Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség

Krónikus obstruktív tüdőbetegség

Dr. Magyar Pál

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) olyan betegségállapot, amelyet nem teljesen reverzibilis légúti áramláskorlátozottság jellemez. A légúti áramláskorlátozottság progresszív, és a tüdőt károsító inhalált részecskék és gázok hatására kialakuló gyulladásos válaszreakcióval társul. Tüneteit, funkcionális eltéréseit, szövődményeinek hátterét a gyulladás és a következményes patológiai elváltozások képezik. A gyakorlat szempontjából egyszerűbb az a meghatározás, amely szerint a COPD fogalomkörébe a krónikus obstruktív bronchitis és obstruktív emphysema tartozik. Szélső esetben e betegségspektrum egyik végén a „tiszta” obstruktív bronchitis, a másik végén a „tiszta” emphysema áll. A krónikus bronchitis (CB) elzáródás nélkül nem tartozik a COPD fogalomkörébe. Ez utóbbi vonatkozik az asthmára is. A krónikus asthmások egy részében viszont kialakulhat irreverzibilis légúti elzáródás, amely a COPD-tól nem különíthető el.

Krónikus bronchitis az az állapot, amelyben a nap valamely szakaszában produktív köhögés jelentkezik, és ez legkevesebb 3 hónapon át tart két egymást követő évben, és nem áll fenn egyéb – e tüneteket magyarázó – betegség (pl. cystás fibrosis, bronchiectasia, tbc). Emphysemán a bronchiolus terminálisoktól distalisan eső légutak kóros, állandó kitágulását értjük, amely falaik károsodásával jár, lényeges fibrosis nélkül.

Epidemiológia

A fejlett ipari országokban megbízható felmérések a COPD gyakoriságát a felnőtt lakosság 4–7%-ára becsülik. A prevalencia folyamatosan nő, különösen a nők körében.

Hazánkban a tüdőgyógyászati hálózatban nyilván tartott prevalencia 2005 végén 76 ezer volt, amely csak a jéghegy csúcsát jelentő legsúlyosabb eseteket jelenti. A valós prevalencia a becslések szerint 4–500 ezer. A COPD nemzetközileg is az egyik leggyorsabban növekvő betegségcsoport. A prevalencia a 65–69 éves korcsoportban közel ötszöröse a 40–44 éves korcsoporténak.

Kóreredet

A COPD kialakulásában számos külső és szervezeti tényező játszik szerepet (6.22. táblázat). A külső tényezők közül az első helyen az aktív dohányzás szerepel. Ez a COPD-s esetek mintegy 85–90%-ában játszik szerepet. Minél hosszabb ideje és minél többet dohányzik valaki – amelyet csomagévben fejezünk ki (1 csomagév 20 cigaretta/nap/év) – annál nagyobb a COPD kialakulásának kockázata. Nem tudjuk azonban az okát annak, hogy a dohányosoknak miért „csak” 15–20%-ánál alakul ki COPD. A dohányzáson kívül a külső tényezők közül bizonyított a szerepe a foglalkozási porok és kemikáliák expozíciójának, az endogének közül pedig az α1 antitripszin (A1AT) hiányé. A többi tényező szerepének egyértelmű igazolására még nem áll rendelkezésre elegendő adat. A nedves hideg klímát nem sorolják a kóroki tényezők közé, azt fellángolást elősegítő tényezőnek tartják.

6.21. táblázat - 6.22. táblázat. A COPD kockázati tényezői

Endogén tényezők

gének (pl. a, antitripszin-hiány)

bronchialis hiperreaktivitás

kis születési súly

A vércsoport

Külső tényezők

dohányfüst-expozíció (aktív, passzív)

munkahelyi (foglalkozási) füst és kemikáliák

bel- és kültéri légszennyeződés

gyakori légúti (vírus-) fertőzések gyermekkorban

rossz szocioökonómiai helyzet


Az A1AT – amely a szerin proteázok fő keringő inhibitora – hiány panlobularis emphysemát idéz elő dohányzóknál és nem dohányzóknál egyaránt. A dohányzás jelentősen fokozza és gyorsítja ezt a folyamatot. Az emphysema fokozott kockázata nemcsak a csaknem teljes A1AT-hiányt mutató proteáz inhibitor (Pi) ZZ monozigótáknál, hanem az intermedier A1AT-hiányt mutató S és Z allélokat tartalmazó heterozigótáknál is fennáll, ha kisebb mértékben is. Az A1AT szerepére kell gondolnunk, ha fiatal felnőttkorban emphysema alakul ki. Ilyenkor az exogén tényezők – főként a dohányzás – okozta kockázat jelentősen fokozódik.

Patológia

A patológiai változások a centrális és perifériás légutakat, a tüdőparenchymát és az ereket egyaránt érintik. Az elváltozások az idült gyulladás következményei, amelyet a károsító anyagok oly mértékű belégzése okoz, amelyek károsító hatását a védekező mechanizmusok már nem tudják kellőképpen ellensúlyozni.

A centrális légutakban a cigarettafüst nyákmirigy-hypertrophiát és kehelysejt-hyperplasiát okoz, amely fokozott mucustermelődéssel jár. Gyakori a laphámsejtes metaplasia, amely megszakítja a mucociliaris „szállítószalag” oralis irányú mozgását, mivel a laphám ciliumokat nem tartalmaz. Simaizom-hypertrophia is előfordul – jóllehet ez kisebb mértékű, mint asthmánál –, amely szerepet játszik a bronchialis hiperreaktivitásban. Bakteriális exacerbatióban a neutrophilek felszaporodnak, amelyek elasztáza a legerősebb szekréciót fokozó anyag.

A kis légutakban mikroszkóposan (átmérő ≤ 2 mm) kehelysejtek és mononukleáris gyulladásos sejtek felszaporodása, simaizomsejt-hypertrophia és gyulladásos oedema látható. Mind a fokozott mucus a lumenben, mind a gyulladásos nyálkahártya-duzzanat és hörgőfalfibrosis a kis légutak szűkületét okozza. Macrophagok gyűlnek össze a respiratorikus bronchiolusok szintjén. A BAL-ban a macrophagok és részben a neutrophilek száma is többszöröse a nem dohányzókénak. Megnövekszik a CD8+ T-lymphocyták száma is.

A tüdőparenchymában kialakuló extracelluláris matrix károsodás (pl. elastolysis) következtében az alveolusfalak tapadásai a bronchiolusokon megszakadnak, így hiányozni fog az a radiális húzóerő, amely a légutakat a kilégzési pozitív intrathoracalis nyomással szemben nyitva tartja.

A tüdő érrendszerének változásai COPD-ben már akkor megkezdődnek, amikor a légzés még viszonylag jó, és a pulmonalis vascularis nyomás nyugalomban még normális. A pulmonalis erek falának vastagodása már a COPD kifejlődésének korai szakaszában megjelenik. A cigarettafüst közvetett és közvetlen módon (gyulladásos mediátorok felszabadulása által) a pulmonalis artériák endotheljének működését kórossá teszi, amely számos szerkezeti elváltozáshoz (intimamegvastagodás, a vascularis simaizomtömeg megnövekedése, az érfal gyulladásos sejtes – elsősorban macrophag és CD8+ T-lymphocyta – beszűrődése) vezet. Az érelváltozások mértéke jól kapcsolatba hozható a pulmonalis nyomás növekedésével, kezdetben terheléskor, később már nyugalomban is. Előrehaladott betegségben a simaizomtömeg, a proteoglikánok és a kollagén jelentősen megnöveli az érfalvastagságot. Emphysemában ezzel, és az alveolusfalak pusztulásával párhuzamosan károsodnak az alveolaris capillarisok, csökken a capillaris összkeresztmetszet.

Emphysemában patológiailag elsősorban két fő típus különböztethető meg: centriacinaris és panacinaris emphysema. Az előbbit a dohányzással, az utóbbit az A1AT-hiánnyal lehet összefüggésbe hozni. Centriacinaris emphysema esetében a respiratorikus bronchiolusok jelentősen kitágulnak, amely főképp a felső tüdőrégiókban észlelhető, míg panacinaris emphysemában az acinusok egyenletesen érintettek. Dohányzással összefüggésbe hozható emphysemában gyakran e két típus keverten fordul elő. Az elkülönítésnek a kezelés szempontból nincs sok jelentősége.

A COPD legfontosabb gyulladásos mediátorai a leukotrién (LT) B4 (LTB4), az IL-8 és a TNFα. A COPD-s és asthmás gyulladás sajátosságainak összehasonlítása az asthma fejezetben található.

Kórfejlődés

A COPD fő patofiziológiai elváltozása a légutak áramlásának korlátozottsága. Ez a kislégutak kaliberének beszűkülésének és részben kilégzés alatti elzáródásának, az alveolus fal károsodásának, és így a tüdő rugalmas összehúzó erejének csökkenésével járó emphysema következménye. A COPD-s beteg kislégúti elzáródásában a kis légutakat körbevevő fibrosisnak is szerepe van a nyálkahártya gyulladásos reakcióján kívül. A kis légutak körüli kollagénfelszaporodás mechanizmusa kevésbé ismert, a kollagenázaktivitás COPD-s tüdőben fokozott. Valószínűleg a TGFβ („transforming growth factor β) és az inzulinszerű profibrotikus hatású növekedési faktornak (IGF) van ebben szerepe.

Sokkal több adat ismert a szöveti károsodásával járó emphysema keletkezéséről. A környezeti légszennyeződésként belélegzett gázok és részecskék, valamint exogén oxidánsok elsősorban a kis légutak és a tüdőparenchyma gyulladását okozzák. A gyulladásos sejtekből oxigén szabad gyökök és proteázok szabadulnak fel, amelyek tovább segítik a gyulladásos folyamatot, mivel nem tudják ellensúlyozni az endogén vagy az exogén úton (pl. étkezéssel) bejutó antioxidánsok és az endogén proteáz inhibitorok az „oxidatív stressz”-t és a proteolyticus enzimeket. Ha ezek károsító hatása tartósan (sok éven át) érvényesül, kialakul a kislégúti-betegség és a parenchyma károsodása.

A proteinázok közül a neutrophil elasztáz (szerin proteináz) fő szerepet játszik az emphysema kialakulásában. A neutrophil leukocyták még más proteinázokat – proteináz-3-t (katepszin G), mátrix metalloproteinázokat (MMP), neutrophil kollagenázt (MMP-8), gelatináz B-t (MMP-9) – is termelnek. A macrophagok számos elastolyticus MMP-t (matrilizin, MMP-7, MMP-9) és macrophag elasztázt (MMP-12), valamint cisztein proteinázt (katepszin S, L és K) termelnek. Ezek feladata lenne az antiproteázok, mint az A1AT a szérum leukoproteáz inhibitor (SLPI), az a2 macroglobulin, az elasztin és a szöveti mátrix metalloproteáz inhibitorok (TIMP) ellensúlyozása. Ha az egyensúly a proteázok javára billen, akkor elasztin-, kollagén-, laminin- és fibronektinleépülés észlelhető, amely szövetkárosodáshoz, emphysema kialakulásához vezet. Az oxigén szabad gyökök hatását a 6.9. ábra mutatja. A dohányfüsttel belégzett, és a neutrophilekből, alveolaris macrophagokból és más sejtekből felszabaduló oxidánsok részben inaktiválják az antiproteázokat, részben olyan anyagok termelődését serkentik, amelyek fokozzák a gyulladást, és a kis légutak elzáródásának irányába hatnak.

6.9. ábra. Oxidatív stressz COPD-ben

A dohányfüst belégzése részben a terminális bronchiolusok körüli macrophag-felszaporodást és -aktivációt, részben következményes – a macrophagokból felszabaduló neutrophil kemotaktikus tényező hatására létrejövő – neutrophil felszaporodást idéz elő. Az aktivált neutrophilekből felszabaduló neutrophil elasztáz az elasztint elbontja. A dohányfüst inaktiválja a benne lévő, és az általa aktivált tüdősejtekből felszabadult oxidánsok révén az a1 antitripszint is, így szabad utat ad a proteinázok elastolyticus aktivitásának. A dohányfüst ezenkívül meggátolja az elasztin újraképzését. A dohányzás tehát több mechanizmuson keresztül járul hozzá az emphysemához vezető szövetkárosodás kialakulásához.

Emphysemában a károsodás nemcsak az extracelluláris mátrix összetevőit (elasztin, kollagén, laminin, fibronektin) érinti, hanem a tüdőparenchyma sejteit is. A természetes ölősejtek (NK-sejtek) által termelt perforin pórusokat képez a sejtek membránján, így a bejutó enzimek, valamint a TNFα a sejtek apoptózisához vezet.

A tüdőt károsító anyagok (pl. a cigarettafüst) belégzése a fenti mechanizmusok útján lassan rosszabbodó idült gyulladásos folyamatot indít el. Kezdetben a betegnek nem okoz panaszokat a FEV1 és a légúti ellenállás (Raw) még nem kóros. A kis légutak gyulladásos sejtes infiltratiójakor a helyi oedema és a különböző mediátorok miatt az átmérő csökken. Ekkor a folyamat az érzékeny tüdőfunkciós tesztekkel (pl. áramlás-térfogat görbe regisztrálásával, zárótérfogat meghatározása) már kimutatható. Ilyenkor a dohányzás abbahagyásával a kóros folyamat még visszafordítható. Ebben a fázisban sem lehet azonban megmondani, hogy kinél alakul ki COPD, kivéve az A1AT-hiány esetét. Ez utóbbi egyébként az emphysemások 1–2%-ában fordul elő.

Kórtan

A COPD alapvető patofiziológiai elváltozásai – így fokozott nyákszekréció, kóros ciliaris működés, légúti elzáródás, pulmonalis hypertensio – közül a fokozott nyáktermelés és csökkent mucociliaris tisztulás jelenik meg legkorábban, évekkel megelőzve a légúti áramláskorlátozottságot (légúti obstrukció). A dohányfüst csökkenti vagy bénítja az aktív ciliaris ritmusos mozgást, a laphámsejtes metaplasia következtében ciliaris sejthiányok keletkeznek – a fokozottan termelt mucus nem távolítható el –, ezért mucostasis jön létre. A pangó váladék jó táptalajul szolgál a bejutó baktériumoknak, és a nyálba bekerülő endogén és exogén oxidánsok helyileg tovább károsítják a hörgőnyálkahártyát.

A légúti áramláskorlátozottságot elsősorban a kis légutak szűkülete, illetve emphysemánál azok kilégzési dinamikus összenyomása idézi elő. Ez kezdetben csak érzékeny kislégúti paraméterekkel mutatható ki, amelyek közül az áramlás-térfogat (V’/V) görbe alsó szakaszán mért FEF50-et és FEF25-öt (a erőltetett vitálkapacitás 50, illetve 25%-ánál mért maximális kilégzési áramlás) már egyszerű spirométerekkel is mérhetjük. A napi gyakorlat szempontjából azonban az elzáródás meghatározása a kilégzési másodperc térfogat (FEV1) kívánt értékhez és annak FVC-hez viszonyított százalékos arányával jellemezhető: FEV1 < 80% és FEV1/FVC < 70%. Ezen kettős feltétel közül az utóbbi a fontosabb, hiszen a FEV1 légúti elzáródás nélkül is lehet kicsi az ún. restriktív tüdőbetegségekben. Az áramlás korlátozottsága a légutakban csak részben reverzibilis. Az irreverzibilis összetevőt elsődlegesen a remodelling okozza, amely elsősorban a kis légutakat, és részben a parenchymát (emphysemában) érinti. A légutak falának fibrosisa és szűkülete a légzés mindkét fázisában korlátozza az áramlást, míg az alveolaris károsodás miatti tüdő rugalmas összehúzó erő csökkenése, és az alveolusok kis légutakhoz való tapadásának elvesztése („megszakadása”) elsősorban erőltetett kilégzés alatt (pl. terhelési fokozott ventilációnál, illetve FEV műveletnél) érezteti áramláscsökkentő hatását.

A légúti elzáródás reverzibilis összetevőit a légutak simaizomzatának összehúzódása, a hörgőgyulladás, a mucus és a plazmaexsudatio intraluminalis felszaporodása okozza. Ezek az összetevők akut exacerbatióban kifejezetté válnak.

A légúti áramláskorlátozottság kezdetben csak terheléskor, később a betegség előrehaladásakor már nyugalomban is fennáll. A nehézlégzés nem mindig függ össze szorosan a légúti áramláskorlátozottság mértékével.

A légúti áramlási korlátozottságot mindig követi a thoracalis gáztérfogat (TGV), és vele együtt a residualis térfogat (RV) növekedése. Ez ellensúlyozó mechanizmus. A légúti áramláskorlátozottság fokozódásával egyre lassul a kilégzés, nő a belégzések közötti időtartam, és a betegnek nem lesz elegendő ideje arra, hogy az előző belégzéskor tüdőbe jutó levegőmennyiséget kilélegezze. Így egyre több levegő marad a tüdőben, vagyis az FRC mindaddig nő, amíg a tüdő rugalmas elemeinek megnyúlása, feszítettsége képes lesz a hörgőfalakra olyan mértékű húzóerőt kifejteni, amely a hörgők megfelelő mértékű tágasságát biztosítja kilégzés alatt, és amely már elegendő ahhoz, hogy a belégzéskor bejutó levegőt teljes mértékben ki is tudja lélegezni. A tüdő „felfújtsága” azonban a légzési munka szempontjából rosszabb mechanikai helyzetet jelent. A lelapult, „lenyomott” rekesz nagyobb erőkifejtéssel is kevésbé vesz részt a percventilációban, nő a mellkasi légzés aránya és a légzési segédizmok igénybevétele. A helyzetet tovább rontja az, hogy nemcsak a fokozott légzési munka, a több O2-fogyasztása miatt, hanem a ventiláció/perfúzió (V’/Q’) légúti áramláskorlátozottsággal párhuzamosan fokozódó egyenetlensége miatt is nő a percventiláció azért, hogy a megfelelő alveolaris ventilációt biztosítani tudja.

A V’/Q’ arány csökkenése kezdetben csak hypoxaemiához (parciális vagy I-es típusú légzési elégtelenséghez: PaO2 < 60 Hgmm) előrehaladott esetben már hypercapniához (PaCO2 > 45 Hgmm) is, azaz globalis vagy másnéven II-es típusú légzési elégtelenséghez vezet.

Az alveolaris hypoxia reflexes vasospasmust idéz elő a pulmonalis erekben (Euler–Liljestrand-reflex), amely növeli a tüdő érellenállását (PVR) és így a pulmonalis artériás nyomást (PaP). Ha ez tartósan fennáll, a jobb szívfél terhelése következtében cor pulmonale alakul ki. Ennek dekompenzálódása a COPD-s beteg leggyakoribb haláloka. A beteg oedemássá válásában a PaCO2 növekedése miatti fokozott aldoszterontermelés is szerepet játszik. A hypoxaemia a fokozott eritropoetintermelés következtében másodlagos polyglobuliához vezet. A sűrűbb vér miatti lassúbb keringés, a beteg terhelésre fokozódó nehézlégzése miatti mozgás korlátozottsága fokozza a thrombosis, illetve a tüdőembolisatio kockázatát. A COPD-s betegekben lényegesen gyakoribb ezek előfordulása, mint az átlagos lakosságban.

A COPD a thrombosis-készség fokozódásán túl egyéb „szisztémás” hatással is jár. Nő az oxidánsok vérbeli koncentrációja (szisztémás oxidatív stressz), a CRP-szint kétszeresére nő az egészségesekéhez képest. Ez csökkenti a NO-termelést, növeli a VCAM-1 expressziót, valamint jelentősen megnöveli a gyulladásban fontos szerepet játszó citokin a TNFα szintjét. Fokozódik az NF-kB és csökken a gátló kB (IkB) szintje. Az előbbi a vázizomzat atrophiájában, a csökkent BMI-indexben és az érendothel károsodásban játszik szerepet.

Az osteoclastaktiváció és a csökkent osteoblastaktivitás következtében osteoporosis alakulhat ki. Ma már egyre inkább az a vélemény, hogy COPD-ben nemcsak helyi, hanem „szisztémás gyulladás” is fennáll, amelynek a vázizomzatra, csontokra és a szívre is hatása van.

Klinikai megjelenés

A leggyakoribb panasz a köhögés, a köpetürítés és a terhelésre jelentkező nehézlégzés. Ezek közül a produktív köhögés emphysemás túlsúlynál hiányozhat. A tünetek gyakran évekig is fennállhatnak, mielőtt a beteg orvoshoz fordul. Jóllehet, a tünetek és a légúti elzáródás is fokozatosan fejlődik ki, a betegek mégis a COPD egyik akut fellángolásával hozzák összefüggésbe betegségük kezdetét. Orvoshoz rendszerint akkor fordulnak először, amikor a nehézlégzés olyan mértéket ér el, amely már a napi szokásos aktivitásukat is korlátozza. Tüneteiket többnyire a dohányzás „normális” velejárójaként fogják fel.

A fizikális vizsgálat a COPD korai stádiumában nem mutat lényeges eltérést. A betegség súlyosbodásával kilégzési sípolás észlelhető, amely kezdetben csak erőltetett kilégzés mellett hallható, főként a kilégzés vége felé, elsősorban a tüdő basalis részeinek megfelelően. A kilégzési idő megnyúlt, a légzési hang – elsősorban emphysemában – csökkent. Különösen a krónikus bronchitises túlsúlyú COPD-ben köhögéskor, vagy ritkábban anélkül is „nedves” bronchialis zörejek hallhatók.

Kopogtatással a tüdő túltágulásának jelei, a mélyen álló kis kitérésű rekeszek, dobos hang, valamint az inspectio kapcsán látható vízszintes lefutású bordák, tág bordaközök, gyakran hordó alakú mellkas, a belégzéskor behúzódó, kilégzéskor kidomborodó bordaközi lágy részek, és hasonlóan viselkedő jugularis és supraclavicularis árok már előrehaladott állapotot jeleznek, és főként emphysemás túlsúly esetén észlelhetők. E típust „pink and puffer”-nek (PP) jelölve megkülönböztetik, a COPD egyik variánsának tekintik, mivel e betegekre jellemző az ajakfékkel történő légzés (csücsörített vagy leszűkített szájrésen keresztüli kilégzés, pöfögés), valamint az, hogy nem cyanoticusak (rózsaszín az ajkuk). A súlyos betegek ülő helyzetben mindkét kezüket kinyújtva, térdükre helyezve, vállukat megemelve igyekeznek kisegítő légzőizmaikat minél nyújtottabb helyzetbe hozni azért, hogy a belégzést ezen izmok minél hatásosabban segítsék. Súlyos tüdőtágulásnál, ha a rekesz konkávvá válik, összehúzódása belégzéskor még szűkíti is az alsó mellkasbemenetet, amelyet az alsó bordák belégzési, „befelé” történő mozgása jelez.

A COPD másik megkülönböztetett szélső variánsa a BB („blue and bloather”) típus, amely cyanoticus, kövér és döntően inkább bronchitises betegekben fordul elő. A V’/Q’ egyenetlenségből adódó hypoxaemiát hyperventilatio hiánya nem tudja ellensúlyozni (a tetemes mellkasi lágy részek túlmozgatása kifárasztaná légzőizmait). E típus nemcsak hypoxaemiás, hanem gyakran hypercapniás is. Ezeknél a betegeknél gyakoribb a cor pulmonale és annak dekompenzációjával járó tünetek megjelenése. A PP típusnál rosszabb kórjóslatú.

Jobbszívfél-elégtelenség esetén annak jelei (kilégzésben tág jugularis venák, növekedett jugularis nyomás, harmadik szívhang, májmegnagyobbodás, ascites, perifériás oedema) észlelhető.

Dobverőujj általában nem jellemző COPD-re. Az újonnan kialakult dobverőujjak tüdőcarcinoma gyanúját vetik fel.

Laboratóriumi leletek. Légzésfunkcióval kimutatható légúti ellenállás (csökkent FEV1, FEV1/FVC, emelkedett Raw), amely csak részlegesen reverzibilis. Az időtényezőtől nem függő, ún. statikus tüdőtérfogatok (TLC, FRC vagy TGV, RV) jelentősen növekednek. Emphysema esetén a DLCO és az 1 liter tüdőtérfogatra eső szén-monoxid-diffúzió (KCO) csökken.

Vérgázvizsgálat mérése enyhe esetekben nem szükséges. Súlyos és igen súlyos esetben cyanosis, illetve légzési elégtelenség gyanúja esetén fontos a PaO2 és PaCO2, valamint a sav-bázis egyensúly meghatározása.

Mellkasröntgen az emphysema jeleit (szegényes tüdőrajzolat, centroperifériás érdiscrepantia etc.), az esetlegesen előforduló bullákat mutathatja. Mellkasfalhoz fekvő bulla esetén, a pneumothoraxtól való elkülönítés céljából, esetenként szükség lehet CT-vizsgálatra is.

Hypoxaemia okozta polyglobulia kimutatására kvantitatív vérképvizsgálat, fiatal felnőtteken (≤ 50 év) kialakuló emphysema esetén A1AT vizsgálat vagy a Pi allélok (M, S, Z) meghatározása szükséges.

Kórisme

A COPD kórisméjére minden olyan betegnél gondolnunk kell, aki köhög, köpetet ürít és nehézlégzése van, és/vagy a kórelőzményben a COPD kockázati tényezőinek tartós expozíciója szerepel (pl. dohányzás, a foglalkozással összefüggő por vagy irritáló gázok, kémiai anyagok expozíciója).

Az aktuálisan is fennálló tünetek a COPD gyanúját erősíthetik, a kórisme bizonyítása azonban légzésfunkciós vizsgálattal történik. Ennek első lépése a légúti elzáródás, ellenállás növekedés igazolása, amelyhez elegendő a FEV1 és az FVC meghatározása FEV művelettel, egyszerű spirométerrel.

Ahol spirometria nem áll rendelkezésre, ott a klinikai jelek, nehezített légzés, megnövekedett kilégzési idő segíthet a kórisme megállapításában. A teljes belégzés szintjétől nyitott száj mellett mért erőltetett kilégzési idő a FEV1/FVC hozzávetőleges becslését segítheti. Ez egészségeseknél 3 másodperc körül van. Ha 6 másodperc, akkor már FEV1/FVC a referencia érték ≈50%-a. A kilégzési csúcsáramlás mérése nem alkalmas a légúti obstrukció megállapítására, mert még középsúlyos emphysemában is a normális értéktartományban található. Arra viszont jól használható, hogy a már megállapított légúti elzáródás időbeli és kezelésre történő változását monitorozzuk.

Ha a COPD-ra gyanús betegben a légúti obstrukciót már megállapítottuk, akkor fontos a reverzibilitás megállapítása. A reverzibilitási tesztet klinikailag stabil állapotban, fertőzésmentes időszakban végezzük úgy, hogy a beteg a megelőző 6, illetve 12 óra alatt nem használ rövid, illetve hosszú hatású hörgőtágítót. Theophyllin esetében ez az idő 24 óra. Az alap FEV1 érték meghatározása után 400 µg rövid hatású β2-agonistát vagy 80 µg rövid hatású antikolinerg szert inhalál a beteg, és 30–45 perc múlva ismét mérjük a FEV1-et.

A rövid hatású hörgőtágítóval végzett rövid távú vagy gyors reverzibilitás teszttel kapott kis mértékű FEV1 javulás még nem igazol COPD-t. Ez súlyos asthmában is előfordulhat, ahol kifejezett lehet a hörgőnyálkahártya gyulladása, amelyet a rövid hatású hörgőtágítók gyakorlatilag nem befolyásolnak. A hosszú távú és p. os glükokortikoiddal (≥ 20 mg/die) két hétig, vagy nagy adagban (> 1000 µg 6–12 hétig) adott inhalációs glükokortikoid (hörgőtágítók rendszeres adása mellett) segítséget nyújt annak megítéléséhez, hogy milyen fokú reverzibilitás várható. Pontos határértékek hiányában itt is érvényes az, hogy minél nagyobb a reverzibilitás, annál inkább szól asthma és annál kevésbé COPD mellett.

Az elkülönítő kórismében az asthmán kívül a bronchiectasia, a radiológiai eltéréssel járó, és fiatalkorban, nem dohányzóknál kezdődő obliteratív bronchiolitis, az ugyancsak többnyire nem dohányzóknál fellépő diffúz kis centrilobularis nodularis opacitást (mellkasröntgen, HRCT) mutató diffúz panbronchiolitis, congestiv szívbetegség és tuberculosis jön szóba. Az elkülönítés a klinikai tüneteken kívül a légzésfunkció, a mellkasröntgen, a szívvizsgálat leletei alapján általában nem jelent nehézséget. A COPD elkülönítésében legfontosabb három betegség elkülönítéséhez segítséget nyújt a 6.23. táblázat.

6.22. táblázat - 6.23. táblázat. A COPD elkülönítő kórisméjének szempontjai

COPD

Asthma

Szívelégtelenség

Bronchiectasia

Erős dohányzás

gyakori

rendszerint abbahagyják a dohányzást

nem jellemző

nem jellemző

Köhögés

kora reggel

éjszaka vagy reggel

bármikor

bármikor

Köpet

estenként purulens

nem purulens

nem jellemző

rendszerint purulens

Vérköpés

ritkán

nem jellemző

nagyon ritkán

gyakori

Légszomj

mindig

csak attak során

különösen lefekvéskor

nem jellemző

Rossz közérzet, confusio

légzési elégtelenséggel

súlyos status asthmaticusban

nem ritka idősekben

nagyon ritka

Crepitatio

gyakori

nem jellemző

bázisokon gyakori

gyakran lokalizált

Helyi jelek

ritkán

ritkán

ritkán

gyakran

Generalizált sípolás

gyakori

gyakori

ritkán

nem jellemző

Perifériás oedema

esetenként

nem jellemző

gyakori

nem jellemző

Obstruktív ventilációs zavar

mindig

attakban mindig

nem szokványos

nem szokványos

Bronchodilatatorra válasz

gyenge

gyenge

gyenge

Kortikoszteroidra válasz

gyenge

rendszerint jó

valószínűleg ártalmas

nem szokványos


Kezelés

A kezelés célja COPD-ben: a) a panaszok, tünetek csökkentése, a terhelhetőség javítása; b) a légzésfunkció romlásának lassítása; c) a fellángolások megelőzése, illetve gyakoriságának, súlyosságának csökkentése; d) a szövődmények megelőzése, illetve kezelése; e) az élettartam meghosszabbítása megfelelő életminőség mellett.

Egyre több adat bizonyítja, hogy gyógyszeres kezeléssel – Így a hosszú hatású hörgőtágítókkal és inhalációs szteroiddal, illetve ezek együtt adásával – mérsékelni lehet a tüdőfunkció éves csökkenési ütemét. Ez COPD-s betegeken ugyanis lényegesen nagyobb (50–60 ml/év) éves FEV1 csökkenést jelent, mint egészséges nem dohányzókban (20–25 ml/év). A tüdőműködés romlásának ütemét bizonyítottan a dohányzás abbahagyása csökkenti. A betegek élettartamát is ugyanez, valamint a helyesen alkalmazott tartós O2-terápia hosszabbítja meg.

A COPD-s betegek kezelésének fontos része a betegoktatás, amelybe beletartozik a dohányzás elhagyásának hangsúlyozása is. A dohányzás időben való abbahagyása a FEV1 csökkenés ütemét jelentősen mérsékli, megközelítve a nem dohányosoknál észlelt csökkenés ütemét. Így a beteg légzésfukciója a COPD előrehaladott fázisában később éri el azt az alacsony szintet, amely már légzési rokkantságot jelent (FEV1 < 30% kívánt érték százalékában kifejezve).

A COPD kezelésében külön kell választanunk a stabil állapotban lévő beteg tartós kezelését és az akut fellángolásban alkalmazott kezelést.

A stabil állapotban lévő COPD-s beteg kezelése súlyossági fokozatoknak megfelelően történik. A súlyossági besorolást a nemzetközi és hazai egyetértés szerint elsősorban a légzésfunkció alapján végezzük (a 6.24. táblázat bal oldali része).

6.23. táblázat - 6.24. táblázat. A COPD súlyossági fok szerinti tartós kezelése

Stádium

Kezelés

I. stádium (enyhe COPD)

FEV1 a 80% ké

Tünetek (köhögés, köpetürítés) ±

Rövid hatású antikolinergikum és/vagy β2-agonista szükség szerint (rh. hörgt. sz. sz.)

II. stádium (középsúlyos COPD)

50% ≤ 80% ké

tünetek ±

Rendszeres kezelés 1 vagy több hh. bronchodilatatorral + rh. hörgt. sz. sz.

Légzésrehabilitáció

III. stádium (súlyos COPD)

30% ≤ FEV1 < 50% ké

tünetek ±

Rendszeres kezelés 1 vagy több hh. bronchodilatatorral + rh. hörgt. sz. sz.

Inhalációs GCS ismétlődő exacerbatiók esetén

Légzésrehabilitáció

IV. stádium (súlyos COPD)

FEV, < 30% ké, vagy légzési elégtelenség v. jobbszívfél-elégtelenség

Rendszeres hh. bronchodilatator kezelés + rh. hörgt. sz. sz.

Inh. glükokortikoid

Légzésrehabilitáció

LTOT, ha légzési elégtelenség van

Megfontolandó a sebészi kezelés (óriásbulla, súlyos emphysema: LVRS)

Az I–IV. stádium mindegyikében feltétel, hogy a FEV1/FVC < 70%

Mindegyik súlyossági fokozatban érvényes a kockázati tényezők (dohányzás) kerülése, influenza elleni vakcináció


Rövidítések: LF = légzésfunkció, rh = rövid hatású, hh = hosszú hatású, ké = kontrollérték, LTOT = hosszú távú O2-kezelés, hörgt = hörgőtágító, sz. sz. = szükség szerint, LVRS=tüdőtérfogat redukciós műtét.

Az antikolinerg szerek COPD-ben a β2-agonistákéval azonos, vagy jobb hörgőtágító hatásúak.

Hörgőtágítók

A hörgőtágítók COPD-ben való alkalmazásával kapcsolatban a következő általános megállapítások érvényesek:

• A COPD tüneti kezelésében a bronchodilatator kezelés központi helyet foglal el úgyis, mint szükség szerinti, és mint rendszeres kezelés a tünetek megelőzése, illetve csökkentése céljából.

• A szisztémás adással szemben előnyben részesítjük a helyi (inhalációs) kezelést.

• Az antikolinerg és β2-agonista hörgőtágítók a COPD kezelésének első vonalbeli gyógyszerei.

• Az antikolinerg szerek COPD-ben a β2-agonistákéval azonos, vagy jobb hörgőtágító hatásúak. A hosszú hatású inhalációs bronchodilatatorok tartós kezelésre alkalmasabbak, mint a rövid hatásúak.

• Mindegyik bronchodilatator növeli a COPD-s betegek terhelési kapacitását, akár a FEV1 jelentős növelése nélkül is.

A COPD-ben (és az asthmában is) használt hörgőtágítók közül a β2-agonista és methylxantin részletes leírása az asthma bronchiale kezelése fejezetrészben található.

Antikolinergikumok. Elsődleges hatásuk a muscarin (M)3-as receptorok gátlásán keresztül kifejtett hörgősimaizom relaxatio. Csökkentik a bronchialis váladék mennyiségét. Rosszul szívódnak fel, így inhalációjuk szisztémás mellékhatást még nagy adagban sem okoz. Szinte egyetlen mellékhatásuk a szájszárazságérzés.

A rövid hatású szerek (mint pl. az ipratropiumbromid) gátolja az M2-es jelfogókat is. A maximális hörgőtágító hatás kialakulása ≈ 1 óra, a hatástartam > 6–8 óra.

Jelenleg az egyetlen hosszú hatású parasympatholyticum a tiotropiumbromid. Maximális hatását 2-3 óra alatt éri el, és 24 óráig hat. Naponta egyszeri adás javítja a beteg együttműködését.

Az antikolinerg szerek COPD-ben javítják a tüdő működését, csökkentik felfújtságát, így javítják a légzésmechanikát, csökkentik a fellángolások és az emiatti kórházi kezelések számát, javítják a terhelési kapacitást és az életminőséget. Hozzászokás még tartós alkalmazásuk esetén sem alakul ki. Az ipratropiumbromid ma már inkább csak szükség szerinti hörgőtágítóként használatos (spray formájában 2–4 spray), mivel tartós kezelésre a tiotropiumbromidot (szárazpor inhalációs formában 18 µg naponta egyszer) alkalmazzuk.

A béta2-agonisták közül a rövid hatású hörgőtágítók (pl. salbutamol, fenoterol, terbutalin) viszonylag gyorsan fejtik ki hatásukat, ezért nehézlégzés fokozódása esetén szükség szerint adandó gyógyszerekként használatosak 200–400 µg – terbutalin esetében 500 µg dózisban (alkalmanként). Hatástartamuk 4–6 óra.

A hosszú hatású inhalációs készítmények (salmeterol, formoterol) 12 órás hatásúak, így napi kétszer adhatók. Mellékhatásként sinus tachycardia, tremor és ritkábban hypokalaemia alakulhat ki. Hosszabb alkalmazása mellett esetenként tolerancia alakul ki. Javítják a légzésfunkciót, csökkentik a tüneteket, köztük a nehézlégzés érzetet, javítják az életminőséget. A hosszú hatásúak csökkentik a rövid hatású béta2-agonista szükségletet.

Methylxantinok. A methylxantinok hörgősimaizom relaxáló hatása az inhalációs hörgőtágítókénál lényegesen kisebb. A hörgőepithelsejtek ciliumainak mozgásfrekvenciáját növelve javítja a mucociliaris tisztulás (clearence) működést, és csökkenti a pulmonalis artériás nyomást. Mellékhatásai miatt az inhalációs hörgőtágítókkal szemben kevésbé kedvelt szer COPD-ben. Csak a nyújtott felszívódású készítmények használatosak a stabil COPD fenntartó kezelésében.

Összetett hörgőtágító kezelés. Különböző hatásmechanizmusú és hatástartamú hörgőtágítók együttes adása növelheti a hörgőtágítás mértékét az egyes bronchodilatatorok növelt adagban való adásához viszonyítva.

Rövid hatású béta2-agonista és antikolinerg szer együttes adása (pl. fenoterol + ipratropium bromid) nagyobb mértékben és tartósabban javítja a FEV1-et, mint e két szer külön-külön, és nem alakul ki 90 napos kezelés után sem hozzászokás.

Glükokortikoidok

Inhalációs glükokortikoidok. Adásuk 50%-os FEV1 érték alatt (III. és IV. súlyossági fok és ismétlődő (a megelőző évben legalább 3) fellángolások esetén indokolt, mert javítják a COPD-s beteg állapotát, és csökkentik az fellángolások gyakoriságát. Hosszú hatású béta2-agonistával együtt adva (pl. salmeterol+fluticason vagy formoterol+budesonid) hatásosabbak, mint az egyedi komponensek. Az inhalációs glükokortikoidok rendszeres adásával kapcsolatban vannak megfelelő bizonyítékok arra, hogy befolyásolnák a FEV1 hosszú távú csökkenési ütemét (hasonlóan a hosszú hatású inhalációs hörgőtágítókhoz).

Szisztémás glükokortikoidok. Hosszú időtartamú oralis glükokortikoidkezelés hatását tervezett módon nem vizsgálták. Kedvező hatásáról nincsenek megfelelő bizonyítékok, ezért ismert mellékhatásaik miatt tartós adásuk COPD-ben nem ajánlott. Rövid ideig (2 hétig) tartó oralis kezelés hatása gyenge előre jelzője az inhalációs glükokortikoid COPD-ben várható hatásának.

A COPD súlyossági fokozat szerinti tartós kezelése

A már kialakult COPD nem gyógyítható meg. A betegség romlásának ütemét azonban mérsékelhetjük a kockázati tényezők (elsősorban a dohányzás) kiküszöbölésével, és farmakoterápiával. Csökkenthetjük a fellángolások számát, a beteg tüneteit, szövődmények előfordulását, javíthatjuk a beteg terhelhetőségét, a beteg életminőségét. A II–IV. súlyossági fokozatban javasolt rehabilitációs eljárások közül különösen a terheléses gyakorlatok javítják a beteg terhelhetőségét.

A II–IV. lépcsőben egy vagy több hosszú hatású bronchodilatator adása indokolt. A II-es súlyossági fokozatban esetleg egyik adása is elegendő. Az egyéni tüneti javulás és a mellékhatások előfordulása dönti el azt, hogy ez esetben inhalációs antikolinergikumot vagy β2-agonistát választunk-e elsőként. A III–IV. súlyossági fokban rendszerint már mindkét gyógyszercsoport szükséges, sőt, ha a javulás nem kielégítő, nyújtott felszívódású theophyllin is indokolt. Inhalációs glükokortikoid csak a III–IV. lépcsőben ajánlott, a már említett feltételek esetén. A COPD súlyossági fokozatok szerinti tartós terápiáját lásd a 6.22. táblázatban.

Tartós O 2 -kezelés. A tartós otthoni O2-kezelés intézeti beállítást követően olyan betegeknél javasolt, akiknél stabil állapotban gyógyszeres kezelés mellett a PaO2 < 7,3 kPa (55 Hgmm) vagy az SaO2 nyugalomban < 88%. A tartós O2-kezelés javallatát legalább két (3 hét különbséggel végzett) vérgáz vizsgálat alapján kell megállapítanunk. Már PaO2 55–60 Hgmm között is indokolt lehet az O2 adása, ha dekompenzált cor pulmonale áll fenn.

Ezeknél a betegeknél nem ritka az alvási apnoe szindróma okozta éjszakai hypoxaemiás állapot, amelyet pulzus oximetriás monitorozással igazolhatunk, illetve poliszomnográfiás vizsgálattal az alvási apnoe típusát is megállapíthatjuk. A tartós oxigénkezelést orrszondán keresztül végezzük úgy adagolva az O2-t (1-2 liter között), hogy a PaO2 8 kPa (60–65 Hgmm), az SaO2 90% fölé emelkedjen úgy, hogy a PaCO2 emelkedés ne haladja meg a 2 kPa-t (15 Hgmm).

Sebészi kezelés. Körülírt nagy bullák esetében, amelyek rontják a tüdőműködését, illetve súlyos, de felsőlebeny túlsúlyú emphysemában bullectomia, illetve tüdőtérfogat-redukciós műtét (LVRS) javasolható.

Egyéb gyógyszeres kezelés. A COPD kezelésében használt egyéb gyógyszerek közül mucolyticumot csak nehezen felszakadó köpet, antibiotikumot csak bakteriális fertőzés esetén adunk. Az antioxidáns N-acetil-cisztein és az immunstimulánsok csökkentik a fellángolások számát, alfa-1 antitripszin hörgőtágítók hatása szerény, és éves költsége igen nagy, így hazánkban rutinszerű adása A1AT-hiányos betegeken kevésbé jön szóba.

A COPD fellángolásának kezelése

Fellángoláson (exacerbatión) a beteg állapotának hirtelen kezdődő, elhúzódó rosszabbodását értjük, amely meghaladja a panaszok napi ingadozását, és az alapbetegség fenntartó kezelésének megváltoztatását teszi szükségessé.

Az fellángolások leggyakoribb oka a fertőzés és a fokozott légszennyeződés, de az esetek mintegy harmadának oka nem határozható meg.

Ha az akut fellángolás stabil állapotban I–II. súlyossági fokozatú COPD-s betegekben jelenik meg (fokozott köhögéssel, köpetürítéssel, nehézlégzéssel), akkor az esetek jelentős részében otthon is kezelhető a beteg. A III. súlyossági fokozatban és főként a IV.-ben fellépő fellángolás esetén pedig mielőbbi kórházi kezelés (nem ritkán intenzív osztályon) szükséges. Utóbbi esetben a halálozási arány nagy, különösen a 65 év felettieknél elérheti, illetve meghaladhatja a 40%-ot.

A fellángolás súlyosságának meghatározása a klinikai tünetek, a fizikális és a légzésfunkciós vizsgálatok, valamint az artériás vérgázvizsgálat alapján történik, a beteg korábbi állapotának, kórelőzmény adatainak és leleteinek figyelembevételével. Ha a PEF < 100 L/perc vagy a FEV1 < 1,00 L, akkor súlyos fellángolásról beszélünk, hacsak nem volt a betegnek már stabil állapotban is súlyos légúti áramláskorlátozottsága. Ha a betegnek az artériás O2 tenziója < 8,0 kPa (60 Hgmm) és/vagy az SaO2 < 90% szobalevegő légzése mellett, akkor parciális, ha pedig az artériás CO2 tenzió > 6,7 kPa (50 Hgmm), akkor globális légzési elégtelenségről beszélünk.

Otthoni kezelés. El kell kezdenünk vagy növelnünk kell a hörgőtágító kezelést emelkedő adagban β2-agonista + antikolinergikum együttes adásával és ha szükséges, kiegészíteni lassú felszívódású theophyllinnel. Ha a beteg állapota nem javul megfelelően, oralis glükokortikoid (32–40 mg metilprednisolon/nap) javasolt.

A beteget kórházba kell utalnunk, ha a) COPD-je előrehaladott; b) ha tünetei rohamosan súlyosbodnak, illetve új fenyegető tünetek (pl. cyanosis, perifériás oedema) lép fel; c) ha a fenti kezelésre nem javul; d) ha súlyos társbetegség áll fenn; e) ha szívritmuszavarok lépnek fel akutan; f) ha diagnosztikus bizonytalanság áll fenn; g) ha 65 évnél idősebb a beteg, és ha az otthoni felügyelet/ápolás feltételei hiányoznak.

Kórházi kezelés. A klinikai tünetek súlyosságának értékelése, vérgázanalízis, mellkasröntgen (a radiológiai eltéréssel járó egyéb tüdőbetegségek kizárása céljából) elvégzése után:

• kontrollált (vérgázanalízissel ellenőrzött) O2-terápia

• hörgőtágítók (növelt adagban β2-agonista és antikolinergikum holttér-előtéttel („spacer”), illetve Venturi porlasztókkal;

• megfontolandó aminophyllin iv. adása;

• intravénásan vagy oralisan glükokortikoid adása szükséges.

Antibiotikus kezelés az alábbi négy feltétel közül legalább kettő fennállása esetén indokolt:

• fokozódó mennyiségű purulens köpet ürítése,

• a légzési panaszok súlyosbodása, romló tüdőműködés,

• lázas állapot,

• leukocytosis.

A légúti fertőzést okozó patogének spektrumát – és így az antibiotikum-választást is – a klinikai súlyossági fokozat határozza meg.

Enyhe és középsúlyos COPD fellángolásában a leggyakoribb bakteriális kórokozók: H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae. Ennek megfelelően: ampicillin/clavulansav, ampicillin/sulbactam, II-III. generációs cephalosporinok, makrolidok az empirikusan választott antibiotikumok, középsúlyos COPD fellángolásában a fentiek vagy respirációs kinolon javasolt. Elhúzódó vagy szövődményes gyógyulás mellett a súlyosság mértékével párhuzamosan egyre inkább előtérbe kerülnek a Gram-negatív baktériumok, illetve a Pseudomonas aeruginosa. Nagyon súlyos COPD exacerbatiójában respirációs kinolonok, illetve Pseudomonas aeruginosa okozta fertőzés esetén ciprofloxacin indokolt.

A COPD II. súlyossági fokozatában akkor ajánlott respirációs fluorokinolon, ha a fellángolás tünetei vagy a társbetegségek súlyosak, és az első antibiotikum-választás hatástalan.

Intenzív osztályra való áthelyezés, ill. invazív lélegeztetés akkor indokolt, ha:

• a súlyos dyspnoés beteg nem reagál megfelelően a kezdeti sürgősségi kezelésre;

• a beteg confusus, letargiás, illetve comában van;

• folyamatosan romlik a hypoxaemia (PaO2 < 5,3 kPa, 40 Hgmm) és/vagy súlyosbodik a hypercapnia (Pa CO2 > 8,0 kPa, 60 Hgmm) és/vagy súlyos vagy romlik a respiratorikus acidosis (pH < 7,25) O2 adása és esetleg nem invazív lélegeztetés ellenére.

A COPD-s beteg rehabilitációja

A légzésrehabilitáció COPD-ben elsősorban azoknál a betegeknél indokolt, akik az optimális gyógyszeres kezelés ellenére is nehézlégzésről panaszkodnak, csökkent a terhelési tűrésük. Ezek a betegek kerülik a terhelést (effort dyspnoe miatt), hiszen kisebb terhelés is nehézlégzést okoz.

A légzés rehabilitáció összetett folyamat, amely magába foglalja az állapotfelmérést, a légzőtornát, a mellkasi fizioterápiát, a megfelelő expectorációs és inhalációs technikákat, a diétás tanácsadást, a pszichoszociális támogatást és a rendszeres terheléses gyakorlatokat.

Irodalom

1. Böszörményi N. Gy.: A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) diagnosztikája és kezelése. A Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása (2008). In: Pulmonológiai útmutató, Medition kiadó 2008, 86–121.

2. Magyar P.: Krónikus obstruktív tüdőbetegség, krónikus bronchitis, emphysema. In: Magyar P., Vastag E.: Pulmonológiai betegségek. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2005, 54.

3. Reilly, J.J., Silverman E.K., Shapiro, S.D.: Chronic obstructive pulmonary disease. In: In 17th Harrison’s (ed): Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill, New York, 2008.

4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2007. www.goldcopd.org.