Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Asthma bronchiale

Asthma bronchiale

Dr. Magyar Pál

Az asthma a légutak idült gyulladásos rendellenessége, amelyben számos sejt játszik szerepet, különösen a hízósejtek, az eosinophilek és a T-lymphocyták. A légúti nyálkahártya gyulladása az arra hajlamos személyeken visszatérő, sípolással, nehézlégzéssel, mellkasi szorításérzéssel és köhögéssel járó epizódokat idéz elő, különösen éjszaka és/vagy kora reggel. Ezek a tünetek rendszerint diffúz, de a légúti áramlás változó mértékű korlátozottságával társulnak, amely spontán vagy gyógyszerre teljesen vagy legalábbis részben visszafordítható. A gyulladás a különböző hatásokkal szemben fokozott bronchialis válasz készséget (BHR – bronchialis hiperreaktivitás), azaz fokozott válaszadó készséget is okoz.

Klinikailag az asthma bronchiale rohamokban jelentkező, spontán vagy gyógyszerre visszafordítható, diffúz hörgőelzáródás által kiváltott nehézlégzés. Patológiailag az asthma úgy határozható meg, mint a hörgőrendszer desquamativ eosinophilsejtes gyulladásos betegsége.

Kórok

A betegség oka pontosan nem tisztázott. Gyakran társul allergiás rhinitisszel, conjunctivitisszel, gyógyszerérzékenységgel, valamint allergiás kórjelenségekkel. Az allergiás rhinitisesek 25–70%-a előbb-utóbb asthmássá válik. Ezért vetődik fel a közös légúti allergiás megbetegedés elnevezés jogossága.

Számos tényező, így például vírusfertőzések, a szoptatás hiánya, környezeti légszennyeződés, szülők dohányzása, bizonyos táplálkozási szokások szerepét vizsgálták az asthma kialakulásában, de az eredmények nem támasztják alá egységesen ezek oki szerepét. Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy mindazon tényezők (pl. gyermekkori bakteriális fertőzések, BCG-oltás, bélparazita-fertőzések), amelyek a születés után meglévő TH-2-es lymphocyta funkcionális túlsúlyát a TH-1-es vonal felé módosítják, csökkentik az asthma kialakulásának valószínűségét.

A környezet szennyezettsége agresszív pollenekkel (pl. parlagfű, fekete üröm) növelheti az asthma gyakoriságát, az elsőként ezen allergénekre való szenzitizáció arányát.

A genetikai tényezők szerepére számos adat utal. Ahol az egyik vagy mindkét szülő asthmás, ott a gyermekek 15,8%-a, illetve 28,6%-a bizonyult asthmásnak, míg a nem asthmás szülők gyermekei között a vizsgált területen 8%-os volt az asthma előfordulása.

Monozigóta és heterozigóta ikreken (kérdésre adott válasz alapján) 19, illetve 4,8%-os volt az asthma előfordulásának egybeesése (Svédországban), míg közel 14 000 ikerpáron végzett finn népességi vizsgálatban – ahol az asthma kórisme alapját az orvosi részletes vizsgálat adta – az egybeesés 13, illetve 7% volt.

Genetikai kapcsolódási vizsgálatokkal egyre gyarapodik azon kromoszómák száma, amelyeken a bronchus hiperreaktivitással, az IgE-termeléssel, illetve az asthma patomechanizmusában fontos szerepet játszó citokinek termelődésével összefüggésbe hozható génszakasz módosulásokat, mutációkat találtak.

Összefüggést mutattak ki az atopia és az 5-ös kromoszóma q31-es régiója (5q31) között. Számos citokin (IL-3, 4, 5, 9, 12, 13) és a granulocyta-monocyta kolónia serkentő tényező is itt van kódolva. Később a 11-es kromoszóma q13-as régiójáról, majd a 12q24.3-as régióról is kimutatták, hogy összefügg az IgE-termeléssel. Ma már a kromoszómák többségén találtak olyan helyeket, amelyek összefüggnek az asthma kialakulásában szerepet játszó valamely tényezővel. Ma sem ismert azonban pontosan az, hogy az asthmára való hajlamért döntően mely gének, illetve mely mutációk a felelősek.

Kórtan, kórélettan

Az asthma legfontosabb makroszkópos elváltozását, a légúti átmérő diffúz beszűkülését három fő mechanizmus hozza létre:

• a légutak simaizomzatának görcse (bronchospasmus),

• a légúti nyálkahártya gyulladás okozta duzzanata,

• a fokozott nyákszekréció, gyulladásos exsudatum és nyákdugóképződés a levált hámsejtekből.

A hörgőnyálkahártya gyulladásában CD-4 lymphocyták, eosinophilek nagyszámban, a hízósejtek változó mértékben vannak jelen. Az aktivált T-lymphocyták által termelt citokinek közül kiemelt jelentőségű az IL-4, 5 és 13. A hízósejtek közül számosan – főként a subepithelialisan elhelyezkedők aktiváltak (degranuláltak) tünetes asthmásokon.

Az akut súlyos asthma miatt elhunytakon a sejtes beszűrődést a neutrophilek túlsúlya jellemzi. A hörgőnyálkahártya gyulladása enyhe, illetve tünetmentes szakban lévő asthmásoknál is fennáll, de kisebb fokban.

A hörgőfal szerkezeti átépülését hosszan fennálló asthmában a megnövekedett simaizomtömeg, a helyi vérbőség, a nyákmirigyek hypertrophiája jellemzi. Mindez a légutak falának megvastagodásában, a korlátozott légúti áramlásban, fokozott nyákszekrécióban, exsudatióban is megnyilvánul. Az utóbbi kettő a megnövekedett felületi feszültség révén elősegíti – különösen kilégzésben – a légúti elzáródást. A megnövekedett simaizomtömeg nemcsak vastagságával szűkíti a hörgő átmérőjét, hanem a simaizom ugyanazon mértékű összehúzódása nagyobb mértékű szűkülést eredményez, illetve kisebb ingerhatás is kiválthat jelentős hörgőszűkületet.

A nyákszekréciót nemcsak a nyákmirigyek hypertrophiája, hanem a kehelysejtek számának jelentős megnövekedése (hyperplasiája) is fokozza. A basalis membrán megvastagodása, amely kollagén lerakódásából adódik, korán elkezdődik, és hozzájárul a nyálkahártya megvastagodásához.

Míg asthmában a fibrosis csak az epithelium alatti területre, addig COPD-ben a hörgőfal teljes vastagságára kiterjed. Kezeletlen asthmában az idült gyulladás következtében kialakuló hörgőfalátépülés, már nem visszafordítható, légúti elzáródást okoz. Ilyenkor klinikailag a kép hasonlíthat a COPD-re.

A légutak szűkülete megnöveli a légúti áramlási ellenállást (Raw), csökkenti a FEV1-et és a maximális kilégzési áramlásokat. A légzési középállás a légúti elzáródással párhuzamosan növekszik (emelkedik a thoracalis gáztérfogat), a residualis térfogat akár háromszorosára is nőhet, a tüdő túltágulttá válik, fokozódik a légzési munka. Az elzáródás súlyosbodásával nő a ventiláció-átáramlás egyenetlensége, amely hypoxaemiához vezethet, főként súlyos fellángolások idején. A beteg ilyenkor kezdetben hypocapniás (a hyperventilatio miatt), később az elzáródás további fokozódásával, a légzőizmok kimerülésével hypercapnia is kialakul. A tartósan tünetes asthmásoknál jobb kamrai hypertrophia is megjelenik.

Epidemiológia

Az asthma bronchiale epidemiológiája országonként, régiónként különböző. Ennek oka részben az asthma valós prevalenciájának különbözőségében, részben pedig az epidemiológiai felmérések feltételrendszerének eltéréseiben van.

Az asthma-prevalencia 2% (Tartu, Észtország) és 11,9% (Melbourne, Ausztrália) között változik. Világszerte folyamatosan növekszik, nemcsak az ipari országokban, hanem számos fejlődő országban is. A WHO becslése szerint az asthmások száma a világon 100–150 millió.

Magyarországon 2007 végén a tüdőgyógyászati hálózatban 223 ezer nyilvántartott asthmás beteg volt. Az évente újonnan felfedezett asthmás esetek száma évek óta 10–17 ezer. A valós prevalencia 250–300 ezerre tehető.

A halálozás a kilencvenes évek vége felé a WHO becslése szerint meghaladta a 180 ezret a világon. Hazánkban az éves halálozás – az egyre hatékonyabb megelőző kezelés miatt is – évek óta fokozatosan csökken, 1980-ban ötszázan, 1998-ban háromszázan, de még 2006-ban is 193-an haltak meg asthma miatt.

Kóreredet, a kórkép kialakulása

Az asthma bronchiale két fő csoportjának kóreredete közül az extrinsic (allergiás) asthma kialakulásáról többet tudunk, mint az intrinsic asthmáéról. E két fő csoport kialakulása számos részfolyamatában azonos vagy közel azonos, és nincs lényegi különbség a végeredményben, vagyis a bronchialis mucosa gyulladásban és a tünetekben sem. Az allergiás (atopiás) asthma esetében bőrteszttel, a szérumból laboratóriumi módszerekkel kimutatható az asthmát kiváltó anyaggal szembeni specifikus IgE, míg intrinsic asthmában nem.

Az allergiás asthma kialakulása. Az allergiás asthma kifejlődésének négy szakaszát különböztetjük meg: az atopia, a szenzitizáció, az allergia és a krónikus gyulladás kialakulásának szakaszát.

Az atopia kialakulását öröklődési tényezők befolyásolják. A születendő gyermek atopia kockázatát 10-ről 20%-ra, illetve 50%-ra növeli, ha egyik vagy mindkét szülő atopiás. Kockázatát számos külső tényező, így például a szoptatás hiánya, a fokozott allergénexpozíció a születést követő hónapokban, légúti vírusfertőzések, dízelautók kipufogó gáza is növeli.

Azt, hogy valakinél kialakul-e allergiás – jelen esetben hörgőrendszeri – immunválasz vagy tolerancia, jelen ismereteink szerint nagymértékben a Th-2–Th-1 citokintermelés egyensúlyi helyzetétől függ (6.7. ábra).

6.7. ábra. A Th-1 és Th-2 lymphocytaaktivitás egyensúly-eltolódását befolyásoló tényezők (a magyarázatot l. a szöveges részben).

A magzat a terhesség során Th-2 citokines környezetben van. A szülést követően fokozatosan helyreáll a normális Th-2–Th-1 egyensúly. Atopiásoknál a szülés utáni (korai) Th-2 túlsúly tartósan fennmarad. Bakteriális antigének, oligo-dinukleotidok hatására az antigéntermelő sejtek (APC) IL-12-t, IL-18-at termelnek, amelyek hatására a „naiv” Th-sejtek (Th-0) nem a Th-2, hanem a Th-1 és NK- (természetes ölő-) sejtek irányába differenciálódnak. Ezek a sejtek gamma-interferont termelnek, amely gátolja a Th-2 sejtek citokintermelését, valamint az IL-4-et, és serkenti az APC sejteket (további) IL-12 és 18 termelésre. Ha a bakteriális oligo-dinukleotidok (ODN) expozíciós hiánya vagy korlátozott volta miatt az APC sejtek citokintermelése háttérbe szorul, akkor a szokványos allergénekre szenzitizáció alakulhat ki. A Th-2 sejtek aktivációjuk révén IL-4, IL-13, IL-5 és más citokineket termelve részben a B-sejteket IgE-termelésre késztetik, részben IgE mediáció nélkül is aktiválni képesek az eosinophil (pl. az IL-5) és a hízósejteket (pl. az IL-3, TNFα). Így részben IgE mediált, részben ettől független utakon ezen sejtek degranulációja, a különböző mediátor anyagok felszabadulása, és következményes hörgőnyálkahártya-gyulladás jön létre.

A Th-1 és Th-2 sejtek citokintermelését, illetve ezek egyensúlyát részben a Tbet és GATA-3 átíró tényezők, illetve az IL-10-et és TGFβ-t (transforming growth factor β) termelő ún. T regulációs (szuppresszor) sejtek szabályozzák. A Tr sejtek által termelt IL-10 a Th-2 sejtek és citokintermelésük szuppressziója révén az allergiás reakció visszaszorítása irányába hatnak.

Az orron vagy a szájon keresztül a hörgőkbe került antigén természetű anyagok (pl. pollenek) átjutnak a hörgő epithelialis rétegein. Itt az antigéntermelő (APC) sejtek (dendriticus sejt, macrophag) felveszik, és peptidekre hasítják, amelyek az APC sejt MHC-II molekulájához kötődnek. Ezek antigénhez való affinitása is részt vesz abban a „döntési” folyamatban, amely meghatározza azt, hogy egy adott antigénnel szemben allergiás immunválasz vagy tolerancia alakul-e ki. Az antigént hordozó APC sejtek kapcsolatba lépnek a Th-0 sejtekkel, és kölcsönhatásuk következményeként a Th-0 sejt Th-2 sejtté differenciálódik. Az allergént hordozó APC sejtek a B-lymphocytákkal is kapcsolatba lépnek. A B-sejteknek is bemutatják az antigént, majd utóbbiak kölcsönhatásba lépnek a Th-2-es lymphocytákkal. Ennek következtében a Th-2 sejt különböző interleukinokat termel, amelyek közül az IL-4, IL-6, IL-13 specifikus IgE termelésére alkalmas B-lymphocyta klónok kialakulását segíti elő. Az IgE molekulák bekerülnek a szisztémás keringésbe.

A dízelmotorok kipufogógázában lévő aromás szénhidrogének serkentik az IgE-termelődést. (Ez is egyik oka lehet annak, hogy az asthma is civilizációs betegség.)

A korai és késői típusú asthmás reakció kialakulása

A szisztémás keringésbe jutott IgE molekula kapcsolódik a hízó- és basophilsejtek nagy affinitású és az eosinophileken lévő kis affinitású IgE receptoraihoz. Fajlagos antigénnel történő természetes vagy mesterséges (inhalációs provokáció) találkozást követően a hörgőnyálkahártyába bejutó allergén a hízósejt, a basophilsejt, az eosinophilsejt felszínén kötött IgE molekulák közül kettőt áthidaló módon kapcsolódva elindítja az adott sejt aktivációját, degranulációját. A hízósejtekből felszabaduló preformált mediátorok közül a hisztamin az újonnan generált mediátorok közül a prosztaglandin D4 (PGD-4) és leukotrién D4 (LTD4) diffúz hörgőszűkületet okozó bronchospasmust hoznak létre (azonnali típusú allergiás reakció), és így kiváltják az asthma fő tünetét, a sípolással járó nehézlégzést. Ez spontán módon 30–60 perc alatt teljesen megszűnik.

Az azonnali típusú allergiás asthmás reakció ideje alatt felszabaduló kemotaktikus hatású mediátorok és a klinikai tünetek lezajlása után is felszabaduló kemoattraktáns citokinek – mint pl. az eosinophil kemoattraktáns IL-5, GMCSF, IL-3 – a T-lymphocyta, eosinophil és monocyta kemoattraktáns RANTES („regulated on activation normal T cell expressed and secreted”) hatására a gyulladásos sejtek fokozatosan felhalmozódnak.

A sejtek bronchialis mucosába történő felhalmozódásához a kemoattraktáns mediátorokon és citokineken kívül fontos szerepe van az adhéziós molekuláknak. A P szelektinek a capillarisokban áramló és a gyulladásos reakciókban szerepet játszó sejtek fékezését, a vascularis adhéziós molekula-1 (VCAM-1) szoros kötődését az endothelhez, míg az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) az érfalon való átlépését eredményezik a kemotaktikus anyagok közreműködésével. Az érrendszeren kívülre került gyulladásos sejtek további mozgása is kemoattraktáns anyagok növekvő koncentrációja irányába történik.

Az allergiás reakció helyén felhalmozódott gyulladásos sejtek (eosinophilek, basophilek, neutrophilek, macrophagok etc.), valamint az állandó szerkezetű sejtek (mint pl. az epithel- és endothelsejtek) mediátoraikkal, citokinjeikkel egymásra hatva aktiválhatják egymást. Így további gyulladásos mediátorok, kemoattraktáns hatású anyagok felszabadulásával, ezáltal további sejtfelhalmozódással fokozzák a gyulladást, és mediátoraikkal olyan hatásokat váltanak ki (hörgő simaizom görcse, hörgőnyálkahártya duzzanata, fokozott mucusszekréció), amelyek a hörgőátmérő csökkenéséhez, és így állandósult klinikai tünetekhez vezetnek.

Az asthmás hörgőnyálkahártya-gyulladásban szerepet játszó mediátorokat és hatásukat a 6.4. táblázat mutatja.

6.3. táblázat - 6.4. táblázat. Gyulladást keltő mediátorok és neurotranszmitterek asthma bronchialéban

Bronchoconstrictio

Nyákszekréció

Fokozott éráteresztőképesség

Kemotaxis

Vasodilatatio

Mediátorok

Hisztamin

+

+

+

+

+

Prosztaglandin

D2, F2α

+

+

+

+

E2, I2

+

+

+

Tromboxán

+

Leukotrién

B4, C4, D4

+

+

PAF

+

+

+

+

+

Bradikinin

+

+

+

+

+

Adenozin

+

+

+

+

Anafilatoxinok

+

+

+

Neurotranszmitterek

Acetil-kolin

+

+

+

VIP, PHM, PHI

+

P-anyag

+

+

+

+

Neurokinin-A

+

+

+

+

CGRP

+

+


Rövidítések: PAF = thrombocytaaktiváló faktor, VIP = vazoaktív intestinalis peptid, PHM = peptid hisztidin metionin, PHI = peptid hisztidin izoleucin, CGRP = kalcitoningénhez kapcsolt peptid (calcitonin gen related peptid).

A rövid ideig tartó asthmás reakció lezajlása után mintegy 4–6 óra szükséges ahhoz, hogy olyan fokú gyulladásos reakció és ennek kapcsán mediátorfelszabadulás következzék be, amely már a hörgőátmérő klinikai tünetekben is megnyilvánuló szűkülését eredményezi. Ez az ún. késői típusú reakció órákig is fennállhat.

Míg a rövid ideig tartó asthmás reakció a rövid ideig tartó asthmás epizód, addig a késői típusú reakció a krónikusan fennálló asthma modelljének tekinthető. A valóságban az allergénexpozíció nemcsak pár percig tart (mint pl. a specifikus bronchialis provokációnál), hanem akár egész évben is fennállhat, mint pl. perennialis allergének esetén. Így – kezelés nélkül – a hörgőnyálkahártya állandó gyulladása mellett a tünetek is tartósan fennállhatnak, különböző okok által előidézett fellángolásokkal tarkítva.

Az „instrinsic” asthma kialakulása

Abból kiindulva, hogy az „intrinsic”, nem atopiás asthmások allergiás bőrtesztje és RAST-tesztje negatív, korábban azt gondolták, hogy e betegekben az asthmás hörgőnyálkahártya-gyulladásban és a tünetek kialakulásában az IgE-nek nincs szerepe. Egy-egy betegben azonban a tünetek megjelenése rendszeresen egybeesett bizonyos antigének expozíciójával. Feltételezik, hogy az „intrinsic” asthma kiváltásában is szerepet játszanak antigének, amelyek IgE-termelés nélkül indítják el a lymphocyták aktivációját, majd a belőlük felszabaduló limfokinek IgE független módon aktiválják a hízósejteket és eosinophileket. Ezek gyulladásos mediátorai bronchospasmust és hörgőnyálkahártya-gyulladást okoznak.

Egyre több adat szól arról, hogy IgE-termelés helyileg is megtörténhet asthmásoknál, amely e betegek hörgőnyálkahártyájában kimutatható anélkül, hogy pozitív lenne a bőrpróba és/vagy a RAST-teszt. Az eddig instrinsicnek tartott asthmások egy része is allergiás asthmás, másik részükben pedig valóban IgE-független módon történik a hízósejtek és más gyulladásos sejtek aktivációja.

Idegi mechanizmusok szerepe asthmában

Asthmában a kolinerg reflexes légúti szűkület fokozott jelenléte nagyon valószínű, hiszen számos gyulladásos mediátor (hisztamin, prosztaglandinok, bradikinin) serkenti az irritáns receptorokat és a C-rost-végződéseket. Az epithelium károsodásával e serkentő hatás fokozódhat. A gastrooesophagealis reflux reflexes úton idézhet elő asthmás rohamot.

A gyulladásos mediátorok fokozhatják az acetil-kolin felszabadulását, és ezáltal felerősíthetik a kolinerg reflexes hatásokat, így a muszkarin-3-as (M3) receptor serkentésével kiváltható bronchospasmust.

Az M1-receptoroknak a ganglionaris átvitel krónikus szabályozásában és valószínű nocturnalis asthmánál a fokozott vagustónusban van elsősorban szerepük, míg az M2 altípusú autoreceptorok a postganglionaris idegeken (praejunctionalisan) helyezkednek el, és gátolják az acetil-kolin felszabadulását, következésképpen a vagalis hörgő összehúzódást.

Az influenzavírus neuraminidáz enzimje, az eosinophilekből felszabaduló toxikus fehérjék és az oxigén szabad gyökök gátolják az M2-receptorokat, amely fokozza az acetil-kolin felszabadulását (bronchoconstrictiót).

Adrenerg mechanizmusok szerepére elsősorban az utal, hogy asthmásoknál a hörgőgörcs gyors megszűntetésének leghatásosabb gyógyszerei a béta-adrenoreceptor agonisták.

Asthmában a nonkolinerg, nonadrenerg (NANC) idegi hatásokat az ismert autonóm idegek által felszabadított kotranszmitterek mediálják. A paraszimpatikus idegeken az acetil-kolin kotranszmittereként vazoaktív intestinalis peptid (VIP), peptid hisztidin izoleucin, metionin, valin (PHI, PHM, PHV), P-szubsztancia (SP), a kalcitonin gén „related” peptid (CGRP), a szimpatikus idegeken a noradrenalin kotranszmittereként neuropeptid-Y (NPY), az afferens idegeken feltehetően a glutamát kotranszmittereként SP, CGRP, neurokinin-A (NKA) szabadul fel reflexes, illetve az érzőidegeken axonreflexes úton. Ezek a neurotranszmitterek szerepet játszhatnak az asthmás légúti gyulladásban, sőt egyesek „neurogén gyulladás”-ról is beszélnek.

Másik NANC neurotranszmitter a nitrogén-monoxid (NO), amely a perifériás idegeken található NO-szintetáz enzim hatására keletkezik L-argininból. Valószínűleg gyorsan oxidálódik a gyulladásos sejtekből felszabaduló szuperoxid-anion hatására, és így ez a mechanizmus szerepet játszhat az asthmások fokozott kolinerg bronchoconstrictiójában.

Asthmában az epithelium károsodása következtében a „csupasszá” váló idegvégződéseken fokozottan érvényesül különböző mediátorok (pl. prosztaglandinok, citokinek) hatása. Az ily módon mintegy „szenzitizált” idegvégződések felelősek az asthmások hörgőnyálkahártyájának hyperaesthesiájáért.

Klinikai tünetek

A bronchialis asthma tünetes periódusában a nehézlégzés, a köhögés, a sípolás, a mellkasi szorításérzés közül legalább az egyikre panaszkodik a beteg. Ezeknek a tüneteknek a jelentkezése és a súlyossága változatos. Legjellemzőbb a rohamokban fellépő, mellkasi sípolással jelentkező nehézlégzés. A rohamok közti időszakokban a beteg tünetileg a légzés szempontjából akár teljesen egészséges személy benyomását is keltheti („tünetmentes asthma”). Az időszakosan jelentkező tünetek évszakhoz kötöttek is lehetnek, mint például pollen-asthmásoknál. Az asthmások egy részében, különösen azokban, akikben az asthma már régóta fennáll, a nem visszafordítható patológiai elváltozások miatt a tünetek változó súlyossággal szinte állandóan jelen lehetnek.

A sípolás enyhe asthmában, nyugalmi légzés mellett nem hallatszik. Erőltetett kilégzésre azonban, főként a kilégzés végén, észlelhető. Súlyos asthmában, de gyakran középsúlyosban is, nemcsak kilégzésben, hanem belégzésben is hallható sípolás. Az akut súlyos asthmások egy részében a sípolás teljesen megszűnhet („néma tüdő”), amely a kis és közepes átmérőjű légutak súlyos beszűkülését, váladékkal való eltömeszelődését jelenti.

A köhögés gyakran a kezdődő asthma első tünete, ritkábban a beteg egyetlen panasza. Sokszor a köhögés az asthmás roham bevezető tünete. Ugyanazon betegben is lehet e köhögés időnként száraz, máskor nehezen felszakadó, kevés, tapadós mucosus vagy éppen bőséges köpetürítéssel járó. A sárgás köpet asthmás beteg esetében nem feltétlenül jelenti a hörgőrendszer bakteriális fertőződését. A köpet sárgás elszíneződését a benne felszaporodott eosinophilek is okozhatják.

A nehézlégzés asthmában a légúti elzáródástól függően változó mértékű. Ez főleg ugyanazon asthmás beteg esetében igaz, hiszen azonos légúti elzáródás mellett a különböző asthmások nehézlégzésének súlyosságában jelentős különbség van. A „krónikus” perzisztáló asthmában szenvedők között gyakori az, hogy viszonylag jelentős légúti elzáródás (pl. FEV1 < 60% referenciaérték) esetén sem panaszkodnak nehézlégzésre. Rövid ideje fennálló asthmában viszont a FEV1 kisebb mértékű csökkenése is nehézlégzés-érzést válthat ki.

Mellkasi szorító- vagy nyomásérzés asthmás roham esetén gyakori, amely szívizom ischaemiára emlékeztethet. Verejtékezés, tachypnoe, tachycardia gyakori. Súlyos esetben pulsus paradoxus is észlelhető. A tüdő a légúti elzáródás következtében kompenzatorikusan „felfúvódott” (volumen pulmonum auctum acutum). Így a beteg akaratlanul is a hörgőkön eredő-tapadó rugalmas elemek megfeszítésével próbálja tágítani hörgőit. A mélyen állóan lelapulttá vált rekesz ventilációs pumpa szerepe korlátozottá válik, a beteg „kénytelen” igénybe venni légzési segédizmait, és gyakran ülő vagy álló testhelyzetben vállait megemelve, felső végtagjait kitámasztva lélegzik.

A felfúvódott tüdő felett a kopogtatási hang hypersonorrá válhat. A hörgők többnyire diffúz, „egyenletes” szűkülete miatt cyanosis, légzési elégtelenség az asthmás rohamra általában nem jellemző. Ilyen szintű hypoxaemia csak igen súlyos esetben jelentkezik. Hypercapnia többnyire csak a légzőizmok kifáradásával jelenik meg.

Az asthmás rohamok gyakorisága és súlyossága számos tényezőtől (pl. allergénexpozíció, légszennyeződés, légúti fertőzés) függ, leginkább azonban a hörgőnyálkahártya-gyulladás foka által meghatározott BHR mértéke az, amely összefügg a tünetek súlyosságával. Az asthmás rohamot kiváltó leggyakoribb okokat a 6.5. táblázat foglalja össze.

6.4. táblázat - 6.5. táblázat. Asthmás rohamot kiváltó hatások

Allergének (pl. pollen, háziporatka, állati szőr, egyes ételek)

Gyógyszerek (pl. NSAID, béta-blokkolók)

Ételadditívek (pl. tartrazin, benzoésav, K, Na-szulfát)

Környezeti, munkahelyi légszennyeződés (pl. irritáló gázok, erős szagok, biológiai enzimek, nehézfémsók, formaldehid, toluén, izocianát)

Erős fizikai terhelés

Sűrű köd

Gastrooesophagealis reflux

Légúti vírusfertőzések

Pszichés stresszhatások


Az akut súlyos asthma (korábbi elnevezése status asthmaticus) életet veszélyeztető állapot, nyugalomban is órákig fennálló, súlyos légúti elzáródás (a légúti áramlási ellenállás akár a normális harmincszorosa is lehet), amely a szokásos hörgőtágítókra nem reagál. Ennek oka elsősorban a kis légutak eltömeszelődése fokozott viszkozitású hörgőváladékkal és nyákdugókkal. Súlyos állapotot jelez az, ha már sípolást nem, illetve légzési hangot is alig hallunk („néma tüdő”) a hörgők jelentős mértékű eltömeszelődése miatt. A beteg kétségbeesett légzési erőlködése a légzőizomzat kimerüléséhez vezethet. Ilyenkor már a hypoxaemia mellett hypercapnia (azaz globális légzési elégtelenség) is megjelenik, és a beteget megfelelő kezelés, légzéstámogatás nélkül elveszíthetjük.

Az akut súlyos asthma a betegség első megnyilvánulásaként nagyon ritka. Többnyire gyógyszerrel nem megfelelően beállított, „alulkezelt” és jelentős hörgőrendszeri labilitással (kaliberingadozás) járó asthmásokban fordul elő. Kiváltó okként nemritkán légúti fertőzés, illetve nagymértékű allergénexpozíció, valamint aspirin, illetve nem szteroid gyulladáscsökkentő és béta-blokkoló szerepel. Kialakulásának veszélyére felhívja a figyelmet az, hogy a beteg állapota hörgőtágítóra nem javul, illetve ha a kilégzési csúcsáramlás (PEF) értéke béta2-agonista belégzését követően is a referenciaérték, illetve az egyéni legjobb érték 50%-a alatt marad. Akut súlyos asthma kialakulására elsősorban azokban a betegekben kell számítanunk, akik gyakran szorulnak szisztémás szteroidkezelésre, illetve akiknél korábban már jelentkezett ilyen állapot, különösen, ha gépi lélegeztetés is szükségessé vált. Az akut súlyos asthma tünetei csak súlyosságukban különböznek az asthmás roham tüneteitől. Súlyosságának fokozatait – a klinikai tünetek mellett – elsősorban a vérgázértékek határozzák meg.

I. stádiumban a PaO2 még normális, a PaCO2 a hyperventilatio miatt < 40 Hgmm.

II. stádiumban már kezdődő hypoxaemia (PaO2 > 60 Hgmm < 90 Hgmm) észlelhető, de a PaCO2 még normális tartományban van.

III. stádiumban tovább csökken a PaO2 (< 60 Hgmm), a PaCO2 50 Hgmm fölé emelkedik, és a pH 7,35 alá csökken (respiratorikus acidosis). Ez a stádium már az intrapulmonalis ventiláció/átáramlás viszonyainak súlyos zavarát, illetve a légzőizomzat kifáradását, hypoventilatiót jelez.

Osztályozás

Az asthma osztályozása a légúti áramláskorlátozottság oka, súlyossága, valamint a kiváltási mód időbeli mintázata alapján történik.

Allergiás, nem allergiás asthma

A korábban egyértelműnek tűnő allergiás/nem allergiás („intrinsic”) asthma felosztása két fő csoportra az utóbbi években módosult. Ha bőrteszttel, RAST-vizsgálattal egy adott allergénre specifikus IgE nem mutatható ki, még helyi IgE-képződés lehetősége a hörgőnyálkahártyában fennállhat.

Extrinsic (atopiás) asthmánál ismert a hörgőelzáródást kiváltó allergén, és a kórelőzmény és/vagy a laboratóriumi leletek atopiás betegségre utalnak. Ide tartozik az asthmások több mint kétharmada. Ha a kórelőzmény egy bizonyos antigén szerepére utal, és a bőrteszt is pozitív, akkor az oki kapcsolat valószínűsíthető.

Az asthmás betegek besorolása a két fő csoport valamelyikébe nem mindig egyértelmű, különösen, ha a kórelőzmény kevésbé utal valamely antigén szerepére. A bőrteszt pozitivitása és a hörgőnyálkahártya érzékenysége nem minden esetben párhuzamosan jelentkeznek.

Az extrinsic, illetve intrinsic asthma elkülönítésének elsősorban az antigén-carencia és a szóba jövő specifikus immunterápia szempontjából van jelentősége. Ettől eltekintve a megelőző és tüneti kezelés a két csoportban azonos.

A nem allergiás (intrinsic) asthma klinikai lefolyása gyakran súlyosabb, gyakoribb a szteroidfüggőség és „remodelling”-ből adódó residualis légzési elzáródás.

Az asthmának számos, a rohamot kiváltó tényezővel összefüggő alcsoportját különítjük el: terheléssel kiváltott asthma, aspirin-asthma, foglalkozási asthma. Ezek a két főcsoport bármelyikében előfordulhatnak. A kizárólag pollen által kiváltott asthmát évszakhoz kötött vagy pollenasthmának is nevezhetjük. Ennek azonban csak a gyakorlat szempontjából van jelentősége, de külön entitást nem képvisel az extrinsic asthmán belül. A döntően pszichés tényezők hatására kiváltott asthmás rohamok esetén korábban a „pszichés asthma” kifejezést is használták, ezt azonban ma már nem tartják indokoltnak.

Foglalkozási asthma

Foglalkozási asthmán belégzett munkahelyi ágensek által kialakult betegséget értünk. Ez feltételezi azt, hogy a) az adott munkahelyi expozíció (foglalkoztatás) előtt a betegnek nem volt asthmája; b) dokumentálható az összefüggés a munkahely és az asthmás tünetek kialakulása között; c) a munkahelyről történő távollét (pl. szabadság vagy hosszú hétvége) alatt a tünetek megszűnnek, vagy jelentősen csökkennek.

Az asthma IgE mediálta allergiás mechanizmus útján jelenik meg, illetve kémiai irritánsok által. Az előbbi képezi a foglalkozási asthmás betegek nagyobbik hányadát. Az utóbbi esetben az erősen izgató gázok rendszerint különösebb várakozási idő nélkül váltják ki a tüneteket nagy koncentrációban való belégzés után. Az allergiás asthma esetében hosszabb-rövidebb várakozási idő áll fenn a tünetek megjelenése előtt.

Az asthma szempontjából fokozott kockázatot jelentő anyagok/foglalkozások: izocianát (vegyipar, autófényezés, poliuretánhab-gyártás), platinasók, forrasztóanyagok (pl. kolofóniumkomponens) hegesztők, liszt (pékek), fa-, bőrfeldolgozás, proteolyticus enzimek (mosószergyártás) és a gyógyszergyártás (penicillin, metildopa).

A kórisme szempontjából alapvető a munkahelyi kórelőzmény részletes ismerete. Alapos gyanú esetén legalább 7–10 napos PEF-monitorozás szükséges. A PEF napszaki ingadozásának jellege kitűnő adatot ad a munkahellyel való összefüggésről. Az asthmáért felelős ágensek kiválasztása különböző expozíciós (provokációs) módszerrel történik.

Terheléssel kiváltott asthma

A felnőtt asthmások mintegy 10–20%-ában, az asthmás gyermekek 40–70%-ában 5–15 perccel a fizikai terhelést követően hörgőszűkület jelentkezhet. Hideg, száraz levegő belélegzése fokozza a terhelés hörgőgörcsöt kiváltó hatását és gyakoriságát. A hyperventilatio (köhögés, sőt erős nevetés is) kiválthat hörgőgörcsöt. A hörgőgörcs elsősorban hőveszteséggel és – a terhelést követően – a hörgőnyálkahártyát borító folyadékréteg vízvesztésével függ össze. Terhelésre a hörgőgörcs mind az extrinsic allergiás, mind a nem allergiás típusú asthmában jelentkezhet.

Aspirin-asthma

Az aspirin és a nem szteroid gyulladásgátló szerre jelentkező bronchospasmust jelenti. A túlérzékenység idiosyncrasiás eredetű. A betegek néhány százalékában észlelhető. Az adatok arra utalnak, hogy keletkezése a ciklooxigenáz enzim gátlásával függ össze, amelynek során az arachidonsav metabolizmus a hörgőt szűkítő leukotriének termelődésének irányába tolódik el. A betegek rendszerint 35 év felettiek, eosinophilia és gyakran orrpolyp is kimutatható.

Éjszakai asthma

Éjszakai (nocturnális) asthma esetében a nehézlégzés csak bizonyos éjszakai-hajnali órákban jelentkezik. A betegek napközben tünetmentesek, vagy csak enyhe tüneteik vannak. Ezen alcsoport elkülönítésének indokoltsága kérdéses, hiszen az asthmások döntő többségében a légutak szűkülete az éjszakai órákban súlyosbodik. Megfelelő megelőző kezeléssel, illetve lefekvés előtt alkalmazott hosszú hatású hörgőtágítókkal a nyugodt alvás többnyire biztosítható.

Súlyossági osztályozás

Az ún. stabil asthma súlyossága független az asthma típusától. Egyetlen teszttel, tünettel vagy mutatóval történő osztályozás nem létezik. Helyesebb több mutatót (tünetek, légzésfunkció) együttesen értékelnünk (6.6. táblázat). A kezelés előtti súlyosság megállapításán alapul az asthma tartós (kontrolláló) lépcsőzetes kezelése.

6.5. táblázat - 6.6. táblázat. Az asthma súlyossági lépcsői

Nappali tünetek

Éjszakai tünetek

PEF vagy FEV 1 PEF variabilitás

I. lépcső

< 1 x/hét

≤ 2 ×/hó

≥ 80%

intermittáló

Rohammentes időben tünetmentes és a PEF normális

<20

II. lépcső

> 1 x/hét, de < 1 x/nap

> 2 ×/hó

≥ 80%

enyhe, állandósult

A rohamok befolyásolhatják az aktivitást

< 20–30%

III. lépcső

Naponta

> 1 ×/hét

60–80%

középsúlyos, állandósult

A rohamok befolyásolják az aktivitást

> 30%

IV. lépcső

Folyamatos

gyakran

< 60%

súlyos, állandósult

Korlátozott fizikai aktivitás

> 30%


Kórisme és elkülönítő kórisme

Az asthma bronchiale gyanúja a beteg kórelőzmény, a panaszok, a tünetek és a fizikális vizsgálat alapján vetődik fel. Igazolása légzésfunkciós vizsgálatokon alapul. A kórisme felállításakor az asthma fő- és alcsoportba sorolása és a súlyosság megállapítása is fontos, mert befolyásolja a beteg kezelését, életvitelét.

Egyszeri légzésfunkció. A beteg aktuális légzési helyzetétől ad felvilágosítást. Az asthma fennállását nem zárja ki, ha a légúti áramlás nem bizonyul nehezítettnek, hiszen a betegség tünetmentes szakában a légzésfunkció akár teljesen normális is lehet. Az elzáródásos jellegű ventilációs zavar (FEV1/FVC < 70% és FEV1 < 80% a referenciaérték százalékában kifejezve) még nem bizonyítja az asthmát, hiszen COPD-ben és más betegségben is előfordul. Légúti elzáródás, szűkület esetén bizonyítanunk kell annak reverzibilitását, hiszen ez az asthma egyik legfontosabb feltétele.

Az ún. reverzibilitási tesztet asthma gyanúja esetén β2-agonistákkal végezzük. A reverzibilitás feltétel (ΔFEV1 ≥ 12% > 200 ml) bizonyítása még nem jelenti azt, hogy a beteg asthmás. A FEV1 15–25%-os javulása sem igazol azonban egyértelműen asthmát, mert a krónikus bronchitises túlsúlyú COPD-s betegek egy részében is előfordulhat a FEV1 ilyen mértékű javulása. A reverzibilitási teszt negativitása nem zárja ki az asthma fennállását. A bronchodilatátor β2-agonista ugyanis nem befolyásolja a súlyos gyulladásos nyálkahártya-duzzanatot és a hörgőváladék okozta lumenszűkületet. Ilyen esetben szteroidkezelés (10–14 napig 24–32 mg methylprednisolon vagy > 1000 µg inhalációs szteroid > 6 hétig) ad megfelelő támpontot a hörgőelzáródás visszafordíthatóságáról.

A légzésfunkciós profilvizsgálat egyszerű, a beteg táskájában is hordozható kilégzési csúcsáramlásmérővel („peak flow meter”) végezhető, 7–10 napig. Mérhető vele a kilégzési csúcsáramlás (PEF) napi változása és napszaki ingadozása (cirkadián amplitúdó). Az előbbihez elegendő a reggeli és az esti PEF értékek mérése. 20%-osnál nagyobb PEF variabilitás asthmát igazol. A PEF-monitorozás érzékenysége 60%-os. Negativitása tehát nem zárja ki az asthmát.

Terheléses provokációs tesztet akkor végzünk, ha a beteg kórelőzménye alapján terhelés okozta bronchospasmusra gyanakszunk. A terhelést követő 20%-os vagy ennél nagyobb FEV1 csökkenés asthmát igazol. Negativitása nem zárja ki az asthmát.

A belégzési provokációs vizsgálatok közül a BHR-meghatározása (pl. metacholinnal vagy hisztaminnal) negativitás esetén nagy valószínűséggel asthma ellen szól, pozitivitása azonban csak alacsony PC20FEV1 értéknél igazol asthmát.

Az ultrahanggal porlasztott hipertóniás oldatok (KCl, NaCl), valamint desztillált vízzel végzett provokációs tesztek (BPT) pozitivitása asthmát igazol, negativitás esetében azonban csak a hipertóniás KCl-oldattal végzett BPT zárja ki az asthmát.

Laboratóriumi leletek. A bőrtesztérzékenyen mutatja azt, hogy a beteg valamely környezeti allergénnel szemben IgE-antitesteket termel. Jelentős érzékenysége azonban csak mérsékelt fajlagossággal társul. A kutánteszt nemritkán pozitív az antigénre utaló klinikai kórelőzmény, és negatív az adott antigénre vonatkoztatott pozitív inhalációs teszt esetén is. Specifikus immunterápia javallata előtt mindig ajánlott a kutánteszten kívül a specifikus IgE meghatározása is, amely kevésbé érzékeny ugyan, de fajlagosabb az adott antigénnel szembeni IgE-termelődés kimutatására.

Az eosinophil sejtszám a vérben asthmás roham esetén emelkedett lehet. Az eosinophil sejtszám mérsékelt növekedése rohammentes időszakokban is előfordul. Intrinsic asthmában kifejezettebb, mint extrinsicben. A légutakból származó nyáköntvények és az ún. Charcot–Leiden-kristályok utalhatnak asthmára. A köpetvizsgálat szerepe a légzésfunkciós asthmadiagnosztika mellett eltörpül.

Mellkasröntgen: a tüdő felfújtságán kívül nem mutat asthmára specifikus eltérést.

Az elkülönítő kórismében minden légúti elzáródással járó betegség szóba jöhet. Az elkülönítés könnyű felső légúti szűkületek esetén, amelyeknél már a stridor is útbaigazíthat, enyhébb esetben pedig az áramlás-térfogat görbe platószerű formája utal a betegségre, amelyet hörgőtükrözéssel igazolhatunk.

Elkülönítő kórisme. Az obstruktív emphysemát az alacsony FEV1/FIV1 arány mellett a normális vagy csak enyhén emelkedett légúti áramlási ellenállás, a növekedett totálkapacitás és a dinamikus kompresszióra utaló áramlás-térfogat görbe, valamint az irreverzibilis légúti elzáródás alapján általában könnyen elkülöníthetjük az asthmától.

Congestiv szívelégtelenség és a kezdeti szakban ritkán sípolással kísért visszatérő tüdőembolisatio asthmát utánozhat, de a beteg részletes vizsgálata, a klinikai lefolyás tisztázza a kórismét. A többnyire csak enyhén növekedett légúti ellenállás mellett kialakuló hypoxaemia erősíti az embolisatio gyanúját.

Extrinsic allergiás alveolitis esetében mindig található megfelelő radiológiai elváltozás, amelyet láz kísér.

Az asthmát leggyakrabban a krónikus obstruktív bronchitistől kell elkülönítenünk. Elsősorban a kórelőzmény alapos ismerete, a dohányzási kórelőzmény, az elzáródás visszafordíthatóságának vizsgálata segít az elkülönítésben. A „wheezy bronchitis” azonban nem minden esetben különíthető el egyértelműen az asthmától, és nem ritka az sem, hogy a már meglévő bronchitishez, COPD-hez társul asthma, vagy fordítva.

Néhány betegséghez az esetek több mint felében (krónikus eosinophil pneumonia, Churg–Strauss-szindróma), vagy minden esetben (allergiás bronchopulmonalis mycosis) társul asthma. Az asthma mellett ezekben az esetekben fel kell ismernünk a hátterét képező betegséget is. Ebben – a radiológiai elváltozásokon túl – a bronchoalveolaris lavage és a transbronchialis biopszia, ABPM esetén pedig a növekedett gomba- (leggyakrabban Aspergillus fumigatus) antitest titer, a növekedett össz-IgE és a centrális bronchiectasia jelenléte segít.

Az asthma szövődményei

Az asthma szövődményeit négy csoportba oszthatjuk: 1. heveny, 2. szubakut, 3. idült, 4. kezeléssel kapcsolatos.

Heveny szövődmények. Az akut vagy kritikus szövődmény az anaphylaxia, a hirtelen súlyosbodó klinikai állapot, a légzésmegállás (respiratory arrest) és a szívműködés megszűnése (cardiac arrest).

Az anaphylaxia asthmásoknál gyakoribb, mint az átlagos népességben. Az asthmások hajlama fokozott arra, hogy számos anyag hatására, extrém fokú légúti elzáródással válaszoljanak.

Hirtelen légzésmegállás csak ritkán fordul elő. Az apnoe étkezés közben, fizikai tevékenységet követően egyaránt jelentkezhet. Eszméletvesztéssel jár. Ha a hatékony ventiláció 2–5 percen belül nem tér vissza, akkor szívarrhythmia jelentkezhet, majd a szívműködés megszűnik.

Ventricularis arrhythmiák és a szívműködés megszűnésének kockázata fokozott hypoxaemia esetén, valamint szimpatomimetikumok és xantinok túladagolása során.

Szubakut szövődmények. A hörgőkben pangó váladék kitűnő táptalaj a baktériumok számára. A hörgők bakteriális fertőzésének kockázata asthmában fokozottabb. A bronchiolusok fertőzése ráterjedhet a környező tüdőszövetre, és bronchopneumoniát okozhat, amelynek során tüdőoedema léphet fel. A vírusfertőzések többnyire súlyos akut fellángolásokat idéznek elő.

Pulmonalis thrombosis is kialakulhat másodlagosan a fertőzés vagy a sejtkárosodás következményeként.

Súlyos asthmában légzési elégtelenség is kialakulhat. A légutak falán tapadó, a lument egyenetlenül szűkítő nyák fokozza a ventilációeloszlás zavarát, amely hypoxaemiát eredményez. Hypercapnia csak súlyos esetben fordul elő. A ventiláció/átáramlás súlyos zavara vagy a légzőizmok kifáradása következtében kialakuló hypoventilatio hozza létre.

Pneumothorax és pneumomediastinum asthmában gyakoribb, mint az átlagos népességben. Kockázatát növeli az asthmához társuló emphysema is.

Idült szövődmények. Az asthmások hörgőnyálkahártyájának idült gyulladása a légutak tartós károsodásához, szöveti átépüléséhez vezethet.

Cor pulmonale krónikus asthmásokban alakulhat ki. A kisvérköri nyomás növekszik, amely a jobb szívfelet megterheli, súlyos esetben keringési elégtelenséget okoz. Krónikus bronchitisszel, emphysemával társuló asthmában fokozott a veszélye.

Hiatus hernia kialakulásának a kockázata súlyos asthmában nagyobb, mint az átlagos népességben. Ennek feltételezett okaként a hasi kilégzési segédizmok nagyobb igénybevétele mellett a kilégzés alatti fokozott, pozitív hasi nyomás szerepel. A hiatus hernia növeli a gastrooesophagealis reflux kockázatát; ez utóbbi asthmás rohamot kiváltó tényezőként is szerepel.

A gyakran fulladó asthmásoknál – főként fiatalokon – nem elhanyagolható a betegség okozta pszichés károsodás sem. Megelőzéséhez nagyban hozzájárulhat a beteg oktatása.

Az asthma kezelése is előidézhet szövődményeket (a gyógyszeres és a respirátorral végzett is). Akutan – elsősorban ritmuszavarokat – okoznak a szimpatomimetikus bronchodilatatorok és a theophyllin.

Az asthma lefolyása, kórjóslata

Az asthma bronchiale – a serdülőkorban ritkán megszűnő asthmától eltekintve – a beteget élete végéig elkíséri. Nem folyamatosan romló betegségállapotot jelent, hanem fellángolások és remissziók váltakozását. Az sem egyértelmű, hogy súlyossága az asthma fennállásának idejével összefügg-e. Nem megfelelően kezelt és főként társbetegséggel együtt idővel tovább romlik és egyre inkább előtérbe kerülhetnek az elzáródás nem visszafordítható összetevői. Kezelés nélküli (spontán) remisszió a felnőttek 20%-ában fordul elő. Akiknél felnőttkorban alakult ki a betegség, idősebb korukra várhatóan mintegy 40%-uknak javul az állapota. Ez valószínűen az immunrendszer reakciókészségének időskori mérséklődésével hozható kapcsolatba.

Az asthma kórjóslata megfelelő kezeléssel jó, a betegek többsége jó életminőséggel elérheti az átlagéletkort. Az asthma miatti halálozás nem gyakori, és a beteg felvilágosításával és a gondos kezeléssel valószínűleg tovább is csökkenthető.

Az asthma bronchiale kezelése

Az asthma bronchiale sokszínűsége, az egyes betegek között meglévő jelentős különbségek megkövetelik az egyéni kezelést. Ehhez ismernünk kell a betegség jellemzőit, súlyosságát, a fellángolást kiváltó okokat, a káros környezeti tényezőket, az elzáródás kezeléssel elérhető visszafordíthatóságát, a kísérő betegségeket, a beteg értelmi szintjét és együttműködését. A kezelésnek vannak azonban minden asthmásra érvényes általános szempontjai, és meghatározható, a betegség befolyásolhatósági (kontrolláltsági) szintjéhez (6.7. táblázat) alkalmazható kezelés is.

6.6. táblázat - 6.7. táblázat. Az asthma befolyásolhatósága

Jellemzők

Befolyásolható

Részben befolyásolható

Nem befolyásolható

Nappali tünetek

nincsenek (≤ 2× hetente)

> 2× hetente

a részben befolyásolható jellemzők közül legalább három megléte valamelyik héten

Korlátozott aktivitás

nincs

van

Éjszakai tünetek/felébredés

nincs (≤ 2× hetente)

van

Szükség szerinti hörgőtágító használat

nincs (≤ 2× hetente)

> 2× hetente

Légzésfunkció

normális

< 80% kontrollérték

(PEF v. FEV1)

vagy egyéni legjobb (ha ismert)

Fellángolás

nincs

1 vagy több évente

bármelyik héten egy fellángolás


Gyógyszeres kezelés

Az antiasthmaticumokat két fő csoportba oszthatjuk: a) gyors javulást eredményező, a hörgő simaizmainak görcsét oldó szerek (β2-agonisták, methylxantinok, antikolinergikumok); b) hosszú távú kezelésre alkalmas szerek (glükokortikoidok, hosszú hatású β2-agonisták, lassú felszívódású methylxantinok, hízósejt-stabilizáló szerek, leukotrién antagonisták), amelyek megelőzik, illetve csökkentik a gyulladást.

β2-agonisták. Elsődleges hatásuk a simaizmok β2-jelfogóinak serkentése, a cAMP növelése útján kifejtett hörgősimaizom-relaxatio. Ezenkívül fokozzák a mucociliaris clearance-t, mérséklik a kiserek átjárhatóságát (helyi oedemát), és csökkentik a hízósejt-degranulációt. A gyors hatású inhalációs készítmények (mint pl. salbutamol, fenoterol, terbutalin) hatásmaximuma 15–30 perc között jelentkezik, 4–6 órán túl azonban nincs hatásuk. Adásuk inhalációs formában javasolt. Átlagos napi inhalációs dózis 4–6×0,2, illetve 0,1 mg a fenoterol és salbutamol (adagoló aeroszol vivőgázzal) esetében a terbutaliné (száraz por inhalátorral) 4×0,5 mg. Legnagyobb napi adagjuk ennek nyolcszorosa. Fő mellékhatásuk a vázizomzat tremora, ritkábban tachycardia, szívritmuszavar, hypokalaemia. A hosszú hatású β2-agonisták (salmeterol, formoterol) hatása 9–12 óra. Így este belélegezve kivédik az éjszakai-hajnali hörgőelzáródást, és a teljes munkaidő alatt a terheléssel kiváltott bronchospasmust. A lipofil salmeterol hatása lassan fejlődik ki, hatásmaximuma 1–1,5 óra. A hidro- és lipofil formoterol hatása viszonylag gyors. A salmaterol és a formoterol átlagos napi adagja 2×50 µg, illetve 2×4,5–9 µg. Inhalációs szteroiddal együtt adhatók, ui. anélkül elfedhetik a háttérben lévő gyulladást és így nőhet a halálozáshoz vezető képes súlyos asthma kialakulásának kockázata.

Methylxantinok. Nem szelektív foszfodiészteráz (PDE) gátlás útján relaxálják a hörgők simaizomzatát. Hatásuk az inhalációs hörgőtágítókénál kisebb. Fokozzák a mucociliaris clearance-t, csökkentik a pulmonalis artériás nyomást és fokozzák a rekeszizom összehúzódásának erejét. Gyulladáscsökkentő hatásuk kisebb, mint a szteroidoké. Terápiás szérumszintjük szűk (7,5–15 µg/ml), metabolizmusukat számos gyógyszer, étrend, dohányzás befolyásolja. Potenciális emésztőrendszeri (hányinger, hányás), cardialis (sinus tachycardia, kamrai extrasystolék, pitvarfibrillatio), mellékhatásuk miatt szerepük az asthma kezelésében kisebb, mint a β2-agonistáké. Az asthma fenntartó kezelésében kizárólag a nyújtott felszívódású, hosszú hatású, készítmények használatosak, elsősorban kiegészítő kezelésként. Átlagos napi adagjuk 2×4 mg/ttkg.

Antikolinergikumok. Részletes leírásuk a COPD kezelésénél található. Asthmában a β2-agonistákhoz viszonyítva kisebb a hörgőtágító hatásuk. A IV. súlyossági lépcsőben kombinációs szerként, és akut súlyos asthmában a β2-agonisták adása mellett addicionális hörgőtágító hatás elérésére adják. β2-agonistával szembeni intolerancia esetén is indokolt lehet adásuk.

Glükokortikoidok. A glükokortikoidok a legerősebb gyulladáscsökkentő szerek. Inhalációs formában az asthma legfontosabb gyógyszerei. Gyulladásgátló hatásuk számos mechanizmuson keresztül érvényesül: gátolják a foszfolipáz A2-t és ezáltal az arachidonsav metabolitok (leukotriének, prosztaglandinok képződését, a hisztaminfelszabadulást, a PAF képződését. Csökkentik a hajszálerek átjárhatóságát és így a helyi oedema képződését, a gyulladásos sejtek (köztük az eosinophilek) vándorlását. Gátolják számos proinflammatoricus citokin és a NO szintézisét. A szteroidok kivédik a késői típusú allergiás reakciót. Tachyphylaxia esetén helyreállítják a csökkent β2-jelfogó expressziót.

A súlyos perzisztáló asthmát, a súlyos asthmás epizódot és az akut súlyos asthmát kivéve szisztémás szteroid adás helyett a helyi (inhalációs) szteroidok használatosak. Az utóbbiakat az asthma tartós kontrolláló kezelésére a II., III., IV. súlyossági fokozatban alkalmazzuk kis, közepes, illetve nagy adagban (6.8., 6.9. táblázat). Akut súlyos asthmában intravénásan elkezdett (125 mg) majd per os metilprednisolon (32–40 mg) adandó 10–12 napig, 3-5 naponként adagfelezéssel.

6.7. táblázat - 6.8. táblázat. Az asthmakezelés célja

A krónikus, kellemetlen és aggasztó tünetek megelőzése (köhögés, éjszakai-hajnali fulladás, terhelés utáni fulladás)

A visszatérő fellángolások megelőzése, a sürgős kórházi kezelést igénylő állapotok elkerülése, illetve előfordulási lehetőségeinek csökkentése

„Normális” vagy közel normális tüdőműködés fenntartása

Normális aktivitásszint (terhelés és más fizikai tevékenység, megfelelő életminőség) fenntartása

Optimális gyógykezelés, lehetőleg mellékhatás nélkül vagy csekély mellékhatással

A beteg és hozzátartozói legyenek elégedettek a kezeléssel


6.8. táblázat - 6.9. táblázat. Az asthma gyógyszeres kezelésének lépcsői

1. lépcső

2. lépcső

3. lépcső

4. lépcső

5. lépcső

Szükség esetén gyors hatású β2-agonista

Fenntartó (kontrolláló) gyógyszerek lehetőségei

Egyet kiválasztani

Egyet kiválasztani

Egyet v. többet adni

Eggyel v. mindkettővel kiegészíteni

Kis adagú ICS

Kis adagú ICS + LABA

Közepes v. nagy adagú ICS + LABA

Oralis glükokortikoszteroid (a legkisebb adagban)

Leukotrién antagonista

Közepes v. nagy adagú ICS

Leukotrién antagonista

Anti-IgE-kezelés

Kis adagú ICS + leukotrién antagonista

Nyújtott felszívódású theophyllin

Kis adagú ICS + nyújtott felszívódású theophyllin


Rövidítések: ICS = inhalációs kortikoszteroid; LABA = hosszú hatású béta-2-agonista.

A hazánkban hozzáférhető inhalációs glükokortikoid készítmények hatóanyagai közül legrégebben a beclomethason dipropionát használatos. Ma már inkább a korszerűbb, nagyobb szteroid jelfogó aktivitású szerek (budesonid, fluticason dipropinat, momethason furoat) használatosak, elsősorban szárazpor-inhalátorral (DPI: „dry powder inhaler”). Szemben a spray formával (adagoló kéziporlasztóval; MDI: „metered dose inhaler”), ezek nem igényelnek megfelelő légzés-szinkronizációt (a belégzés után nyomban megkezdődik a dózisleadás), hiszen a beteg által kifejtett szívóhatásra jutnak a gyógyszerek a DPI-ből a légutakba. Az inhalációs szteroidok előnye az, hogy gyermekben 400 µg, felnőttben 800 µg alatt még tartós adás mellett sem észlelhető említésre méltó szisztémás mellékhatás. A szájüregből (kiöblítés hiánya esetén), illetve a hörgőnyálkahártyából felszívódó glükokortikoid a májon áthaladva, többnyire inaktiválódik. Helyi mellékhatásként oropharingealis Candida-fertőzés és dysphonia (rekedtség) fordulhat elő.

Az inhalációs glükokortikoid hosszú hatású β2-agonistával együttesen adva (mint pl. budesonid + formoterol vagy fluticason + salmeterol) nemcsak javítja a beteg együttműködését, de hatása is nagyobb.

Cromonok. A cromonok közül a dinatrium cromoglycat (DNCG) és a nedocromil használatos. Hatásuk elsősorban a hízósejt degranulációjának gátlása, de csökkentik a gyulladásos sejtek kemotaxisát, és növelik az irritáns receptorok és a vagus szenzoros idegvégződések ingerküszöbét is. A krónikus tracheobronchialis nyálkahártya-gyulladás okozta köhögést is csökkentik. Gátolják a korai és késői típusú allergiás reakciót és a különböző bronchoconstrictor anyagokkal kiváltott bronchopasmust. Adásuk az asthma II. stádiumában az inhalációs glükokortikoid alternatív szereként felnőttekben már nem, és gyermekekben is már csak ritkán használatos.

Leukotrién antagonisták. E gyógyszercsoport közül hazánkban a leukotrién-1 (LTR-1) jelfogó antagonisták érhetők el. Kompetitíve gátolják az LTR-1-es jelfogókat. Bronchospasmolyticus hatásuk mérsékelt, 1-3 órán belül alakul ki. Gátolják a ciszteinil leukotriének (LTD4, LTE4, LTC4), a hideg levegő, adenozin, PAF, SO2 okozta bronchopasmust, a terhelés és az allergén, valamint az aspirin által kiváltott bronchopasmust, a korai és a késői allergiás reakciót. Csökkentik a Th-2 citokinek (pl. IL-4, -13) felszabadulását, az eosinophil beszűrődést, degranulációt, az erek átjárhatóságát, a nyákmirigy- és simaizom-hyperplasiát, a mucosalis kollagénlerakódást és a subepithelialis fibrosist.

Anti-immunglobulin-E-kezelés

Az allergiás asthmások IgE szintje kortól függetlenül nagyobb a normálisnál és összefügg a hörgők hiperaktivitásával és az asthmás tünetek előfordulásával. Ennek alapján logikusnak tűnt olyan gyógyszer kifejlesztése, amely az IgE-t és így az általa mediált folyamatokat gátolja. Az első ilyen klinikai vizsgálatokkal súlyos allergiás asthmában igazoltan jótékony hatású gyógyszer az omalizumab, amely biotechnológiai módszerekkel előállított rekombináns, humanizált, monoklonális anti-IgE-antitest.

Hatása úgy érvényesül, hogy a még szabadon lévő (a hízó-, basophil- és más sejtek IgE-jelfogóihoz még nem kötődött) IgE-molekulák nehéz láncához kötődik. Egyébként kötődne a hízó és basophil, valamint az antigén-kifejező dendriticus sejtek nagy affinitású FCE RI-es IgE-jelfogóihoz. Ezzel megakadályozza azt, hogy az IgE molekulák a hízó, a basophil és az antigéntermelő sejtekhez kötődjenek, és ezáltal a sejt felszínén antigén (allergén)/antitest (IgE) reakció alakuljon ki.

Subcutan adandó havonta egy vagy két alkalommal a testsúlytól és szérum IgE-szintjétől függő mennyiségben. 76 NE/ml össz-IgE-szint alatt kisebb valószínűséggel várható klinikai javulás, 700 NE/ml feletti össz-IgE-szint mellett pedig nincs még elegendő tapasztalat.

Az omalizumab súlyos asthmában javítja a nappali és az éjszakai asthmás tüneteket, javítja a légzést, csökkenti a szükség szerint alkalmazott ß2-agonista mennyiségét, a fellángolások gyakoriságát, az asthma miatti kórházi kezelések számát, javítja az életminőséget.

Mellékhatása az injekció beadásának helyén, ill. a környezetében jelentkező helyi reakciót kivéve nem tér el a placebóétól. Anaphylaxiás reakció az esetek < 0,1%-ában fordul elő, akkor is általában enyhe. Omalizumab antitestképződést nem mutattak ki. Epithelialis szolid szervdaganat 0,5 vs. 0,2%-ban (placebo) volt észlelhető.

Fenntartó gyógyszeres kezelés

Az asthma kezelése korábban a kezelés előtti súlyossági fokozathoz igazodott, amely azt jelentette, hogy mindegyik fokozathoz (lásd a 6.6. táblázatot) meghatározott kezelési mód tartozott. Újabban azonban a betegség befolyásolhatósági szintje (6.7, táblázat) alapján történik a kezelés (6.9. táblázat). A kezelés előtti súlyossági fokozatot a beteg első, vagy újonnan indított kezelésekor vesszük figyelembe. Ilyenkor célszerű a súlyossági foknál eggyel nagyobb fokozatú kezelést alkalmaznunk. Ha a tüneteket három hónapos kezelést követően sem tudjuk befolyásolni, akkor az ún. kezelési lépcsőn (6.9. táblázat) tovább kell haladnunk. Ha a kezelés elkezdését követő három hónap utáni ellenőrzés során a beteg állapota kiegyensúlyozott, akkor a kezelést további 3 hónapig folytatjuk. Az ún. kezelési lépcsőn akkor léphetünk vissza, ha a 6. hónapi vizsgálatkor is jól befolyásolt betegségállapotot észlelünk. Ha a visszalépés során a panaszok ismét jelenkeznek, akkor a korábbi kezelési fokozathoz kell visszatérnünk. Nem érdemes belátható időn belül a kezelés enyhítésével próbálkoznunk. Az asthmás beteg kezelésében tehát a befolyásolhatóság szintjének megfelelően felfelé (nem, vagy csak részben befolyásolt asthma), vagy lefelé (legalább 3 hónapja ismerten befolyásolt, azaz 6 hónapja a jó állapotot biztosító kezelési mód alkalmazása után) léphetünk a kezelési lépcsőn.

A 2. és a 3. kezelési lépcsőben a 6.9. táblázatban feltüntetett lehetőségek közül a kis adagú inhalációs szteroid (ICS) (200–400 μg) (2. lépcső), illetve hosszú hatású béta-2-agonista (LABA) együttes adása (3. lépcső) ajánlható. Ha a 3. lépcsőben a közepes adagú (400–800 μg) ICS nem hatékony, akkor az adag növelése helyett inkább más szerekkel történő együttes kezelésre törekedjünk. A 2. kezelési lépcsőben leukotrién antagonista főképp azoknak ajánlható, akik nem tagadják meg az inhalációs kezelést, vagy a mellékhatások miatt (pl. rekedtség) az nem alkalmazható. A leukotrién antagonista a társuló allergiás rhinitis és az NSAID-ra érzékeny ashtma esetén különösen hatékony. Terhelés okozta asthmában is a leukotrién antagonista jól helyettesítheti a LABA-kezelést.

A 4. lépcsőben az ICS + LABA az elsőként választandó kezelés, amelyet nem hatékony leukotrién antagonistával és/vagy nyújtott felszívódású theophyllinnel egészítünk ki. Az 5. lépcsőben a 4. gyógyszereit adjuk és kiegészítésképpen oralis szteroid és/vagy anti-IgE-kezelést folytatunk.

Tartósan jól befolyásolt asthmában a kezelés leépítése a következő módon történhet:

• Közepes vagy nagy adagú ICS-kezelés után 3 hónapos időközönként 50%-kal csökkenthetjük az adagot.

• Kis adagú ICS tartós eredményessége esetén napi egyszeri adagolásra térhetünk át.

• ICS + LABA együttes adásának sikere esetén először az ICS adagját csökkenthetjük 50%-kal. A kezelés további mérséklése kis adagú ICS-ig történhet, majd a LABA-t hagyjuk el. Az együttes ICS-LABA kezelés naponta egyszer is adható. A LABA-kezelést elhagyhatjuk úgy is, hogy az ICS adagja változatlan marad.

• Ha az együttes kezelési formában az ICS mellett nem LABA szerepel, akkor először 50%-kal, majd tovább csökkentjük az ICS-t és csak ezt követően hagyjuk el a párhuzamosan adott szert.

• Ha a beteg egy éven át kis adagú ICS-kezeléssel tünetmentes, akkor a kezelést felfüggeszthetjük.

Az asthma heveny rosszabbodása esetén az előzőleg adott adag négyszerese felel meg a „lökésszerűen” adott per os szteroid kezelésnek. Ezt a kezelést 7–14 napig kell fenntartanunk, majd a tartós kezelés megválasztásakor a kiújulás előtti fokozatnál eggyel erősebb kezelési mód megválasztása ajánlott.

Az antihisztaminok adása asthmában nem indokolt, csak abban az esetben, ha az asthma mellett allergiás rhinitis is fennáll.

Specifikus immunterápiáról (SIT) allergiás asthma esetében nincsenek meggyőző bizonyítékok arról, hogy a gyógyszeres kezeléssel szemben eredményesebb és költséghatékonyabb lenne. Darázscsípés okozta súlyos asthmás-anaphylaxiás reakció elkerülése céljából igazolt, darázscsípés okozta allergiában SIT indokolt.

A mucolyticumok kedvező hatása az asthma kezelésében nem igazolt.

Az asthmás roham kezelése

Az asthmás roham (akut exacerbatio) kezelését rendszerint maga a beteg kezdi el, köhögés, nehézlégzés, sípolás, mellkasi szorításérzés, légzési erőlködés jelzi a betegnek és az orvosnak is a roham súlyosságát. A beteg az orvos korábbi tanácsai szerint kezdeti kezelésként β2-agonistát használ, maximum háromszor egy órán belül. Ha a PEF értéke a referencia- vagy az egyéni legjobb érték 80%-a fölé emelkedik, és az négy óráig fennáll, akkor a beteg folytathatja a kezelést 3-4 óránkénti rövid hatású β2-agonistával 24–28 óráig, majd visszatérhet a korábbi fenntartó kezelésre.

Ha a PEF a kívánt érték vagy az egyéni legjobb csak 60–80%-a közé emelkedik, oralis glükokortikoid adandó. Rossz válasz esetén (a PEF < 60% vagy egyéni csúcs) a szisztémás szteroidkezelés elkezdése és a β2-agonista folytatása mellett a beteg azonnal kórházba szállítandó.

Az intravénás theophyllin kórházon kívüli adását kevésbé ajánlják, mivel hörgőtágító hatása messze elmarad a β2-agonistákétól, és a mellékhatás kockázata fokozottabb.

Ipratropium adása (a β2-agonista mellett) járulékos hörgőtágító hatást eredményezhet.

Az akut súlyos asthma kialakulásának veszélyére felhívja a figyelmet az, ha a PEF β2-agonista inhalációja után a kívánt érték vagy az egyéni csúcs 50%-a alatt marad.

Az órákig tartó dyspnoe a szokásos hörgőtágításra nem reagál. Ilyenkor is folytatjuk (mentőkocsiban, illetve kórházban) a β2-agonista adását, kiegészítve antikolinergikummal és intravénás szteroiddal. O2 adása még akkor is javasolt, ha a hypoxaemia nem kifejezett. Megfontolandó iv. aminophyllin, illetve injekcióban β2-agonista. Ha nincs javulás, vagy az állapot rosszabbodik (PEF < 30% PaO2 < 60 Hgmm és PCO2 > 45 Hgmm), intenzív osztályos elhelyezés és mechanikus ventiláció válhat indokolttá (lásd a 772. oldalon).

Irodalom

1. Global Strategy for asthma and prevention. 2006. www. ginasthma.org.

2. Magyar P., Márk Zs., Orosz M., Győri Zs.: Reversibilis légúti obstrukcióval járó megbetegedések. In: Magyar P., Hutás I., Vastag E. (szerk.): Pulmonológia. Medicina, Budapest, 2002, 220.

3. Magyar P.: Az asthma bronchiale klinikuma, felosztása, diagnózisa. In: Petrányi Gy., Dobozi A., Gergely P., Pálóczi K., Szegedi Gy., Szemere P. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina, Budapest, 2000, 251.

4. Manaker, S., Weinberger, S.E.: Diagnostic procedures in respiratory disease. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 1593.

5. Tino, G., Weinberger, S.E.: Bronchiectasis and lung abscess. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 1629.