus viszonylag gyakori a kezelés abbahagyása után akár hetek, hónapok múlva. Máskor azonban akár egy vagy több év is relapsusmentes lehet. Gyakori recidívák esetén kis adagú „fenntartó” glükokortikoidkezelés ajánlott relapsuskor dózisnöveléssel.

Churg–Strauss-szindróma (CSS)

A CSS több szervet érintő megbetegedés, amelyre jellemző a kiserek eosinophilsejtes vasculitise, és kifejezett szöveti eosinophil sejtes beszűrődés, valamint perifériás eosinophilia.

Egyik leggyakoribb megjelenése az EP. Gyakran érinti a serosus felületeket is, pleuralis-pericardialis folyadékgyülemet okozva. Gyakran érintett az emésztőrendszer is. A szív érintettsége congestiv cardiomyopathiát okoz, a perifériás idegeké pedig többszörös „mononeuritist”. Az esetek 50%-ában a végzetes kimenetel oka a szív betegsége.

Klinikailag a betegség három szakasza különböztethető meg: a) allergiás rhinitis és asthma; b) eosinophil (szöveti, tüdő, emésztőrendszeri etc.) beszűrődés; c) szisztémás vasculitis granulomatosus gyulladással, a radiológiai képen látható többnyire apró gócos interstitialis tüdőrajzolattal.

Kórisméjének gyanúját a klinikai kép, a radiológiai elváltozás és perifériás eosinophilia, a többszervi érintettség, a 70%-ban meglévő pANCA-pozitivitás veti fel. Egyértelmű bizonyítékát a biopszia (pl. transbronchialis tüdőbiopszia vagy pleuralis folyadék esetén mellhártya-biopszia) igazolja a kiserek eosinophilsejtes angiitisének kimutatásával.

Kezelés és kórjóslat. A CSS kezelése elsősorban nagy adagú oralis glükokortikoiddal (napi 1 mg/ttkg) történik, súlyos, glükokortikoidra kevésbé reagáló, visszaeső esetekben cyclophosphamid (2 mg/ttkg/nap), szükség esetén akár 6 hónapig is. A remisszió fenntartásához ≤ 20 mg/nap glükokortikoid is elegendő, amely kiegészíthető azathioprinnel (150 mg naponta). Az immunszuppresszív kezelés 1 év után elhagyható, a fenntartó glükokortikoidkezelés tovább is adható. Relapsus több év után is bekövetkezhet.

Az 5 éves túlélés közel 90%-os, a 10 éves 75%-os gondos ellenőrzéssel, valamint a fenti kezeléssel.

Akut eosinophil pneumonia

A meghatározás szerint az akut eosinophil pneumonia ismeretlen eredetű, akut megbetegedéssel, köhögéssel, súlyos dyspnoéval, I-es típusú légzési elégtelenséggel, diffúz eosinophiliás beszűrődéssel járó tüdőmegbetegedés.

Patológiai képét az alveolusok, kisebb fokban az alveolusfalak és a hörgőfalak eosinophilsejtes beszűrődése és alveolaris oedema jellemzi.

A klinikai képet gyors kezdet, lázas állapot, súlyosbodó nehézlégzés, köhögés, pleuralis fájdalom, sípolás, crepitatio jellemzi. A radiológiai kép gyakran emlékeztet az ARDS-ben észlelthez. A CT-n tejüvegszerű foltos elváltozások a CEP-pel ellentétben nem mutatnak perifériás túlsúlyt. Az interlobularis sövények megvastagodottak, gyakori a pleuralis folyadékképződés. Az O2-tenzió alacsony (< 60 Hgmm). A perifériás eosinophilia csak az esetek mintegy 25–30%-ában van jelen. Ugyanakkor a BAL-ban arányuk > 25%-os.

Kezelés: nagy adagú glükokortikoid (2 mg/ttkg) 3 hónapig. Az esetek döntő többsége gépi lélegeztetést igényel emelt FiO2-vel.

Kórjóslat: ha az akut súlyos légzési elégtelenséget túléli a beteg az időben elkezdett megfelelő kezelés mellett, akkor többnyire maradéktalanul gyógyul. Relapsus – a CEP-pel ellentétben – nem fordul elő.

Hypereosinophiliás szindróma

A betegséget hosszú ideig fennálló (≥ 6 hónap) jelentős perifériás eosinophilia (> 1500/µl) jellemzi anélkül, hogy parazitás, allergiás vagy egyéb ismert ok lenne hátterében. A betegség több szervet érint: a tüdőn kívül (40%) leggyakrabban a szívet, a lépet, a bőrt, az idegrendszert. A tüdőben interstitialis, nem lobaris beszűrődés látható. Mellkasi folyadék 50%-ban van jelen. A szív érintettsége endomyocardialis fibrosist, tricuspidalis billentyű eltérést, restriktív biventricularis cardiomyopathiát okozhat. A csontvelőben fokozott az eosinophilsejt-termelődés, a csontvelőpunctatumban számos éretlen alak látható, és a perifériás vérben is megszaporodnak a nem teljesen érett eosinophil sejtek.

A kórismét a klinikai kép, a csontvelő-biopszia (nagy számban jelen lévő fiatal eosinophil sejt érési alakok) és az érintett szervekből vett biopszia, a kiserek necrotizáló vasculitisének hiánya – szemben a CSS-sel – a szövetek eosinophil sejtes beszűrődése) és a perifériás vérben lévő fiatal eosinophil érési alakok igazolják.

Pulmonalis eosinophiliával ritkábban társuló tüdőbetegségek

Idiopathiás tüdőfibrosis betegség több mint harmadában társulhat mérsékelt (< 20%-os) BAL-al és ritkábban perifériás eosinophiliával.

A tüdő eosinophil granulomatosisában (histiocytosis X, Langerhans-sejtes granulomatosis) a BAL-ban az esetek mintegy 15, a tüdőbiopsziás anyagban 81%-ban van eosinophilia, de a perifériás vérben nincs.

Hypersensitiv pneumonitisben és sarcoidosisban is az esetek 10–20%-ában fordul elő mérsékelt BAL és perifériás eosinophilia.

A malignus tüdőbetegségekben előfordulhat pulmonalis eosinophil beszűrődés, elsősorban a tüdődaganat környezetében.