Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Gombák

Gombák

Dr. Szalka András

Az eddig megismert kb. százezer gombafaj közül megközelítőleg kétszázat tartanak emberre patogénnek és húsz-harmincra tehető azon gomba speciesek száma, amelyek szisztémás mycosist idézhetnek elő.

A szisztémás mycosisok két csoportra oszthatók:

• A szisztémás mycosis ép immunitású emberekben is kialakulhat, de többnyire a fertőzés tünetmentes marad. A betegség mindig a tüdőben kezdődik és a fertőzés a talajból származó gomba inhalációját követően alakul ki. Az esetek nagy százalékában spontán gyógyulás várható. Disszeminált betegségben mindig van tüdőfertőződés. A Sporothrix schenkii kivételével földrajzilag jól meghatározható területeken fordulnak elő (pl. a Histoplasma capsulatum az Egyesült Államok déli részétől Dél-Amerikáig fordul elő, egy másik variáns Afrikában honos).

• A másik csoportba az ún. opportunista szisztémás mycosisok tartoznak. A candidosis, az aspergillosis, a cryptococcosis, a zygomycosis, a fusariosis stb. csökkent védekezőképességű szervezetben jelentkezik és a megbetegedés kimenetelét a védekezőképesség károsodásának súlyossága és terápiás befolyásolhatósága határozza meg.

Az opportunista szisztémás mycosisok (a továbbiakban szisztémás mycosisok) kórokozói, gyakran a szervezet kommenzális flórájának tagjai (pl. Candida albicans a garatban, a vastagbélben és a hüvelyben) és legtöbbjük a környezetünkben mindenütt jelen van (pl. nosocomialis aspergillosis kiindulási helye lehet a klímaberendezés, a falak, a kórházi eszközök). A kommenzális vagy saprophyta állapot csak bizonyos betegségek, kezelések, hajlamosító tényezők esetén változik meg és egyesekben disszeminált mycosis alakulhat ki. Számos mycosisban a hajlamosító tényezők sokasága deríthető ki.

A két legfontosabb tényező, amely szisztémás mycosisra hajlamosít: a neutrophil granulocyták számának és/vagy működésének csökkenése és a celluláris immunitás károsodása.

Candidosis

A Candida (C.) albicans mellett leggyakrabban a következő speciesek okoznak szisztémás candidosist emberben: C. tropicalis, C. glabrata (korábbi néven Torulopsis glabrata), C. parapsilosis (főleg intravascularis katéterhez kötött fertőzést vált ki), C. stellatoidea, C. pseudotropicalis, C. krusei (fluconazolrezisztens), C. guillermondii, C. lusitaniae (gyakori az amphotericin B-rezisztencia, de fluconazol iránt érzékeny lehet), C. dubliniensis.

Az utóbbi tíz évben a szisztémás candidosisok gyors szaporodása tapasztalható az intenzív terápiás osztályokon, kora- és újszülöttek ápolását végző egységekben, hematológiai és csontvelő-átültetést végző részlegekben és a különböző egyéb szervátültetésen átesett betegekben. Mivel ezeken az osztályokon az azolkészítményeket mind a kezelésben, mind profilaxisként kiterjedten alkalmazták, megjelentek és egyre szaporodnak a fluconazollal és/vagy itraconazollal szemben mérsékelten érzékeny vagy ellenálló non-albicans törzsek. A szisztémás candidosisok letalitási adatai attól függően változnak, hogy: a) a betegnek milyen alapbetegsége van és az hogyan befolyásolható; b) melyik species a kórokozó és annak milyen az antifungalis érzékenysége; c) mikor ismerik fel a szisztémás candidosist, illetve az első tünetek és a megfelelő kezelés megkezdése között mennyi idő telt el. Általában szisztémás candidosisban a halálozási arány meghaladja a 30%-ot.

A szisztémás candidosis exogén (nosocomialis fertőzés), vagy endogén forrásból származhat. A folyamat kiindulási helye az emésztőrendszer (előzetes kolonizáció után) és/vagy a véráram (kanül). Az előbbi esetben elsősorban a máj, a lép és a tüdő érintett. A kanüllel összefüggő gombasepsisben a szívben, a vesében és a tüdőben kell keresnünk a gombás gócokat. Az esetlegesen kialakuló tüdőgyulladás nem inhalációs úton, hanem másodlagosan a haematogen szórás eredményeként alakul ki.

A szisztémás candidosisnak nincsenek jellegzetes tünetei. Bármely fertőzést utánozhat, de gyakran a láz az egyetlen jele (a szisztémás candidosisok kb. 80%-ában van hőemelkedés vagy láz). Előfordul, hogy valamelyik szerv működési zavara jelzi a szisztémás candidosist. Leggyakrabban a vese, a szív, a gyomor-bél rendszer és a tüdő az érintett. Az invazív folyamat gyanúját megerősíthetik a bőrjelenségek és/vagy az endophthalmitis kialakulása.

A szisztémás candidosis kórisméjének megállapításához a következők segítenek:

• gombafertőzés szempontjából fokozott kockázatú betegben elhúzódó és széles spektrumú antibiotikum-kezelésre nem reagáló láz;

• pozitív szövettani eredmény;

• Candida species izolálása a vérből, vagy egyéb steril helyekről;

• a fokozott kockázatú betegben számos helyen kimutatható a Candida-kolonizáció;

• macronodularis bőrelváltozások (Candida látható a szövettani metszetben, vagy a gomba kitenyészthető a bőrfolyamatból akut leukaemiás betegben);

• CT-vel egyes szervekben mycoticus laesiók láthatók (pl. tüdő, máj vagy lép);

• endophthalmitisre utaló jellegzetes sárgásfehér retinealis exsudatum;

• antigén kimutatása a vérből vagy pozitív szerológiai eredmény.

Az elmúlt 10–15 évben a szisztémás candidosisok kezelésére világszerte az amphotericin B-t és a fluconazolt használják. Az amphotericin B előnye a fluconazollal szemben, hogy nagyobb aktivitású egyes non-albicans candidákkal szemben (pl. C. krusei, C. glabrata), mint a fluconazol. Mérlegelnünk kell azonban azt is, hogy a fluconazol mellékhatásai eltörpülnek az amphotericin B-hez képest. Bár vannak meggyőző klinikai vizsgálatok arról is, hogy a két antifungalis készítmény egyformán hatásos nem neutropeniás és neutropeniás betegekben, granulocytopeniásokban mégis inkább amphotericin B-t alkalmazunk (a caspofungint ma már alternatívának tekintik, a voriconazol helye még bizonytalan). Valószínűleg az újabb echinocandinoknak (anidulafungin, micafungin) is helyük lesz az invazív candidosisok kezelésében.

Aspergillosis

A több mint 150 Aspergillus (A.) species közül az A. fumigatus, az A. flavus, az A. niger és az A. terreus okoz leggyakrabban szisztémás aspergillosist.

Az invazív aspergillosisok száma világszerte nő elsősorban olyan osztályok betegeiben, ahol elhúzódó és mély granulocytopeniásokat (abszolút granulocytopenia < 100/mm3) ápolnak. A szisztémás aspergillosis halálozása még ma is meghaladja az 50%-ot.

Az aspergillusok a környezetünkben szinte mindenütt megtalálható penészgombák. A kórházakban (falon, levegőben) is hasonló gyakoriságúak, mint a külvilágban. Számos esetben észlelték azt, hogy kórházi épületben végzett helyreállítás során a granulocytopeniás betegekben halmozottan fordult elő invazív aspergillosis. Beszámoltak arról is, hogy a kórházi légkondicionáló berendezésben telepedtek meg nagy számban az aspergillusok. Ezt követően a csökkent védekezőképességű betegekben okoztak szisztémás aspergillosist.

A szisztémás fertőzés exogén fertőződés, inhaláció következménye. Ritkán műtétek után egészségesek is megbetegedhetnek, de ettől eltekintve szinte kizárólag azokban alakul ki, akikben a granulocytopenia súlyos és elhúzódó. Az elsődleges megtapadási helyekről (tüdő, sinusok) a granulocytopeniás betegek harmadában invazív folyamat alakul ki. Az aspergillusok a szövetekben invazív és bomlási folyamatot indítanak el. Belenőnek az erekbe, az anatómiai szervhatároktól függetlenül terjednek és az invázió területén thrombosisokat idéznek elő.

A tüdőfolyamat leggyakrabban a felső lebenyben keletkezik és típusos esetben az elváltozás háromszög alakú. Ezekben a betegekben a klinikai kép tüdőinfarctusra emlékeztet (haemoptoe 30%-ban!). A betegek több mint 90%-a lázas és pleuralis fájdalom is jelentkezik. A radiológiai elváltozások többszörösek és már korán üregek képződhetnek (necrosissal járó bronchopneumonia). Az is előfordulhat, hogy a granulocytopeniás betegben nincs radiológiai elváltozás és az invazív aspergillosis mégis kifejlődött. Ilyenkor a gyanút az indokolatlan orrvérzés, a nagyobb erek thrombosisa, az infarctus myocardii, az apoplexia cerebri, a Budd–Chiari-szindróma és az emésztőrendszerből származó vérzés kelti fel. Minden granulocytopeniás beteg esetében gondolnunk kell invazív aspergillosisra, ha megmagyarázhatatlan vérzés és thrombosis együtt vagy ritkábban külön-külön jelentkeznek.

Az úgynevezett rhinocerebralis forma ritkábban fordul elő, mint a tüdőből kiinduló szisztémás aspergillosis. A folyamat a sinusokból indul ki, majd beszűrve a közbeeső szöveteket és csontokat, az agyállományba terjedhet.

A kórisme megállapításában elsősorban a klinikum segít, egyértelmű bizonyíték azonban a jellegzetes szövettani lelet és a korai CT, a gombaizolálás, valamint galaktomannan kimutatása a vérből.

Hosszú éveken keresztül az volt az álláspont, hogy a jelentős halálozás és a kórisme nehézségei miatt, már az invazív aspergillosis gyanúja esetén is, haladéktalanul amphotericin B kezelést kell elkezdeni (empirikus antifungalis terápia). Nem kell megvárnunk az antifungalis kezeléssel a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit. Napjainkban egyre többen állítják, hogy invazív aspergillosisban (különösen, ha agyi propagáció is van) a voriconazol az elsőnek választandó kezelés.

Az invazív aspergillosis megelőzésében a posaconazol profilaxis biztatónak tűnik.

Cryptococcosis

A cryptococcosis rendszerint kórházon kívül kezdődő, exogén fertőzés. A Cryptococcus species a környezetünkben mindenütt előfordulhat (madárürülék, föld stb.). A species tagjai közül szinte mindig a Cryptococcus neoformans a kórok.

Ritka fertőző betegség volt 1980 előtt. Döntően olyan betegekben alakult ki, akikben a celluláris immunitás jelentősen károsodott (pl. lymphomák, szteroidkezelésben részesülők). Az AIDS megjelenésével az esetek száma egyre szaporodott. Az epidemiológiai vizsgálatok a nyolcvanas évek végén azt mutatták, hogy HIV/AIDS-ben megbetegedettek 5–10%-ában alakult ki cryptococcosis (a HAART-terápia bevezetése óta jelentősen csökkent).

A fertőzés inhalációt követően – legtöbbször csekély tünetekkel – a tüdőben kezdődik. A pneumonia a mellkas-röntgenfelvételen megjelenhet miliaris vagy nodularis formában, cavum ritkán alakul ki. AIDS-ekben a tüdőelváltozás diffúz interstitialis vagy kiterjedt infiltrátum is lehet. A klinikus rendszerint már a haematogen szórás eredményeként kialakult meningitist, vagy jóval ritkábban a disszeminált cryptococcosist (bőrelváltozások, lymphadenitis, csontfolyamat stb.) észleli. A meningitis lefolyása akut, szubakut és krónikus lehet. Kezdődhet hirtelenül, de a tünetek fokozatosan is kialakulhatnak. A liquorban lymphocyták találhatók és a klinikai kép meningitis basilaris tuberculosára emlékeztet (nem túl magas testhőmérséklet, enyhe meningismus, apátia, átmeneti diplopia).

3.20. ábra. Veseátültetésen átesett beteg cryptococcosisa

HIV-pozitív betegekben a Cryptococcus neoformans-pneumonia előre jelzi azt, hogy a szervezetben szóródás várható. Ezt a tüdőgyulladást a láz és ritkán produktív köhögés jellemzi. A klinikum alapján nehéz elkülöníteni a HIV-pozitív betegekben kialakuló többi atípusos pneumoniától. A Cryptococcus neoformans tüdőgyulladást gyakran kíséri a cryptococcosisra jellegzetes bőrelváltozás, amely hasonlít a molluscum contagiosumhoz. A nem jellemző klinikai kép és az esetleg emiatt elmaradó kezelés súlyos következményekkel járhat. HIV/AIDS és tüdőgyulladás együttes fennállása esetén ezért mindig fel kell vetnünk cryptococcosis lehetőségét is.

3.21. ábra. Az előző ábrán látható beteg bőrbiopsziájának szövettana

Tusfestés után, a liquor közvetlen mikroszkópos vizsgálata egyértelműen és gyorsan bizonyítja a cryptococcosist. Cryptococcosisban a gombaantigén kimutatása (latexagglutináció) érzékeny és specifikus teszt. Szisztémás cryptococcosisban a szövettani lelet és a legkülönbözőbb helyekről történő tenyésztés kórisméhez vezet.

Nincs egységes kezelési elv. HIV/AIDS-ben a szisztémás cryptococcosis kezelése amphotericin B és 5-fluorocytosin (később esetleg át lehet térni fluconazolterápiára). HIV-negatívakban kezdetben a legtöbben csak amphotericin B-t használnak. A kezelés időtartama 3 hónap.

Ritkán előforduló mycosisok

Az invazív aspergillosishoz rendkívül hasonló klinikai tünetegyüttest (pulmonalis és rhinocerebralis elhelyezkedés) okoz a Mucoraceae család (Absidia, Mucor, Rhizopus genusok). A granulocytopenián kívül az 1-es típusú diabetes mellitus és az előzetes szteroidkezelés hajlamosít zygomycosisra. A fertőzés belégzéssel alakul ki. A rhinocerebralis formában az agyba való terjedés gyakori. Kórisméhez a szövettani készítményekben a gombák kimutatása vezet. Kezelésére csak az amphotericin B alkalmas, de a teljes gyógyuláshoz fül-orr-gégészeti műtét is szükséges.

Granulocytopeniás betegekben néha a következő gombák szisztémás mycosist okozhatnak: Trichosporon beigelii, Fusarium species, Geotrichum candidum, Curvularia species, Drechslera species, Penicillum species, Rhodotorula rubra, Pseudoallescheria boydii, Pichia farinosa, Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis pintolepesii, Cunnighamella bertholletiae, Bipolaris species, Hansenula anomala. Kezelésük általában nehéz, mert közöttük nagy az amphotericin B-re ellenálló törzsek aránya.

Szisztémás mycosisok antifungalis kezelése

Hosszú éveken át világszerte négy antimycoticumot (amphotericin B, 5-fluorocytosin, fluconazol, itraconazol) használtak a szisztémás mycosisok kezelésében. Újabban a voriconazol és a caspofungin vált ismertté.

Amphotericin B. Polyen típusú antimycoticum. A gombák sejtfalában levő ergoszterolhoz kapcsolódik és a permeabilitás megváltoztatásával fejti ki hatását. Hatásspektruma széles. Csak intravénás formában adható. Erősen kötődik a vérfehérjékhez (> 90%) és ezért a liquorban a koncentrációja kicsi. Alig található meg az üvegtestben, a nyálban, a parotisban és a hemodializáló folyadékban. A szervezetből főleg a májon keresztül távozik, a vizelettel csak 5%-a ürül. Sok és súlyos mellékhatása van: láz, hidegrázás, étvágytalanság, hányás, vesekárosítás, anaemia, hypokalaemia, thrombophlebitis. A megbetegedés súlyosságától függően a napi dózisa 0,5–1,5 mg/ttkg. Az amphotericin B-kezelés időtartama és az összdózis részben függ a megbetegedés súlyosságától, részben a mellékhatások, elsősorban a vesekárosodás kialakulásának idejétől. A mellékhatások ritkábban jelentkeznek akkor, ha a beteg megfelelően hidrálva van és az infúzió beadásának időtartama elhúzódó.

5-Fluorocytosin. A gombák pirimidinmetabolizmusát károsítja és ezáltal a fehérjék, valamint a ribonukleinsav képződését akadályozza. Minden folyadéktérbe jól diffundál. Per os is jól felszívódik. Több mint 90%-a változatlanul ürül ki a vizelettel. Hatásspektruma szűk, csupán candidosisban és cryptococcosisban alkalmazható. Számos Candida species és egyes Cryptococcus neoformans izolátumok 5-fluorocytosin primorezisztenciával rendelkeznek. Ezért szisztémás mycosisban csak kombinációban, főleg amphotericin B-vel adható. A napi dózis 150 mg/ttkg, négy részre osztva. Mellékhatásai közül kiemelendők: májkárosítás, emésztőrendszeri tünetek, vérképzőszervi elváltozások.

Fluconazol. A gombák sejtmembránjában lévő ergoszterol képződését akadályozza meg, a citokróm P450 függő C14 demetiláció gátlásával. Intravénás és oralis formája ismert. Per os gyorsan, s jól (> 90%) szívódik fel. A táplálék nem befolyásolja a felszívódást. A vérfehérjékhez csak kis mértékben kötődik (12%), amely megkönnyíti bejutását a szövetekbe és a liquorba is. A felezési ideje hosszú (kb. 30 óra) és ez teszi lehetővé a napi egyszeri adását. Közel 80%-a változatlan formában ürül ki a vizeletben.

A szisztémás mycosisok közül candidosisban és cryptococcosisban jön szóba kezelésként.

Az első napi dózis 400 mg, később a klinikai javulástól függően 200–400 mg. A fluconazolkezelés a kevés mellékhatás (főleg gyomor-bél rendszeri tünetek és panaszok) miatt hosszú hetekig is folytatható (pl. cryptococcosisban).

Itraconazol. A vízben oldódó fluconazollal szemben a triazolcsoport másik tagja, az itraconazol, lipophil. Étellel együtt jól szívódik fel, de felszívódása függ a gyomorban levő savi viszonyoktól is. A májban metabolizálódik és a széklettel ürül. A felezési ideje 20–22 óra és csak 1%-a ürül ki a vizeletben aktív formában. A vérfehérjékhez 99%-ban kötődik, rosszul jut át a liquortérbe. Elsősorban a bőrben, a vesékben és a tüdőkben található meg nagy koncentrációban.

Az itraconazol előnye a fluconazollal szemben, hogy hatásos nem súlyos aspergillosisban. Mellékhatás profilja kedvező (gyomor-bél rendszeri tünetek, SGOT- és SGPT-növekedés, hypokalaemia, alsó végtagi oedema). A napi adagja 200–400 mg.

Újabb antifungalis gyógyszerek. Az echinocandinok és a pneumocandinok β-(1,3)-D-glukán szintetáz inhibitorok, fungicidek és a gombák sejtfalszintézisét akadályozzák meg. A caspofungin hatásos invazív candidiasisban (azolra és amphotericin B-re rezisztens izolátumokkal szemben is), invazív aspergillosisban (hagyományos kezelésben részesülők nem hatásos terápiája esetén is) és kombinációban additív, illetve szinergetikus hatású (pl. azolok, illetve amphotericin B kombinációk). Hatástalan cryptococcosisban, de úgy tűnik, a Pneumocystis jiroveci cystákkkal szemben aktív. Hátrány az, hogy csak intravénás készítménye van. Újabb echinocandinok: anidulafungin, micafungin.

A voriconazol második generációs azol antimycoticum. Mind intravénásan, mind oralisan adható. Hatásmechanizmusa megegyezik a fluconazoléval. Jók a tapasztalatok voriconazollal súlyos, invazív aspergillosisok kezelésében. Ma már ezt az azolt tekintik invazív aspergillosisban az első választásnak. Valamennyi Candida species voriconazolérzékeny. Előnye, hogy hat a Cryptococcus neoformansra és még számos, korábban rendkívül nehezen kezelhető invazív gombafertőzésben is aktív (Fusarium, Scedosporium, Pseudoallescheria okozta fertőzések). Hátránya, hogy voriconazolkezelés alatt sokszor jelentkezik reverzibilis látászavar és számos gyógyszerrel kölcsönhatásba léphet. A posaconazollal biztató eredményeket értek el az invazív mycosisok megelőzésében, terápiás haszna jelenleg nem ítélhető meg.

Irodalom

1. Pappas, G.: Guidelines for treatment of candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2004, 38; 161.

2. Saag, M. S., Graybill, R. J., Larsen, R. A.: Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin. Infect. Dis. 2000, 30; 710.

3. Stevens, D.A., Kan, V.L., Judson, M.A.: Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin. Infect. Dis. 2000, 30; 696.

4. Szalka A.: Az orvosi mikológia gyakorlati kérdései. Golden Book Kiadó, Budapest, 2000.