Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Klinikai szindrómák és kezelésük

Klinikai szindrómák és kezelésük

Antimikrobás kezelés

Dr. Ludwig Endre

Az antibakteriális kezelés sajátosságai

Az antibakteriális kezelés célja az, hogy segítse a szervezetet a fertőzés legyőzésében: elpusztítsa, csökkentse a kórokozó mikrobák számát. Az antibiotikumok farmakodinámiás hatása a baktériumokra irányul. Az antibakteriális és általában az antimikrobás kezelés abban különbözik az összes többi gyógyszerterápiától, hogy az antibiotikumokkal valódi, oki kezelést folytatunk.

A baktériumok azonban alkalmazkodnak az antibiotikumok megjelenésével bekövetkező környezeti változásra, így rezisztenssé válhatnak, a rezisztenciát hordozó DNS átadásával pedig a rezisztencia esetenként gyorsan, szinte járványszerűen terjedhet. Közismert, hogy a korábban érzékeny kórokozók közül ma már számos rezisztens az antibiotikumok jelentős hányadával szemben, a kórokozóspektrum változását, új kórokozók megjelenését és a baktériumok földrajzilag és időben jelentősen változó rezisztenciaviszonyait észleljük. Ennek megfelelően az antibiotikumok hatékonysága, alkalmazhatósága nem abszolút érték, hanem időben és földrajzilag, intézményenként és osztályonként változó.

Az antibiotikum-kezelés megválasztásakor számos szempontot kell figyelembe vennünk, és ezek közül több az antibakteriális terápia sajátosságaiból következik:

Baktericid vagy bakteriosztatikus hatás. Ha a beteg csökkent immunitású, a kórkép különösen súlyos (pl. sepsis), vagy a fertőzés az antibiotikum számára nehezen hozzáférhető helyen van (endocarditis vegetáció), akkor baktericid hatású antibiotikumot célszerű választanunk.

Hatásspektrum. Olyan kórképek kezelésében (pl. ismeretlen eredetű sepsis), amelyekben a kórokozók széles köre jöhet szóba, vagy a kórkép jellegéből következően polimikrobás (pl. sebészi peritonitis), előnyösebb széles spektrumú antibiotikum alkalmazása. Ismert kórokozó ellen a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikum javasolt.

Hatáserősség. Az antibakteriális hatás mérésére a minimális gátló koncentráció (MIC) szolgál, ami megadja egy antibiotikum azon legkisebb koncentrációját, amivel az adott baktérium szaporodását még gátolni lehet. Minél kisebb ez a szám, annál nagyobb az antibiotikum hatáserőssége az adott baktériumra. A klinikai hatékonyság azonban nem a MIC abszolút értékétől függ, hanem attól, hogy a fertőzés helyén az antibiotikum-koncentráció kellő mértékben meghaladja-e a MIC-értéket.

Szöveti penetráció és elérhető koncentráció. Az antibiotikumok fizikokémiai tulajdonságaiktól függően különbözőképpen oszlanak meg a szervezet szöveteiben és folyadéktereiben. Mivel az antibakteriális hatás attól függ, hogy tudunk-e biztosítani a kórokozó MIC-értékét meghaladó antibiotikum-koncentrációt a fertőzés helyén, a gyógyszer diffúziós tulajdonságainak ismerete meghatározó fontosságú a gyógyszerválasztás során.

Kinetikai változások patológiás állapotokban és idős korban. Az antibiotikumok többsége változatlan formában, vagy csak részben metabolizálódva a vesén keresztül ürül ki, emiatt az antibiotikumok kinetikáját elsősorban a veseműködés csökkenése (betegség, időskor) befolyásolja.

Mellékhatások. Az antibiotikumok mellékhatása viszonylag kevés, hisz farmakodinámiás hatásuk, a szelektív toxicitás elvén alapulva, a mikrobákra és nem a humán sejtekre irányul. A mellékhatások, kevés kivétellel (aminoglikozidok, vancomycin) nem dózisfüggőek. A mellékhatásokat mindig a kockázat/haszon elve alapján kell mérlegelnünk.

Terhesség. Az antibiotikumok többsége átjut a placentán. Eddigi ismereteink szerint a penicillinek, a cephalosporinok és a makrolidok biztosan nem veszélyeztetik a magzatot, ezért ezek választandók a terhesek kezelésekor.

A fertőzés és a beteg általános állapotának (alapbetegségének) súlyossága. Az antibiotikumot és annak dózisát úgy kell választanunk, hogy az arányban legyen a fertőzés súlyosságával és a beteg általános állapotával, alapbetegségeivel, összességében a beteg veszélyeztetettségével.

Az antibiotikum-kezelés típusai

Az antibiotikum alkalmazásának három típusát különíthetjük el: terápiás, ezen belül empirikus, illetve célzott kezelést és megelőző, preventív vagy profilaktikus antibiotikum adást.

Ha a kezelés megkezdésekor már ismerjük a kórokozót és annak antibiotikum-érzékenységét, célzott terápiáról, ha a beteg állapota nem teszi lehetővé a várakozást a kórokozó kimutatásáig, és azonnal antibiotikumot kell adnunk, empirikus vagy presumptiv kezelésről van szó. Az empirikus kezelésnek az adott kórképben legnagyobb valószínűséggel előforduló kórokozók, valamint ezek helyi rezisztenciaviszonyainak ismeretére kell támaszkodnunk. A leginkább átgondolt empirikus kezelés sem olyan hatékony, mint a célzott kezelés. Ezért különösen a súlyos kórképek kezelésekor, mindenképpen bakteriológiai kórismére kell törekednünk.

Antibiotikum-adagolás

Az antibiotikum antibakteriális hatása azon múlik, hogy tudunk-e a kórokozó MIC-értékét meghaladó koncentrációt biztosítani a fertőzés helyén. Ennél kisebb antibiotikum-koncentrációnak is van hatása a baktériumra – ami elegendő lehet jó immunitású betegben – de „ölő” hatást csak a MIC feletti koncentrációval biztosíthatunk. A MIC alatti antibiotikum-koncentráció nem elhanyagolható veszélye az is, hogy a heterogén baktériumok közül elpusztítja az érzékenyeket, ami a kevésbé érzékeny, illetve az ellenállók túlnövekedéséhez vezet.

Az elmúlt évek során kiderült, hogy az antibiotikum-csoportok farmakodinámiás hatásukban különböznek egymástól és ennek klinikai következményei is vannak.

A béta-laktám antibiotikumok baktericid hatása időfüggő. A terápia folyamán nincs szükség a MIC-értéket 2-4-szeresen meghaladó koncentrációnál nagyobbra, mert a baktériumölő hatás tovább nem fokozható, viszont ezt a koncentrációt az adagolás időtartamán belül a leghosszabb ideig fenn kell tartani. Ezért a béta-laktámokat – felezési idejüktől függően – többszöri napi dózisban célszerű adagolnunk.

A fluorokinolonok baktériumölő hatása koncentrációjuk emelésével fokozható, ezért nagy csúcskoncentrációt kell biztosítanunk. Ha viszont koncentrációjuk a MIC-érték alá csökken, előfordulhat ellenálló mutánsok kiválasztódása, ezért az antibiotikum-koncentrációt az adagolás időtartama során végig a MIC fölött kell tartanunk. A fluorokinolonok farmakodinámiás hatása dózis- és időfüggő. A fluorokinolonokat nagy dózisban, naponta többször kell adnunk.

Az aminoglikozidok baktériumölő hatása koncentráció függő. Minél nagyobb az aminoglikozidok csúcskoncentrációja, annál erélyesebb és teljesebb az antibakteriális hatásuk.

Az aminoglikozidok adagolásában változás történt az elmúlt években: a korábban napi 2-3-szorra osztott dózist ma már egyszerre adjuk be (kivéve az endocarditist). Ennek oka az aminoglikozidok előbb említett koncentrációfüggő hatása, és a napi egyszeri adásnál észlelt kisebb toxicitás.

Az aminoglikozidok farmakokinetikáját a szűk terápiás tartomány mellett a nagy egyéni különbségek jellemzik, emiatt szérumszintjük rendszeres ellenőrzése szükséges (3.1. táblázat).

3.1. táblázat - 3.1. táblázat. Az aminoglikozidok javasolt szérumkoncentrációi napi egyszeri, illetve osztott adagolás esetén

Adagolás

egyszeri

osztott

Aminoglikozid

napi dózis* (mg/ttkg)

cc max (mg/l)

cc min (mg/l)

cc max (mg/l)

cc min (mg/l)

Gentamicin

3–5

10–15

<1

6–10

<2

Tobramycin

3–5

10–15

<1

6–10

<2

Netilmicin

6–7

15–20

<2

6–10

<2

Amikacin

15

25–40

<4

15–20

<4


* Ép veseműködés esetén.

Antibiotikum-kombinációk

A klinikai gyakorlatban antibiotikum-kombinációkat is alkalmazunk. A kombinálás javallatai a következők:

A rezisztencia kialakulásának késleltetése. Néhány esetben bizonyított, hogy több antibakteriális hatású gyógyszer együttes adása esetén a kórokozó nem vagy lassabban válik rezisztenssé (például a Mycobacterium). Fontos az ampicillin + gentamicin kombináció Enterococcus-fertőzésekben.

Az egyes antibiotikumok közti szinergén, illetve additív hatás kihasználása. In vitro sok esetben mutatható ki szinergén hatás két antibiotikum között, azonban ezek klinikai hasznossága csak kevés esetben igazolható.

A klinikumban elsősorban a béta-laktámok és aminoglikozidok között meglévő (penicillin + aminoglikozid) Streptococcus viridans endocarditis bizonyos eseteiben és bizonyított a szinergén hatás az aminoglikozidok és a Staphylococcus-ellenes penicillinek között. Súlyos Pseudomonas aeruginosa-fertőzésekben, legalábbis neutropeniás betegek esetében, bizonyított a béta-laktámok és aminoglikozidok együtt adásának előnye. Újabban az additív hatáson alapuló kombinációkban (pl. béta-laktám + fluorokinolon) is előnyös hatás tapasztalható.

A hatásspektrum szélesítése. A kombinációk leggyakoribb javallata az antimikrobás spektrum szélesítése, azért mert: a) a kórkép kiváltásában tudottan több baktérium játszik szerepet és ezek lefedésére több antibiotikum együttes adása szükséges (pl. sebészi peritonitisben aerob + anaerob baktériumok), illetve b) a beteg súlyos, ismeretlen eredetű fertőzése miatt a lehető legszélesebb kórokozóspektrumot kell lefednünk. A kombinációknak előnyeik mellett hátrányaik is vannak: több mellékhatás, a rezisztencia gyorsabb kialakulása és nagyobb költségek.

Az antibiotikum alkalmazásának elvei súlyos fertőzések kezelésében

• A megfelelő antibiotikum-kezelést a kórisme megállapítását követő 1 órán bel meg kell kezdenünk, mert a nem megfelelő, vagy a későn elkezdett kezelés bizonyítottan csökkenti a túlélés esélyeit.

• A kezelés megkezdése előtt mikrobiológiai vizsgálatra hemokultúrát, illetve megfelelő mintát kell vennünk.

• A tapasztalati kezelést a helyi kórokozóspektrum és rezisztenciaviszonyok ismeretében kell megválasztanunk.

• A kezelést a beteg állapotának javulásával és/vagy a kórokozó és érzékenységének ismeretében egyszerűsítenünk kell.

• A farmakodinámiás szempontból optimálisnak tartható adag fokozza a klinikai hatékonyságot, kevesebb mellékhatást okoz, csökkenti a rezisztencia keletkezésének valószínűségét és olcsóbb.

• A kezelés időtartamát a legrövidebbre kell csökkentenünk, nem szövődményes kezelésre jól reagáló fertőzés esetén 5–7 napra.

A sikertelenség lehetséges okai

A sikertelenség legfontosabb okai a következők:

• A klinikai kép hátterében nem fertőzés áll.

• Az antibiotikum hatástalan a kórokozóval szemben, mert:

– nem esik a hatásspektrumába,

– ellenálló az antibiotikumra,

– a kezelés folyamán a kezdetben érzékeny baktérium ellenállóvá vált,

– a kórokozónak vélt baktérium kolonizáló vagy kontamináló törzs,

– az antibiotikum-koncentráció nem éri el a kellő szintet a fertőzés helyén,

– kórokozóváltás (szuperinfekció) történt.

• A fertőzés súlyossága, a beteg alapbetegségei, életkora, csökkent immunitása miatt az antibiotikum megfelelő alkalmazása sem elég hatékony.

• Septicus shockban a beteg állapotának alakulását alapvetően már nem az antibiotikum-kezelés határozza meg.

A legfontosabb antibiotikum-csoportok rövid jellemzése

Az antibiotikumok részletes jellemzése a gyógyszertan feladata, itt csak néhány, klinikai szempontból fontos tulajdonság kiemelésére van lehetőség. Az antibiotikumok felosztását és fontosabb kinetikai jellemzőit a 3.2. és a 3.3. táblázat foglalja össze.

3.2. táblázat - 3.2. táblázat. Az antibiotikumok felosztása

1. BÉTA-LAKTÁMOK

3. KINOLONOK

FLUOROKINOLONOK

Kinolonok

nalidixsav

oxolinsav

Penicillinek

Fluorokinolonok

2. generációs norfloxacin

Pefloxacin

Ofloxacin

ciprofloxacin

3. generációs levofloxacin

4. generációs moxifloxacin

Penicillin G és V

benzylpenicillin

phenoxymethylpenicillin

penamecillin

4. MAKROLIDOK

erythromycin

spiramycin

roxithromycin

josamycin

clarithromycin

azithromycin

Aminopenicillinek

ampicillin

amoxicillin

5. TETRACYCLINEK

doxycyclin

oxytetracyclin

Staphylococcus ellenes penicillinek

methicillin

oxacillin

flucloxacillin

6. GLYCILCYCLINEK

tigecyclin

Széles spektrumú penicillinek

piperacillin

7. CHLORAMPHENICOL

chloramphenicol

Béta-laktamáz gátló és penicillinkombinációk

ampicillin/sulbactam

amoxicillin/clavulansav

piperacillin/tazobaktám

8. GLIKOPEPTIDEK

vancomycin

teicoplanin

Cephalosporinok

1. generációs cephalosporinok

Oralis: cefalexin, cefadroxil

Parenteralis: cefazolin

9. OXAZOLIDINONOK

linezolid

2. generációs cephalosporinok

Oralis: cefaclor

cefuroxim-axetil

Parenteralis: cefuroxim

cefoxitin

cefamandol

10. LINCOSAMIDOK

clindamycin

3. generációs cephalosporinok

Oralis: ceftibuten, cefixim

Parenteralis: cefotaxim

ceftriaxon

cefoperazon

ceftazidim

11. RIFAMYCINEK

Rifampicin

rifaximin

4. generációs cephalosporinok

cefepim

Carbapenemek

ertapenem

imipenem/cilastatin

meropenem

12. SZULFONAMIDOK ÉS TRIMETHOPRIM

sulfamethoxazol/trimethoprim

2. AMINOGLIKOZIDOK

streptomycin

gentamicin

tobramycin

amikacin

netilmicin

13. NITROIMIDAZOLOK

metronidazol

14. EGYÉB SZERKEZETEK

Húgyúti fertőzésekben alkalmazott gyógyszerek

nitrofurantoin

Egyéb

mupirocin


3.3. táblázat - 3.3. táblázat. Antibiotikumok szöveti eloszlása

Légút

Húgyút, lágy rész

Liquor

Intracelluláris tér, granulocyta, macrophag

Csont

Prostata

Epe

Penicillin

+++

+++

+

+

++

2. generációs cephalosporin

+++

+++

++

3. generációs cephalosporin

+++

+++

++

+

++

Aminoglikozidok

++

+++

+

+–

Fluorokinolonok

+++

+++

+++

++

+++

+++

Makrolidok

+++

+++

+++

+++

+

Chloramphenicol

+++

+++

+++

+++

++

++

SMX/TMP

+++

+++

++

+

+++

++

Clindamycin

+++

+++

++

+++

+

+

Tigecyclin

+++

+++

+++

+++

+++

+++


+++ = kiváló penetráció, ++ = jó penetráció, + = gyenge penetráció, – = nincs penetráció, SMX/TMP = sulfamethoxazol/trimethoprin

Béta-laktám antibiotikumok

Baktericid hatású antibiotikumok, a baktérium sejtfalában levő fehérjéhez kötődve („penicillin binding protein – PBP”) a sejtfalszintézist gátolják. Az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia a kötőfehérje szerkezetének megváltozásán, a béta-laktám gyűrűt bontó enzimek termelésén (béta-laktamázok) vagy a sejtfal permeabilitásának csökkenésén alapulhat. Általában nem hatnak az intracelluláris kórokozókra és a mycoplasmákra. A béta-laktám antibiotikumok mellékhatása viszonylag kevés, ezek közül kiemelkedő fontosságú az allergia.

Penicillinek

Penicillin G és V. Természetes penicillinszármazékok, amelyekkel szemben a staphylococcusok szinte teljes mértékben rezisztenssé váltak. A Streptococcus pyogenes megtartotta eredeti érzékenységét. Magyarországon a Streptococcus pneumoniae 3–5%-a teljes mértékben rezisztens, 5–20%-a csak mérsékelten érzékeny penicillinre (és a többi penicillinszármazékra). A kristályos penicillin elsődleges javallata: aerob és anaerob streptococcusok, fusobacteriumok, clostridiumok okozta fertőzések, és alkalmazhatók Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Treponema pallidum, Actinomyces israelii és Borrelia burgdorferi okozta fertőzésekben.

Staphylococcus-ellenes penicillinszármazékok (methicillin, oxacillin, flucloxacillin). Rezisztensek a staphylococcusok által termelt béta-laktamázra. Kizárólagos javallatuk a Staphylococcus-fertőzések. A staphylococcusok kis hányada (5–20%-a) más mechanizmussal ellenállóvá vált ezekre a származékokra is. Az úgynevezett methicillinrezisztens staphylococcusok (MRSA) rezisztensek az összes béta-laktám antibiotikumra.

Aminopenicillinek (ampicillin, amoxicillin)

Az utóbbi jobban felszívódik az emésztőrendszerből, mint az ampicillin. Az első szélesített spektrumú penicillinek, hatásspektrumuk a Gram-pozitívok mellett kiterjed a Gram-negatívak egy részére (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, shigellák, salmonellák) is. A bakteriális rezisztencia velük szemben jelentős. Elsődleges javallati területük: otthon szerzett enyhe, középsúlyos felső és alsó légúti fertőzések, nem szövődményes húgyúti fertőzések. Az enterococcusok elleni hatékonysága miatt aminoglikoziddal együtt adva az ampicillin az első választandó gyógyszer súlyos Enterococcus-fertőzésekben (endocarditis, sepsis stb.).

Széles spektrumú penicillinek (piperacillin)

Jelentős Gram-negatív ellenes aktivitású (bélbaktériumok), a Pseudomonas aeruginosa ellen is hatékony lehet. A kialakuló, a béta-laktamáz enzim termelésén alapuló bakteriális rezisztencia miatt klinikai jelentősége már csökkent. Újabban emiatt béta-laktamáz gátlóval kombinált formája is megjelent. Elsődleges javallata: súlyos légúti, hasi, húgyúti fertőzések, általában aminoglikozidokkal együtt adva.

Béta-laktamázra rezisztens kombinációk (amoxicillin + clavulansav, ampicillin + sulbactam, piperacillin + tazobactam)

Klinikai hatékonyságuk azáltal válik jelentősebbé, hogy a kombinációban levő béta-laktamáz gátló komponens megvédi az alapmolekulát a bakteriális enzim roncsoló hatásától. Hatásspektrumuk tehát nem szélesebb, csak visszaállítják az ampicillin, az amoxicillin, a piperacillin eredeti hatékonyságát. Anaerob ellenes aktivitásuk lehetővé teszi alkalmazásukat hasi, kismedencei fertőzések kezelésében is.

Cephalosporinok

1. generációs cephalosporinok. Elsősorban a Gram-pozitívokra, különösen a staphylococcusokra hatékony származékok. A Gram-negatívok közül Klebsiella speciesek, illetve az E. coli ellen közepes aktivitásúak. Az oralis származékok enyhe légúti és húgyúti fertőzésekben alkalmazhatók. A parenteralis cefazolin kitűnő Staphylococcus-ellenes aktivitása és viszonylag lassú kiürülése miatt steril műtétek antibiotikum-profilaxisában az első választandó gyógyszerek közé tartozik.

2. generációs cephalosporinok. Megtartott Gram-pozitív ellenes aktivitás mellett hatékonyak Haemophilus influenzaere, a bélbaktériumok jelentős hányadára (E. coli, Proteus spp. Klebsiella spp. stb.). A középsúlyos és súlyos fertőzések kezelésére alkalmasak. Elsősorban légúti, hasi, húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazzuk ezeket a származékokat.

3. generációs parenteralis cephalosporinok. Igen jó, elsősorban Gram-negatív ellenes aktivitású antibiotikumok. Szöveti diffúziójuk kiváló, közülük a cefotaxim és a ceftriaxon alkalmas meningitisek kezelésére is. A cefotaxim és a ceftriaxon hatékony a penicillinrezisztens Streptococcus pneumoniaekkal, a cefoperazon és a ceftazidim a Pseudomonas aeruginosával szemben is. Csak kifejezetten súlyos, multirezisztens baktériumok által okozott fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek.

3. generációs oralis cephalosporinok. Nem hatnak a staphylococcusokra, a penicillinrezisztens Streptococcus pneumoniaera, a multirezisztens Gram-negatívok jelentős részére és a Pseudomonas aeruginosára, ennek megfelelően enyhébb légúti és húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazhatók.

4. generációs cephalosporinok. Kiegyenlítettebb antibakteriális spektrumúak a 3. generációsokhoz képest: jobb a hatékonyságuk a Staphylococcus aureusszal szemben és nagyobb béta-laktamáz stabilitásuk miatt az ESBL (széles spektrumú béta-laktamáz)-termelő, valamint a kromoszomális béta-laktamázt termelő Gram-negatívok ellen. Javallatuk a súlyos Gram-negatívok okozta nosocomialis fertőzések.

A cephalosporinok nem hatnak az enterococcusokra, anaerobokra és a Listeria monocytogenesre.

Carbapenemek (ertapenem, imipenem/cilastatin, meropenem)

A legszélesebb aerob és anaerob ellenes antibakteriális spektrumú antibiotikumok. Az ertapenem spektruma szűkebb, nem hat a Pseudomonas aeruginosára. Az imipenem/cilastatint és a meropenemet a Pseudomonas aeruginosa, valamint más, nehezen kezelhető Gram-negatív ellenes aktivitása alapján, a súlyos, életveszélyes, polimikrobás kórképek kezelésében alkalmazzák. Nem hatnak viszont az MRSA-ra. A meropenem jól bejut a központi idegrendszerbe. Elsődleges javallatuk: súlyos légúti és hasi kórképek, ismeretlen gócú septicus állapotok.

Aminoglikozidok

Baktericid hatású antibiotikumok, a baktériumok fehérjeszintézisét gátolják. A korábbi származékok közül a streptomycint ma már csak rezisztens tuberculosis kezelésében és egy-egy különleges esetben alkalmazzák. A modern aminoglikozidszármazékok (gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin) erélyes antibakteriális hatásúak elsősorban a Gram-negatív kórokozókkal, így a bélbaktériumokkal (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens stb.), Pseudomonas aeruginosával szemben. A Gram-pozitívok közül a staphylococcusokra, a streptococcusok egyes specieseire és az enterococcusokra hatékonyak. Hatástalanok az intracelluláris kórokozókkal és az anaerobokkal szemben. Antibakteriális aktivitásuk jelentősen csökken alacsony pH-jú közegben és kalcium, magnéziumionok jelenlétében (pl. tályog). A származékok között részleges keresztrezisztencia áll fenn. A négy származék közül a leghatékonyabb az amikacin, amit a netilmicin követ, a gentamicin és tobramycin hatása között Magyarországon nincs érdemleges különbség. A rezisztencia az aminoglikozidok szerkezetét megváltoztató ún. modifikáló enzimek képzésén alapszik.

Potenciális oto- és nephrotoxicitasuk, valamint a farmakokinetikájukra jellemző jelentős egyénenkénti változékonyság és szűk terápiás tartomány miatt adagolásuk nagy figyelmet igényel. Mint vízoldékony vegyületek csak a szervezet extracelluláris vízterében oszlanak el, a sejtekbe, a központi idegrendszerbe rosszul jutnak be. Változatlan formában és csak a vesén keresztül ürülnek ki, eliminációjukat a vese működése határozza meg. Enterococcus spp.okozta endocarditis kivételével az összes javallatban a teljes napi dózist egyszeri 30–60 perces infúzióban célszerű beadnunk. A szokásosnál hosszabb vagy nagyobb dózis esetén, veszélyeztetett betegek esetében (öregek, csökkent veseműködés, károsodott hallás, égettek) a szérumszint monitorozása szükséges a biztonságos és hatékony kezeléshez.

Az aminoglikozidokat monoterápiában ma már csak húgyúti fertőzések kezelésében alkalmazzuk. Elsődleges javallatuk béta-laktámokkal kombinálva a Pseudomonas aeruginosa vagy más multirezisztens Gram-negatív baktérium okozta súlyos fertőzések, septicus állapotok. Endocarditis bizonyos formáinak kezelésében nélkülözhetetlenek. Enterococcus-fertőzésekben ampicillinnel együtt adva igen hatékonyak.

Kinolonok, fluorokinolonok

A kinolonok közé tartozó nalidixsav és oxolinsav csak húgyúti fertőzések kezelésére alkalmas, mivel a szérumban és a szervezet szöveteiben nem érnek el megfelelően nagy koncentrációt. Sok mellékhatásuk, szűk spektrumuk, a bakteriális rezisztencia gyors kialakulása miatt ma már korszerűtlen gyógyszereknek tekinthetők.

A kinolon alapmolekula továbbfejlesztésével hozták létre a fluorokinolonokat, amelyek baktericid hatásúak, a baktériumokban a giráz enzim gátlásával a DNS-szintézist bénítják.

A 2. generációs fluorokinolonok közé tartozik a norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin. Antibakteriális spektrumuk kiterjed a Gram-pozitív és -negatív baktériumok mellett az intracelluláris kórokozókra is. Az anaerobokkal és az enterococcusokkal szemben hatástalanok. A norfloxacin kivételével igen jó szérum- és szöveti szintet érnek el, amely alkalmassá teszi e vegyületeket szisztémás fertőzések kezelésére is. Szájon át adva ugyanolyan nagy koncentráció biztosítható, mint parenteralis adagolással.

Az egyes származékok között antibakteriális hatásukat tekintve nagyságrendbeli különbségek nincsenek. A pefloxacinnál hatékonyabb az ofloxacin és a ciprofloxacin. A Pseudomonas aeruginosa ellen a ciprofloxacin a legjobb hatású. A 2. generációs fluorokinolon Streptococcus pneumoniae ellenes aktivitása változó, emiatt otthon szerzett légúti fertőzésekben, amelyekben e baktérium kóroki szerepe nem zárható ki, nem javasolhatók. A 2. generációs fluorokinolonok fő javallata: húgyúti fertőzések, nosocomialis légúti fertőzések, hasi kórképek, bőr- és lágyrész-, valamint csontfertőzések. Jól alkalmazhatók gastroenteritisben.

A 3. generációs fluorokinolonok (levofloxacin) az előzőekhez képest jobb, a 4. generációsok (moxifloxacin) kiváló aktivitásúak a Streptococcus pneumoniae ellen. Mivel így lefedik az otthon szerzett légúti fertőzések teljes kórokozó körét, respirációs fluorokinolonoknak is nevezzük ezeket a származékokat. Javallatok a különböző légúti fertőzések, különösen a pneumonia és COPD akut fellángolásának kezelése.

A fluorokinolonoknak nincsen klinikailag is értékelhető szinergén hatásuk egyetlen más antibiotikum-csoporttal sem, de egyes vizsgálatok szerint béta-laktámokkal együtt adva additív hatásuk jobb eredményű.

A fluorokinolonok klinikai alkalmazásában jelentős az a tény, hogy ugyanazon nagyhatású antibiotikum adható parenteralis és oralis formában egyaránt. Ez lehetővé teszi a parenteralis kezelés folytatását per os adott gyógyszerrel, ha a beteg állapota ezt már megengedi. Alkalmazásuk olyan kórképekben is előnyös, amelyekben hosszan tartóan antibiotikumra van szükség, pl. osteomyelitis.

Mellékhatásuk viszonylag kevés, jelentősebb ezek közül a fotoszenzitizáló és az emésztőrendszeri hatás.

Makrolidok

Bakteriosztatikus hatású vegyületek, a bakteriális riboszómához kötődve gátolják a fehérjeszintézist. A plazmid közvetítette rezisztencia a molekulát modifikáló enzim termelésén alapszik.

A makrolidok hatékonyak a Gram-pozitívak közül a Streptococcus pyogenes, a Streptococcus pneumoniae, a staphylococcusok egy része, Corynebacterium diphtheriae, valaminta Haemophilus influenzae és a treponemák ellen. Újabban vált ismertté hatékonyságuk a legionellák ellen. A mycoplasmák és chlamydiák klinikai jelentőségének felismerése jelentősen növelte alkalmazási területüket.

Az alapszármazék, az erythromycin mellett megjelent a spiramycin, josamycin, roxithromycin, clarithromycin és azithromycin is. Az utóbbi kettő kivételével a többiek csak kevesebb mellékhatásukban és jobb emésztőrendszeri felszívódásukban térnek el az erythromycintől. A clarithromycin hatékony a csökkent védekező képességű betegekben gyakori Mycobacterium avium komplexszel szemben és hat a Helicobacter pylorira is. Az azithromycin hatékony a Borrelia burgdorferivel szemben.

A makrolidok különleges tulajdonsága, hogy a szérumszintet sokszorosan meghaladó intracelluláris koncentrációt érnek el.

A makrolidok klinikai alkalmazási területe elsősorban az otthon szerzett felső és alsó légúti fertőzések, az úgynevezett atípusos pneumoniák és a chlamydiák, mycoplasmák okozta urogenitalis fertőzések. A spiramycin különleges területe a terhességi toxoplasmosis. Alkalmazhatók staphylococcusok okozta bőrfertőzésekben is. Javallata a Helicobacter pylori okozta fertőzés, illetve ulcus, valamint az atípusos mycobacterium-fertőzések (clarithromycin). A makrolidok mellékhatása kevés, kivéve az erythromycint, amely igen gyakran okoz emésztőrendszeri panaszokat. Az erythromycin rendelkezik a legtöbb gyógyszerinterakcióval (theophyllin, cyclosporin stb.).

Tetracyclinek

A tetracyclinek bakteriosztatikus hatású vegyületek, a baktériumok fehérjeszintézisét gátolják. A számos tetracyclinszármazék közül Magyarországon a tetracyclin és a doxycyclin van forgalomban.

A tetracyclinek korábbi széles antibakteriális spektruma a jelentőssé váló rezisztencia miatt erősen szűkült. Különösen gyakori a rezisztencia a mindennapi gyakorlatban fontos streptococcusok, staphylococcusok, Streptococcus pneumoniaek, E. colik, shigellák között. Hatékonyságuk megmaradt az intracelluláris kórokozókkal szemben, és olyan, ritkán előforduló patogénekre, mint leptospirák, brucellák, Pasteurella multocida, Actinomyces israelii, rickettsiák.

A doxycyclin igen jól szívódik fel a bélrendszerből, eliminációját a veseműködés csökkenése (a tetracyclintől, oxytetracyclintől eltérően) nem befolyásolja. Fotoszenzitizál.

A tetracyclineket a mindennapi terápiában, különösen empirikus kezelésként már nem használják. Elsődleges javallatuk Mycoplasma és Chlamydia okozta légúti és urogenitalis fertőzések és az említett ritkább kórképek. Alkalmazható Lyme-kórban is.

Glycilcyclinek

A tetracyclinekből kifejlesztett új antibiotikum-csoport. Eddigi egyetlen képviselője a tigecyclin.

Bakteriosztatikus hatású antibiotikum. Jól hat a Gram-pozitív coccusokra és a bélbaktériumokra. Hatékony az anaerob és intracelluláris kórokozók ellen is. Gyenge aktivitású a proteusokkal szemben és egyáltalán nem hat a P. aeruginosára. Hatékony az MRSA, a VRE (vancomycinre rezisztens enterococcus) ellen, valamint az ESBL-termelő (széles spektrumú béta-laktamázok) baktériumokkal szemben is.

Parenteralisan adható, döntően az epével ürül, a vizeletben a beadott mennyiség kevesebb, mint 30%-a mutatható ki. Nagy szöveti koncentrációt ér el a tüdőben, a májban, a csontban, a sejtek intracelluláris terében, a szérumfehérjéhez 70%-ban kötődik. Lassan ürül ki a szervezetből, ezért naponta egyszer adjuk.

Mellékhatásként elsősorban emésztőrendszeri panaszt okoz (hányingert, hányást). Klinikai alkalmazási területe (a jelenlegi javallatok alapján) a szövődményes bőr-lágyrész és hasi fertőzések. Használata azokban az esetekben lehet különösen előnyös, amelyekben MRSA, enterococcus vagy ESBL-termelő baktérium kóroki szerepével is számolnunk kell.

Chloramphenicol

A chloramphenicol bakteriosztatikus, széles spektrumú antibiotikum, a fehérjeszintézis gátlásával hat. Szövetekbe igen jól behatol, bejut a központi idegrendszerbe is. A bakteriális rezisztencia gyakori vele szemben. Alkalmazása súlyos, megjósolhatatlan mellékhatása miatt az egész világon visszaszorult: minden 1:25 000 kezelés többnyire halálos kimenetelű aplasticus anaemiaval járt, amit akár 1 tabletta bevétele, vagy helyi alkalmazás is kiválthatott. Az újabb antibiotikumok birtokában ma már alig használjuk.

Glikopeptidek (vancomycin, teicoplanin)

Baktericid, sejtfalszintézist gátló antibiotikumok. Szűk antibakteriális spektrumú szerek, csak a Gram-pozitívokkal szemben hatékonyak.

Jelentőségük az utóbbi években megnőtt a methicillinrezisztens staphylococcusok, valamint az ampicillin/gentamicinre rezisztens enterococcusok számának növekedése miatt. Kiváló hatásúak Corynebacterium jeikeium, valamint a Clostridium difficile ellen. A teicoplanin hatékony lehet vancomycinrezisztens enterococcusra is.

A vancomycin per os adva nem szívódik fel, intravénásan, lassú infúzióban adjuk. A veseműködés csökkenésekor kiválasztása elhúzódik, megfelelő dózismódosítás nélkül a kumuláció oto- és nephrotoxicitassal járhat. Hosszabb adagolás során a szérumszint monitorozására van szükség.

A vancomycin elsődleges javallata a methicillinrezisztens Staphylococcus, valamint az ampicillin/gentamicinre rezisztens Enterococcus-fertőzések. Per os adnak vancomycint Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitis kezelésére.

A teicoplanin a vancomycinhez képest jobb Enterococcus ellenes aktivitású szer. Vesetoxicitása csekély, és lassú eliminációja miatt csak naponta egyszer adandó. Főleg akkor alkalmazzuk, amikor a betegnek vancomycint valamilyen okból nem célszerű adni.

Oxazolidinonok

A csoport eddigi egyetlen tagja a linezolid. A bakteriális fehérjeszintézis korai fázisát blokkolja. Hatásspektrumába a Gram-pozitív baktériumok tartoznak. Klinikailag különösen értékes tulajdonságuk, hogy hatnak az MRSA-ra, a vancomycinre csak kevéssé érzékeny staphylococcusokra (VISA) és a vancomycinre rezisztens enterococcusokra (VRE). A linezolid per os, illetve vénásan egyaránt adható, kiürülését a vese vagy májműködés károsodása nem befolyásolja. Mellékhatásai közül az emésztőrendszeri panaszok gyakoribbak, súlyosabb mellékhatás ritka.

Klinikai alkalmazási területét az MRSA, VISA, VRE okozta fertőzések kezelése jelenti.

Lincosamidok

Az idetartozó lincomycin és clindamycin közül ma már csak az utóbbit használjuk. Bakteriosztatikus vegyületek, a makrolidokhoz hasonló fehérjeszintézist gátló hatásúak.

Hatásspektrumuk: a Gram-pozitív aerobok (staphylococcusok, streptococcusok) és anaerobok (peptostreptococcusok, anaerob streptococcusok, clostridiumok) és a Gram-negatív anaerobok (fusobacteriumok, bacteroidesek stb.) ellen hatnak. Hatékonyak a chlamydiák, ureaplasmák ellen is.

A fertőzésekben jól szívódik fel a bélrendszerből, súlyos fertőzésekben intravénásan is adható. A májban metabolizálódik, kiürülése előrehaladott májbetegségben csökken.

Elsődleges javallata: anaerob légúti fertőzések (aspirációs pneumoniák), hasi, kismedencei fertőzésekben Gram-negatívokra ható antibiotikumokkal együtt adva. Alkalmazhatók olyan bőr-lágyrész fertőzésekben, amelyekben az anaerobok kóroki szerepet játszanak (pl. diabeteses lábszindróma).

Rifamycinek (rifampicin és riflaximin)

A rifampicin bakteriosztatikus hatású antibiotikum, az RNS-képzést gátolja. Hatékony a Mycobacterium tuberculosis, a Gram-pozitívok közül a staphylococcusokkal szemben. Jól hat a legionellákra és néhány Gram-negatív baktériumra is.

Oralisan adva jól szívódik fel, a májban metabolizálódik. A legtöbb szövetbe, illetve testfolyadékba jól bejut. Pirosra festi a vizeletet és a könnyet is.

A rifampicinnel szemben gyorsan fejlődik ki bakteriális rezisztencia, emiatt monoterápiában nem alkalmazzuk. Ez vonatkozik a mycobacteriumokra is. Szinergén hatás elérésére adjuk staphylococcusok okozta fertőzésekben oxacillinnel vagy vancomycinnel együtt adva.

Rifaximin csak oralisan adható, amely az emésztőrendszerből nem szívódik fel, így nagy koncentrációt ér el a béltartalomban. Klinikai vizsgálatok szerint hatékony a portalis encephalopathiában, diverticulitisben, enteritisben és használható műtéti előkészítésre is.

Szulfonamidok és trimethoprim

A szulfonamidok a baktériumok folsavszintézisét gátolják. A trimethoprim szintén a folsavszintézis gátlásával hat: a két vegyület egymás gátló hatását segíti, együtt adva jelentős szinergén hatás jön létre.

A szulfonamidok hatékonyak voltak számos Gram-pozitív (staphylococcusok, streptococcusok), és Gram-negatív baktérium (E. coli, Haemophilus influenzae, shigellák, salmonellák) ellen, azonban mára ezek jelentős százaléka rezisztenssé vált. Ez, valamint számos, súlyos mellékhatásuk miatt alkalmazásuk háttérbe került. Hatnak a Pneumocystis jiroveci is.

Szulfonamidot önmagában már alig alkalmazunk.

A kombinációkban, farmakokinetikai meggondolások alapján, sulfamethoxazol vagy sulfadimidin és trimethoprim 4:1 arányú összetételét alkalmazzák. Javallata elsősorban idült bronchitis heveny fellángolása, húgyúti fertőzések, Salmonella-fertőzések. Nagy dózisban Pneumocystis jiroveci-fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazzák AIDS-ben szenvedő betegekben.

Nitroimidazolok

Baktericid hatású vegyületek, közülük a metronidazol van forgalomban Magyarországon. Csak az anaerob baktériumok ellen hatékony és ezen belül is jobb hatású a Gram-negatívokkal, mint a Gram-pozitívokkal szemben. Hatékony a protozoonok közül az Entamoeba histolytica, a Trichomonas vaginalis és a Giardia lamblia ellen.

Jól szívódik fel a bélrendszerből, de adható intravénásan is. A májon keresztül a bélbe jut, illetve a vizelettel ürül.

A metronidazol elsődleges javallatai: intraabdominalis fertőzések (aerobokra ható antibiotikummal együtt adva), pseudomembranosus colitis (Clostridium difficile), az amoebiasis különböző formái, giardiasis, trichomoniasis, illetve Helicobacter pylori-fertőzés.

Egyéb szerkezetek

Mupirocin. Staphylococcus ellenes aktivitású, helyileg alkalmazható antibiotikum. A klinikai gyakorlatban az MRSA megszüntetésére, helyi Staphylococcus-fertőzés kezelésére alkalmazható.

Nitrofurantoin. Évtizedek óta használt, csak húgyúti fertőzésekben alkalmazható antibiotikum. Hatékony a staphylococcusokkal, az enterococcusokkal, valamint néhány Gram-negatívval szemben. Per os adható, de csak a vizeletben ér el megfelelően nagy koncentrációt. Csak alsó húgyúti fertőzés kezelésére alkalmas, csökkent veseműködés esetén nem használható. Számos mellékhatása ismert: a betegek nagy része émelygésről, hányingerről panaszkodik. Ritka, de súlyos mellékhatásai: allergiás pneumonitis, hepato- és neurotoxicitás. Terhességben alkalmazható.

Klinikai szindrómák

Pneumoniák

Dr. Ludwig Endre

A pneumoniák súlyos megbetegedések, a fejlett országokban a leggyakoribb halálhoz vezető fertőzések, a sepsis kialakulásának 50%-áért felelősek.

Patomechanizmus. A mikroorganizmusok leggyakrabban belélegzéssel, a bronchusokon keresztül kerülnek a tüdőbe, keletkezhetnek a nasopharynxban kolonizáló flóra mikro- vagy makroaspirációjával, illetve más szervben zajló gyulladáshoz társuló bacteriaemia következtében.

A pneumoniák kiváltásában és súlyosságának mértékében meghatározó a kórokozó species típusa, a beteg életkora, immunstátusa és a kockázati tényezőnek számító alapbetegség. Megkülönböztethető otthon (területen) szerzett (community acquired pneumonia, CAP) és nosocomialis pneumonia (hospital acquired pneumonia, HAP). A két csoport megkülönböztetését a különböző kórokozó-spektrum, a különböző kezelési stratégia és a különböző kórjóslat indokolja.

Kórisme. A klinikai kórismén túlmenően a kóroki kórisme a betegek csak mintegy 50–70%-ában állapítható meg. A kóroki kórisme megállapításához mikrobiológiai vizsgálatok szükségesek. Az empirikus kezelés megkezdéséhez ugyan meghatározóan fontosak a kórelőzmény és epidemiológiai adatok (környezet, utazás, állatkontaktus, korábbi antibiotikum-kezelés), az aktuális klinikai kép (pulmonalis és extrapulmonalis tünetek és eltérések), az alapbetegségek, illetve kockázati tényezők felderítése, laboratóriumi és radiológiai vizsgálatok, de ezek közül egyik sem annyira jellemző, hogy egyértelmű oki kórismét adjon.

A pneumoniák mikrobiológiai kórismélyének számos elvi és gyakorlati nehézsége van:

• a köpet, illetve a nem megfelelő technikával vett mély légúti váladék mintavétel közben kapcsolatba kerül a garatflórával;

• a pneumonia kórokozóinak jelentős része kimutatható kolonizáló törzsként tünetmentes személyek garatflórájából is.

A köpettenyésztés az alapvető vizsgálatok közé tartozik annak ellenére, hogy a pneumoniák csak mintegy felében segít a kórokozó kimutatásában, de eredménye előzetes Gram-festés szerinti értékelés nélkül értékelhetetlen. Súlyos, elsősorban nosocomialis pneumoniák felismeréséhez a kontaminációt kikerülő, úgynevezett védett invazív módszerek, mint a bronchoalveolaris mosófolyadék, vagy a védett kefés mintavétel szükséges.

A hemokultúra a pneumoniák 1–15%-ában pozitív, Streptococcus pneumoniae okozta pneumoniában 20– 25%. Ennek ellenére értéke nagy, mert fajlagos, segít felismerni a veszélyeztetett betegcsoportot, és lehetővé teszi az optimális antibiotikum-kezelést.

Otthon szerzett pneumoniák (CAP)

A Streptococcus pneumoniae minden életkorban a leggyakoribb kórokozó CAP-ban (20–50%). Fiatal felnőttkorban gyakori a Mycoplasma pneumoniae (5–35%) és a Chlamydia pneumoniae (5–10%). Víruspneumoniák (influenza A és B, parainfluenzavírus, adenovírus, RSV) mintegy 8–12%-ban fordulnak elő. Idősekben a Streptococcus pneumoniae a megbetegedések 20–60%-át okozza, több a Haemophilus influenzae (7–10%) és más Gram-negatívok okozta pneumonia. A Mycoplasma pneumoniae gyakorisága 5% alá csökkent, de több Chlamydia pneumoniae észlelhető (10–20%). Idősekben gyakoribb a legionellosis és az aspirációs pneumonia.

A típusos bakteriális pneumoniára, amelyet leggyakrabban a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae okoz, a hirtelen kezdet, magas láz (gyakran hidegrázással), mellkasi, sokszor légzéssel összefüggő fájdalom, gyorsan produktívvá váló köhögés, nagyfokú elesettség jellemző. A halálozás még antibiotikum-kezelés ellenére is jelentős, különösen egyéb alapbetegség esetén.

Ezzel szemben az úgynevezett atípusos pneumoniák (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetii, vírusok) lassan, fokozatosan kezdődnek, a láz nem magas, száraz, kínzó köhögés uralja a klinikai képet sokáig, a beteg általános állapota jó. Az atípusos pneumoniák kórjóslata általában jó, a halálozás a súlyosabb, hospitalizációt indokló esetekben sem több 1–2%-nál. A legionellosist is az atípusos pneumoniák közé sorolják, de kórjóslata az előbbiektől eltérőn lehet igen rossz is.

A kezelés alapelvei. Az otthon szerzett pneumonia kezelésekor két alapvető kérdésben kell döntenünk: szükség van-e a hospitalizációra vagy ambulánsan is lehet kezelni a beteget attól függően, hogy milyen mértékű a veszélyeztetettsége, és milyen antibiotikum-kezelést kell alkalmaznunk.

Az antibiotikum-választásnál figyelembe kell vennünk azt, hogy a két kórokozócsoportot, a típusos bakteriális és atípusos kórokozók okozta kórképeket specifikus mikrobiológiai vizsgálatok nélkül nem lehet biztonsággal elkülöníteni. A Streptococcus pneumoniae kóroki szerepét kevés kivétellel nem lehet kizárnunk, ezért empirikus kezeléshez célszerű olyan antibiotikumot (kombinációt) választani, amely eleve kielégítő hatékonyságú.

Az otthon szerzett pneumoniákban szenvedő betegek négy csoportba sorolhatók:

a) Otthon kezelhető pneumonia: 65 évnél fiatalabb beteg, alapbetegség nélkül

Nincs kockázati tényező, a halálozási arány kicsi, az esetek 20–40%-ában atípusos kórokozók várhatók. A betegek veszélyeztetettségének foka csekély, béta-laktám-, makrolidkezelés egyaránt beválik, doxycyclin is adható, ha a tünetek kifejezetten atípusos patogén mellett szólnak. A légúti fluorokinolonok alkalmazása ebben a betegcsoportban rutinszerűen nem javasolt.

Szükséges diagnosztikus vizsgálatként: mellkasröntgen, esetleg köpetvizsgálat javasolt.

b) Otthon kezelhető pneumonia: alapbetegség és/vagy 65 évnél idősebb beteg

Az életkor vagy az alapbetegség miatt veszélyeztetettebb csoport, de a halálozás még mindig csekély, bár a betegek egy részét az ambuláns kezelés elégtelensége miatt később mégis hospitalizáni kell. A pneumococcusok makrolidrezisztenciája miatt ebben a csoportban makrolid monoterápia, doxycyclin nem javasolt, és előnyösebb az amoxicillinnel szemben a béta-laktamázra stabil aminopenicillinek alkalmazása. A légúti fluorokinolonok alternatív antibiotikumok.

Szükséges diagnosztikus vizsgálatként: mellkasröntgen, vérkép, vvs.-süllyedés, esetleg köpetvizsgálat, illetve az alapbetegség állapotát tisztázó laborvizsgálatok javasolhatók.

c) Otthon szerzett pneumonia miatt hospitalizációt igénylő beteg

Súlyosabb betegcsoportot képez, amely a szóba jövő teljes (típusos + atípusos) kórokozó-spektrum biztonságos fedését indokolja. Ez béta-laktám + makrolid vagy légúti fluorokinolon alkalmazását jelenti. Korábbi sikertelen ambuláns kezelés segíthet az antibiotikum-választásban: makrolid sikertelensége esetén béta-laktám, illetve béta-laktám sikertelensége esetén makrolid választható. A légúti fluorokinolonok önmagukban teljes fedést adnak.

Szükséges diagnosztikus vizsgálatként: mellkasröntgen, hemokultúra-, köpetvizsgálat, mellkasi folyadék esetén pleurapunkció, Legionella gyanúja esetén vizeletből antigénkimutatás, vérkép, alap laborvizsgálatok, súlyosabb esetekben vérgáz javasolt.

d) Súlyos, gyakran intenzív osztályos elhelyezést igénylő pneumonia

A legsúlyosabb betegcsoport kategória, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus és a Gram-negatív pálcák, valamint ritkábban a víruspneumoniák okozhatnak ilyen súlyos állapotot. A klinikai helyzet súlyossága miatt a leghatásosabb antibiotikumot kell adni (ceftriaxon + makrolid), ami később szűkíthető. Gram-negatívra utaló kórelőzmény (ismételt bronchitisek miatt kezelések, kórelőzményben közeli hospitalizáció, intenzív osztályos kezelés) esetén Pseudomonasaeruginosára is ható antibiotikum javasolt. Legionellosisra utaló kórelőzmény vagy laboratóriumi pozitivitás esetén súlyos esetekben nagy dózisú respirációs fluorokinolon javasolt, esetleg rifampicin hozzáadásával. Alapvetően fontos a minél előbbi mikrobiológiai kórisme és ebben a betegcsoportban az invazív bronchoszkópiás eljárással végzett mintavétel rutin eljárásnak tekintendő.

Szükséges mikrobiológiai kórisme megállapítását célzó vizsgálatok: köpet vagy bronchoszkópos mintavétel, pleurapunkció, hemokultúra, vizelet, köpet és vérminta legionellosisvizsgálatra, mellkasröntgen, esetleg CT.

Kezelésre nem reagáló pneumoniák. Gyakran előfordul, hogy az alkalmazott kezelés ellenére a beteg állapota nem javul, vagy lassabban reagál a vártnál, illetve a radiológiai elváltozás, legalábbis részben, tartósan megmarad. Ennek több oka lehet: a) a kórokozó nem érzékeny az alkalmazott antibiotikumra; b) az alapbetegség, kor miatt a hatékony antibiotikum sem segít; c) szövődmény alakult ki; d) nem fertőzéses eredetű vagy nem csak fertőzéses eredetű betegségről van szó.

A kórkép változatlanságát vagy romlását empyema, tüdőtályog okozhatja, de kezelésnek ellenálló klinikai kép mindig felveti nem fertőzéses eredetű „pneumonia szindróma” lehetőségét is.

Nosocomialis pneumoniák (HAP)

Patomechanizmus. A nosocomialis pneumonia a kórházi felvételt követő 48–72 órán túl alakul ki és kizárható, hogy a beteg a lappangási idő alatt került a kórházba. A nosocomialis pneumonia a legnagyobb halálozással járó kórházi eredetű fertőzés. Megkülönböztetését az otthon szerzett pneumoniától az indokolja, hogy a kórokozó-spektrumot Gram-negatív pálcák, Staphylococcus aureus, sokszor multirezisztens törzsek, gombák képezik, maga a kórházi környezet, illetve az alapbetegség kezelésére alkalmazott gyógymódok kockázati tényezőt jelentenek, és halálozása elérheti a kórokozó típusától függően a 30–70%-ot. A nosocomialis pneumonia gyakorisága az összes hospitalizált beteg 0,5–1,0%-a. Ennél több, 10% körüli az intenzív osztályokon, és ennél még gyakoribb lélegeztetett betegek esetében.

A nosocomialis pneumonia a kórházi flórával kolonizált oropharyngealis flóra mikroaspirációja következtében alakulhat ki. A kolonizáló flóra részben a beteg saját bélrendszeréből származik, részben a kórházi környezetből az ápoló személyzet, vagy a beteg saját keze közvetítésével kerül az oropharynxba. Haematogen disseminatio során a tüdőbe is kerülhetnek kórokozók távoli gócokból, intravasalis katéterekből. Lélegeztetett betegek esetében, a tubuson keresztül kerülhet a felső légutakat kolonizáló baktérium a tüdőbe.

A kórokozók mintegy 65–70%-a Gram-negatív pálca, gyakran fordul elő Staphylococcus aureus, sok a polimikrobás fertőzés, de a kórokozók megoszlása alapvetően a „helyi” viszonyoktól függ.

Kórisme. A mellkasröntgenen új árnyék megjelenése megerősítheti a pneumonia gyanúját, adatot nyújthat a folyamat kiterjedtségéről, az esetleges progresszió mértékéről, de még a legfelkészültebb radiológiai háttérrel sem lehet például mindig elkülöníteni a pneumoniát az ARDS-től, atelectasiától vagy haemorrhagiától. Lélegeztetett betegeknél a radiológiai vizsgálat mintegy 30–50%-ban álpozitív eredményt ad. A CT nagy segítséget nyújt a pneumonia, illetve szövődményei felismerésében.

A köpet és a tracheaváladék vizsgálati értékére ugyanaz vonatkozik, mint az otthon szerzett pneumoniában leírtakra. Intubált betegekben a tracheaszivadék, vagy tracheotomizált betegnél az aspirátum bakteriológiai vizsgálatának eredménye félrevezető lehet. E vizsgálatok értékét fenntartással kell fogadnunk. A bronchoszkópon keresztül végzett mintavételi eljárások (BAL és PBS) nagy érzékenysége és fajlagos értéke nagy. A hemokultúra nélkülözhetetlen kórjelző eszköz.

A mindennapi gyakorlatban a következő feltételeket alkalmazhatjuk a nosocomialis pneumonia kórisméjében:

• purulens köpet (25-nél több granulocyta és 10-nél kevesebb epithelsejt látóterenként);

• domináns légúti patogén a Gram-festéssel vizsgált kenetben;

• leukocytosis;

• láz;

• új és perzisztáló infiltrátum a mellkasröntgenen, romló gázcserére utaló lelettel.

A kezelés alapelvei. A nosocomialis pneumonia, különösen az intenzív osztályon keletkező pneumonia a leghatékonyabb antimikrobás kezelést igényli. Súlyos pneumoniában a nem megfelelő antibiotikum-kezelésben részesülő betegek halálozása 25–30%-kal nagyobb, mint a helyesen kezelteké, és a halálozás mértékét nem javítja a nem megfelelő kezdő kezelés későbbi javítása sem. A megfelelő kezeléshez nemcsak az adott klinikai képben hatékony antibiotikum kiválasztása, hanem annak optimális adagolása is hozzátartozik.

A nosocomialis pneumoniák kezelésében az antibiotikum-választásnál három fő szempontot kell figyelembe vennünk:

a)A pneumonia keletkezésének ideje. Ez alapján megkülönböztethető a felvételt követő 5 napon belül keletkező korai, illetve ezután fellépő késői pneumonia. A jellegzetes Gram-negatív nosocomialis flóra kialakulásához, az oropharynx kolonizációjához idő szükséges és ez még súlyos beteg esetében is legalább 48–72 óra, kevésbé súlyos esetben 5–7 nap. A korai pneumoniában ennek megfelelően a kórokozó még legalábbis részben a beteg saját természetes kolonizáló flórájából kerül ki, kevésbé a kórházban szerzett frissen kolonizált törzsek közül. A korai nosocomialis pneumoniákban még előfordul Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, illetve a nosocomialis törzsek a kevésbé veszélyes Gram-negatívok közülkerülnek ki, mint pl. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., a Gram-pozitívok közül methicillinérzékeny Staphylococcus aureus. Ezeket a kórokozókat „törzs” kórokozóknak lehet tekinteni, és ezek okozzák a tartósan kórházban fekvő, de viszonylag jó állapotú, olyan betegekben kialakuló pneumoniát, akiknél kockázati tényező nem állapítható meg.

b)Speciális kórokozókra hajlamosító kockázati tényező jelenléte, amelynek következtében a törzs baktériumok köre kiegészül, pl. MRSA-val, Pseudomonas aeruginosávalstb. Bizonyos alapbetegségek, beavatkozások, kezelési körülmények önmagukban is hajlamosítanak fertőzésre, ilyenek például a centrális kanülök, lélegeztetés, egyes műtéttípusok (pl. intraabdominalis beavatkozások) stb. Ezeknek a fontosságát az antibiotikum-választásnál is figyelembe kell vennünk.

c)A pneumonia súlyossága (kevéssé vagy mérsékelten súlyos, illetve súlyos). A pneumonia súlyossága akkor szempont az antibiotikum-választásnál, amikor még nem ismerjük a kórokozót, csak feltételezzük a kórokozókört, de az empirikus kezelést el kell kezdenünk. A beteg veszélyeztetettsége miatt az optimális antibiotikum fedést kell biztosítanunk, hisz a tévedés, a hatástalan kezelés a beteg életét veszélyezteti. A kórokozó azonosítása később lehetővé teszi szűkebb spektrumú antibiotikum választását vagy a kombináció egyik tagjának elhagyását.

Ezeket a szempontokat figyelembe véve a nosocomialis pneumoniában szenvedő betegek is több csoportba oszthatók:

Az a) csoportba tartoznak a korai pneumoniák és a későbbiek közül azok, amelyeknél nincs kockázati tényező. Többnyire jól kezelhetők, monoterápiára, akár per os kezelésre is jól gyógyulnak.

Javasolható antibiotikumok: 2. generációs cephalosporinok, vagy nem pseudomonas ellenes 3. generációs cephalosporinok, vagy béta-laktamáz stabil aminopenicillinek, vagy 2., 3. generációs fluorokinolonok.

A b) csoport pneumoniáját a törzs kórokozókon kívül már a kockázati tényezők miatt nagy valószínűséggel előforduló, nehezebben kezelhető kórokozók is okozhatják. Az antibiotikum-választásnál a kockázati tényezőt figyelembe kell vennünk.

Javasolható antibiotikumok: mint az a) csoportban és/vagy a kockázati tényezőnek megfelelően hozzáadott antibiotikum.

A c) csoport a súlyos, adott esetben lélegeztetett betegben fellépő pneumonia. Ebben a csoportban az antibiotikum-terápiának hatékonynak kell lennie a pseudomonasokkal, acinetobacterekkel szemben.

Javasolt antibiotikumok: pseudomonasellenes 3. generációs cephalosporinok vagy carbapenemek, piperacillin/tazobactam és ciprofloxacin vagy aminoglikozid. Staphylococcus gyanú esetén + vancomycin (teicoplanin). Candida gyanú esetén fluconazol (amphotericin B). Legionella gyanú esetén makrolid/fluorokinolon adva az előbbi kombinációhoz.

Az antibiotikum-kezelést a tenyésztések megérkezésekor felül kell vizsgálnunk: ha a kórokozó most már bizonyítottan Pseudomonas aeruginosa, célszerű a kezelést kombinációval folytatnunk a rezisztencia kialakulásának megelőzésére. Más kórokozók esetében hatékony monoterápiával folytatható a kezelés, a kombináció nem jelent előnyt. A kezelés időtartama nosocomialis pneumoniák esetében hosszabb, mint az otthon szerzett pneumoniákban, mérsékelten súlyos esetekben 10–14, súlyos esetekben 14–21 nap.

Hasi fertőzések

Dr. Ludwig Endre

A hasi fertőzések közé sorolt kórképek köre nem pontosan meghatározott. A következőkben az elsődleges, a másodlagos és a harmadlagos peritonitis, a cholecystitis és a necrotizáló pancreatitis infektológiai szempontú bemutatására kerül sor.

Elsődleges (primer) peritonitis (spontán bakteriális peritonitis)

A felnőttkori elsődleges vagy spontán bakteriális peritonitis szinte kizárólag csak olyan betegekben fordul elő, akiknek ascitesük van, elsősorban előrehaladott cirrhosis hepatis szövődményeként észleljük. A kórokozók kb. 70%-ban bélbaktériumok, elsősorban E. coli, illetve enterococcusok, ritkán Streptococcus pneumoniae, illetve egyéb streptococcusok. Monobakteriális kórkép. Feltételezett kialakulása: az előrehaladott cirrhosisban kialakuló csökkent celluláris és humorális immunitás következtében a bélrendszerből a véráramba kerülő baktériumok tartós bacteriaemiát okoznak, illetve ennek következtében az ascitesbe kerülnek.

A fertőzés heveny tünetek nélkül kezdődik, a betegnek sokszor egyáltalán nincsen hasi panasza, láza nem magas, nem egyszer csak az addig kiegyensúlyozott állapotú beteg állapotának romlása hívja fel a figyelmet a fertőzés lehetőségére. A kórisme az ascites vizsgálatán alapszik. Többnyire pozitív az ascites tenyésztése és leukocyták is kimutathatók, előfordul azonban, hogy negatív a tenyésztés. Ilyen esetekben 250/mm3-nél több leukocyta jelenlétét fertőzés jelének fogadjuk el.

A választandó kezelés napi 6 g cefotaxim 5–7 napon át. Feltehetően a többi, Gram-negatívokra jól ható antibiotikum is alkalmazható, de a cefotaximmal a legtöbb a tapasztalatunk.

Az időben elkezdett kezelésre a betegek általában jól reagálnak, viszont nem ritka a relapsus. Visszatérő fertőzések esetén megkísérelhető profilaktikus per os norfloxacin, amely a béltartalom bakteriális csíraszámának csökkenésével és a bakteriális transzlokáció csökkentésével hatékony lehet a fertőzés visszatérésének megelőzésében.

Az elsődleges peritonitis speciális formája a peritonealis dialízissel kezelt betegekben fellépő peritonitis.

Másodlagos (szekunder) (sebészi) peritonitis

Az üreges hasi szervek átfúródása, sérülése következtében a peritoneum felszínére kikerülő baktériumok okozta fertőzés. A legsúlyosabb fertőzéses kórképek közé tartozik, leggyakrabban appendicitis, diverticulum vagy tumor okozta átfúródás miatt alakul ki.

A kórokozók az emésztőrendszert normálisan kolonizáló baktériumok közül kerülnek ki: a gyomortól aboralisan haladva a kolonizáló flóra tömege egyre nő, a colonban eléri a 1012 csíraszámot grammnyi szárazanyagra számolva. A kórokozók nem a legnagyobb tömegben jelen lévő, hanem a speciális patogenitású baktériumok közül kerülnek ki. A másodlagos peritonitis több aerob és anaerob baktérium szinergén patogenitásának következménye. A másodlagos peritonitis jellegzetes polimikrobás kórkép, amelyet az aerobok közül elsősorban az E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., az anaerobok közül a Bacteroides fragilis, illetve egyéb bacteroidesek, fusobacteriumok okoznak. A fertőzés kialakulásához a szinergén bakteriális hatáson kívül devitalizált szövetekre is szükség van. A klinikai képre az akut, súlyos panaszok jellemzőek.

A kórkép kezelése sebészi beavatkozás nélkül nem sikeres, de önmagában a sebészi beavatkozás sem nyújt klinikai gyógyulást megfelelő antibiotikum-kezelés nélkül.

A másodlagos peritonitis kezelésének összetevői a következők:

• sebészi beavatkozás a fertőzőforrás megszüntetésére, a devitalizált szövetek eltávolítására, az esetleg már meglévő genny kiürítésére;

• hatékony antibiotikum-terápia a kezelés kezdetétől a kórokozók számának csökkentésére, eradikálására;

• megfelelő szupportív terápia, a sepsis kezelése.

Az antibiotikum-kezelés alapelvei a következők:

• az antibiotikumnak vagy antibiotikum-kombinációnak fednie kell az aerob és anaerob kórokozó-spektrumot egyaránt;

• a kezdeti elégtelen antibiotikum-kezelés rontja a beteg túlélésének esélyeit;

• a kezdeti parenteralis kezelést, amikor ez lehetővé válik, per os kezeléssel lehet folytatni;

• a műtét előtt már elkezdett antibiotikum-alkalmazást nem profilaxisnak, hanem kezelésnek kell tekintenünk, ennek megfelelően nem a profilaxis, hanem a kezelés szabályai vonatkoznak rá.

A klinikai vizsgálatok szerint azonos eredményt ad az aerob + anaerob spektrumot önmagában lefedő antibiotikum monoterápiában, vagy a külön aerob és anaerob spektrumú antibiotikumok együttes alkalmazása.

Enyhe, középsúlyos (korán ellátásra kerülő) peritonitisben javasolt antibiotikumok: amoxicillin/clavulansav és gentamicin, cefuroxim vagy ceftriaxon, vagy cefotaxim és metronidazol, vagy clindamycin, ciprofloxacin, vagy ofloxacin és metronidazol, vagy clindamycin, ertapenem monoterápia.

Súlyos (későn ellátásra kerülő) peritonitisben javasolt antibiotikumok: imipenem/cilastatin vagy meropenem, vagy piperacillin/tazobactam és/vagy gentamicin vagy amikacin.

Harmadlagos (tercier) peritonitis

Meghatározása nem egységes. Általában az első sebészi beavatkozással nem megoldott (nem megoldható), krónikussá váló, többnyire tályogok kialakulásával járó, gyógyhajlamot nem, vagy alig mutató, jelentős halálozással járó másodlagos peritonitises esetek sorolhatók ebbe a csoportba. Kórokozó-spektrumára a multirezisztens Gram-negatívok, enterococcusok, candidák megjelenése jellemző. Gyógyulásra a sebész, intenzíves és infektológus szoros együttműködésére van szükség.

Pancreatitis acuta

A heveny pancreatitis az esetek döntő többségében (80%-ában) spontán gyógyul, 20%-ában azonban necrosis és ehhez kapcsolódóan súlyos sepsis és a necrotizált pancreasállomány fertőződése következik be. A fertőzés a bélfalon keresztül átjutó baktériumok megtelepedése miatt alakul ki, gyakran multimikrobás. A leggyakoribb kórokozók: E. coli, Pseudomonas aeruginosa, enterococcusok és egyéb bélbaktériumok. Elhúzódó kórképekben – és ez a gyakoribb – súlyos necrotizáló pancreatitis alakul ki, amelyre a pancreas állományának és környezetének elhalása és fertőződése jellemző. A késői stádiumban a kezdeti periódusban domináló bélbaktériumok mellett egyre nagyobb arányban kell multirezisztens törzsek, Gram-pozitív coccusok (MRSA, enterococcusok) és Candida megjelenésével számolnunk.

A serosus pancreatitis nem igényel antibiotikum-kezelést. A kezdeti stádiumban antibiotikum alkalmazásának szükségessége attól függ, hogy van-e olyan mértékű pancreasnecrosis, amely preventív antibiotikumot igényel. Ha CT-vel a pancreas tömegének legalább 20%-a elhalt – a fertőződés nagy valószínűsége miatt – antibiotikum-profilaxis indokolt. A klinikai vizsgálatok többsége szerint például imipenem/cilastatin preventív adagolása csökkenti a fertőzés kialakulásának valószínűségét és a halálozást.

A kialakult fertőzés kezelésében sebészi feltárás, vagy percutan drenázs, illetve széles spektrumú antibiotikum-kezelés szükséges. Az antibiotikum-terápiához lehetőleg műtéti mintából izolált kórokozó kimutatása, illetve vérből izolált patogén és antibiotikum-érzékenysége jelentős segítséget nyújt.

Ha mikrobiológiai lelet nem áll rendelkezésre, empirikus kezelésre kényszerülünk, amivel teljes aerob + anaerob fedést kell biztosítanunk, gondolva multirezisztens kórokozók jelenlétére: imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam és aminoglikozid, vagy ciprofloxacin és piperacillin/tazobactam, vagy ceftazidim, cefepim és metronidazol kezelés egyaránt lehetséges.

Gyakran előfordul, hogy a különböző drénekből, műtéti vagy punkciós mintákból több különböző baktérium tenyészik ki, amelyek között lehetnek kórokozók és kolonizáló törzsek egyaránt. Ez az antibiotikum-választást jelentősen megnehezíti. A késői fázisban izolált enterococcust, mai felfogásunk szerint, kórokozónak kell tekintenünk és a műtéti mintából kimutatott Candida nagy valószínűséggel, a vérből kimutatott Candida pedig mindenképpen antifungalis kezelést (fluconazol) igényel.

Az epekövességhez kapcsolódó pancreatitisben antibiotikum alkalmazása már a korai fázisban indokolt, különösen akkor, ha diagnosztikus, illetve terápiás célú ERCP történik.

Cholecystitis

Az epekövességhez kapcsolódó cholecystitis, illetve cholangitis gyakori megbetegedés. Az epepangás hajlamosít a bélflóra felvándorlására, a kórokozók közülük kerülnek ki: mintegy 60–70%-ban E. coli, egyéb bélbaktériumok, kevésbé gyakran anaerobok és enterococcusok. Epeúti elzáródás következtében kialakuló epepangásban az antibiotikumok nem választódnak ki az epébe: önmagában az antibiotikum-alkalmazás alkalmatlan a fertőzött epe sterilizálására. Enyhe esetekben az antibiotikum-kezelés hatásos lehet, tüneti javulás érhető el, de a végleges megoldást a műtét jelenti.

Az empirikus antibiotikum-választásban a potenciális kórokozókört kell figyelembe venni. A korábban ideálisnak tartott amoxicillin/clavulansav az E. coli növekvő arányú rezisztenciája miatt (15% körül) ma már nem tartható első választandó antibiotikumnak.

Mérsékelten súlyos, vagy súlyos klinikai kép esetén javasolható antibiotikumok például: ceftriaxon és metronidazol, piperacillin/tazobactam és/vagy aminoglikozid, ertapenem, ciprofloxacin és metronidazol.

Ritka, de súlyos kórkép az ún. acalculosis cholecystitis. Kóreredete nem tisztázott, de valószínű, hogy az epehólyag falának ischaemiás eredetű elhalása következtében alakul ki. Kialakulásának módja rosszabb, mint az epekövességhez társuló cholecystitisének. Széles spektrumú antibiotikum alkalmazása mellett sürgős cholecystectomiára van szükség az átfúródás nagy valószínűsége miatt (30%). A halálozás az alapbetegség miatt megfelelő kezelés mellett is jelentős.

Gastroenteritis

Dr. Szalka András

A gastroenterocolitis acuta a gyomor (hányás), a vékony- és a vastagbelek nem specifikus heveny reakciója a különféle behatásokra (pl. fertőzés, gyógyszermellékhatás).

Meghatározások

Heveny hasmenés: 14 napnál rövidebb hasmenéses epizód.

Perzisztáló hasmenés: a diarrhoea időtartama meghaladja a 14 napot.

Idült hasmenés: 30 napon túl tartó hasmenés.

• Fertőzéses gastroenteritis: hevenyen vagy perzisztálóan fellépő hasmenés (3 vagy több laza konzisztenciájú széklet/24 óra) + az alábbi panaszok és tünetek közül egy vagy több jelenléte (hasi fájdalom, hányinger, hányás, láz, hasmenés, véres székürítés, fájdalmas székelés vagy tenesmus) és bizonyítható vagy nagy valószínűséggel feltételezhető (pl. tömeges megbetegedés) a fertőzéses eredet.

Utazók hasmenése: iparilag fejlett országokból kevésbé fejlett országokba látogatókban kialakult akut fertőzéses gastroenteritis (az esetek 85–90%-át enterotoxint termelő E. coli okozza).

Nosocomialis hasmenés: három vagy ennél több napos kórházi tartózkodás után kezdődő fertőzéses eredetű hasmenés (leggyakrabban a kóroki ágens Clostridium difficile vagy Norovírus).

Epidemiológia. A statisztikai adatok szerint, az orvosi rendelőkben a heveny felső és alsó légúti megbetegedések után a második leggyakoribb fertőző betegség a gastroenterocolitis acuta infectiosa. A világon naponta közel 200 millióan betegszenek meg ebben a fertőző betegségben.

Magyarországon a fertőző betegségek nyilvántartási adatai szerint 2003-ban kevesebb enteralis fertőző megbetegedést (56 873) jelentettek be, mint az előző évben (60 343). Az észlelt enteralis fertőző megbetegedések 16,7%-a salmonellosisnak, 14,6%-a campylobacteriosisnak és 0,4%-a shigellosisnak bizonyult. Az ismeretlen kórokú, de feltételezetten fertőzéses eredetű hasmenéses megbetegedések száma (38 512) az előző évhez viszonyítva nem változott lényegesen (39 390).

Kórokozók és patomechanizmus. Patogenezis alapján a gastroenterocolitis acuta infectiosa két fő típusa különíthető el (3.4. táblázat):

• nem gyulladásos (döntően toxinhatás) és

• gyulladásos eredetű (invázió).

3.4. táblázat - 3.4. táblázat. Az fertőzéses gastroenterocolitis két formájának elkülönítése

Jellegzetesség

Nem gyulladásos

Gyulladásos

Patomechanizmus

toxinhatás

invázió

Jellegzetes hely

vékonybél

vastagbél

Hasmenés típusa

vizes

dysenteriform

Előzetes kórisme

leukocyta és/vagy laktoferrin a székletben

leukocyta és/vagy laktoferrin a székletben+

Példák

Vibrio cholerae

ETEC

EPEC

Rotavírus

Calicivírus

Salmonella spp.

Shigella spp.

EIEC

EHEC

Ca mpylobacter jejuni


ETEC = enterotoxint termelő E. coli, EPEC = enteropatogén E. coli, EIEC = enteroinvazív E. coli, EHEC = enterohaemorrhagiás E. coli.

Előbbit a vizes hasmenés és a székletben a leukocyták hiánya jellemzi. Az utóbbira jellemző a „dysenteria szindróma” (láz, hasi görcs, tenesmus, nyálkás-gennyes vagy véres-nyálkás-gennyes széklet), a székletben majdnem mindig megtalálhatók a granulocyták és a kimutatható laktoferrin is utal a vastagbél falában zajló gyulladásra. A nem gyulladásos eredetű típus lényegesen gyakrabban fordul elő (9:1).

A gyulladásos patomechanizmusú forma súlyosabb megbetegedés, mint a nem gyulladásos eredetű és nagyobb figyelmet és más kezelési stratégiát is igényel. Bár a nem gyulladásos patomechanizmusú rendszerint enyhe lefolyású fertőző betegség, de súlyos dehidrációt is okozhat.

Ez a felosztás az esetek döntő többségében segíti a klinikust. Előfordulhat azonban az is, hogy a gyulladásos heveny fertőzéses gastroenteritis (pl. shigellosis, salmonellosis gastroenteritica, enterohaemorrhagiás E. coli-fertőzés) kezdetén a hasmenés vizes jellegű és csak később jelentkezik a „dysenteria szindróma”, vagyis ekkor okoz a kórokozó a vastagbélben inváziót (a vér megjelenése a székletben fontos figyelemfelkeltő jel a gyulladásos eredet mellett!).

A leggyakrabban fertőzéses eredetű hasmenést okozó mikroorganizmusokat és a patomechanizmust a 3.5. táblázatmutatja be.

3.5. táblázat - 3.5. táblázat. A fertőzéses gastroenterocolitis gyakoribb kórokozói

Gyulladásos

Nem gyulladásos

Baktériumok

Salmonella spp.

Campylobacter spp.

EIEC, EHEC, enteroaggregatív E. coli

Shigella spp.

Yersinia enterocolitica

Clostridium difficile

Aeromonas hydrophila

Plesiomonas shigelloides

ETEC, EPEC

Vibrio cholerae

Vibrio parahaemolyticus

Bacillus cereus

Clostridium perfringens

Staphylococcus aureus

Protozoonok

Entamoeba histolytica

Cryptosporidium parvum

Giardia lamblia

Isospora belli

Cyclospora cayetanensis

Balantidium coli

Blastocystis hominis

Enterocytozoon bieneusi

Vírusok

Rotavírus

Adenovírus

Astrovírus

Caticivírus

Coronavírus

Bredavírus


Klinikai kép. A fertőzéses gastroenteritis jellegzetes megjelenési formáit a 3.6. táblázat mutatja.

3.6. táblázat - 3.6. táblázat. A fertőzéses gastroenteritis megjelenési formái

Tünetegyüttes

Anatómiai lokalizáció

Jellegzetesség

Leggyakoribb kórokozók

Gastroenteritis

gyomor, vékonybél

hányinger

hányás

vizes hasmenés

vírusok

S. aureus (toxin)

B. cereus (toxin)

Heveny hasmenés (vizes jellegű)

vékonybél

nagy mennyiségű széklet

fájdalom a has felső részén

görcsös hasi fájdalom

ETEC (enterotoxint termelő E. coli)

Vibrio cholerae

vírusok

Colitis és proctitis

vastagbél, végbél

gyakori, kevés széklet

tenesmus

dysenteria szindróma

shigellák

salmonellák

C jejuni

E. coli

(Shigatoxint termelők)

Perzisztáló hasmenés

vékonybél, ritkán vastagbél

a tünetek a lokalizációtól függenek

E. histolytica

Giardia lamblia

Cryptosporidium

Cyclospora

Microsporidium


Súlyosabb lefolyásra hajlamosító tényezők és betegségek:

• kora- és újszülöttek, 60 éven felüli életkor;

• betegségek: immunhiány, hypo- és achlorhydria (vagotomia, gyomorműtét, anaemia perniciosa), idült gyulladásos bélbetegségek, szívbillentyű-betegségek és műbillentyű, aorta- és szívaneurysma, diabetes mellitus, veseelégtelenség, immunpatológiai betegségek (pl. rheumatoid arthritis, SLE);

• gyógyszerek: immunszuppresszív vagy szisztémás szteroidkezelés, protonpumpagátlók vagy H2-receptor-blokkolók.

Kórisme. Járványügyi érdekből azon hasmenéses betegek vizsgálata elengedhetetlen, akik foglalkozásuk vagy ápolásuk révén tömeges megbetegedések kiindulási forrásaként szerepelhetnek.

Infektológiai szempontból azonban csak olyan esetben szükséges a széklet mikrobiológiai vizsgálata, amelyben a vizsgálat eredménye befolyásolhatja a betegség kezelését és kimenetelét (döntően a gyulladásos eredetűeknél – közepesen súlyos és súlyos esetekben). Napjainkban a fejlett országokban – a kórokozótól függetlenül – a legtöbb fertőzéses gastroenteritis önmagától gyógyuló fertőző megbetegedés. Két széklet-bakteriológiai vizsgálat elegendő (ezzel elkerülhetjük a tévedést, amely abból származik, hogy a baktériumok intermittálva ürülnek), illetve 3 féreg- és parazitavizsgálatot tartanak optimálisnak a kórisme megállapításához. További mikrobiológiai vizsgálatokra csak ezek elkészülte után kerüljön sor. Egy toxinmeghatározással > 90%-os valószínűséggel eldönthető a Clostridium difficile-fertőzés.

Kezelés. Az utóbbi évtizedben tisztázódott, hogy a fertőzéses hasmenés nem tesz szükségessé koplalást. Azok az ételek és folyadékok azonban, amelyek a belek motilitását fokozzák és hasi görcsöt okoznak (tej, alkohol, koffein, üdítőitalok), kerülendők. Jelenleg a WHO által ajánlott, módosított oralis rehidráló folyadékok (összetételük: glükóz, NaCl, KCl, Na-citrikum, víz) jelentik a bázisterápiát. Ha a beteg nem hány – az enyhe és a közepesen súlyos esetekben – csak az oralis rehidráló kezelés ajánlott. Súlyos esetekben, amelyek jelentős exsiccosissal is járnak, általában kezdetben iv. pótlást, majd a javulással párhuzamosan oralis rehidráló terápiát adnak. Hányás esetén, a betegség súlyosságától függetlenül, csak a parenteralis kezelés jön szóba.

Gyulladásos patomechanizmus feltételezése esetén kerülnünk kell az ún. hasfogókat (pl. loperamid). A bélmozgások csökkentése esetén a kórokozó egyre mélyebben hatol be a bélfalba, és így gyakrabban kerülhet be a keringésbe. A széntabletta és az adstringensek valószínűleg hatástalanok.

A fertőzéses gastroenteritis empirikus antibakteriális kezelésében nincs egységes álláspont. Abban azonban egyetértés van, hogy csak a gyulladásos patomechanizmussal kialakult esetekben javasolt (kivételt képezhet a cholera és az utazók súlyos hasmenése – az utóbbit leggyakrabban az enterotoxint termelő E. coli idézi elő) az antibakteriális kezelés. Egyesek már a közepesen súlyos eseteket, mások csak a súlyosakat kezelik empirikusan. Megfontolandó azon betegek empirikus antibakteriális kezelése is, akikben hajlamosító tényezők és betegségek talaján súlyosabb lefolyás várható.

Az in vitro végzett antibiotikum-érzékenység, valamint az in vivo történt összehasonlító vizsgálatok alapján felnőttkorban a fluorokinolonokat (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin) tartják a legjobbnak. A legtöbb tapasztalat a ciprofloxacinnal van. A 2×500 mg/die 5 napos (az utóbbi időben már csak 3 napos) ciprofloxacinterápia 24–48 órával lerövidíti az esetek jelentős részében a betegség lefolyását és shigellosisban, valamint campylobacteriosisban rövidíti a kórokozó ürítésének időtartamát. Magyarországon 2002-ben a Campylobacter jejuni ciprofloxacinrezisztenciája már 35,42% volt.

Célzott antimikrobás kezelés javasolt közepesen súlyos vagy súlyos shigellosisban, utazók hasmenésében, campylobacteriosisban. Specifikus kezelést igényel a giardiasis, az amoebiasis, valamint a cyclosporiasis. Clostridium difficile-fertőzésben csak a közepesnél súlyosabb és az antibiotikum-kezelés felfüggesztése után nem javuló esetek kezelendők. A salmonellosis gastroenteritica rutinszerű kezelése nem célszerű. Salmonellosis gastroenteritica esetén azonban kezelnünk kell az öregeket, az immunológialag károsodottakat, a malignus kórképben megbetegedetteket. Kezelnünk kell mindazokat, akikben szívbillentyűhiba, műbillentyű, ér- vagy ortopédiai protézisek találhatók, haemoglobinopathiában vagy haemolyticus anaemiában szenvednek. Minden súlyos lefolyású esetben – elsősorban sepsis veszélye miatt – indokolt lehet az antibiotikum-kezelés (3.7. táblázat).

3.7. táblázat - 3.7. táblázat. A fertőzéses gastroenteritis célzott antimikrobás kezelése

Kezelés

Kórokozó

Első terápia

Alternatíva

Előnyös

Shigella

EIEC

V. cholerae

G. lamblia

E. histolytica

ciprofloxacin

doxycydin

metronidazol

metronidazol

TMP+SMX ampicillin

TMP+SMX

Megfontolandó

Salmonella

C. jejuni

ETEC

EPEC

C. difficile

ciprofloxacin

erythromycin

ciprofloxacin

neomycin colistin

metronidazol

TMP+SMX ampicillin

ciprofloxacin

TMP+SMX

TMP+SMX

vancomycin

Nem megoldott

EHEC

Aeromonas sp.

Vibrio sp.

Y. enterocolitica

P. shigelloides

Egyes paraziták

Vírusok


TMP + SMX = trimethoprim + sulfamethoxazol.

A következő esetekben biztosan felesleges az antibiotikum-kezelés:

• vírusenteritisek;

• salmonellosis gastroenteritica (a korábban felsoroltak kivételével);

• bármely bakteriális kórokozó esetében, ha a kórlefolyás enyhe, függetlenül a bakteriológiai pozitivitástól;

• ételmérgezések, ételfertőzések (legtöbbször Staphylococcus aureus az előidéző) többségében;

• átmeneti tünetmentes Salmonella vagy Campylobacter species ürítés megszüntetésére;

• profilaxis céljából (kivéve utazók hasmenése, ha az utazás időtartama 2 hétnél rövidebb).

Húgyúti fertőzésekDr. Ludwig Endre

Epidemiológia és patomechanizmus. A húgyúti fertőzések a gyakori bakteriális megbetegedések közé tartoznak, a klinikai kép spektruma a tünetmentes bacteriuriától a septicus állapotig tart. A kiszáradáshoz társuló fertőzések kezelésében urológiai beavatkozásra is szükség van, máskor csak antibiotikumot alkalmazunk.

Fiatal nőkben gyakorisága 1–3%, a nők 10–25%-ának pedig legalább egyszer élete során kialakul húgyúti fertőzés. A bacteriuria gyakorisága idős nőkben 20%. Férfiakban a húgyúti fertőzés időskorig ritka (1% alatt), akkor azonban gyakoribbá válik (10%). Urológiai alapbetegségekben, diabetes mellitusban, terhességben, katéterezések után a húgyúti fertőzések gyakoribbak.

A húgyúti fertőzések többnyire ascendáló fertőzések, a bélrendszerből származó, a perianalis és periurethralis régiót kolonizáló baktériumok feljutnak az urethrába, a hólyagba, esetleg a vesébe. A vesék haematogen fertőzése ritkább, bacteriaemia esetén alakulhat ki vesefertőzés, például Staphylococcus aureus-sepsisben.

A húgyúti fertőzések kialakulásában az a meghatározó, hogy van-e a húgyutakban organikus vagy funkcionális elváltozás, amely a normális vizeletelfolyást akadályozza, illetve van-e olyan anyagcsere-betegség, vagy csökkent immunitás, amely hajlamosít fertőzésre. Ha ezek az eltérések kimutathatók, akkor az fertőzés szövődményes, ha pedig nincsenek jelen, akkor nem szövődményes fertőzésről van szó. Megkülönböztetésük azért indokolt, mert más a patomechanizmusuk, ezért eltérő a kórokozók megoszlása, rezisztenciája és más a kezelési mód is.

Kórisme. A húgyúti fertőzések kórisméjéhez alapvető a vizelet vizsgálata. Rutinszerűen tenyésztésre középsugárból vett mintát küldünk, diagnosztikus célú katéterezés csak kivételes helyzetben indokolt (a beteg képtelen az együttműködésre).

Leukocyturia. A vizeletben normálisan 5–10/mm3 leukocyta ürül, ennél nagyobb szám esetén leukocyturiáról van szó. A leukocyturia aspecifikus jel, számos betegség, pl. tumor is járhat fehérvérsejtek ürítésével. Fertőzés ezzel szemben valószínűtlen leukocyturia hiányában.

Bacteriuria. A vizelet normálisan steril. Mivel az urethra, illetve a periurethralis tájék nem sterilizálható, elkerülhetetlen, hogy a vizelet a mintavétel során ne kontaminálódjék. A kontamináns és a kórokozó elkülönítésében a baktériumszámot és speciest egyaránt figyelembe kell vennünk. A klinikai tünetekkel is járó felső húgyúti fertőzésekben többségében 105 baktérium/ml mutatható ki a vizeletben. A betegek kisebb részében, elsősorban a cystitises nőbetegekben ennél kisebb csíraszámú uropatogén baktérium ürítése (102–103 baktérium/ml) is fertőzésre utalhat.

Súlyos fertőzések, pyelonephritisek esetében, különösen gyermekeknél, értékes segítséget adhat a hemokultúra.

Felosztás és terápia. A 80-as évek végén a húgyúti fertőzések új terápiás szemléletű felosztása vált ismertté, amelynek alapját a szövődményt okozó tényezők jelenléte vagy hiánya adja. E tényezők közé sorolhatók a vizeletáramlást zavaró, elzáródást, pangást okozó morfológiai (kő, tumor, diverticulum stb.) vagy funkcionális (reflux, neurogén hólyag stb.) elváltozások, az idegen testek (katéterek, stentek stb.), és az fertőzésre hajlamosító anyagcsere-betegségek (diabetes mellitus), csökkent immunitású állapotok.

Nem szövődményes húgyúti fertőzések szinte kizárólag csak nőkben fordulnak elő, olyan betegekben, akikben virulens uropatogének kolonizálnak, és genetikusan hajlamosak. Férfiakban a hosszú urethra miatt bakteriális ascenzió kevéssé lehetséges, és csak akkor alakul ki húgyúti fertőzés, ha valamilyen hajlamosító tényező, pl. prostatahypertrophia megjelenik. A nem szövődményes húgyúti fertőzéseket kisszámú, speciális uropatogenitású baktériumok okozzák, szövődmény esetén gyakorlatilag minden baktérium kórokozóvá válhat. A nem szövődményes fertőzések antibiotikum-kezeléssel viszonylag könnyen gyógyíthatók, szövődmény esetén végleges gyógyulás csak annak elhárításával lehetséges.

a) Nem szövődményes alsó húgyúti fertőzés nőben (cystitis), sporadikus és visszatérő kórformák

Az esetek 70–95%-ában Escherichia coli a kórokozó. A fennmaradó 5–30%-ban túlnyomórészt Staphylococcus saprophyticus; Proteus mirabilis, Klebsiella speciesek, enterococcusok igen kis százalékban fordulnak elő. Akut tünetek és pyuria mellett a vizelettenyésztést pozitívnak kell tekinteni > 102 csíra/ml uropatogén kórokozó kimutatásakor is.

Az akut nem szövődményes cystitis jellegzetes tünete a dysuria, amelyhez gyakran társul gyakori, sürgető vizelési inger. Suprapubicus fájdalom és makroszkópos haematuria is jelentkezhet. Láz, deréktáji fájdalom nincs.

A pyuria kimutatása elegendő a dysuriával jelentkező betegek vizsgálatakor. A kórokozók és érzékenységük általában jól megbecsülhetőek, ezért vizelettenyésztés csak akkor szükséges, ha a panaszok alapján a kórisme nem egyértelmű, illetve ha felmerül szövődményes fertőzés lehetősége.

A kezelést a nem szövődményes cystitist okozó uropatogének, elsősorban az E. coli, helyi érzékenységi adatai határozzák meg. Ha a sulfamethoxazol-trimethoprim (SMX/TMP) rezisztenciája az E. colival szemben a helyi adatok szerint 20% alatt van, akkor ez az elsőként javasolható gyógyszer. Magyarországon empirikus terápiában a 2. és 3. generációs fluorokinolonok adása, illetve hosszabb kezelési idővel aminopenicillin–béta-laktamáz-gátló, 2. és 3. generációs oralis cephalosporin, nitrofurantoin javasolható.

A TMP/SMX és a fluorokinolonok esetén bizonyított, hogy a 3 napos terápia egyenértékű a 7 vagy 10 napos kezeléssel. A 3 napos TMP/SMX kezeléssel azonos hatékonyságot béta-laktámmal 5 napos, nitrofurantoinnal 7 napos kezeléssel érünk el.

Akut nem szövődményes cystitisen átesett betegek kb. 25%-ában alakul ki ismételt fertőzés. Visszatérőnek nevezzük azt a cystitist, amely 6 hónap alatt legalább kétszer, vagy egy év alatt háromszor jelentkezik olyan nőkben, akikben szövődményt okozó tényező nem mutatható ki.

A visszatérő cystitis kialakulását elsősorban genetikai tényezők határozzák meg. Kezelésében kis dózisú antibiotikum tartós alkalmazása, vagy a visszatérő fertőzések korai kezelése kísérelhető meg.

b) Nem szövődményes pyelonephritis nőkben

Az akut, nem szövődményes pyelonephritisben is a leggyakoribb kórokozó az E. coli. Az esetek 70–95%-ában mutatható ki. Néhány százalékban fordul elő egyéb, Gram-negatív bélbaktérium.

Az akut pyelonephritis jellegzetes klinikai tünetei a 38 °C feletti láz, deréktáji fájdalom, hányinger, hányás, a vesetáji ütögetés érzékenysége. A klinikai kép az enyhe fertőzéstől az életveszélyes sepsisig sokféle lehet, bár ez utóbbi nem szövődményes esetben ritka.

Vizelettenyésztés, antibiotikum-érzékenységi vizsgálat az empirikus kezelés megkezdése előtt mindig szükséges, 103 vagy annál nagyobb csíraszámban kitenyészthető uropatogén baktérium kórokozónak tekintendő. A hemokultúra az akut pyelonephritisben 10–20%-ban pozitív.

A javasolt kezelési időtartam 14 nap. Enyhe, közepesen súlyos esetekben 7–10 napos kezelés is elegendő lehet.

Az empirikus kezelésben per os adható antibiotikumok közül elsősorban a 2. és 3. generációs fluorokinolonok (kivéve a norfloxacin, ami a veseszövetben nem ér el terápiás koncentrációt), a béta-laktamáz-gátlóval kombinált béta-laktámok, 2. és 3. generációs cephalosporinok, az injekciós készítmények közül a 2. és 3. generációs cephalosporinok, az aminoglikozidok vagy a 2., 3. generációs fluorokinolonok javasoltak.

Ha 48–72 óra után a beteg állapotában nincsen érdemi javulás, akkor a vizelettenyésztés ismétlése, hasi UH, illetve CT-vizsgálatok végzése, szükség esetén nőgyógyászati, urológiai vizsgálat indokolt, addig nem ismert szövődményt okozó tényezők keresése szükséges. Az antibiotikum-kezelés befejezése után 2-4 héttel ellenőrző vizelettenyésztés javasolt.

c) Szövődményes húgyúti fertőzések (fertőzések nőkben szövődményt okozó tényezők esetén és az összes húgyúti fertőzés férfiakban)

Szövődményesnek nevezzük azokat a húgyúti fertőzéseket, amelyek olyan betegekben alakulnak ki, akikben a genitourinalis rendszerben szerkezeti vagy funkcionális eltérés mutatható ki, illetve a szervezet védekezőképessége károsodott. Szövődményes fertőzésnek számít az orvosi beavatkozás után kialakuló nosocomialis fertőzés is.

A fő kóroki tényező maga a szövődményt okozó tényező, amely elősegíti a mikroorganizmusok bekerülését és megtapadását, vagy gátolja azok kiürülését. Az E. coli részaránya a kórokozók között csökken, és gyakoribbá válnak a multirezisztens egyéb Gram-negatívok (beleértve a Pseudomonas aruginosát is) és az enterococcusok.

Panaszok esetén a pyuria mellett egy vizeletmintából 104 csíraszámban kitenyésztett kórokozó elegendő a kórisméhez. A kezelés megkezdése előtt minden esetben vizelettenyésztés és antibiotikum-érzékenységi vizsgálat szükséges.

Az empirikusan adott antibiotikumnál szem előtt kell tartanunk a széles kórokozóspektrumot, és az azok közt előforduló, gyakran az antibiotikumok jelentős részével szemben rezisztens kórokozókat. A 2. generációs fluorokinolonok (kivéve norfloxacin), 3. és 4. generációs cephalosporinok, piperacillin-tazobactam, aminoglikozidok, carbapenemek adása célszerű. Enterococcus esetén kombináció adása (ampicillin + gentamicin) válhat szükségessé. Súlyos klinikai kép (urosepsis) esetén a beteget hospitalizálni kell.

A kezelés időtartama 10–14 nap, kivételes esetekben (pl. nephrolithiasis) azonban ennél lényegesen hosszabb is lehet.

A szövődményes húgyúti fertőzések gyógyulási aránya önmagában antibiotikum-kezeléssel rossz. A szövődményes tényező folyamatos fennállása esetén a kezelés után 1 héttel a betegek 65%-a, 4–6 héttel kevesebb mint 50%-a mondható gyógyultnak (klinikai gyógyulás és bakteriológiai eradikáció). Az esetek jelentős részében (pl. elzáródás) az akut tünetek is csak sürgős urológiai beavatkozás után szüntethetők meg. Ha lehetséges, a cél minden esetben az ok végleges megszüntetése, mert ekkor talán végleges gyógyulás érhető el.

d) Aszimptomatikus bacteriuria

Az aszimptomatikus bacteriuria esetében a tünetmentes beteg két különböző időpontban vett vizeletmintájában 105 vagy annál nagyobb csíraszámban ugyanaz a kórokozó mutatható ki. A beteg panaszmentes, a kórisme megállapítására pyuria kivizsgálásakor vagy szűrővizsgálat során kerül sor.

Az aszimptomatikus bacteriuriának sem rövid, sem hosszú távon káros következménye nincs, veseelégtelenség, hypertonia kialakulása ebben a betegcsoportban nem gyakoribb, mint a bacteriuria nélküli népességben, ezért kezelést nem igényel. Kivételt csak kevés, jól meghatározott betegcsoport jelent, akikben súlyos, esetleg életveszélyes következmény várható: terhesek; veseátültetettek, a genitourinalis rendszert érintő invazív beavatkozás, műtét előtt, gyermekeknél jelentős vesicoureteralis refluxnál, súlyos neutropeniában, orvosi beavatkozás után (katéter, műtét stb.) kialakult bacteriuriában.

A kezelés javasolt időtartama legalább 7–14 nap, az antibiotikum-választásban az antibiogram segítséget ad.

Bőr- és lágyrész-fertőzések

Dr. Szalka András

A bőr- és lágyrészek fertőzései az epidermis, a dermis és a subcutan szövetek mikrobák által okozott, legtöbb esetben gennyes elváltozásai. A helyi folyamatot a gazdaszervezetnek a fertőzésre adott válaszreakciója kísérheti. A helyi elváltozást az induratio, az erythema, a melegség, a fájdalom vagy a tapintási érzékenység jellemzi. Számos esetben a helyi gyulladást szisztémás tünetek és panaszok megjelenése (láz, hidegrázás, elesettség, néha keringési elégtelenség, zavartság) követi, amely esetenként a disszeminált fertőzést jelzi (sepsis).

A születést követően a bőrön gyorsan megtelepednek az úgynevezett rezidens flóra tagjai, és egy életen át megtalálhatók a felső rétegen, az epidermisen. Közülük infektológiai szempontból a legfontosabbak a következők: koaguláznegatív staphylococcusok, micrococcusok, corynebacteriumok, Brevibacterium species, Propionibacterium species, Pityrosporum orbiculare et ovale, ritkán Gram-negatív aerob baktériumok (Acinetobacter species). Az átmeneti flóra tagjai azonban csak időlegesen kapcsolódnak a bőrhöz, de sokkal gyakrabban okoznak fertőzést – még egészségesekben is –, mint az epidermisen állandóan megtalálható mikroorganizmusok. Az átmeneti flóra tagjai közül leggyakrabban a Streptococcus pyogenes és a Staphylococcus aureus telepszik meg a bőrön.

A bőr- és lágyrész-fertőzések kialakulásának három útja ismeretes.

Exogén út. Az ép bőr és az ép nyálkahártyák védelmet nyújtanak a mikroorganizmusok behatolásával szemben. Ha ez az ép állapot megszakad, akár már száz Staphylococcus aureus törzs is súlyos, esetleg halálos kimenetelű fertőzést idézhet elő.

A külvilágból származó fertőzések esetén, ha az elváltozás nem terjed a mélybe, döntően Staphylococcus aureus és Streptococcuspyogenes a várható kórokozók. Az elmúlt években a csökkent védekezőképességű betegekben egyre gyakrabban tapasztalható, hogy a bőr rezidens flórájának tagjai (koaguláznegatív staphylococcusok, gombák, corynebacteriumok, Propionibacterium acnes) is okozhatnak fertőzést. Ismételten kórházban ápolt betegben várható a kórházi multirezisztens baktériumok kolonizálódása és esetleg részvétele a fertőzés kiváltásában, illetve progressziójában (pl. kórházban ápolt, állandóan ágyban fekvő, a beteg decubitusából kiinduló fertőzés igen gyakran sepsis).

Endogén út. Az endogén úton kialakuló fertőzésnek két, egymástól aránylag jól elkülöníthető formája ismert:

• a környezetből közvetlen ráterjedés a bőrre (pl. elgennyedt nyirokcsomókból, septicus arthritisből, osteomyelitisből);

• haematogen szórásból (pl. folliculitis – Staphylococcus aureus sepsis, ecthyma gangraenosum – Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa sepsis, fertőzéses endocarditis – Janeway-laesio, akut myeloid leukaemia – candidák okozta bőrelváltozások).

Távoli hatás (toxinok). Az A csoportú streptococcusok (ritkábban egyéb streptococcusok is) pyrogen exotoxinjaik révén rendkívül súlyos (a halálozás elérheti akár a 30%-ot), fasciitis necrotisanssal járó, úgynevezett streptococcus toxikus shock szindrómát (STSS) okozhatnak. A hirtelen kezdetet és a már igen korán jelentkező helyi, főleg végtagfájdalmat, bőrvörösség és bullákkal járó folyamat követi. Néhány óra alatt mélybe terjedő cellulitis, fascia necrosis, nagy felületen hámhiány, hypotensio és a szervek működési elégtelensége alakulhat ki.

A Staphylococcus aureus is okozhat toxikus shock szindrómát. Jellemzőnek tartják a rendszerint generalizáltan látható scarlatiniform erupciókat, a hypotensiót, a három vagy több szerv működési zavarát és a bőrelváltozások desquamatióját. A halálozás nem éri el az 5%-ot.

A kórisméhez és a megfelelő kezeléshez a következő vizsgálatok szükségesek: vértenyésztés (legalább 2 pár – aerob és anaerob hemokultúra), bőrbiopszia (Gram-festés, tenyésztés és hisztológia), szerológiai vizsgálatok.

A fertőzések antibiotikumokkal történő megfelelő empirikus kezelésekor célszerű a gyakori kórokozókat figyelembe vennünk.

Az erysipelas sokszor már megtekintéskor is jellegzetes elváltozás, és mivel Streptococcus pyogenes a leggyakoribb kórokozó, penicillinkezelést kell elkezdenünk (penicillinrezisztens törzset még nem izoláltak). Az erythema multiforme számos esetben gyógyszerhatás következménye, de nem ritkán megfigyelhető Mycoplasma pneumoniae-fertőzés kapcsán is (előfordul, hogy a megbetegedés nem jár együtt pneumoniával).

Más esetekben az összefüggés nem ilyen egyértelmű. Erythema nodosum megjelenésekor mindig kutatnunk kell az alapbetegséget, de az esetek 30–50%-ában ez nem deríthető ki. A háttérben lehet fertőző betegség (cytomegalovirus-fertőzés, tuberculosis, yersiniosis, chlamydiosis, lymphogranuloma venereum stb.), de nem fertőző kórkép is (pl. sarcoidosis, nem specifikus gyulladásos bélbetegség, lymphoma).

A kutyák és macskák harapása nem ritka esemény. A harapást követő fertőzés mindig polimikrobiális kóreredetű. Figyelembe kell venni az „agresszor” szájflóráját és az „áldozat” bőrflóráját. A baktériumok között nagyszámban anaerobok is találhatók.

Ha a beteg védekezőképessége csökkent, olyan mikroorganizmusok is súlyos fertőzést okozhatnak, amelyek az immunológiailag egészségeseket nem betegítenék meg.

Kórképek

Folliculitis, furunculus, carbunculus. A folliculitis a szőrtüsző területén, felületesen kialakult heveny gyulladás, a furunculus azonban már mélyebb rétegeket is érint. A carbunculus pedig számos furunculust tartalmazó, a bőrt és a kötőszöveteket is magában foglaló, gennyes elváltozás. Ezeket a kórképeket leggyakrabban Staphylococcus aureus okozza. A folliculitis nem, a furunculus ritkán, a carbunculus gyakran igényel antibiotikum (pl. cefuroxim-axetil) kezelést. Ismételt furunculosisokra hajlamosít a diabetes mellitus.

Erysipelas. Az erysipelas az epidermist és a dermist magában foglaló (nyirokérhálózat is érintett), nem elgennyedő gyulladás. Főleg láb (80–90%), ritkábban az arc érintett.

E fertőzést szinte mindig az A csoportú streptococcusok okozzák, nagyon ritkán Staphylococcus aureus is kiválthatja.

A kórokozó a bőr ép állapotának megszűnésekor jut a szervezetbe (sérülés, fekély, ekzema, psoriasis, bőrmycosis). A hajlamosító tényezők: vénás pangás, diabetes mellitus, alkoholizmus. Ismételt erysipelas ugyanazon a helyen gyakori jelenség, s ezt követően lymphoedema jöhet létre. Legsúlyosabb maradandó károsodás az elephantiasis.

A tünetek hirtelen kezdődnek. Kezdetben sokszor csak hányinger, hányás és láz tapasztalható, majd a jellegzetes bőrelváltozás 12-24 óra múlva jelenik meg meleg, piros, fájdalmas duzzanat formájában (3.1. ábra). Típusos esetben a gyulladt terület élesen elhatárolódik az ép bőrtől. Lymphangitis és a környéki nyirokcsomók duzzanata kíséri a tüneteket.

3.1. ábra. Erysipelas faciei

Kezelése penicillinnel történik, alternatíva lehet a clindamycin.

Cellulitis. A cellulitis (phlegmone) az epidermis, a dermis és a subcutan szövetek diffúz, tovaterjedő, heveny gyulladása. Rendszerint az érintett terület duzzadt, vérbő, de nem alakul ki necrosis, vagy jelentős gennyedés.

A cellulitis kórokozói leggyakrabban Gram-pozitív coccusok (elsősorban A csoportú streptococcusok és Staphylococcus aureus). Neutropeniás és immunkárosodott betegekben jelentkező cellulitisben olyan kórokozók találhatók, amelyek egészségesekben nem okoznak gyulladást.

A cellulitis típusos megjelenési formája a hirtelen jelentkező, oedemás, beszűrt, piros, fájdalmas duzzanat a bőrben, amelyet lymphangitis és lymphadenitis kísér. Az elváltozás meleg tapintatú, határa elmosódott (szemben az erysipelassal). A későbbi stádiumban vesiculák, bullák jelenhetnek meg, majd felszakadnak, amit a bőrterület elhalása kísér. A bőrjelenségek észlelését megelőzhetik vagy követhetik a szisztémás tünetek: láz, hidegrázás, fejfájás, tachycardia, hypotensio, delirium.

A kórisme megállapítása a klinikai tüneteken alapul. A hemokultúra csak ritkán pozitív. A helyi folyamatból célszerű mintát venni, bár a tenyésztés eredménye gyakran negatív.

Az empirikus antibiotikum-kezelésnek mindig kell tartalmaznia olyan készítményt, amely jó hatású a két leggyakoribb kórokozóval szemben (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Súlyos, életveszélyes helyzetben elsősorban carbapenemek adása szükséges, később, a mikrobiológiai vizsgálatok ismeretében lehet a spektrumot szűkíteni.

A periorbitalis cellulitist felosztják praeseptalisra vagy postseptalisra (orbitalis), az elhelyezkedéstől függően. Az orbitalis forma sokkal súlyosabb lefolyású, gyakran veszélyezteti a látást, illetve egyes esetekben az életet is. A praeseptalisra jellemző az egyoldali felső szemhéjduzzanat és oedema; a postseptalisra mindezeken kívül a proptosis, a szűkült szemmozgás, a látásromlás, esetleg a pupillakülönbség. Ezek a tünetek már a növekedett intraorbitalis nyomást jelzik, amelyet oedema vagy tályog idéz elő. Felnőttekben az orbitalis forma nagyon sokszor a sinusok gyulladásához társul. Az elkülönítés szempontjából fontos a korai CT, hemokultúra és a helyi elváltozásból történő tenyésztés. Felnőttkorban a két leggyakoribb kóroki ágens, a Staphylococcus spp. és a Streptococcus spp. Amíg a praeseptalis cellulitis antibiotikum-kezelésre általában jól gyógyul, addig az orbitalis elváltozásban gyakran van szükség műtéti beavatkozásra is.

Fasciitis necrotisans. A fasciitis necrotisans a subcutan szövetekbe mélyen beterjedő súlyos fertőzés, amely a fascia és a zsírszövet elhalását okozza.

A fasciitis necrotisansnak két klinikai megjelenési formája ismert:

• Az I. típusú fasciitis necrotisans kevert fertőzés következménye, aerob és anaerob kórokozók egyaránt okozzák. Leggyakrabban sebészeti beavatkozást követően, diabeteses betegben alakul ki, vagy érszűkület esetén.

• A II. típusú fasciitis necrotisans kórokozója az A csoportú Streptococcus. Szemben az I. típusúakkal, ezek a betegek általában fiatalabbak és sokszor nincs előzetes belgyógyászati betegségük. A panaszok kialakulásában nyílt traumának, áthatoló sérülésnek van szerepe.

A fertőzés leggyakrabban valamelyik végtagon jelentkezik. A gáttájék a második leggyakoribb helye a fertőzésnek. A fasciitis necrotisans férfi nemi szerveken előforduló formája a Fournier-betegség. A fertőzött testtáj rendszerint fájdalmas, bőre vörös, forró és duzzadt. Később az infiltráció szétterül, számos szederjes elszíneződés, plakk jelenik meg, majd ezek bullákká alakulnak. Legtöbbször crepitatio észlelhető. Az epidermis, a dermis és a subcutan régió elhalása 1-2 napon belül kialakul. A magas lázat szinte mindig szisztémás tünetek kísérik tachycardiával és zavartsággal. A diabetes mellitus különösen hajlamosít erre a fertőzésre.

A hemokultúra és a helyi elváltozás aerob és anaerob bakteriológiai vizsgálata szükséges a célzott kezelés miatt.

A betegség halálozása nagy, a kezelés legfontosabb része a széles feltárás és az elhalt szövetek gyors eltávolítása.

Tapasztalati kezelésként – főleg, ha kevert fertőzésre van gyanú – carbapenemek adása ajánlott. Streptococcus pyogenes okozta fertőzésben penicillin és clindamycin kombináció, iv. immunglobulin adása csökkentheti a halálozást.

Actinomycosis. Az Actinomyces genus tagjai közül az Actinomyces israelii e betegség leggyakoribb kórokozója. Az Actinomyces genus tagjaival együtt számos más baktérium is megtalálható a jellegzetes elváltozásokban (Eikenella corrodens, Fusobacterium, Bacteroides, Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae), tehát a megbetegedés polimikrobiális eredetű.

Az actinomycosis kialakulásához mindenképpen szükséges az, hogy a nyálkahártyák „barrier működése” károsodjon. Ezt követően helyi fertőzés alakulhat ki (cervicofacialis, thoracalis, abdominalis, pelvicus, osteomyelitis), amely ráterjedhet a környezetére (pl. központi idegrendszer) vagy szétterjedhet a véráramon át a legkülönbözőbb szervekbe és szövetekbe.

A megbetegedés általában lassan és fokozatosan kezdődik, lefolyása is krónikus. Kezdetben az elváltozások puhák és középen fluktuáció tapintható. Később a laesiók egyre tömöttebbek lesznek. Közepük elhal, benne neutrophil granulocyták és az actinomycosisra jellegzetes úgynevezett sulfur granulátumok láthatók.

Az antibiotikum-kezelést egyénileg kell meghatároznunk. Bázisterápia a penicillin. Penicillinallergiában erythromycin, doxycyclin, clindamycin lehet az alternatíva.

Decubitus. A decubitus sajátos fekélytípus, amelyet a csontos vagy porcos alap feletti bőrt érő, hosszú ideig tartó nyomás vérellátási és anyagcserezavart okozó hatása idéz elő. A felfekvéses fekélyek az izmot és a csontot éppúgy érinthetik, mint a felszínes szöveteket. Az esetek több mint 90%-ában az érintett rész a sacrum területe és a csípőket fedő bőr, de kialakulhat az occipitalis tájék, a fül, a könyök, a sarok és a boka bőrén is.

Leggyakrabban idős, legyengült, lesoványodott, ágyhoz kötött, mozgásképtelen betegen jelentkezik a tartós fekvés miatt. Mivel ezek a betegek gyakran inkontinensek, a fekély területe széklettel szennyeződhet, és különböző mikroorganizmusokkal kolonizálódhat. Így folyamatosan fennáll a veszélye a lágy részek fertőződésének, a szomszédos csontokon osteomyelitis kialakulásának és a decubitusból kiinduló sepsisnek.

A fertőzés polimikrobiális jellegű (aerob + anaerob), az uralkodó flóra általában a székletben található kórokozókkal azonos.

A felfekvések legjobb kezelése a megelőzés és az érzékeny területek tehermentesítése. A fertőzés megelőzésében fontos a bőr gyakori megtekintése, a bőrhigiéné, a rendkívül gondos ápolás (különleges ágy, matrac használata), a beteg gyakori forgatása, a bőr tisztasága és szárazsága, a táplálás (fehérjében gazdag étrend), az aktív és a passzív mozgatás.

A mély fertőzések antibiotikum-kezelést tesznek szükségessé. Fertőzés esetén a tenyésztés fontos, addig is széles spektrumú antibiotikum (ciprofloxacin + clindamycin, sepsis esetén empirikusan carbapenem vagy piperacillin/tazobactam) javasolt. MRSA esetén vancomycin szükséges. A kezelés tartama 3–6 hét is lehet. Nem gyógyuló esetekben gyakran osteomyelitist találunk. A mély decubitus rendszeres sebészeti gondozást, necrectomiát igényel. Ha a csont is érintett, a fertőzött csontrészek kitakarítása elengedhetetlen.

Állatok és emberek harapása. A harapásos sérülések 70–90%-át a kutyák, 3–15%-át a macskák, 4%-át a rágcsálók és kevesebb mint 1%-át a vadállatok okozzák az Egyesült Államokban. Az emberi harapások gyakoriságáról csak feltételezések vannak, és egyesek úgy gondolják, hogy alig maradnak el számarányukban a macskák harapásától. Az emberek verekedés, betegápolás és a szexuális vágyak kielégítése kapcsán szereznek harapásos sérülést.

A kutyák és a macskák szájflórájában elsősorban streptococcusok, staphylococcusok, anaerobok (bacteroidesek, fusobacteriumok) és Pasteurella multocida (kutyaharapást követő fertőzésekben 25%-ban, macska támadását követően 50%-ban), ritkán Capnocytophaga canimorsus található. Az emberi harapásokat követően kialakuló fertőzésekben aerob (viridáns streptococcusok, Staphylococcus aureus, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae) és anaerob (Fusobacterium nucletaum, Prevotella, Porphyromonas, Peptococcus és Peptostreptococcus speciesek) baktériumok egyaránt előfordulhatnak. Jellemző, hogy ezekben a fertőzésekben sokkal gyakrabban szerepelnek kóroki ágensként a béta-laktamáz enzimet termelő anaerob baktériumok, mint akár a kutyák, akár a macskák harapását követő fertőzésekben.

Jelenleg az amoxicillin/clavulansav, vagy az ampicillin/sulbactam az első választás. Penicillinallergia esetén újabban a 3. (pl. levofloxacin) és a 4. generációs (pl. moxifloxacin) fluorokinolonok az aminopenicillin + béta-laktamáz-gátló kombináció alternatívái.

Bakteriális meningitis

Dr. Szalka András

Meningitis a lágyburok gyulladása. Az agyhártyagyulladást klinikailag a meningealis izgalmi tünetek, a liquorban a sejtszám növekedése, az emelkedett összfehérje és a kórokozótól függő cukorértékek változásai jelzik. Az akut meningitisek két formája ismert, az egyik a meningitispurulenta, a másik a meningitis serosa (más néven meningitis lymphocytica).

Meningitis purulenta (bakteriális meningitis) az agyburkok olyan gyulladása, amelyben legtöbbször a szemmel is látható zavaros cerebrospinalis folyadékban, az üledékben granulocyták találhatók, a sejtszám és az összfehérje jelentősen növekedett és a liquorban mérhető cukorkoncentráció kicsi, sőt néha a megbetegedés kezdetén nem is mérhető.

A területen szerzett bakteriális meningitisek kórokozói felnőttkorban a Streptococcus pneumoniae, a Neisseria meningitidis, a Listeria monocytogenes és ritkán az Enterobacteriaceae család tagjai, valamint a Staphylococcus aureus. A nosocomialis bakteriális agyhártyagyulladások kórokozói: Pseudomonas aeruginosa, koaguláznegatív staphylococcusok, E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Propionobacterium acnes.

A Mycobacterium tuberculosis okozta meningitis basilaris tuberculosa nem jár purulens meningitisszel, és a liquorüledékben döntően lymphocyták találhatók.

A gennyes agyhártyagyulladások kimenetele szempontjából az első vizsgáló orvosnak nagy a felelőssége. A sepsishez hasonlóan az idő ebben a betegségben is fontos tényező. Ez azt jelenti, hogy ha az első tünetek és panaszok, valamint a megfelelő kezelés elkezdése között több mint 96 óra telik el, a purulens meningitisek halálozása elérheti a 90%-ot is.

Gennyes agyhártyagyulladásban a „klasszikusnak tartott” klinikai tünetek érzékenysége meglehetősen kicsi (fejfájás 50%, hányinger és hányás 30%). A fejfájás, láz, tarkómerevség, tudatzavar közül legalább kettő a betegek 95%-ában kideríthető. A Kernig- és Brudzinsky-tünetnek is csekély a kórjelző érzékenysége. A legtöbb nehézséget az idősek és a csökkent védekezőképességű betegek bakteriális meningitisének felismerése okozza.

A meningitis basilaris tuberculosa klinikai képe különbözik a gennyes agyhártyagyulladásétól. A kezdet lassú és „alattomos”. A láz magassága sem éri el a purulens meningitisben tapasztalhatót. A bázison zajló gyulladásra utal a látásban szerepet játszó agyidegek korai érintettsége (n. oculomotorius, n. ophthalmicus).

A klinikai gyanú megerősítése a liquor kémiai vizsgálatán (szín, nyomás, sejtszám, fehérje, üledék), valamint a mikrobiológiai vizsgálatokon (liquor Gram-festés, tenyésztés, antigénkimutatás, PCR és hemokultúra) alapszik. Területen szerzett bakteriális meningitisek esetében, ha a beteg nem részesült előzetesen antibakteriális kezelésben, a Gram-festés 48–60%-ban utalhat a kórokozóra, a tenyésztés pedig a betegek 65–80%-ában pozitív. A Gram-festés és a tenyésztés sokkal kevésbé tájékoztató nosocomialis meningitisben.

A megbetegedettek sorsát és a betegség kimenetelét számos tényező befolyásolhatja. Meningitis purulenta gyanúja esetén a beteg olyan intézetbe kerüljön, ahol megfelelő a kémiai és mikrobiológiai laboratóriumi háttér; 24 órán belül képalkotó vizsgálat elvégzésének lehetősége; szükség szerint intenzív osztályi ellátás rendelkezésre áll.

Kórházi körülmények között is többször előfordul azonban az, hogy a sokkal gyakoribb cerebrovascularis történéseket valószínűsítik; az észlelt tüneteket vírusos megbetegedéssel magyarázzák; nem tulajdonítanak súlyának megfelelő jelentőségét a beteg krónikus, akut/szubakut fülészeti/melléküregi panaszainak, esetleg előrement koponyatraumájának és liquorrhoeajának, alkoholisták tudatállapotának változását deliriumnak véleményezik; csak a hyperglykaemiát kezelik, és nem keresik annak kiváltó okát.

Az elmúlt években többen foglalkoztak azokkal a kockázati tényezőkkel, amelyek meghatározhatják a várható súlyosabb lefolyást, a gyakoribb halálos kimenetelt, illetve azt, hogy a beteget minél gyorsabban intenzív kezelésben is kell részesíteni.

A liquorvételt követően, már gennyes agyhártyagyulladás gyanúja esetén is, késedelem nélkül az empirikus antibiotikum-kezelés megkezdése kötelező. Ennek a liquortérben hatásosnak kell lennie a különböző életkorban (újszülöttek, gyermekek, felnőttek, öregek) előforduló leggyakoribb kórokozók ellen (Streptococcus pneumoniae, Neisseria menigitidis, Haemophilus influenzae, Gram-negatív aerob bélbaktériumok és esetleg az egyre nagyobb számban észlelt Listeria monocytogenes).

Az ajánlott antibiotikumok közül a hidrofil ceftriaxontól (kezdetben 2×2 g/nap) a legnagyobb baktérium elölő hatást akkor tapasztalták, ha a napi adagot két részletben adták és így a minimális bactericid koncentrációt (MBC) az adások közötti idő 95–100%-ában el tudták érni. A szintén hidrofil vancomycin esetében (napi 2–3 g) a maximális kórokozó elölő hatást a csúcskoncentráció/MBC 5:1–10:1 esetén mérték. Kombinációban ceftriaxonnal és meropenemmel szinergista hatású, rifampicinnel pedig kifejezettebben bactericid aktivitású volt, mint egymagában. A rifampicin a baktériumok fehérjeszintézisére hat, glükokortikoid receptor aktiváló (e tulajdonsága alapján immundepresszor), a lipophil és a nem gyulladt vér-agy gáton is átjut. 10 mg/ttkg/nap adagban a leghatásosabb, de csak kombinációban ajánlják a gyorsan kialakuló rezisztencia miatt. Magyarországon felnőttkorban ceftriaxon/cefotaxim és vancomycin a bázis empirikus kezelés, számos centrumban adnak hozzá rutinszerűen rifampicint. Az ampicillin hozzáadása megfontolást igényel (Listeria monocytogenes gyanúja esetén!).

Ez a tapasztalati stratégia azt jelenti, a kórokozót kezelés szempontjából penicillinrezisztensnek tekintjük a rezisztenciavizsgálatok elvégzéséig. Ha a kóroki ágens a leggyakrabban izolálható Streptococcus pneumoniae, az antibiotikum-kezelést a törzs penicillin minimális gátlókoncentrációjának (MIC) figyelembevételével határozzuk meg. Penicillinérzékenység esetén penicillin; penicillin iránt mérsékelt érzékenység vagy rezisztencia esetén, de ceftriaxon/cefotaxim érzékenység bizonyításakor ceftriaxon/cefotaxim a választandó célzott kezelés. Penicillinnel és ceftriaxon/cefotaximmal szembeni rezisztencia fennállásakor vancomycin (esetleg meropenem) a választás.

Ha Streptococcus pneumoniae a meningitis kórokozója, az antibiotikum átlagban 10–14 napig szükséges, bár előfordul az is, hogy Neisseria meningitidis agyhártyagyulladásban 5–7 napos ceftriaxonkezelés már végleges gyógyulást eredményez.

Kórházban szerzett bakteriális meningitis empirikus antibakteriális kezelése vagy meropenem és vancomycin, vagy ceftazidim és vancomycin (mindkét kombináció számít Pseudomonas aeruginosára és koaguláznegatív staphylococcusokra!). A meropenem ebben a kórképben csak napi 8 óránként adott 2 g mennyiségben hatásos. Célzott kezelés a kitenyésztett törzstől és annak antibiotikum-érzékenységétől függ.

Egyre inkább elfogadottá válik, hogy valamennyi gennyes agyhártyagyulladásban, a legelső antibiotikum adása előtt dexamethasont is kell adni (0,15 mg/ttkg 6 óránként, 2–4 napig). Jelenleg is kérdéses még, hogy az összes meningitis purulentában szükség van-e CT-vizsgálatra. Az antibiotikum-kezelés megkezdése azonban nem függhet a CT-vizsgálat időpontjától.

Sepsis

Dr. Szalka András

A sepsis fogalma

Több mint nyolcvan évig a sepsis meghatározásának kritériuma a szervezetben kialakult és kimutatható góc, valamint a pozitív hemokultúra volt. A klinikus által észlelt tüneteket és a betegek panaszait az invázió következményének tartották.

Az elmúlt 20–25 évben megváltozott az a népesség, amelyben a sepsis leggyakrabban alakul ki (pl. kora- és újszülöttek, öregek, csökkent védekezőképességűek). Napjainkban ez a betegség egyre inkább valamilyen alapbetegséghez társul. Újabban ezekben a betegekben sokszor a sepsis góca nem mutatható ki (sok esetben a gócok mikroszkopikus nagyságúak) és 50–70%-ban a bacteriaemia még a leggondosabb mikrobiológiai vizsgálatokkal sem igazolható.

Mindezek szükségessé tették, hogy a kilencvenes évek elején a sepsissel kapcsolatos meghatározásokat újrafogalmazzák. Ezek a következők:

• Bacteriaemia: A vérben baktérium található (pozitív hemokultúra).

• SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): A szervezet heveny fiziológiás reakciója, amelyet a legkülönbözőbb behatások (pl. fertőzés, pancreatitis acuta, égés, politrauma, immunkomplex behatás) idézhetnek elő. SIRS-ről akkor beszélhetünk, ha legalább 2 az alábbiakban felsoroltakból megtalálható: testhőmérséklet < 36 °C vagy > 38 °C; pulzusszám > 90/min.; légzésszám > 20/min; fehérvérsejtszám < 4000/mm3 vagy > 12 000/mm3 vagy a minőségi vérképben 10%-nál több az éretlen granulocyta.

• Sepsis akkor alakul ki, ha az SIRS-t a szervezetben bárhol kialakult, mikrobiológialag igazolt fertőzés idézi elő (fertőzés + SIRS).

• Súlyos sepsis – sepsis szindróma: Sepsishez az egyes szervek mikrocirkulációs zavara, hypoperfusiója társul (fertőzés + SIRS + hypoperfusio). A legfontosabb hypoperfusióra utaló tünetek és laboratóriumi eltérések a következők: más okkal nem magyarázható tudatzavar, oliguria, lactacidaemia, icterus.

• Septicus shock: Súlyos sepsisben – az adekvát folyadék- és elektrolitterápia ellenére – hypotensio (systolés vérnyomás < 90 Hgmm, vagy a középvérnyomás > 40 Hgmm-t csökken) alakul ki (fertőzés + SIRS + hypoperfusio + hypotensio).

• Több szervrendszer elégtelen működése (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS): A homeostasis helyreállítása céljából a sok szerv működési zavara azonnali intenzív beavatkozást igényel.

A fertőzés + SIRS-en kívül azonban számos változást is figyelembe kell vennünk a sepsis meghatározásánál. Ezek a következők:

• Általános jelenségek (hidegrázás és láz, néha a testhőmérséklet csökkenése, tachypnoe/respirációs alkalosis, pozitív folyadékegyensúly, oedema).

• Gyulladásos reakció (leukocytosis, néha leukopenia; növekedett CRP, interleukin-6, prokalcitonin).

• Hemodinamikai változások (artériás vérnyomás csökkenése, tachycardia, CO↑; SVR↓; SVO2↑, perifériás átáramlás változása, pl. hideg végtagok), oliguria, hyperlactacidaemia.

• Szervek kóros működése (hypoxaemia, tudatzavar, növekedett vércukor, thrombocytopenia, icterus, megváltozott bélmotilitás).

A sepsis kialakulásának módja

Évtizedeken keresztül a sepsis kórokozóinak eltérő virulenciájával magyarázták a megbetegedés lefolyásának súlyosságát, s a kutatások is elsősorban ebben az irányban folytak. Az elmúlt évtizedben világossá vált, hogy a mikrobák önmaguk vagy a felépítésükben szerepet játszó egyes anyagok és termékeik csak a folyamat elindítói és a szervezet fertőzésre adott válaszreakciója határozza meg a sepsisben megbetegedettek sorsát.

A sepsis úgy kezdődik, hogy a helyi fertőzésben szaporodó mikroorganizmus vagy közvetlenül kerül be a véráramba (pozitív hemokultúra), vagy csak bizonyos strukturális anyagok (pl. endotoxin, peptidoglikán, lipoteicholsav, (candida mannánja) és exotoxinok (pl. sztreptolizin-O, hemolizinek, TSST-1, S. aureus alfa-toxin) jutnak be a keringésbe (3.2. ábra).

3.2. ábra. A sepsis kóreredete

A kórokozók és termékeik nem közvetlenül idézik elő a sepsist, hanem a macrophagokra, a monocytákra, az endotheliumra, a polimorfonukleáris leukocytákra (PMN) hatva úgynevezett endogén mediátorok (a szervezet által termelt mediátorok, más néven citokinek) fokozott termelését indítják el. A kórokozó és a gazdaszervezet egymásra hatásának következményeként felszabaduló mediátorok részben a szívizmot támadják meg (negatív inotrop hatás), részben általános vasodilatatiót (ebben döntő szerepe van a nitrogén-monoxidnak) hoznak létre. A citokinek az endotheliumot is károsítják és emiatt folyadék lép ki az interstitiumba, a keringés meglassul. A szívizom és az erek működése elégtelenné válik és ez szív- és érrendszeri elégtelenséghez vezet. Az intenzív osztályokon ápolt és septicus shock miatt kezelt betegek közel fele meggyógyul, a másik fele befolyásolhatatlan hypotensio és/vagy MODS miatt hal meg. Az irreverzibilis hypotensio döntően a szisztémás érellenállás csökkenése miatt alakul ki, s csak az esetek 10–20%-ában magyarázza a hypotensiót a szívizom károsodása. Az MODS kifejlődésében a meglassult keringésen, a szöveti oxigénhiányon, a hypotensión kívül a mikrocirkuláció zavara (legtöbbször a DIC is szerepet játszik ebben) is fontos tényező.

Macrophag/monocyta aktiválás

Gram-negatív baktériumok endotoxinja (lipopoliszacharida-LPS) és a Gram-pozitív baktériumok sejtfalának felépítésében részt vevő anyagok (peptidoglikán és lipoteicholsav) bakteriális eredetű sepsisben a legfőbb macrophag/monocyta aktivátorok (3.3. ábra).

3.3. ábra. Monocyta/macrophag citokintermelése

Az LPS egészséges emberek plazmájában alacsony szinten mutatható ki és valószínűleg ez serkenti azt, hogy a májban termelődő LPS-t megkötő fehérje (lipopolisaccharide-binding protein – LBP) állandóan megtalálható a keringésben. Gram-negatív bakteriális sepsis kezdetén az LBP mennyisége az eredeti koncentrációjának akár százszorosára is megnőhet. Az LPS-LBP komplexum a macrophagok/monocyták külső részén található CD14 jelfogóhoz kötődik.

Az LPS-LBP komplex a CD14 fix kötődési helyhez kötődött és ezután aktiválódnak a macrophagok. A macrophagok és a B-sejtek felületén hasonló jelfogók találhatók, mint a Drosophilában. Ezért ezeket a receptorokat „toll-like receptors – TLRs” néven jelölték meg. A TLR4 az a fehérje, amely „felismeri” az LPS-t (TLR2-nek a Gram-pozitív baktériumokhoz van kapcsolata). Ehhez a felismeréshez azonban szükség van MD-2 proteinre is. Ez azt jelenti, hogy a CD14-hez kötődő LPS-LBP kapcsolatba lép a TLR4-MD-2 komplexszel és ezután indul meg a macrophag aktiválása, azaz a macrophag cytoplasmájában nyugvó állapotban elhelyezkedő NFκB aktivizálása.

Intracelluláris proinflammatorikus folyamat

Az aktivált nukleáris faktor-κB olyan heterodimer, amely két fehérjéből áll: NF-κB 1 vagy más néven p50; RelA vagy másnéven p65. Ha a sejt stimulálása nem történik meg, ez a heterodimer inaktivált formában található meg a cytoplasmában. Az inaktív állapotot szintén fehérje, az IκB-α, biztosítja azáltal, hogy hozzákapcsolódik a p50 és p65 alegységekhez. Ebben a formában a p50 és p65 alegységek nem tudnak belépni a magba. Az IκB kináz hatására a heterodimer leválik a nyugalomban levő NF-κB-ről és bekerül a magba.

A p50 és p65 alegységek tehát megszabadulva IκB-α-tól már képesek bejutni a sejt nucleolusába (transzlokáció) és ott a DNS meghatározott helyéhez kötődnek, megindítva átírás útján számos proinflammatorikus molekula és különböző fehérjék termelődését. Jelenlegi tudásunk szerint az NF-κB mind a helyi, mind a szisztémás akut gyulladásos folyamatban döntő szerepet játszik.

Intracelluláris proinflammatorikus és antiinflammatorikus egyensúly

A sepsis kóreredetének értelmezésében hosszú ideje Bone elmélete a legelfogadottabb. Bármely helyi fertőzésben helyileg először a proinflammatorikus citokinek (elsődlegesek: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 és másodlagosak: PAF, arachidonsav metabolitok) termelődnek. Ezek nélkül a behatolt mikroorganizmussal szemben nincs védekezés. Ahhoz, hogy ezek a mediátorok helyileg ne idézzenek elő súlyos károsodást, ugyanezen a helyen azonos mennyiségben antiinflammatorikus válaszért felelős mediátorok (legfontosabbak: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β, kolóniastimuláló faktorok, szolúbilis TNF-α receptor, IL-1ra) keletkeznek. Ha sikerül a proinflammatorikus hatást ellensúlyozni és a kórokozó elpusztul, a helyi fertőzés meggyógyul.

Ha a proinflammatorikus mediátorok bekerülnek a keringésbe és velük szemben azonos mennyiségű antiinflammatorikus citokin jelenik meg a vérben, a sepsis meggyógyul, illetve az utóbbi mediátorok kioltják az előbbiek hatását.

Egyes septicus betegekben ez az egyensúly nem alakul ki és jelentős proinflammatorikus és csökkent antiinflammatorikus mediátor felszabadulása (jelentős szisztémás fertőzés, amely egészen septicus shockig súlyosbodhat), illetve ennek fordítottja (kifejezett immunszuppresszió) figyelhető meg. Az utóbbi állapot felel meg a korábban immunparalysisnek nevezett helyzetnek. Ha ebben a stádiumban a szervezetet bármilyen behatás éri, nem tud proinflammatorikus mediátorokat termelni, és a beteg meghal.

A sepsis epidemiológiája

Az elmúlt 20 évben világszerte azt tapasztalták, hogy a sepsisben megbetegedettek száma nő. Napjainkban az Egyesült Államokban, becslések szerint, évente kb. 500–700 ezren betegszenek meg sepsisben és minden harmadik-negyedik septicus beteg meghal.

A sepsis gyakoribbá válásának okai a következők:

• növekszik a csökkent védekezőképességű („immunocompromised host”) betegek száma;

• gyakoribbá váltak az invazív beavatkozások és a különböző „testidegen anyagok” beültetése;

• több beteget kezelnek intenzív terápiás osztályon, mint korábban;

• gyakoribbá váltak a multirezisztens baktériumokkal történő kolonizációk, illetve később fertőzések;

• a gyógykezelésre kerülő betegek életkora meghosszabbodott.

Az antibiotikumok felfedezése előtt a sepsisek közel 90%-át Gram-pozitív baktériumok okozták (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, A csoportú streptococcusok). A sepsisben megbetegedettek legtöbbször egyébként egészségesek voltak és akkor még nosocomialis sepsis alig fordult elő. Az ötvenes évek elejétől a nyolcvanas évek közepéig a sepsisek és főleg a kórházi eredetű Gram-negatív bakteriális eredetűek száma növekedett, ugyanakkor a Staphylococcus aureus-sepsis semmit sem veszített jelentőségéből.

Az elmúlt 15 évben a Gram-pozitív mikrobák a sepsis kóreredetében újból előtérbe kerültek. Ebben az intravénás kanülöknek és katétereknek kiemelkedő szerepük van. Ezek a baktériumok azonban döntően kórházi fertőzéseket okoznak és sok tekintetben mások (koaguláznegatív és -pozitív methicillinrezisztens staphylococcusok; vancomycinre csak mérsékelten érzékeny methicillinrezisztens Staphylococcus aureus;gentamicin-, ampicillin-, vancomycinrezisztens enterococcusok; csak vancomycinre érzékeny corynebacteriumok; penicillinnel szemben rezisztens és multirezisztens Streptococcus pneumoniae), mint a harmincas-negyvenes évek Gram-pozitív kórokozói. Az utolsó másfél évtizedben egyre gyakrabban derül ki gomba- és polimikrobiális sepsis is.

A sepsis kórisméje

A sepsis kórisméje a klinikai képen alapul. Egyetlen tünet vagy panasz sincsen azonban, amely csak a sepsisre jellemző.

A mindenre kiterjedő kórelőzmény kikérdezése, valamint a korai tünetek és panaszok helyes értékelése keltheti fel a klinikusban a gyanút. A sepsis nem betegségállapot, hanem fokozatosan súlyosbodó folyamat.

A panaszok és tünetek a következők:

• A betegek 10–15%-a kezdetben hypothermiás és 4–5%-ban a testhőmérséklet nem haladja meg a 37 °C-ot. A láz tehát nem feltétele a sepsisnek és ha a sepsis hypothermiával indul, a kórjóslat rosszabb.

• A sepsis kezdetén a betegek többségének a pulzusa szapora és a bőre meleg tapintatú.

• Kezdetben hyperventilatio tapasztalható (tachypnoe), amely következményes alkalosissal jár.

• Más okkal – elsősorban hypoxiával – nem magyarázható tudatzavar alakul ki.

• Gram-pozitív bakteriális sepsisben (pl. a kórokozó Staphylococcus aureus) myalgia jelentkezik.

• A bőrön jellegzetes elváltozások keletkezhetnek (pl. cellulitis, erythema multiforme, diffúz bullosus bőrelváltozás, szimmetrikus perifériás gangraena súlyos DIC-ben, endocarditis gyanúját felvető Janeway-laesiók és Osler-féle csomók). Staphylococcus aureus okozta sepsisben folliculusok, ecthyma gangraenosum figyelhető meg. Neutropeniás betegekben Pseudomonas aeruginosa-sepsis valószínűsíthető a végtagokon és a nemi szervek tájékán kialakuló echtyma gangraenosum alapján. Neisseria meningitidis fulmináns sepsisben a rendkívül jellegzetes bőrelváltozások alapján (petechia, purpura) azonnal el lehet kezdeni az antibiotikum-kezelést.

• Icterus: a laboratóriumi eltérések intrahepaticus cholestasis mellett szólnak.

• A sepsisek kb. harmadában kezdetben emésztőrendszeri tünetek (hányás, hasmenés) jelentkeznek. A sepsis előrehaladott állapotában gyomor-bél atónia alakul ki. Igen korai szakban a vérhányás és szurokszéklet is utalhat sepsisre.

• Vérzések a retinán és petechiák a conjunctiván önmagukban nem, de az előzőekben felsoroltakkal együtt alátámaszthatják a sepsis kórisméjét. A szemfenék vizsgálata gombasepsis gyanúja esetén kórjelző. A jellegzetes elváltozások alapján Candida spp. sepsis diagnosztizálható.

Ha a tünetek többsége felismerhető, a kórisme megállapítása nem nehéz. Alkoholistákban, diabetes mellitusban, idősekben és újszülöttekben, cirrhosis hepatisben, neutropeniás betegben, uraemiában, szteroidkezelésben részesülőkben a tünetek és panaszok kevésbé kifejezettek, illetve hiányozhatnak. Idős, láztalan betegben gyakran az is előfordulhat, hogy a hyperventilatio és a nem teljesen tiszta tudat utal csupán a kezdődő sepsisre.

Sepsis gyanúját keltő jellemző laboratóriumi kémiai vizsgálatok a következők:

• Bakteriális kórkép – sepsis – mellett szól, ha a granulocytákban vakuolákat és toxikus granulációt találnak.

• Az eosinopenia bakteriális fertőzést jelezhet.

• A szérumban a vas szintje korán csökken.

• Az esetek 80%-ában thrombocytopenia is megtalálható. A thrombocytopenia jelezheti az induló DIC-et, de attól függetlenül is kialakulhat.

• A veseérintettség különböző mértékű lehet, az enyhe proteinuriától a 36–48 óra alatt kifejlődő anuriáig. A sepsis kezdetén megfigyelt respirációs alkalosis septicus shockban metabolikus acidosisba fordulhat át.

• Az artériás vér oxigénnyomásának folyamatos ellenőrzése szükséges. A tartósan csökkent pO2 (< 50 Hgmm) mindig ARDS kialakulásának veszélyére utal.

• Hypophosphataemia: az anorganikus foszfát szintjének csökkenése elsősorban a súlyos Gram-negatív bakteriális fertőzésekben tapasztalható.

• A szérumalbuminszint gyorsan csökken.

• A lactacidosis a vérben (> 5 mM) a szövetekben meglévő súlyos kóros működésre utal és a laktát szintjének emelkedése párhuzamosan alakul (marker) a sepsis súlyosságával.

• A C-reaktív protein (CRP) szintjének a sorozatos követése hasznos jelzője a sepsis kórisméjének.

• A plazma prokalcitonin meghatározása (egészségesekben < 0,1 ng/l) lehetőséget ad a szisztémás bakteriális megbetegedés (sepsis) elkülönítésére a helyi fertőzéstől.

3.4. ábra. Meningococcus C-sepsis. Típusos bőrelváltozás

3.5. ábra. Meningococcus C-sepsis. DIC

3.6. ábra. Meningococcus B-sepsis. Típusos bőrelváltozás gyógyulóban

3.7. ábra. Staphylococcus aureus-sepsis. Ecthyma gangraenosum a lábon

3.8. ábra. Staphylococcus aureus-sepsis. Ecthyma gangraenosum a kézen

3.9. ábra. Staphylococcus aureus-sepsis. Szórás a kültakarón

3.10. a. ábra. STSS, fasciitis necrotisans az alsó végtagon

3.10. b. ábra.

3.11. ábra. Invazív candidiasis (C. albicans-sepsis). Jellemző papulosus bőrelváltozás

3.12. ábra. Típusos bőrelváltozás Candida tropicalis-sepsisben

A mikrobiológiai tenyésztések (elsősorban a vérből és a steril helyekről kitenyésztett mikroorganizmusok) segíthetik a kórisme megállapítását.

A sepsis kezelésének alapelvei

Dr. Ludwig Endre

A sepsis kezelésének három fontos összetevője van: a) A fertőzésforrás megszüntetése (sebészi ellátás, antimikrobás kezelés); b) a standard szupportív intenzív kezelés; c) a sepsis patofiziológiai folyamatainak befolyásolása.

A sepsis kezelésének alapelvei a következők:

• a súlyos sepsisben szenvedő betegek többségét, illetve a septicus shockos betegeket intenzív osztályon kell kezelni;

• minél korábban avatkozunk be, annál jobbak a beteg túlélési esélyei;

• a kezdeti, nem megfelelő beavatkozást később hiába változtatjuk meg, már nem tudunk javítani a beteg kedvezőtlenebbé váló esélyein.

Sebészi ellátás. A megfelelő időben és megfelelő módon végzett sebészi beavatkozás, drenázs, punkció stb. meghatározó jelentőségű, ami sokszor önmagában megoldja a sepsist, és amit antibiotikum-kezeléssel csak kiegészítünk. Az antibiotikum a sebészi beavatkozást nem helyettesíti.

Antimikrobás kezelés. A súlyos fertőzések jelentős részében (pneumonia, ismeretlen eredetű sepsis stb.) az egyetlen oki terápiát az antimikrobás kezelés jelenti. Az antimikrobás gyógyszerekkel azonban nem a sepsist (mint szervezeti válaszreakciót) kezeljük, hanem a sepsis kialakulásáért felelős fertőzést. Az antibiotikum-alkalmazás célja a sepsist megindító és fenntartó kórokozók megszüntetése a sepsis minél korábbi stádiumában, a sepsis progressziójának megállítása a septicus shock kialakulása előtt.

A megbetegedés első 24–48 órájában alkalmazott nem megfelelő terápia 20–40%-kal nagyobb halálozással jár, és az antibiotikum-kezelés későbbi módosítása nem javítja a már csökkent gyógyulási esélyeket. Ezt a hibalehetőséget úgy küszöbölhetjük ki, hogy az antibiotikum-kezelésben a „deeszkalációs” elvet érvényesítjük. A kezdő tapasztalati kezelést a mikrobiológiai eredmény alapján lehet és kell módosítanunk, lehetőleg egyszerűsítenünk. Az antibiotikumokat eredményesebben/kevésbé toxikus módon lehet adagolni. Az antibiotikum-kezelés hatékonyságát az antibiotikumok kinetikai/dinámiás tulajdonságai szerint kell alkalmaznunk. A béta-laktámok (penicillinek, cephalosporinok, carbapenemek) esetében az antibiotikumokat célszerű napi több dózisban adagolnunk, az egyes dózisokat esetleg 2-3 óráig tartó infúzióban. Az aminoglikozidok (gentamicin, tobramycin, amikacin) teljes napi dózisát ezzel szemben naponta egyszer kell beadnunk.

A kezelés kezdetekor, de sikertelenség esetén később is hemokultúra, vagy az infekció helyéről történő mintavétel szükséges. A deeszkalációs kezelésnek fontos eleme az, hogy a kezdeti, többnyire kombinációs kezelést egyszerűsítsük, elhagyva a kombináció felesleges tagjait akkor, amikor a beteg állapota javult és a mikrobiológiai eredményt is ismerjük.

A sepsist kiváltó súlyos fertőzések kezelését 1 órán belül el kell kezdenünk. Ennyi idő alatt ritkán van mód mikrobiológiai kórisméhez jutni, empirikus kezelést indítunk. Az antibiotikum kiválasztásához figyelembe kell venni:

• a fertőzés keletkezésének helyét (otthon, kórházban), a kiindulási gócot (pneumonia, bőrfertőzés stb).;

• alapbetegségek meglétét (pl. diabetes mellitus, veseelégtelenség stb.), történt-e a közelmúltban műszeres beavatkozás;

• a beteg közelmúltbeli antibiotikum-kezelését (3 hónapon belül), milyenek a helyi rezisztenciaviszonyok;

• a beteg aktuális állapotának súlyosságát.

Az antibiotikumokat a javasolt legnagyobb adagban adjuk, különös figyelemmel az antibiotikumok farmakokinetikáját módosító és sepsisben igen gyakori patológiás állapotokra (változó víztér, veseműködés, májműködés stb.), amelyek a sepsis progressziójával vagy javulásakor folyamatosan változnak.

A sepsis empirikus antimikrobás kezelésében alkalmazható antibiotikumokat tünteti fel a 3.8. és a 3.9. táblázat, kiindulási góc, illetve kórokozó szerint.

3.8. táblázat - 3.8. táblázat. A sepsis empirikus kezelésében választható antibiotikumok

Otthon szerzett

Nosocomialis

Pneumonia

amoxicillin/clavulansav, ceftriaxon/cefotaxim

+

azithromycin, clarithromycin

vagy moxifloxacin, levofloxacin monoterápia

Pneumonia

amoxicillin/clavulansav, ceftriaxon, cefotaxim

levofloxacin, moxifloxacin, ciprofioxacin, ofloxacin

Intenzív osztályon szerzett pneumonia

imipenem, meropenem, piperacillin/tazobactam, ceftazidim, cefepim

+

gentamicin, amikacin

ciprofioxacin

Intubált beteg esetében

Az előbbiek + vancomycin

Másodlagos peritonitis

amoxicillin/clavulansav, ertapenem monoterápia

cefuroxim, ceftriaxon, cefotaxim, ciprofioxacin, ofloxacin

+

metronidazol, clindamycin

Másodlagos, harmadlagos peritonitis

piperacillin/tazobactam, imipenem, meropenem

+/– aminoglikozid, ciprofioxacin

vagy

ceftazidim, cefepim, ciprofioxacin

+

vagy tigecyclin

metronidazol, clindamycin

Candida-fertőzés gyanúja esetén

fluconazol

Húgyúti fertőzés

ciprofioxacin, ofloxacin, ceftriaxon, cefotaxim, gentamicin

Húgyúti fertőzés

piperacillin/tazobactam, imipenem, meropenem, ertapenem, ciprofioxacin, ceftazidim cefepim

+/– amikacin

Bőr, lágyrész

oxacillin, flucloxacillin, cefazolin, amoxicillin/clavulansav

Bőr, lágyrész

oxacillin, flucloxacillin, cefazolin, cefuroxim, amoxicillin/clavulansav

MRSA gyanúja esetén:

vancomycin, teicoplanin, linezolid, tigecyclin

Katéterrel összefüggő fertőzés

vancomycin, teicoplanin, linezolid


3.9. táblázat - 3.9. táblázat. Antibiotikum-kezelés kórokozók szerint sepsisben (az elsőnek választandó antibiotikumok)

Methicillinre érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA)

oxacillin, fludoxacillin, cefazolin

Methicillinre rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA)

vancomycin, teicoplanin, linezolid

Klebsiella pneumoniae

imipenem, meropenem, ertapenem, ciprofloxacin, ofloxacin

Pseudomonas aeruginosa

Imipenem, meropenem, ceftazidim, cefepim, piperacillin/tazobactam

+

amikacin, ciprofloxacin

a fentiekre rezisztens izolátumok esetében:

aztreonam v. colistin

Acinetobacter baumannii

Imipenem, meropenem, ampicillin/sulbactam

Enterococcus faecalis

ampicillin + gentamicin

Enterococcus faecium

vancomycin v. teicoplanin + gentamicin

a fentiekre rezisztens izolátumok esetén (VRE):

linezolid, quinupristin/dalfopristin, tigecyclin

Candida albicans

fluconazol

Nem albicans Candida

amphotericin B, voriconazol caspofungin


A sepsis szupportív kezelését ma már egységesített intenzív terápia biztosítja.

A sepsis patomechanizmusának befolyásolása

A sepsis kórtanának legalábbis részleges megismerésével megnyílt az elvi lehetőség arra, hogy a sepsisnek mint szervezeti válaszreakciónak a folyamatába beleavatkozzunk. A legújabban megjelent aktivált protein C, amely a sepsis folyamatát három támadásponton gátló molekula, klinikai vizsgálatokban is hatékonynak bizonyult gyógyszer.

Nosocomialis fertőzések

A nosocomialis fertőzés fogalomköre és fontosabb típusai

Dr. Szalka András

A nosocomialis fertőzéseket a beteg vagy az egészséges egyén a betegellátás, illetve általában az egészségügyi tevékenység nyomán kapja meg. E betegségek tehát az egészségügyi beavatkozások nélkül nem fejlődnének ki.

Sokprofilú, akut betegekkel foglalkozó kórházban a kórházi eredetű fertőzések megoszlása a következő: húgyúti fertőzés 35%, posztoperatív sebfertőzés 25%, nosocomialis pneumonia 10%, sepsis 10%, egyéb 20%. Az utóbbi években a sebfertőzések száma csökkent. Ebben döntő szerepe van annak, hogy a laparoszkóppal végzett műtétek száma növekedett. Intenzív terápiás osztályokon – ahol sok beteget géppel lélegeztetnek – a leggyakoribb nosocomialis fertőzés az alsó légúti fertőzés (akár 50– 60%).

Nosocomialis húgyúti fertőzésben vagy műtét utáni sebfertőzésben alig halnak meg. Kórházi eredetű tüdőgyulladásban vagy sepsisben a letalitás elérheti a 30– 40%-ot.

Nosocomialis fertőzésre hajlamosító tényezők

A nosocomialis fertőzést úgy is fel lehet fogni, hogy a mikroorganizmus(ok) és a gazdaszervezet egymásra hatása különleges körülmények között (kórház, egészségügyi intézmények). Az endogén (a betegből származó) és az exogén (kórházi környezet) tényezők vagy a mikroorganizmus betegséget előidéző képességét és/vagy a szervezet védekezőképességét megváltoztatják.

Endogén tényezők: életkor, tápláltság, immunállapot, alapbetegség, megbetegedés súlyossága, mentális érintettség, inkontinencia, mobilitás hiánya, helyi elváltozások (oedema, ischaemia, bőrlaesio, testidegen anyagok beépítése).

Exogén tényezők: minden invazív beavatkozás (intravascularis kanülök, húgyúti katéterek, intubáció, tracheostomia, gépi lélegeztetés), terápiás műveletek (antibiotikumok, immunszuppresszív gyógyszerek, vér és vérkészítmények) radioterápia, sebészeti beavatkozások.

Mikroorganizmusok: egyre gyakrabban tapasztalható, hogy nosocomialis fertőzést opportunista patogének okoznak és/vagy multi- és pánrezisztens izolátumok.

Endogén hajlamosító tényezők esetén sokszor előzetes kolonizáció után jön létre a nosocomialis fertőzés (pl. decubitusból kiinduló sepsis). Exogén fertőzés esetén a legfontosabb hajlamosító az ún. „piszkos kéz”. A kézmosás hiánya alapvetően meghatározza a nosocomialis fertőzések gyakoriságát.

Katéterrel összefüggő fertőzések

Dr. Ludwig Endre

Kialakulásának módja. Az intravascularis katéterekhez kapcsolódó nosocomialis fertőzések többféle módon alakulhatnak ki. A beszúráskor, illetve később a bőrről a katéter külső felszínére kerülő baktériumok jelentik a fertőzés egyik lehetőségét, a csatlakozók kontaminálódása a szerelékek kezelése során következhet be. Az infúziós oldatok, parenteralis táplálásra szánt készítmények kontaminálódhatnak, illetve fertőzések kialakulhatnak más gócból származó bacteriaemiák következtében is. A katéterrel összefüggő fertőzések 50–70%-át staphylococcusok okozzák (40–50%-ban koaguláznegatív staphylococcusok, Staphylococcus aureus 5–20%), enterococcusok 5–10%-ban, Gram-negatívok, gombák mintegy 10–20%-ot tesznek ki.

A katéterrel összefüggő fertőzés valószínűségét növeli az asepsis szabályainak elhanyagolása, a hosszú katéterezési időtartam.

Klinikai kép és kórisme

Bemeneteli nyílás fertőződése: a bőr gyulladt, váladékozik, nyomásra érzékeny, nincsenek általános tünetek.

Alagút-fertőzés: tartós katéterek esetében az intradermalis alagút fertőződése, a helyi tünetek mellett többnyire általános tünetekkel.

Katéter-sepsis: a fertőződött katéterről származó bacteriaemia, illetve sepsis.

A bemeneteli hely fertőzésének kórisméje egyszerű. A katéter-sepsis gyanúja akkor merül fel, ha a katétert viselő betegnél szisztémás fertőzés klinikai és laboratóriumi jelei mellett nincs egyéb nyilvánvaló góc. A katéterrel összefüggő sepsis kórisméjének megbízható jele a lázas állapot megszűnése a katéter eltávolításával. A mikrobiológiai kórismét a perifériáról és a katéteren keresztül azonos időpontban vett vérminták tenyésztési eredményének összevetése adja: ha a két vérmintából ugyanaz a kórokozó nő ki, a kórisme valószínű (koaguláznegatív staphylococcusok kóroki szerepét akkor szokás elfogadni, ha legalább két hemokultúrából nő ki).

Kezelés

Perifériás katéterek: ha a perifériás katétereket csak 48–72 óráig tartják benn, fertőzés nem alakul ki.

Centrális katéterek: a bemeneteli nyílás fertőződését helyi kezeléssel (antisepticus oldatok, mupirocin kenőcs) megszüntethetjük, az alagút-fertőzés azonban többnyire a katéter eltávolításával jár.

A katéterrel összefüggő sepsis hatékony antibiotikummal befolyásolható, a kanül felszínéről a baktériumot azonban nem lehet végleg eradikálni. A katétert el kell távolítanunk, ha a bacteriaemia következtében endocarditis vagy más távoli áttétek alakultak ki, ha a betegnek vitiuma van vagy granulocytopeniás, nehezen eradikálható mikroorganizmus a kórokozó (Staphylococcus aureus, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, gomba), illetve ha a sepsis 48 órán belül nem javul a kezelésre. Katéter eltávolítása után nem szövődményes Staphylococcus aureus bacteriaemia esetén az antibiotikum-kezelés időtartama 2–3, szövődmények esetében 4–6 hét, koaguláznegatív staphylococcusok okozta fertőzésben 7– 10 nap.

A kórokozóspektrum miatt az empirikus kezelést vancomycinnel vagy megfelelő javallat esetén teicoplaninnal célszerű elkezdeni. Gram-negatív patogén lehetősége esetén a vancomycint szükséges kiegészítenünk aminoglikoziddal, esetleg 3. generációs cephalosporinnal, carbapenemmel, 2. generációs fluorokinolonnal.

Ha a Staphylococcus methicillinérzékenynek bizonyul, oxacillinre vagy cefazolinra kell váltanunk. Enterobacter spp., Klebsiella spp., törzsek esetén carbapenem javasolt (imipenem/cilastatin vagy meropenem), Pseudomonas aeruginosa ellen béta-laktám és aminoglikozid együtt adása indokolt.

Megelőzés

A katéterrel összefüggő fertőzések szövődményeinek megelőzéséhez a katéter bevezetéséhez „műtői sterilitást” kell biztosítani, a bőr fertőtlenítéséhez chlorhexidin vagy jódtartalmú oldatok használandók, és úgy kell rögzítenünk, hogy alkalmazásakor ne mozogjon. A katétert használaton kívül steril gézzel fedetten kell tartani, alkalmazásakor a bőrt megfelelő antisepticus oldattal kell kezelni. Több lumenű katéter esetében az egyes lumeneket csak ugyanolyan célra szabad használnunk (külön-külön a gyógyszereket, esetleg a parenteralis táplálást szolgáló oldatokat, vérkészítményeket). Gondosan kell kezelnünk a bemeneteli nyílás fertőzést, a katétercsatlakozók felszínét alkalmazás előtt célszerű fertőtleníteni, és a művelethez kesztyűt viselni. Az újabb eredmények szerint hatékony lehet az antibiotikum-zár (antibiotic lock) alkalmazása: a katétert a következő használatig antibiotikumot (elsősorban vancomycint vagy gentamicint) tartalmazó oldattal töltjük fel és zárjuk le. A centrális kanülök rutinszerű cseréjére nincs szükség.

Csökkent immunitású betegek fertőzései

Dr. Szalka András

A csökkent immunitás formái

A csökkent védekezőképességű betegekben fontos az immunkárosodás okának tisztázása. Ennek ismeretében következtethetünk a várható kórokozó(k)ra, amely lehetővé teszi az empirikus antimikrobás kezelést.

Az immunkárosodás és a fertőzések között leggyakoribb kapcsolatok a következők:

Granulocytopenia és/vagy a phagocyta működés károsodása

Általában 500/mm3 alatti neutrophil granulocytaszám alatt van szó abszolút granulocytopeniáról. A fertőzés veszélye annál kifejezettebb, minél kevesebb a granulocyták száma, minél gyorsabban csökken a granulocyták száma, minél elhúzódóbb a granulocytopenia.

Ezekben a betegekben a később kórokozóvá vált mikroba előzetesen kolonizálódott a fertőzés helyén (oropharynx, perianalis régió, bőr, tüdő, colon). A helyi fertőzés gyorsan tovaterjedhet és sepsis alakul ki. Pneumoniát például az Enterobacteriaceae család tagjai, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus és a gombák közül az Aspergillus species tagjai okoznak.

Celluláris immunkárosodás

Celluláris immunkárosodást leggyakrabban HIV/AIDS, Hodgkin-kór, non-Hodgkin-lymphoma, csontvelő-átültetés, sarcoidosis, előrehaladott stádiumú carcinoma, citotoxikus és immunszuppresszív gyógyszerek, uraemia okoz. Ezekben a betegekben az intracellulárisan található baktériumok (listeriák, nocardiák, salmonellák, mycobacteriumok, legionellák), vírusok (CMV, HSV, VZV), paraziták (Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis) és egyes gombák (Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans) idézhetnek elő fertőzéseket. A tünetekkel járó fertőzés gyakran az egyébként latens fertőzés újra aktívvá válását jelenti.

A humorális immunműködés zavara

Myeloma multiplexben, idült lymphocytás leukaemiában, veleszületett vagy szerzett hypo- vagy dysgammaglobulinaemiában a betegeket mindig tokos baktériumok (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) okozta megbetegedések fenyegetik.

Splenectomia

A splenectomizált egyénben szintén a tokos baktériumok által előidézett fertőzésekre kell számítanunk. A betegség gyakran gyors lefolyású és a beteg befolyásolhatatlan sepsisben hal meg néhány óra alatt.

Elégtelen chemotaxis

Nem kielégítő chemotaxis rosszul beállított diabetes mellitusban, alkoholistákban, veseelégtelenségben, úgynevezett lassú leukocyta szindrómában, traumát követően és SLE-ben vezethet a Staphylococcus aureus, ritkábban a Streptococcus pneumoniae okozta fertőzésekhez.

Elégtelen neutrophil „killing” működés

Krónikus granulomás megbetegedés, mieloperoxidázhiány kapcsán Staphylococcus aureus-fertőzés és tüdőgyulladás gyakoribb jelentkezését figyelték meg.

Komplementhiány

Veleszületett vagy szerzett komplementhiány esetén (pl. SLE) tokos baktériumok okozta fertőzésre (pl. Neisseria meningitidis-sepsis) kell számítanunk.

Neutropeniás betegek fertőzései

A múlt század hatvanas évei előtt az a fogalom, hogy „febrile neutropenia” nem, vagy alig volt ismert. A malignus hematológiai betegségek egyre nagyobb dózisú citosztatikumokkal történő kezelése során vált ismertté, hogy a kezeltek nem a befolyásolhatatlan vérzésben halnak meg, hanem a granulocyták hiánya miatt kialakuló súlyos fertőzésekben. Akut leukaemiában például fordított arányosság áll fent a keringő granulocyták száma és a fertőzések között.

Ezekben a betegekben az első lázas epizód, induló bakteriális fertőzést (legtöbbször sepsist) jelent és a jól megválasztott, azonnal elkezdett, empirikus antibakteriális kezelés (legtöbbször béta-laktám + aminoglikozid kombináció) a halálozást csökkenti.Minél kevesebb a granulocyták száma és minél gyorsabban következik be ez a csökkenés, annál inkább fenyeget a Pseudomonas aeruginosa-fertőzés veszélye.

Az elmúlt évtizedekben a következő változások voltak megfigyelhetők: a kilencvenes évekig csökkent a Gram-negatív bakteriális fertőzések, illetve sepsisek száma és nőtt a Gram-pozitívaké; a kilencvenes évek közepétől ismét nő a Gram-negatív baktériumok okozta kórképek száma; a granulocytopeniások fertőzéseiben csökkent a mikrobiológiailag igazolt fertőzések száma és egyre több úgynevezett ismeretlen lázat észlelünk.

A lázas granulocytopeniás betegekben a láz oka lehet fertőzés, vagy a láz oka ismeretlen marad. Malignus hematológiai betegekben ez a felosztás a következő arányokat mutatja: mikrobiológiailag igazolt sepsis (sepsis bacteriaemiával) 29%, mikrobiológiailag igazolt fertőzés bacteriaemia nélkül 3%, klinikailag a kórkép megfelel fertőzésnek 20% és ismeretlen eredetű láz 48%. A szolid tumoros betegekben ritkább a mikrobiológiailag igazolható fertőzés.

Malignus hematológiai betegekben vagy szolid tumorosokban, lázas granulocytopeniás állapotban, csökkenő sorrendben a fertőzések a következő helyeken fordulhatnak elő: sepsis, szájüreg és pharynx, bőr és lágyrészek, légzőrendszer, emésztőrendszer, húgyutak.

A legtöbb sepsist egy mikroorganizmus okozza, de az esetek kb. 10%-ában polimikrobiális a kóreredet. Anaerob vagy virális fertőzés ebben a betegcsoportban nem gyakori.

Ismeretlen, perzisztáló láz hátterében sok esetben invazív gombafertőzés húzódik meg (főleg a malignus hematológiai betegekben). A lázas granulocytopeniás beteg bakteriális fertőzését 85–90%-ban eredményesen lehet befolyásolni, az invazív gombás folyamatok halálozása azonban jelentős. Elsősorban az invazív candidiasis és aspergillosis gyakori az életet is veszélyeztető úgynevezett opportunista fertőzés a rákbetegekben. A legfontosabb hajlamosító tényezők a következők: antibiotikumok elhúzódó használata, Aspergillus spórák a környezetben, a nyálkahártyák károsodása, a bőr integritásának megváltozása, elhúzódó és mély granulocytopenia, hosszú ideig tartó immunszuppresszív kezelés, GVH-megbetegedés. Az 5-7 napos sikertelen antibiotikum-kezelés után (vagy azzal párhuzamosan), célszerű az empirikus antifungalis kezelés.

Meghatározható a lázas granulocytopeniás beteg kórjóslata és megítélhető a fokozott, illetve csökkent kockázata.

A szervátültetett betegek fertőzései

A szervátültetett betegek száma az elmúlt 40 évben jelentősen növekedett. Az ezredfordulón a világon több mint 45 000 csontvelőátültetés történt egy évben.

A szervátültetésen átesettek – kivéve a csontvelő-átültetettek egy részét – életen át immunszuppresszív kezelésben részesülnek, ez pedig a fertőzés folyamatos kockázatát jelenti.

Ezekben a betegekben a fertőzés felismerése nem könnyű. Nehéz elkülöníteni egymástól a kilökődést és a fertőzést. Minden lázas epizód esetén a kilökődést is számításba kell vennünk.

A fertőzés elkülönítését megnehezíti az, hogy az alkalmazott gyógyszerek maguk is okozhatnak lázat (pl. OKT3).

Mivel a szervátültetésen átesettek immunszupprimáltak, a fertőzés klinikai képe különbözhet az egészségesekétől (pl. nem jellemző kezdet, láztalanság, relatív jóllét után igen gyors romlás).

A legnagyobb kihívást a cytomegalovirus (CMV) jelenti mind a csontvelő-, mind a szervátültetés után. Két klinikai szindrómát különböztetnek meg 1–6 hónappal az átültetést követően. Elsődleges fertőzés akkor jön létre, ha a CMV-szeropozitív donortól kapja a szeronegatív recipiens a graftot, vagy a vérkészítmény volt fertőzött. Reaktiváció a latens vírusfertőzés következménye. Rendszerint lázzal és elesett állapottal kezdődik a CMV-fertőzés. Később pneumonitis, encephalitis, hepatitis és egyéb szervek érintettsége fejlődik ki. Leukopenia és mérsékelt májenzim-emelkedés kíséri a tüneteket. Antigenaemia bizonyítása (pl. PCR-vizsgálattal) és a korán elkezdett speciális CMV-ellenes kezelés (pl. ganciclovir) életmentő lehet. A CMV-fertőzés nemcsak a beteg életét fenyegeti, hanem tovább fokozza az immunszupprimált állapotot, és ez kedvező talajt teremt az opportunista fertőzések számára (Pneumocystis, Nocardia, Listeria spp.). A CMV-infekció elősegíti a kilökődést, az arteriosclerosist a recipiens szívében, a bronchiolitis obliterans létrejöttét az „új” tüdőben és fokozza a malignomák kialakulásának veszélyét is.

A szervátültetést követő első hónapban a beteget elsősorban a nosocomialis fertőzések fenyegetik (pl. sebfertőzés). A második időszakban (1–6 hónap) az opportunista fertőzés uralják a kórképet, a harmadikban pedig (6 hónap után) a területen szerzett fertőzések kerülnek előtérbe.

Egyéb másodlagos immunhiányos állapotok

Malnutritio

A fertőző betegségekre hajlamosító egyik legfontosabb másodlagos tényező az elégtelen energia- és fehérjebevitel. A hajléktalanokban, egyes idült betegségben szenvedőkben, alkoholistákban a protein-energia malnutritio (PEM) következtében kialakuló immunkárosodás hajlamosít fertőzésre és a fertőzés súlyosságát is befolyásolja a szervezet kalória- és fehérjehiányának mértéke.

Számos postmortem végzett vizsgálat bizonyította, hogy súlyos és elhúzódó malnutritiót követően a thymus és a lymphoid rendszer atrophiája következik be. Ezekben az esetekben a periférián a lymphocyták száma < 800 µl, megjelennek az éretlen alakok és csökken a CD4+ úgynevezett „helper” sejtek száma is. A celluláris immunkárosodást nemcsak e sejtek csökkent száma jelzi, hanem működésük is károsodott.

Súlyos malnutritióban a nyálkahártyák felületének épségéért felelős secretoricus immunglobulin A-ból is kevesebb termelődik. Valószínűleg ez is hozzájárul ahhoz, hogy változások állnak be a nyálkahártyákon állandóan megtalálható normális flóra összetételében.

PEM esetén az immunkárosodáshoz hozzájárul még: a komplement képződésének elégtelensége; a granulocyták működésének károsodása (romlik a kemotaxis, a phagocytosis és az intracelluláris „killing” működés); egyes vitaminok és nyomelemek (A-vitamin, cink, riboflavin, vas) hiánya. Malnutritióban a fehérje és a cink hiánya miatt a sebek gyógyulása hosszabb időt vesz igénybe. Ezt elsősorban a kollagénrostok csökkent szintézisével magyarázzák.

Alkohol és a szervezet védekezőképessége

Alkohol mérgezés. Akut mérgezés esetén a köhögési reflex nem működik tökéletesen, nyelési zavar alakul ki, a mérgezett a mély alvás alatt a garat baktériumflóráját aspirálhatja, és aspirációs pneumonia alakulhat ki. Heveny alkohol okozta mérgezésben a granulocyták mozgása a fertőzött/gyulladásos területre lelassul. Az egyéb phagocyta működésben viszont (kemotaxis, degranuláció, sejten belüli elölés funkció) nem károsodik.

Alkoholizmus. A krónikus alkoholisták jelentős részében különböző mértékű PEM alakul ki. A malnutritio következtében kialakuló immunkárosodáshoz hozzájárul még az idült alkoholfogyasztás, amely számos ponton rontja az egyébként is károsodott immunrendszert.

Idült alkoholistákban elhúzódó a granulocyták érési folyamata a csontvelőben. Ennek a magyarázata részben az, hogy az alkohol közvetlenül toxikus hatású a csontvelőre, részben negatív irányban befolyásolja a kolóniastimuláló tényezők képződését. Ha a vér alkoholszintje (< 100 mg/ dl) csekély, a granulocyták megfelelő gyorsasággal jutnak el az intravascularis térből az extravascularisan elhelyezkedő fertőzött területre. Nagyobb koncentrációban a mozgás úgy gátolt, mint heveny mérgezésben. Más phagocyta tevékenység nem romlik. Idült alkoholistákban ezek a károsodások halmozott bakteriális pneumonia és cellulitis keletkezését segítik elő.

Idült alkoholistákban a celluláris immunitás károsodása is súlyos. Ezért ezekben a betegekben gyakrabban fordulnak elő fej- és nyakdaganatok. Bár a humorális immunitás alig látszik érintettnek, de az egészségesekhez képest rosszabb az alkoholisták válasza a pneumococcus és a hepatitis B elleni vakcinációra.

Az alkoholizmus súlyosbodásával párhuzamosan sok betegben megváltozik a normális garatflóra, és a helyét egészségesekben szinte elő nem forduló Gram-negatív baktériumok foglalják el.

Alkohol okozta cirrhosis hepatisben nemcsak a malnutritio, és az idült alkoholizmus immunkárosító hatásával kell számolnunk, hanem a májkárosodás mértékét és annak következményeit is figyelembe kell vennünk. A hepaticus encephalopathia sok esetben hozzájárul a fertőzések kialakuláshoz (pneumonia, bacteriaemia, sepsis). Egészségesekben a vena portae rendszerén át baktériumok kerülhetnek a bélből a májba. Vascularisan decompensalt cirrhosisban – a portalis hypertonia miatt – ezek a baktériumok nem érik el a májat, a máj úgynevezett fix macrophagjai nem phagocytálják azokat, és ezért kerülő úton a keringésbe jutnak (spontán bacteriaemia, sepsis). Az albuminszint csökkenése miatt oedema jelenik meg, a bőr integritása megváltozhat és emiatt vascularisan decompensalt cirrhosisban sokszor alakul ki cellulitis vagy egyéb bőr- és lágyrész-fertőzés.

Diabetes mellitus

A rosszul beállított cukorbeteg neutrophil granulocytái nem látják el jól feladatukat (kemotaxis, phagocytosis, adherencia, intracelluláris elölés) és a celluláris immunitás is károsodik. Ennek alapján valószínű, hogy a nem jól beállított cukorbeteg csökkent védekezőképességűnek tekintendő. Diabetes mellitusban a fertőzések sokszor súlyosabb lefolyásúak, mint egyébként egészséges egyénekben keletkező hasonló fertőzések. Cukorbetegekben várható súlyosabb fertőzések a következők lehetnek: Staphylococcus aureus-fertőzések (különösen sepsis), akut pyelonephritis, Streptococcus pneumoniae tüdőgyulladások, cellulitis és erysipelas, diabeteses lábfertőzések.

Szerzett immunhiányos tünetegyüttes, AIDS

Dr. Bánhegyi Dénes

1981-ben két ritka megbetegedés, a Pneumocystis carinii pneumonia és a Kaposi-sarcoma megjelenése a korábban egészséges homoszexuális fiatalemberekben, majd haemophiliásokban felvetette annak lehetőségét, hogy ezekben a betegekben súlyos, szerzett immunhiányos tünetegyütes alakult ki, amelyet akkor a ma már csak betűszóként használt AIDS-szel jelölt halálos betegségként határoztak meg. 1983-ban Barre-Sinoussi és kollégái a párizsi Pasteur Intézetben izolálták a betegség kórokozóját és a Nemzeti Egészségügyi Intézetben (NIH, USA) fejlesztették ki a fertőzést, a betegséget igazoló laboratóriumi vizsgálatokat. A betegség kórokozóját 1985-től nevezzük egységesen humán immunhiány vírusnak (HIV). Az elmúlt húsz évben minden földrészt érintő világjárvány alakult ki.

Kórokozó, a humán immunhiány vírus (HIV)

A HIV virion összetett felépítésű, két RNS-láncot tartalmazó retrovírus. Két humánpatogén csoportja ismert, a HIV-1 és a HIV-2. Előbbi a világon pandémiát okozó vírus, az utóbbi elsősorban Nyugat-Afrikában található, de kisszámú fertőzött világszerte előfordul, elsősorban kettős HIV-1/2 fertőzés formájában. A HIV-1 három alcsoportra sorolható, úgymint new (N), outliner (O) és major (M). Ez utóbbi a leggyakoribb, amelyen belül újabb altípusokat írtak le, amelyek A-tól H-ig osztályozhatók, területi megoszlásuk jellegzetes, Észak-Amerikában, Európában a B variáns a leggyakoribb. A HIV-nek a replikációs ciklusa során, az átlagos RNS-vírusoknál is nagyobb a mutációs rátája, ezért egy személy HIV-betegsége során HIV quasispeciesek sorozata jön létre, amelynek részben a patogenitás változásában, részben a gyógyszer-rezisztencia kialakulásában van fontos szerepe.

A p24 vírusfehérje alkotta magon belül helyezkedik el a p6 és p7 fehérjék által „rögzített” két RNS-szál, a három vírus eredetű enzim, a reverz transzkriptáz (RT), az integráz (I) és a proteáz (P). A magot körülveszi a vírus külső burka, az envelope, amely a p17 mátrixfehérjéből, a fertőzött sejtből származó kettős lipidmembránból, valamint az erősen glikolizált gp41 transzmembrán és gp120 felületi fehérjékből áll. A vírus eredetű fehérjék mindegyikének meghatározott további szerepe is van a vírus replikációs ciklusában. A vírus kettős RNS-láncának mindegyikén a vírus eredetű fehérjék, szerkezeti, enzim és burok, ez utóbbinál a szabályozó fehérjék és a két „long terminal repeat (LTR)” vannak kódolva.

A HIV a sejtfelszíni CD4+ jelfogókhoz kötődik a gp120 fehérjével. A vírus-sejt kapcsolódáshoz egy további ún. koreceptor kötődésre is szükség van, ezek a béta-kemokin jelfogók közül kerülnek ki. A monocyta/macrophag sejteken a CCR5jelfogó a legjelentősebb, míg a T-helper lymphocytáknál a CXCR4-es. A HIV a megtapadást követően egyesül a sejttel, „levetkőzik” és az RT segítségével az RNS-lánc mellé egy kiegészítő DNS-láncot szintetizál, majd a heteroláncot elhasítja. Ebben a folyamatban átírásonként átlag 1–5 bázispár tévesztés történik, ez a molekuláris alapja a HIV rendkívüli változatosságának. Ezt követően a sejt DNS polimeráza segítségével kettős, víruskódolt DNS-láncot egyesít, amelyet az integráz a sejtmagba „bevisz” és ott integrálja a sejt DNS-állományába. Ezt az állapotot latens fertőzésnek nevezzük. A vírus eredetű DNS-láncról azonnal, vagy egy későbbi időpontban RNS-kópiák készülnek, amelyek a sejt riboszómáin mRNS-ként a vírus eredetű fehérjék transzlációjában vesznekrészt, illetve a termelődő vírusok részei lesznek. A vírusfehérjék egy része úgynevezett poliprotein formájában készül el. A vírus alkotórészeinek összerendeződése és a sejtből történő távozása után a virális proteáz enzim feldarabolja a poliproteint és kialakul a fertőző, végleges HIV-virion.

A világjárvány

Az Egyesült Nemzetek Közös HIV/AIDS programja, a UNAIDS becslése szerint ma a világon 42 millió ember él HIV/AIDS-szel, 2004-ben az új fertőzések becsült száma 6 millió volt és 5 millióan haltak meg, a halottak kumulatív száma mintegy 40 millió volt. A HIV/AIDS esetek több mint háromnegyede, az új fertőzések több mint nyolcvan százaléka a fejlődő országokban van, ahol a fertőzöttek több mint tíz százaléka, a betegek és a halottak mintegy negyede fertőzötten született csecsemő. A járvány képe és alakulása jelentősen különbözik az egyes földrajzi régiókban.

A járvány kezdete: Afrika Szaharától délre fekvő területe

Mai ismereteink szerint a HIV/AIDS járvány Középnyugat-Afrikából indult, de egyes nyugat- és dél-afrikai országokban a fertőzöttség aránya már jelentősen nagyobb. Az UNAIDS becsült adatai szerint 28 millióra tehető a HIV/AIDS esetek eddigi száma és ezek fele nő. A fertőzés fő terjedési módja heteroszexuális és vertikális (anya-csecsemő).

A második hullám: Észak-Amerika, Nyugat-Európa, Dél-Amerika, Ausztrália

Észak-Amerika, beleértve az USA-t, Nyugat-Európa és Ausztrália HIV/AIDS járványa látványosan mérséklődött, elsősorban az AIDS-esetek és halálozások száma csökkent gyorsan, éppen a hatékony kezelés hatására. A korábban több mint 80%-ban homoszexuális terjedést mind inkább felváltja az injekciós kábítószer használat (injecting drug user, IDU), elsősorban az USA-ban és Dél-Európában, valamint a heteroszexuális terjedés. Az USA-ban a nők, a feketék és spanyol ajkúak között növekedett a HIV-fertőzés aránya. Észak-Amerikában jelenleg 940 ezren élnek HIV/AIDS-szel, Nyugat-Európában 560 ezren ésAusztráliában 15 ezren. Latin-Amerikában 1,5 millióra becsült a HIV/AIDS esetek száma.

A harmadik hullám: Dél-, Délkelet-Ázsia

A járvány ezen a területen csaknem 10 évvel később indult, lényegében a nyolcvanas évek végén. Ma ebben a régióban a HIV/AIDS esetek száma mintegy 7 millió, elsősorban India, Myranmar, Kambodzsa, Thaiföld és Kína Jünnan tartománya érintettek. A fertőzésre jellemző a heteroszexuális átvitel, amelyért elsősorban a prostitúció, a szex-ipar felelős, valamint az injekciós kábítószer használata.

A járvány negyedik hulláma: Kelet-Európa

Kelet-Európában a kilencvenes évek közepétől hatalmas HIV-járvány bontakozott ki. Mára kétmillióra becsülik a HIV-fertőzöttek számát Ukrajnában, Moldáviában, Fehéroroszországban és Oroszországban. A járvány „motorja” az IDU és részben a heteroszexuális terjedés, amely a szex-iparhoz kapcsolódik. A dinamikára jellemző, hogy évente megkettőződik a HIV-fertőzések száma.

Közép-Európa és hazánk

Közép-Európában viszonylag kevés esetet rögzítettek. Hazánkban, Csehországban, Szlovákiában a homoszexuális terjedés az elsődleges; Lengyelországban, Szlovéniában, Horvátországban már jelentős az IDU-s terjedési mód is. Különleges helyzetet foglal el Románia, ahol több mint 4000 gyermek egészségügyi beavatkozással fertőződött a nyolcvanas évek második felében.

Magyarországon az első HIV-fertőzéseket 1985-ben ismerték fel, azóta a nyilvántartott HIV-fertőzések száma meghaladja az 1500-at, a becsült fertőzések száma 3000-re tehető. 1986-ban diagnosztizálták az első AIDS-beteget, azóta számuk 565-re nőtt, és háromszázan haltak meg AIDS szövődményben. A hazai járvány jellemzői: elsősorban a homoszexuálisok között terjed, de a heteroszexuális úton fertőzöttek száma is nő, néhányan injekciós kábítószer használatakor fertőződtek.

A HIV-fertőzés terjedése

A HIV-fertőzött személyek vére, ondó- illetve hüvelyváladéka tartalmaz fertőző mennyiségű viriont, illetve fertőzött perifériás mononukleáris fehérvérsejtet. Azokban a periódusokban, amikor a fertőzött vírus mennyisége kiemelkedően nagy, a fertőzés nagyon korai szakaszában (viraemiás stádium) és a késői, AIDS-stádiumban, a fertőzés átvitelének valószínűsége nagyobb. A fertőzés a következő három úton jöhet létre:

Szexuális aktus során, ha az egyik fél fertőzött, a fertőzés valószínűsége 1:200–300, a nők fogékonyabbak. A világjárványban a heteroszexuális átvitel a jellemző, a fertőzések több mint háromnegyede ilyen úton jött létre, a homoszexuális fertőzési mód elsősorban Észak-Amerikában, Nyugat- és Közép-Európában fordul elő.

Vér és vérkészítmények útján. A transzfúzió Észak-Amerikában, Európában, így hazánkban is biztonságos, a donorok HIV-szűrését rendszeresen végzik. Egyes országokban, elsősorban Afrikában ilyen vizsgálatokra nem kerül sor, és a véradók között gyakran fordul elő HIV-fertőzött. A vérkészítményeket, pl. véralvadási faktorokat a gyártás folyamán biztonságos plazmából készítik és a terméket utólag vírusinaktiválják. Az egészségügyi dolgozók HIV-fertőzésének valószínűsége tű, éles eszköz okozta sérülés során minimális, de valós kockázat. A kábítószert intravénásan használók között a vérrel szennyezett tű, fecskendő cseréje nagy HIV-fertőzési kockázat, és sok esetben ez a fő oka a HIV-fertőzés gyors terjedésének egyes országokban, pl.Spanyolország, Olaszország, Ukrajna.

Vertikális átvitel. HIV-fertőzött anyáról csecsemőjére, a fertőzés leggyakrabban a perinatalis periódusban, ritkábban intrauterin jön létre, a szoptatás további fertőzési kockázatot jelent. A HIV-fertőzés átvitelének kockázata 20–33%. A világjárványban minden tizedik fertőzés vertikális átvitel útján jön létre.

A HIV-fertőzés természetes lefolyása

A HIV-fertőzést követően a HIV replikációja a helyi nyirokszervekben a CD4 jelfogót hordozó T-lymphocytákban megy végbe, amelyet generalizált nyirokszöveti fertőzés és viraemia követ. A HIV-viriont termelő lymphocyták átlagéletkora másfél napra csökken. Az immunrendszer aktivációjának eredményeként HIV-ellenes antitestek, citotoxikus T-sejtek termelődnek, amelyek hatására csökken a HIV-viraemia mértéke. A naponta termelődő virionok száma bizonyos mértékig arányos a HIV-betegség progressziójával, minél nagyobb a szám (átlagosan 1–10×109), annál gyorsabb az előrehaladás.

Elsődleges vagy akut HIV-tünetegyütes

A HIV-fertőzést követő 3–6 héten belül jelentkezik. Legjellemzőbb tünetei: láz, átmeneti nyirokcsomó-megnagyobbodás, fáradékonyság, rossz közérzet, izomfájdalom. Gyakran kíséri maculopapulosus bőrkiütés. Ritkán meningitis, meningoencephalitis is társul az akut tünetekhez, amelyek általában egy-két hét alatt spontán megszűnnek.

Krónikus tünetmentes HIV-betegség

A HIV-betegségnek semmilyen klinikai tünete sincs, az immunrendszer működése kielégítő, azonban a HIV-replikáció változatlan mértékben folyik, az immunrendszer állapotát jellemző CD4+ lymphocyták száma fokozatosan csökken. Ez az állapot 3–8 évig tart.

Tünetes HIV-betegség

A HIV-replikáció hatására az immunrendszer fokozatosan gyengül, generalizált tartós lymphadenopathia alakul ki, néhány tünet, pl. soor, zoster, oral hairy leukoplakia, felhívhatja a figyelmet a HIV-betegségre. Ez a stádium 2-3 évig tart.

Kifejlett HIV-betegség vagy AIDS-stádium

A súlyos immunhiányos állapot következtében ún. AIDS indikátor betegségek lépnek fel (opportunista fertőzés vagy tumor). Átlagos időtartama hat hónap-két év, amelyet a halál követ. A HIV-fertőzés CDC esetkategóriáit és az AIDS-re utaló betegségeket a 3.10. és 3.11. táblázat foglalja össze.

3.10. táblázat - 3.10. táblázat. Betegségkategóriák (Center for Disease Control Atlanta, USA)

Klinikai kategóriák

CD4+ sejt kategóriák

A

Tünetmentes, PGL

Akut

B

Tünetes**

(nem A, nem C)

C*

AIDS-jelző feltételek

1. > 500/μl

(>29%)

A1

B1

C1

2. 200–499/μl

(14–28%)

A2

B2

C2

3. < 200/μl

(< 14%)

A3

B3

C3


* Minden beteg, aki az A3, B3 és C1–C3 kategóriába tartozik, megfelel az AIDS definíciójának. Az A3 és B3 kategóriás betegek Európában nem merítik ki az AIDS definíció feltételeit.

** A tünetes HIV-betegség kategóriára a következő tünetek, betegségek jellemzőek: bacillaris angiomatosis, soor, tartós terápiarezisztens hüvelygombásodás, oral hary leukoplakia, zoster, cervixdysplasia, in situ carcinoma, egy hónapnál tartósabb láz, hasmenés, jelentős fogyás, listeriosis, kismedencei gyulladás, perifériás neuropathia, immunthrombocytopenia.

Megjegyzés: Európában, így hazánkban is csak a CD4+ sejtszám nem AIDS-jelző kritérium, ezért csak a C csoport feltételei szerint diagnosztizáljuk az AIDS-stádiumot.

3.11. táblázat - 3.11. táblázat. AIDS-stádiumot jelző betegségek

AIDS-re utaló betegségek

Candidiasis (nyelőcső, légcső, hörgők, tüdő)

Cervixcarcinoma, invazív*

Coccidioidomycosis*

Cryptococcosis, extrapulmonalis

Cryptosporidiosis, ha egy hónapnál tartósabb hasmenést okoz

Cytomegalovirus-betegség, ha nem máj, lép vagy nyirokcsomó

Herpes simplex, mucocutan, ha egy hónapnál tartósabb, bronchitis, pneumonitis, oesophagitis

Histoplasmosis, extrapulmonalis*

HIV-encephalopathia,* a foglalkozást, mindennapi életet befolyásoló kognitív és motoros funkciók sérülése

HIV-enteropathia,* szándéktalan fogyás (> 10%), hasmenés (tartósabb egy hónapnál), gyengeség, hőemelkedés, láz (egy hónapnál tartósabban)

Isosporidiasis, ha az általa okozott hasmenés hosszabb, mint egy hónap*

Kaposi-sarcoma, 60 évesnél fiatalabb korban

Lymphoma, primer agyi, 60 évesnél fiatalabb korban (ha idősebb 60 évesnél*)

Lymphoma, non-Hodgkin (B-sejtes)

Mycobacterium avium vagy M. kansasi, disszeminált

Mycobacterium tuberculosis disszeminált, extrapulmonalis*

Mycobacterium tuberculosis, tüdő*

Nocardiosis*

Pneumocystis carinii pneumonia

Pneumonia, recidiváló, bakteriális*

Progresszív multifokális leukoencephalopatia

Salmonella septikaemia (non-typhoid), rekurráló

Strongyloidosis, extraintestinalis

Toxoplasmosis, nyirokcsomón kívül szervi lokalizációja


* Csak pozitív HIV-szerológia esetén.

A HIV-fertőzés kórisméje

A HIV-fertőzés kimutatására legalkalmasabb módszerek a HIV-specifikus antitestek vizsgálatán alapulnak. Legelterjedtebbek az ELISA típusú szerológiai vizsgálatok, az aranykolloid színreakción alapuló úgynevezett gyors tesztek és a megerősítő Western blot vizsgálatok.

Kötelező a HIV-szerológia elvégzése prostituáltak szűrővizsgálatában.

Javasolt a HIV-szerológia (lehetőleg tájékoztatás után, a beteg beleegyezésével): aktív nemi betegségben, HIV-fertőzött szexuális partnereiben, generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás, tartós, mással nem magyarázható láz, hasmenés, fogyás, oral hairy leukoplakia, fiatalkorban zoster, soor, aktív tuberculosis, más opportunista fertőzések, Kaposi-sarcoma fennállása esetén.

HIV-specifikus RNS minőségi és mennyiségi vizsgálatára többféle géntechnikai módszer áll rendelkezésre, amelyek közül a polimeráz láncreakciókon (PCR) alapulók a legelterjedtebbek. A HIV-RNS mennyiségi vizsgálata a HIV-betegség progressziójának, valamint az antiretrovirális kezelés hatékonyságának mérésére szolgál.

Immunológiai vizsgálatok az immunrendszer állapotának jellemzésére szolgáló CD4+ receptor lymphocyták számát határozzák meg.

HIV genotípus meghatározás során a klinikai gyakorlatban az RT és P génszekvencia meghatározására kerül sor, amelynek segítségével az elsődleges, vagy a gyógyszeres kezelés hatására kialakult másodlagos rezisztencia határozható meg.

A HIV-betegség kezelése

A vizsgálatoknak meg kell határoznia, hogy a HIV-fertőzött a betegség mely stádiumában van, milyen mértékű az immunrendszer károsodása, szükséges-e gyógyszeres kezelés. Ezen túl életmódbeli változtatásokat, alkalmazkodási módszereket kell javasolnunk.

A HIV/AIDS betegek antiretrovirális kezelését hazánkban egy centrumban végzik, a Fővárosi Önkormányzat Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézetben.

A kezelés céljai és elvei

A kilencvenes évek közepétől alkalmazott összetett antiretrovirális kezelés (highly active antiretroviral treatment, HAART) hatására jelentősen megváltozott a HIV/AIDS betegség lefolyása. Bevezetésével ötödére-tizedére csökkent a megbetegedés és a halandóság. Becslések szerint a HAART hatására 30–35 évvel hosszabbodik meg a jó életminőségű átlagos túlélési idő. Mai ismereteink szerint nincs olyan gyógyszer, amellyel tökéletesen és tartósan gátolni lehetne a HIV replikációját. Mivel a HIV-fertőzés korai időszakában hosszú élettartamú memóriasejtek is fertőződnek, a vírus eradikációja sem lehetséges. A kezelés célja az, hogy megfelelő antiretrovirális gyógyszer-kombinációval a lehető legteljesebb mértékben csökkentsük a HIV replikációját.

A kezelés klinikai célja az élet meghosszabbítása mellett a jó életminőség elérése és fenntartása. Ez utóbbi nem csupán az AIDS szövődményeinek, opportunista fertőzéseknek, daganatoknak a megelőzését jelenti, hanem az antiretrovirális kezelés okozta rövid és hosszú távú mellékhatások megelőzését és gyógyítását is magába foglalja.

A kezelés virológiai célja, a vírusmennyiség lehető legnagyobb és tartós csökkentése lehetőség szerint a méréshatár alá. Ennek eredményeként megáll a betegség progressziója és segít megelőzni, vagy késleltetni a rezisztencia kialakulását.

Immunológiai célja az immunrendszer mennyiségi (normális CD4+ sejtszám) és minőségi (kórokozó-specifikus immunválasz) helyreállítása.

Terápiás célja a gyógyszerek racionális kombinálása, szükség szerinti cseréje azért, hogy a kezelési célok minél tökéletesebben elérhetők legyenek, továbbá hogy megmaradjanak további kezelési lehetőségek, csökkenjen a gyógyszerek toxicitása, mellékhatása, és maximalizálható legyen a kezelési együttműködés.

Epidemiológiai cél a HIV-fertőzés átvitelének csökkentése.

Antiretrovirális gyógyszerek

Az egyes hatástani csoportokba tartozó gyógyszereket a 3.12. táblázat sorolja fel.

3.12. táblázat - 3.12. táblázat. Antiretrovirális gyógyszerek

Név

Védett név

Ajánlott dózis

Nukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)

Zidovudin, ZDV

Didanozin, DDI

Lamivudin, 3TC

Stavudin, D4T

Abacavir, ABC

Tenofovir, TDF

Emtricitabin, FTC

Retrovir

Videx

Epivir

Zerit

Ziagen

Viread

Emtriva

2×250 mg, 3×100–200 mg

1×250 vagy 400 mg

2×150 vagy 1×300 mg

2×30 vagy 40 mg

2×300 mg

1×300 mg

1×200 mg

Fix kombinációk

ZDV + 3TC

ABC + 3TC

ZDV + 3TC + ABC

TDF + FTC

EFV + TDF + FTC

Combivir

Kivexa

Trizivir

Truvada

Atripla

2×l tabl. (300 + 150 mg)

1×1 (600 + 300 mg)

2×300 + 150 + 300 mg

1×300 + 200 mg

1×600 + 300 + 200 mg

Proteázinhibitorok (PI)

Saquinavir, SQV

Invirase

2×600–1000 mg/2–100 mg RTV1

Ritonavir, RTV

2×600 mg

Norvir

Indinavir, IDV

Nelfinavir, NFV

Lopinavir/ritonavir

Fosamprenavir, FPV

Atazanavir, ATV

Darunavir, TMC114

Tipranavir, TPV

Crixivan

Viracept

Ka létra

Telzir

Reyataz

Prezista

Aptivus

2×600–800 mg/2×100 mg RTV1

3×750 vagy 2×12 500 mg

2×300/100–400/133 mg

2×700 mg/2×100 mg RTV1

1×400 mg, 1×300 mg/2×100 mg RTV2

2×600 mg/2×100 mg RTV1

2×500 mg/2×200 mg RTV1

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)

Efavirenz, EFV

Stocrin

1×600 mg

Nevirapin, NVP

Viramune

2×200 vagy 1×400 mg

Etravirin, TMC125

Intelence

2×200 mg

Delavirdin, DLV

Rescriptor2

3×400 mg

Egyesülésgátló (FI)

Fuzeon

2×90 mg subcutan injekció

Enfuvirtiv

CCR5 koreceptorgátló

Maravirok

Celsentri

2×300 mg (2×150, ill. 2×600 mg)

Integrázgátló (II)

Raltegravir

Isentress

2×400 mg


Megjegyzés: 1. 100–200 mg ritonavir kedvező farmakokinetikai hatással van a vele együtt adott PI-re. 2. Európában nem regisztrálták.

• Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

A nukleozidanalógok a HIV-fertőzött sejtekben trifoszforilálódnak és a vírus aktív reverz transzkriptázához kapcsolódva gátolják annak működését, valamint terminálják az enzim által szintetizált hetero- (RNS-DNS) láncban a készülő DNS-láncot, mivel e vegyületeknek nincs olyan kötőhelyük, amely a DNS-lánc további polimerizációját lehetővé tenné. Ebbe a csoportba tartoznak a leggyakrabban és legrégebben használt antiretrovirális gyógyszerek. A csoportra jellemző az, hogy csupán mérsékelten tudják csökkenteni a vírusreplikációt (tizedére-századára).

Csoportspecifikus mellékhatásaik. A mitochondriumokban sejtosztódástól független DNS-szintézis folyik, amelyet elsősorban a sejt energiaigénye határoz meg. A mitochondriumok saját DNS-polimerázzal rendelkeznek, amelyek közül a gamma-DNS-polimeráz működését az NRTI-k gátolják. Emiatt mitochondrium-kóros működése és energiahiány alakul ki a sejtben. A mitochondrium-toxicitáshoz kapcsolható elváltozások a myelopathia, myopathia, perifériás neuropathia, pancreatitis, zsírmáj, tejsavas acidosis. Újabb adatok szerint feltehetően szerepet játszik a proteázinhibitorok okozta lipodystrophia kialakulásában is.

• Proteázinhibitorok (PI-k)

Ez az a vegyületcsoport, amely jelentősen megváltoztatta a HIV-betegség kezelési lehetőségeit. A HIV-proteáz az az enzim, amely a keletkező HIV-virion gag-pol poliproteinjét virális enzimekre és struktúrfehérjékre hasítja, amely után a virion fertőzőképessé válik. A peptid, illetve peptidszerű vegyületek a proteáz enzim aktív helyéhez kötődve annak működését gátolják. Így a keletkezett HIV-virionok nem tudnak újabb sejteket megfertőzni. Viszonylag atoxikus vegyületek, azonban éppen metabolizációjuk miatt jelentős gyógyszer-interakciós hatásúak, elsősorban a ritonavir kifejezetten bénítja mind a P-glikoproteinek, mind a CYP 3A4 izoenzim aktivitását.

Csoportspecifikus mellékhatások. Krónikus mellékhatásaik közül a lipodystrophia a leggyakoribb, növekedett szérumkoleszterin- és -trigliceridszintekkel, a zsírszövet átrendeződésével (az arcról, végtagokról a zsír a hasi régióba kerül), esetenként bölénypúp kialakulásával kísérve, valamint hyperbilirubinaemia, inzulinfüggő diabetes mellitus, haemolyticus anaemia, májkárosodás, ketoacidosis a legjellemzőbb elváltozások. Újabban adatok gyűlnek arról, hogy növelhetik a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát.

• Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Az antiretrovirális vegyületek új csoportja. Különböző kémiai szerkezetűek, közös jellemzőjük, hogy nagy affinitással kötődnek a HIV-1 reverz transzkriptáz enzimhez, annak katalitikus régiójában konformációváltozást hoznak létre, és gátolják működését. Hátrányuk, hogy genetikai küszöbük kicsi, egyetlen HIV RT mutáció hatására az egész csoporttal szemben érzékenység alakul ki. A nukleozidanalógokkal additíven, illetve szinergista módon hatnak.

Csoportspecifikus mellékhatások. Közös jellemzőjük hyperszenzitív bőrkiütés, amely az esetek mintegy 5%-ában a kezelés felfüggesztését teszi indokolttá. Ritkán súlyos Stevens–Johnson-szindróma, gyógyszer okozta láz, reverzibilis májkárosodás is része lehet a reakciónak.

• Belépésgátló (Entry inhibitorok)

Olyan új hatástani csoportú gyógyszerek tartoznak a csoportba, amelyek gátolják a HIV bejutását a fogékony sejtekbe, az alábbi két alcsoport különíthető el.

• Egyesülésgátló (FI)

Új hatásmechanizmusú vegyületcsoport, amelynek jelenleg egy tagja vált gyógyszerré, a polipeptid T-20. A HIV a megfelelő CD4+ receptorú és CCRC5 vagy CCXC4 koreceptorú sejthez kötődve a felületi fehérjéin jelentős konformációs változást okoz, és ezek eredményeként egyesül a sejttel és megfertőzi azt. A T-20 poliprotein a gp41 HR1 régiójához kötődve gátolja a konformációváltozásokat és ezzel megakadályozza a vírus bejutását a sejtbe. Az egyesülésgátlók előnye, hogy a vírusokban korábban kialakult NRTI, NNRTI vagy PI rezisztencia nem befolyásolja hatékonyságukat. Tizedére-századára csökkentik a vírusreplikációt. A helyi, injekciós reakciókon kívül általános mellékhatások ritkák.

• CCR5-gátló

A felületi gp120 fehérje határozza meg azt, hogy a HIV sejtbe jutásához a CD4 receptor mellett melyik koreceptort használja. A fertőzés korai szakában a CCR5 használata jellemző, a maravirok, a csoport törzskönyvezett tagja képes blokkolni, mintegy századára csökkentve a vírus replikációs rátáját. A gyógyszer hatástalan az ún. mixed/dual, illetve CXCR4 tróp HIV ellen.

• Integráz-gátló (II)

Az integráz HIV által kódolt enzim, amely a vírusreplikációhoz szükséges. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-genom beépülését a gazdasejt genomjába. A raltegravir az integráz DNS-transzfer lépésének gátlója, az integráz katalitikus aktivitását gátolja. Ha a HIV-genom nem képes beépülni, akkor nem tudja az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

A kezelés javallata

A HIV-fertőzöttnek készen kell állnia a kezelésre, elsősorban pszichésen. A kezelés időpontjának megválasztásában elsősorban a CD4+ sejtszámnak van jelentősége. A HIV-RNS kópiaszám inkább a választandó kombinációban játszik szerepet. Minden előrehaladt immunhiányos állapotú tünetes HIV-fertőzött betegnek, akinek a CD4 sejtszáma kisebb 200/µl-nél, akinek aktív opportunista betegsége vagy daganata van, haladéktalanul el kell kezdeni a kezelését.

A kombinált antiretrovirális kezelés (angol betűszója: HAART) hatására drámaian csökken az AIDS-hez kapcsolódó halálozások és szövődmények száma. A kezdő HAART-kezelésnek személyre szólónak kell lennie, hogy a leghatékonyabb legyen, figyelembe véve a beteg tűrőképességét, kezelési együttműködését, csökkentse a hosszú távú mellékhatást, és elkerülje a káros gyógyszerkölcsönhatásokat. A hatásos gyógyszer-kombinációkat, a mellékhatások kezelését, a kombinációváltásokat nagy nemzetközi klinikai vizsgálatok eredményein alapuló kezelési útmutatók szabályozzák. A javasolt kombináció két nukleozidanalóg (2NRTI) és egy nem nukleozid analóg (NNRTI), vagy 2NRTI és egy proteáz inhibitor (PI) együtt adása. A PI-k farmakokinetikája jelentősen javul, ha kis mennyiségű ritonavirrel együtt adjuk („boosted” PI, vagy PI/r). Gyógyszerrezisztens HIV-mutáns megjelenésekor kötelező a kezelésváltás, ez azonban kevésbé hatékony.

Az antiretrovirális kezelés hatékonyságának ellenőrzése

A kezelt betegek rendszeres orvosi és laboratóriumi ellenőrzése a kezelés része. Az immunrendszer állapotától függően havonta-három havonta orvosi vizsgálat, vérkép, vérkémia, beleértve a vérzsírokat is, immunológiai vizsgálatok elvégzése javasolt. A kombináció hatékonyságától függően négy-hat havonta HIV-RNS kópiaszám meghatározást is el kell végeznünk, illetve szükség szerint gyakrabban. Az egyes gyógyszerek hosszú távú mellékhatásait gondosan, a betegek bevonásával kell értékelnünk.

A HIV-fertőzés posztexpozíciós megelőzése

Az egészségügyi dolgozók fertőzött vérrel és véres váladékkal szennyezett tű, éles eszköz (pl. szike) sérülése esetén a HIV-fertőzés lehetőségét figyelembe kell vennünk, és szükség esetén antiretrovirális gyógyszerek profilaktikus adását fel kell ajánlani. Az eddigi adatok alapján a fertőzés átvitelének lehetősége csekély, általánosságban véve egyharmad százalék tűsérülés esetén, ép nyálkahártyán keresztül pedig mintegy 1 ezrelék. A sérülés utáni teendőket a 3.13. táblázat foglalja össze.

3.13. táblázat - 3.13. táblázat. Ajánlások HIV-fertőzött vérrel, vagy véres váladékkal történt expozíció esetén

A. Elsődleges ellátás

a) Percutan sérüléskor sebdezinficiálás, lehetőség szerint ne nyomkodjuk, de hagyjuk a spontán vérzést

b) Ép bőrre, nyálkahártyára került vért minél előbb el kell távolítani

B. Meg kell határozni az expozíció mértékét

a) Ép bőr esetében nincs szükség profilaxisra

b) Sérült bőr, nyálkahártya

1. Kis mennyiség – minimális kockázat (K1)

2. Nagyobb mennyiség – kockázat (K2)

c) Percutan sérülés

1. Felületes, lumen nélküli tűvel – kockázat (K2)

2. Mély sérülés, nagy lumenű tűvel, látható mennyiségű vérrel – nagy kockázat (K3)

C. Meg kell határozni az expozíció HIV-státusát

a) HIV-negatív – nincs szükség profilaxisra

b) HIV-pozitív

1. Tünetmentes HIV-fertőzött, nagy CD4+ szám, kis vírusmennyiség (antiretrovirális kezelésben részesül) – csökkent kockázat (H1)

2. Tünetes, AIDS-stádium, akut fertőzés – fokozott kockázat (H2)

c) HIV-státus ismeretlen – ismeretlen kockázat, ha lehet, tisztázni kell a beteg HIV-státusát

D. A HIV-fertőzés kockázatának értékelése, posztexpozíciós profilaxis

Az expozíció mértéke

Expozíció HIV-státusa

Ajánlás

K1

K1

K2

K2

K3

H1 kicsi

H2 nagy

H1 kicsi

H2 nagy

H1 vagy H2

Esetleg szóba jön ZDV+3TC, toxicitás

Ajánlott ZDV+3TC profilaxis

Ajánlott ZDV+3TC profilaxis

Feltétlen ajánlott, ZDV+3TC+indinavir vagy nelfinavir


A posztexpozíciós profilaxist, az expozíciót követő 2–4 órán belül el kell kezdeni, de legkésőbb 24–48 órán belül. Ezt követően a profilaxis hatékonysága kérdéses. A profilaktikus kezelés ideje 4–6 hét.

Az AIDS szövődményei

A HIV hatására kialakult immunhiányos állapotban számos súlyos, az életet veszélyeztető fertőzéses és daganatos szövődmény társulhat a HIV-betegséghez.

Opportunista fertőzések

Közös néven azokat a fertőzéses kórképeket soroljuk ide, amelyek a HIV-betegség hiány stádiumában (AIDS) jelentkeznek, és súlyos, a beteg életét közvetlenül veszélyeztető formában zajlanak. A kórokozókra az a jellemző, hogy immunkompetens személyekben csupán enyhe, vagy szubklinikus formában zajlanak. Az AIDS stádiumban két úton alakulhat ki az opportunista fertőzés/betegség: a) külső forrásból, ilyenek a Candida spp., a Mycobacterium avium komplex, az egyes Enterobacter-fertőzések, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter jejuni stb., b) korábban lezajlott fertőzés reaktivációjából, mint CMV, HSV, Pneumocystis carinii stb. A következőkben a legfontosabb opportunista fertőzések összefoglalása található.

Pneumocystis carinii pneumonia (PCP). Ez az a betegség, amely az amerikai homoszexuálisok körében felhívta a figyelmet a szerzett immunhiányos tünetegyüttesre, és mind a mai napig egyik leggyakoribb AIDS meghatározó betegség. A PCP általában < 200/µl CD4+ számnál alakul ki, és feltételezhetően a gyermekkorban átvészelt, klinikailag tünetmentes fertőzés reaktiválódásának eredménye. Ritkán más, súlyos T-sejt hiányában (pl. SCID, szervátültetettek) is előfordul.

A PCP leggyakoribb tünete a száraz köhögés, egyre súlyosabb, kezdetben munka, majd nyugalmi dyspnoe, hőemelkedés, láz, fogyás. A tünetek általában 3-4 hét alatt alakulnak ki. Az esetek 90%-ában típusos jel a mellkas-röntgenfelvételen az interstitialis rajzolat bilaterális fokozódása, amely a perihilaris régióból halad a periféria felé, esetenként egy-egy gócos beszűrődéssel. Hosszabb fennállás esetén gyakori a tüdőbullák kialakulása, illetve a spontán pneumothorax. Csökkent a vér oxigéntenziója és szaturációja. Jellegzetesen növekedett az LDH-érték, de ez elsősorban a kezelés hatékonyságának nyomon követésére használható. A betegség kórisméjéhez a kórokozó közvetlen mikroszkópos kimutatása szükséges festett készítményből (Giemsa, toluidin-kék Grochott), amely történhet 5%-os hipertóniás sóoldat inhalálása után indukált köpetből. Ennek érzékenysége 50–60%-os gyakorlott mikrobiológus kezében. A bronchoalveolaris lavage-ból a PC kimutathatósága csaknem 100%-os. Speciális immuncitokémiai festésre, tüdőbiopsziára általában nincs szükség. El kell különíteni tüdőtuberculosistól, CMV pneumonitistől, tüdő Kaposi-sarcomától.

PCP-ben az első választás trimethoprim-sulfamethoxazol, napi 95–120 mg/ttkg dózisban, három részletben. Szulfonamid iránti túlérzékenység, intolerancia a kezelések 10–20%-ában fordul elő, amelyet változó súlyosságú toxicoderma, esetleg Stevens–Johnson-szindróma jelez. Ebben az esetben a választék a pentamidin, napi 3–4 mg/ttkg adagban, lassú infúzióban. Alternatív kezelés lehet clindamycin napi 600–900 mg három részletben iv. és 15 mg Primaquin™ p. os. A kezelés első napjától adott szteroid, 2×50 mg, majd a 6. naptól 50 mg prednisolon csökkenti a mellékhatásokat és a tüdőfibrosis kialakulását. A kezelés kimenetelét a beteg immunhelyzete, a hypoxaemia foka, a gépi lélegeztetés szükségessége és a bakteriális társfertőzések határozzák meg.

Cytomegalovirus (CMV) -betegségek. A felnőtt lakosság CMV-átfertőzöttsége viszonylag gyakori (50– 60%). Az AIDS-t jelző betegségek több mint harmada CMV kórkép. A HIV-betegség természetes lefolyása során, antiretrovirális kezelés nélkül, az AIDS-stádiumban 85%-ban fordul elő CMV-betegség, amelyek közül a retinitis a leggyakoribb. A CMV reaktivációja általában < 50/µl CD4+ sejtszám során következik be. A reaktivációt a CMV viraemia és viruria jelzi, majd a különböző szervekben és szövetekben elhalást okozó gyulladás alakul ki.

A CMV-betegség kórisméje gyakran nem egyszerű. Vannak ugyan olyan elváltozások, mint a chorioretinitis, amelyben a klinikai megjelenés egyértelműen utal a CMV eredetre. A súlyos immunhiányos állapot, és általában korábbi CMV-fertőzésre utaló szeroanamnézis segítik a kórismét. A gyomor-bél rendszer elváltozásaiban a biopszia elvégzése és a szövettani feldolgozás segítenek a kórismézésben (bagolyszemsejtek). Indukciós kezelés: ganciclovir (Cymevene™) 5 mg/ttkg infúzióban napi kétszer, neutropenia esetén foscarnet (Foscavir™) 60 mg/ttkg infúzióban, nyolcóránként, vagy 90 mg/ttkg 12 óránként. Különleges esetekben (pl. rezisztencia) cidofovir (Vistide™) 5 mg/ttkg infúzióban, probeniciddel együtt, hetente egyszer. A kezelés időtartama 2-3 hét.

Fenntartó kezelés, másodlagos profilaxis az indukciós kezelés után következik: valganciclovir (Valcyte™) napi 900 mg. A fenntartó kezelés felfüggeszthető, ha a beteg CD4+ sejtszáma legalább három hónapon át több mint 150 sejt/µl, gondos szemészeti ellenőrzés mellett.

Progresszív többgócú (multifokális) leukoencepha lopathia (PML). Kórokozója a papovavírusok közé tartozó JC (PML) -vírus, amelynek szeropozitivitása a felnőtt lakosságban több mint 70%-os. Súlyos immunhiányos állapotban aktivizálódik, az AIDS-esetek mintegy 5%-ában. A folyamatot a demyelinisatio jellemzi, jellegzetes az MRI-képe. A progresszív neurológiai tüneteket elsősorban a motoros idegek bénulása, bulbaris paralysis jellemzik, 2–4 hónap alatt halálhoz vezet. Hatékony kezelése nincs, azonban a HAART hatására kialakuló immunrestauráció gyakran a PML javulásához vezet.

Mycobacterium tuberculosis-fertőzés, betegség (tbc). A Mycobacterium tuberculosis ugyan nem tartozik az opportunista kórokozók közé, de a fertőzés lezajlása és gyógyulása szoros összefüggésben van a T-sejtes immunválasszal. A HIV-betegséghez társuló tbc százszor gyakoribb, mint a HIV-vel nem fertőzött lakosságban. Hazánkban a tbc előfordulási gyakorisága a HIV/AIDS betegek között mintegy 10%.

A klinikai képet a sokszínűség jellemzi, és minél kifejezettebb a HIV okozta immunhiány, annál valószínűbb a tbc atípusos megjelenési formája. A lázas HIV/AIDS beteg vizsgálatánál mindig fel kell vetnünk a tbc lehetőségét, és viszont, friss tbc esetén, különösen az atípusos formákban, ajánlatos a HIV szerológiai vizsgálat elvégzése. A kórisméhez a bakteriológiai vizsgálat vezet. Tenyésztést kell végeznünk vérből, biopsziás anyagból, dekontaminált indukált köpetből és bronchoalveolaris lavage-ból. Szükség esetén PCR jön szóba. A tbc elkülönítő kórisméjében minden lázzal, tüdőelváltozással, nyirokcsomó-megnagyobbodással járó fertőzés és daganatos elváltozás (Kaposi-sarcoma, NHL) szóba jön. A HIV/ADS-hez társuló tbc kezelése semmiben sem különbözik a HIV-vel nem fertőzött betegek kezelésétől, azonban a kezelés a féléves időtartam helyett háromnegyed, egyéves. A kezelés célja, hogy a választott gyógyszerösszetétel segítségével a beteg lehetőleg minél rövidebb idő alatt Mycobacterium-mentessé váljon.

Disszeminált Mycobacterium avium komplex fertőzés. Az AIDS-hez társult disszeminált Mycobacterium avium komplex (MAC-) fertőzés az egyik legfontosabb és súlyosabb opportunista fertőzés, amely elsősorban az AIDS végstádiumában, előrehaladt immunhiányos állapotban (CD4+ sejtszám < 100/µl) jelentkezik, az esetek mintegy harmadában-felében. A kórokozó ubiquiter föld és víz szaprofita, általában a gyomor-bél rendszeren keresztül kerül a szervezetbe. A klinikai tünetek közül a láz, a sorvadás, súlyos fáradékonyság, hasmenés, vérszegénység, neutropenia, valamint szervi elváltozások, pl. máj-, vesekárosodás a legjellegzetesebbek. A kombinált antiretrovirális kezeléssel megjelentek a nem disszeminált, szervre lokalizált MAC-fertőzések visceralis vagy bőr alatti krónikus tályog formájában. A laboratóriumi diagnosztikában a hemokultúra nyújt segítséget. A kezelésben az ethambutol, új makrolidok, és fluorokinolonok együttes adása hatásos.

Toxoplasmosis. A Toxoplasma gondii okozta toxoplasmosis a leggyakoribb opportunista protozoonbetegség. Típusosan korábbi szubklinikus fertőzés reaktivációjaként jelentkezik általában előrehaladt HIV-betegségben (CD4+ sejtszám < 100/µl). A lakosság átfertőzöttsége különböző, Európában, Afrikában 10–40%, Észak-Amerikában 5–10%. A rendszeres PCP profilaxis bevezetésével (trimethoprim + sulfamethoxazol), amely részben hatékony a Toxoplasma ellen is, jelentősen csökkent a HIV-betegséghez társuló Toxoplasma okozta szövődmények száma. Toxoplasma-encephalitis (TE) a leggyakoribb szövődmény, amelyet láz, fejfájás kíséretében kialakuló neurológiai góctünetek, zavartság, görcs jellemez, amelyet többszörös agytályogok okoznak. Toxoplasma-antitest pozitivitás mellett a kontrasztanyagos koponya-CT kórjelző értékű.

Kezelésében a sulfadiazin és pyrimethamin kombináció az első választás, 4×2 g, illetve 50 mg naponta, 25 mg Ca-folinát kiegészítéssel. A TE általában 5–10 napos kezelés után javul, mind a klinikai kép, mint a CT-lelet, és két-három hetes kezelést követően fenntartó kezelésre lehet áttérni, 4×500 mg sulfadiazin és 25 mg pyrimethamin, amelyet a betegnek élete végéig kell szedni, vagy addig, amíg a HAART hatására nem indul meg jelentős immunhelyreállítás. Súlyos állapotokban a kezdeti időszakban nem fajlagos szupportív kezelésre, dehidrálásra is szükség lehet.

Cryptococcosis. Az ubiquiter kórokozó a Cryptococcus neoformans a mérsékelt égövön is előfordul, azonban Afrikában gyakoribb. A HIV lefolyása során az esetek 5%-ában okoz betegséget. A belélegzett kórokozó az orrgaratban kolonizálódik, majd szétterjed.

Leggyakrabban szubakut meningoencephalitistokoz, lázzal, meningealis tünetekkel, fejfájással, hányással, fénykerüléssel, nyakmerevséggel, esetenként letargiával, magatartás-változással. A liquorban gyakran kimutatható a kórokozó. A HIV-hez társult cryptococcosis kórisméje a vérben kimutatható Cryptococcus poliszacharid antigén vizsgálatán alapul, bár gyakran a tenyésztés is pozitív. A kezelésben az első választás az amphotericin B (0,75 mg/ttkg/nap infúzióban) két hétig, hatékony lehet azonban fluconazol 400–600 mg/nap intravénásan is. A tünetek gyógyulása után feltétlen indokolt fenntartó kezelés, amelyre napi 200 mg fluconazol adása javasolt.

Immunhelyreállítás tünetegyüttes. Egyes opportunista fertőzésekhez társuló, az eredeti betegség tüneteit súlyosbító gyulladásos szövődmény. Akkor alakul ki jellemzően, ha az opportunista fertőzés kezelésével egy időben, vagy még a kezelés alatt kell a beteg összetett antiretrovirális (HAART) kezelését elkezdenünk, például a nagyon kevés CD4+ sejtszám miatt. A HAART-kezelés hatására gyors immunhelyreállítás alakulhat ki, nő a CD4+ sejtek száma, amelyhez súlyos kóros citokinszabályozás, tumornecrosis faktor- és IL-6-termelés járul. A HAART-kezelés harmadik-hatodik hetében lép fel, magas lázzal, az opportunista fertőzés tüneteinek romlásával, életet veszélyeztető szövődmények kialakulásával.

Leggyakrabban Mycobacterium okozta betegségekhez (M. tuberculosis, M. avium komplex), illetve CMV-retinitishez társul, de kialakulhat PCP, cryptococcosis, toxoplasmosis szövődményeként is. Gyakran diagnosztikus nehézséget jelent annak az elkülönítése, hogy az opportunista betegség kezelése, a rezisztencia, vagy az immunhelyreállítás tünetegyüttes vezetett-e a beteg állapotának rosszabbodásához. A specifikus kezelés folytatása mellett nem szteroidok, illetve közepes adagú szteroid adása az esetek többségében elegendő a gyulladásos tünetek csökkentésére. A HAART átmeneti felfüggesztése csak kivételes esetekben szükséges.

Bakteriális fertőzések. Szemben a HIV-betegséghez társuló jellegzetes, és gyakran AIDS-indikátor betegségként számon tartott vírusok, paraziták és gombák okozta betegségekkel, a bakteriális fertőzések kevésbé jellegzetesek. A gyakori, közönséges baktériumok mint Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Salmonella speciesek okozta megbetegedésekre jellemző, hogy súlyos, gyakran életet veszélyeztető betegségként zajlanak. Baktériumok okozta tüdőgyulladások hatszor gyakoribbak HIV-betegségben, mint az átlagos lakosságban.

Hepatitis B és C vírus társfertőzések. A HBV- és HCV-társfertőzések gyakoriak a HIV-betegségben, a HBV aránya nagy a homoszexuálisok és haemophiliások körében, míg a HCV gyakran fordul elő az injekciós droghasználók és haemophiliásak között. A HIV-betegség lefolyását általában nem befolyásolják, de a HIV okozta immunhiány nagyobb HBV, illetve HCV viraemiával jár, mint a HIV-vel nem fertőzött lakosságban, így nő a fertőzőképességük és a hepatitisvírusok vertikális átvitelének a kockázata. A HBV okozta krónikus hepatitis klinikai lefolyását a társfertőzés nem befolyásolja. A HBV replikációját egyes nukleozidanalógok, így a lamivudin, az abacavir és a famciclovir gátolják. HIV/HCV kettős fertőzés az utóbbi lefolyását megrövidíti, az átlagosan 15–20 év alatt megjelenő, a cirrhosis és májcarcinoma kialakulását átlagosan 10 évre rövidíti. A HCV gyógyszeres replikáció gátlása kevésbé sikeres, ribavirin, interferon-α együttes adása az esetek 40%-ában tartós remissziót eredményezhet.

Opportunista fertőzések megelőzése

A HIV/AIDS betegek kezelésében, az életminőség és túlélés javításában az első áttörést az opportunista fertőzések megelőzésére alkalmazott kemoprofilaxis bevezetése jelentette.

A fertőzések megelőzésének lehetőségeit a 3.14. táblázat tartalmazza.

3.14. táblázat - 3.14. táblázat. Opportunista fertőzések megelőzése

Kórokozó, betegség

Betegek

Első választék

Egyéb lehetőségek

1. Kifejezetten ajánlott

Pneumocystis carinii pneumonia

CD4+ < 200 sejt/mm3 vagy korábbi PCP

trimethoprim-sulfamethoxazol másnaponta 2 tbl.

dapson 100 mg/nap

dapson 50 mg/nap + pyrimethamin 50 mg/hét

pentamidin 300 mg/hó

Toxoplasma gondii

CD4+ < 150 sejt/mm3 és anti-toxoplasma IgG pozitivitás

trimethoprim-sulfamethoxazol másnaponta 2 tbl.

dapson 50 mg/nap + pyrimethamin 50 mg/hét + leucovorin 25 mg/hét

Mycobacterium tuberculosis

pozitív PPD reakció, aktív tbc-s kontaktus

izoniazid 300 mg + pyridoxin 50 mg, egy évig

rifampicin 600 mg + pyrazinamid 20 mg/kg 2 hó

rifampicin 600 mg, heti 2× + pyrazinamid 2000 mg, heti 2×

Mycobacterium avium komplex

CD4+ < 50 sejt/mm3

clarithromycin 500 mg/nap

azithromycin 1200 mg/hét

rifabutin 300 mg/nap

rifabutin 300 mg/nap + azithromycin 1200 mg/hét

Streptococcus pneumoniae

minden beteg

pneumococcusvakcina 0,5 ml, öt évente

Varicella zoster

expozíció és negatív szerológia

aciclovir 800 mg ötször, egy napon át

2. Általában ajánlott

Hepatitis B

negatív HBV szerológia

hepatitis B vakcina 10 μg három adag

Influenza

a betegek többsége

Influenzavakcina 0,5 ml minden ősszel

amantadin 2×100 mg

rimantadin 2×100 mg

3. Elsődleges profilaxis nem ajánlott

Cytomegalovirus

CD4+ < 50 sejt/mm3 és anti-CMV IgG pozitivitás

ganciclovir 3×1 g/nap

mérlegelnünk kell: költség/hatékonyság, hatékonyság/mellékhatás

Bakteriális fertőzések

neutropenia

G-CSF 0,5 mg/nap 3 nap

GM-CSF 0,5 mg/nap 3 nap

Candidiasis

CD4+ < 50 sejt/mm3

fluconazol 100-200 mg/nap

azolrezisztencia kialakulásának veszélye, költség/hatékonyság


A legjobb profilaxis az immunműködés helyreállítása, ezért a hatékony profilaxis feltételezi az immunszuppresszió fokának rendszeres mérését.

Opportunista daganatos megbetegedések

Kaposi-sarcoma. Egyike azon korábban ritka betegségeknek, amelyek felhívták a figyelmet a szerzett immunhiányos tünetegyüttesre. A korábban a homoszexuális HIV-betegeknél gyakori Kaposi-sarcoma (mintegy 20%-ban fordult elő) mára ritkább szövődménnyé vált.

A Kaposi-sarcoma klinikai formája változatos, a néhány jóindulatú, vöröses-barnás, a bőrből kissé kiemelkedő, tömött csomóktól az agresszív, a bőrben csoportosan megjelenő, a bőr alatti szöveteket is érintő, nyirokcsomókat beszűrő, nyirokpangást okozó kiterjedt elváltozásokon át a zsigeri megjelenési formákig, amelyek elsősorban a tüdőt, a gyomor-bél rendszert érintik. Biopsziára általában nincs szükség, a jelenség önmagában kórjelző. A folyamat kiterjedtségétől függően lehet helyi kezelés, lézerrel, fagyasztással, helyileg alkalmazott alfa-interferonnal. Kiterjedt formában csak szisztémás kezelés jön szóba. Előrehaladt HIV-betegségben, kiterjedt Kaposi-sarcoma, zsigeri megjelenés esetén citosztatikus kezelés az első választás, amelyek közül az infúziós liposzomális anthracenszármazékok (doxorubicin, daunorubicin) adják a legjobb eredményeket. A kezelés esélyeit rontja az, ha a Kaposi-sarcomát nyirokpangás, zsigeri megjelenés is kíséri, ha a CD4+ sejtszám < 200/µl és ha egyéb opportunista szövődmények is jelen vannak.

Non-Hodgkin-lymphoma. A HIV-fertőzöttek 3–10%-ában diagnosztizálnak non-Hodgkin-lymphomát (NHL), azonban egyes autopsziás anyagokban mintegy 20%-os gyakorisággal is előfordul. Ez egyben a betegség diagnosztikus nehézségeire is utal. Az utóbbi években, amikor a HAART hatására jelentősen csökkent az AIDS-hez társuló opportunista fertőzések gyakorisága, a non-Hodgkin-lymphomáé változatlan maradt. Létrejöttükben HIV hatására kialakuló immunhiányos állapotnak, a krónikus antigénserkentésnek, a citokin kóros működésének, valamint az EBV társfertőzésnek van szerepe. Ezek hatására az oligoclonalis B-sejtek szaporodnak, amely monoclonalis átalakuláshoz, non-Hodgkin-lymphomakialakulásához vezethet.

Láz, fogyás, vérszegénység a legjellemzőbb tünetek, amelyek azonban más az AIDS-hez társuló betegségben (pl. disszeminált MAC-fertőzés, CMV-betegség stb.) is vezető tünetek lehetnek. A szisztémás non-Hodgkin-lymphomában 30–60%-ban a központi idegrendszer érintettsége is előfordul, míg elsődleges központi idegrendszeri non-Hodgkin-lymphomára az esetek 10%-ában derül fény. A szisztémás non-Hodgkin-lymphoma kezelésében a csökkentett adagú M-BACOD, illetve CHOP összetett kemoterápia adja a legjobb eredményeket. A túlélési idő 4 hónaptól másfél-két évig terjed.

Invazív méhnyakcarcinoma. A HIV-fertőzés hajlamosít méhnyakrák kialakulására is, különösen HPV társfertőzésben. Az invazív forma megelőzésére rendszeres citológiai vizsgálat (félévente) javasolt.

Ismeretlen eredetű láz

Dr. Ludwig Endre

Az ismeretlen eredetű láz (FUO = fever of unknown origin) olyan, legalább 3 hete tartó 38,3 °C-ot meghaladó láz, amelynek okát egyhetes intenzív kórházi kivizsgálással sem sikerül tisztáznunk.

A többnyire „átmeneti” kórisme addig áll fenn, ameddig a láz oka előbb-utóbb kiderül, véglegesen tisztázatlanul csak 20%-uk marad. Ennek megfelelően talán helyesebb lenne fel nem ismert eredetű vagy tisztázatlan eredetű lázról beszélni.

Jelenleg a következő formáit különítjük el:

• klasszikus FUO (38,3 °C-nál magasabb láz, 3 héten keresztül, bizonytalan kórisme 2 napos kórházi vagy 3 ambuláns vizit során végzett vizsgálatok ellenére);

• nosocomialis FUO (38,3 °C-nál magasabb láz akut ellátást igénylő betegnél, amely a kórházi felvételnél még nem állt fenn és ismeretlen a kórisme 3 napos megfelelő kivizsgálás ellenére);

• neutropeniás FUO;

• HIV-hez kapcsolódó FUO.

A klasszikus FUO-val szemben az utóbbi három kategória körülhatárolt klinikai helyzetben jelentkező lázat jelez: a nosocomialis FUO nem felderített nosocomialis fertőzést sejtet és a neutropeniás és AIDS-es betegekben is nehezen felismerhető fertőzésről van szó.

A klasszikus FUO hátterében álló leggyakoribb betegségcsoportok a fertőzések, a rosszindulatú kórképek, és az immun-, autoimmun megbetegedések, ezek adják az összes FUO eset 60–80%-át.

Fertőzéses okok

Tuberculosis. Többnyire extrapulmonalis megjelenési forma, de a tüdőfertőzés kórisméje is késhet, hisz a kenet direkt pozitivitása csak 25–50%-os, a lázat néha csak 4–6 héttel késve követi a radiológiai elváltozás, a tenyésztés pedig 6 hetet vesz igénybe. A PCR megjelenése jelentősen felgyorsíthatja a kórisme megállapítását.

Fertőzéses endocarditis. Minden elhúzódó és tisztázatlan lázas állapotban fel kell merülnie az endocarditis lehetőségének is. Idősekben endocarditis kialakulhat jellemző tünetek nélkül.

Hasüregi tályogok. A képalkotó diagnosztika segítségével ma már könnyebben felismerhetők a diverticulitisek, a Caroli-szindróma vagy perirenalis tályog.

Ritkán macskakarmolási betegség (Bartonella henselae), Whipple-kór (Tropheryma whippelii) lehet a háttérben vagy esetleg tartós hőemelkedést okozó EBV- vagy CMV-fertőzés. A HIV-fertőzés is jelentkezhet tartós lázzal vagy hőemelkedéssel járó klinikai képpel.

Malignus kórképek

Lymphomák, leukaemiák; coloncarcinoma; vesetumor; epe- és májtumorok; áttétet adó bronchus-, illetve emlőcarcinoma.

Immun-, autoimmun betegségek

Nehéz az elkülönítés, hiszen a fajlagos laboratóriumi eredmények sokszor negatívak, jellemző tünetek hiányoznak, és a klinikai kép súlyos fertőzéses kórképre emlékeztethet.

Nehezen felismerhető kórképek még a következők: Still-féle betegség, polyarteritis nodosa, arteritis temporalis, polymyalgia rheumatica, szubakut thyreoiditis.

Az úgynevezett egyéb okok között a következők szerepelhetnek: tüdő microembolisatio, haematoma, sarcoidosis, alkoholos hepatis, Crohn-betegség, mesterséges láz, gyógyszerláz. Ez utóbbi gyakoribb, mint gondolnánk, elsősorban antimikrobás hatású és központi idegrendszerre ható gyógyszerek szedése során jelentkezik.

A fertőzések megelőzése és vakcináció Dr. Mészner Zsófia

A megelőzés lehetőségei és gyakorlata

Aspecifikus megelőzés. A nem specifikus (aspecifikus) megelőzéshez olyan beavatkozásokat, eljárásokat sorolunk, amelyekkel a fertőződés lehetőségét általánosságban kívánjuk elkerülni, illetve csökkenteni.

Legegyszerűbb az alapos, szappanos, vagy egyéb szerrel végzett kézmosás, amellyel a faeco-oralis fertőzések jó része elkerülhető. Testünk tisztán tartása, fogaink, körmeink ápolása, a hajmosás mind ide sorolhatók. Szélsőséges esetekre, kontakt úton átvihető fertőzésekre – pl. tetvesség, ótvar, nemi betegségek – járványügyi előírások is vonatkoznak.

A vér útján átvihető fertőzések (hepatitisvírusok, HIV stb.) megelőzése a sérülés, az állatharapás első ellátásának fontos feladata.

Egyes immunglobulinkészítmények meghatározott körülmények között a szervezet ellenálló képességének, védekező rendszerének erősítésével segíthetnek a fertőződés elkerülésében.

Specifikus megelőzés. A meghatározott fertőzés elleni védekezés történhet gyógyszerrel – ezt nevezzük kemoprofilaxisnak – vagy immunizációrévén, ami a vakcinológia témaköre.

Kemoprofilaxis

Kemoprofilaxistaz expozíciót megelőzően (pl. malária, fertőzött országba történő utazás) vagy azt követően (pl. a környezetben meningococcusfertőzés) alkalmazhatunk. A javallatok száma szűkül, kizárólag olyan esetekre korlátozódik, amikor úgy ítélhető meg, hogy a fertőzés létrejöttének kockázata nagyobb, mint a szer alkalmazásának a kockázata. A leggyakoribb formái a következők:

Kórokozó-specifikus profilaxis. Az ebbe a csoportba sorolható esetek többsége úgynevezett posztexpozíciós profilaxis, azaz ilyenkor a cél a beteg ember környezetében a fertőzés továbbadásának gátlása (3.15. táblázat).

3.15. táblázat - 3.15. táblázat. Kórokozó-specifikus megelőzés

Fertőzés

Megelőzésre ajánlott szer

Megjegyzés

Meningococcusfertőzés

rifampin, ceftriaxon, ciprofloxacin

Terhességben csak ceftriaxon

Haemophilus influenzae b (Hib)

rifampin

A Hib-vakcinák bevezetése óta gyakorlatilag nem fordul elő

Tuberculosis

INH

Pertussis

erythromycin

Világszerte ismét növekvő esetszám

Influenza

Klasszikus: amantadin/rimantadin

Újabbak: neuraminidázgátlók (pl. oseltamivir)

Kevés tapasztalat

Anthrax

ciprofloxacin

Bioterrorista támadás esetén az izolált baktérium rezisztenciájának függvénye

Malária

mefloquin

Regionális különbségek


Kórképspecifikus profilaxis. Ide az egyes kórképek jelenleg elfogadott – esetenként vitatott – kemoprofilaxisát soroljuk. Jellemző, hogy az alkalmazott profilaxis általában több kórokozó ellen irányul (3.16. táblázat).

3.16. táblázat - 3.16. táblázat. Kórkép-specifikus megelőzés

Betegség

Ajánlott szer

Megjegyzés

Húgyúti fertőzés

TMP/SMX, nitrofurantoin esetenként egyéb

Meghatározott betegcsoportokban

Otitis media recidivans/chronica

amoxicillin

Vitatott

Harapott seb

amoxicillin-clavulansav

Rheumás láz

penicillin

Splenectomia/asplenia

penicillin G

cefuroxim

Német ajánlás


„Host” specifikus megelőzés. A 3.17. táblázat az életkor, vagy az immunállapot miatt bizonyos kórokozók által fokozott kockázatnak kitett egyének megelőzését foglalja össze.

3.17. táblázat - 3.17. táblázat. „Host” specifikus megelőzés

Kórokozó

Ajánlott szer

Megjegyzés

B csoportú Streptococcus

intrapartum penicillin/ampicillin

Újszülött sepsisprevenciója

HIV

terhesség alatt azithromycin TMP/SMX

Pneumocystis carinii ellen

Neisseria gonorrhoeae

ceftriaxon/cefotaxim

Gonorrhoeás anya újszülöttje

Treponema pallidum

penicillin G

Syphilises anya újszülöttje


Perioperatív, illetve beavatkozásokhoz kötött profilaxis. A perioperatív profilaxis leggyakrabban a gyomor-bél rendszer megnyitásával járó műtétek alkalmával jön szóba és a műtétet közvetlenül megelőző órákban, egyetlen antibiotikum-dózist jelent. Addig a beavatkozásokhoz kötött profilaxis terén azonban nincs egységes álláspont. Nem ajánlott a fogászati, szájsebészeti, fül-orr-gégészeti beavatkozások többségében, intubáció, bronchoszkópia, endoszkópia vagy katéteres eljárások végzésekor.

Immunizáció-immunprofilaxis

Az immunizáció lehet aktív vagy passzív, attól függően, hogy a kórokozóból származó antigént/antigéneket vagy ellenanyagokat alkalmazunk. Az aktív immunizációra számos formában (élő, gyengített [attenuált], elölt [inaktivált] hasított [split], tok poliszacharid, vagy pl. alegység [subunit]) lehet előállítani antigéneket. A passzív immunzáció során is különböző módon és összetételben (monoclonalis, kevert stb.) szerepelhetnek az ellenanyagok. Az immunizáció eszközei a vakcinák, illetve az egyes immunglobulin (ellenanyag) -készítmények.

Az életkorhoz kötött védőoltásokat rendelet szabályozza. A gyermekek védőoltására 0–14 életév között kerül sor. Vannak azonban választható, nem kötelező védőoltások is gyermekek és felnőttek részére egyaránt.

A fertőző májgyulladás leggyakoribb oka a hepatitis A-vírus (HAV) -fertőzés, amelynek megelőzésére humán gamma-globulin hatékony lehet, ám van lehetőség az aktív immunizációra is, inaktivált HAV-vakcinákkal. Az influenza megelőzésére adott vakcina gyermekeknek és a fokozott kockázatú személyek részére mindenképpen ajánlott, de nem felesleges a megelőzés lehetőségét felajánlani bárkinek, aki ezt igényli.

Közép-Európában fordul elő a világon egyedül a kullancsok terjesztette kullancsvírus-encephalitis, amelynek specifikus gyógyszere nincs, ám védőoltás rendelkezésre áll. A korábbi években nem javasolták a kullancscsípést követően közvetlenül elkezdett aktív immunizációt, ám jelenleg már ez is elvégezhető. Az immunitás tartós fenntartása minden veszélyeztetett számára fontos.

A védőoltás nem teszi feleslegessé a bőrbe került kullancsok mielőbbi eltávolítását, mert ez az ugyancsak kullancsok terjesztette, előbbinél jóval gyakoribb Lyme-betegség veszélyét is csökkenti, amely ellen még nincs hatékony védőoltás.

Minden életkorban van lehetőség a meningococcusfertőzés egyes típusainak megelőzésére is. A jelenlegi angol–német–osztrák álláspont szerint leghatékonyabb, ha a még oltatlanok konjugált meningococcus C vakcinadózist követően valamelyik poliszacharid meningococcus (két- és négykomponensűek kaphatók) vakcinából kapnak emlékeztető oltást.

A pneumococcusfertőzés elleni prevencióra elsősorban az életkoruk vagy krónikus betegségük – mint hajlamosító tényező – miatt fokozott kockázatú személyek esetében van szükség.

A varicella-zoster vírus-fertőzés elleni védőoltás a még fogékony, az iskolában dolgozó felnőttek, illetve a pubertáson túl még bárányhimlőn át nem esett gyermekek számára fontos, ugyanis őket az átlagos lefolyásnál jóval súlyosabb megbetegedés fenyegeti.

A veszettség ma is 100%-ban halálos végű fertőzés, a specifikus prevenciónak a potenciálisan fertőződöttekben ellenjavallata éppen ezért nincs. Rendelet szabályozza az oltandók körét és a védőoltás alkalmazásának módját.

Az antibiotikummal szemben ellenálló (rezisztens) kórokozók

Dr. Ludwig Endre

A baktériumok az antibiotikummal szemben ellenállóvá válhatnak, ami súlyos következményekkel jár. A korábban hatékony antibiotikumok hatásukat vesztik és a rezisztens baktériumok okozta fertőzéseket nehéz kezelni. A gyógyulási arány rosszabb és a kezelési költség is jelentősen nő. A gyógyszergyárak antibiotikum-fejlesztése az elmúlt évtizedben lelassult, ezért az elkövetkező 10-15 évben aligha számolhatunk új, a multirezisztens baktériumok ellen is ható antibiotikumokkal.

A baktériumok antibiotikummal szembeni ellenállását vizsgáló tanulmány szerint:

• Az antibiotikumokkal szemben kialakuló ellenállás (a rezisztencia) együtt nő az antibiotikum fogyasztásával.

• Az ellenállás (rezisztencia) kialakulása, illetve annak mértéke baktériumonként és antibiotikumonként változhat, a különböző antibiotikumok, illetve az egy antibiotikum-csoportba tartozó származékokok rezisztenciát okozó képessége különböző lehet.

• A homogén antibiotikum-alkalmazás, a nagy szelekciós nyomás következtében nagyobb mértékű ellenállás (rezisztencia) kialakulásához vezethet.

• Az ellenálló képesség számos ismert és ismeretlen tényezőtől függ, általában nincs közvetlen egyenes összefüggés az antibiotikum-alkalmazás mértéke és a bakteriális rezisztencia mértéke között. Az összefüggés mértéke időben és országonként változhat.

• Egyes antibiotikum-csoportok (vagy egyes tagjai) elősegíthetik bizonyos, velük szemben kevésbé érzékeny vagy ellenálló baktériumok kiválasztódását, illetve kiválthatnak más antibiotikum-csoportok elleni ellenállást is.

• A kialakuló ellenállás általában bizonyos szinten megáll, az antibiotikum-alkalmazás mérséklődésével gyakorisága csökkenhet, de változatlan is maradhat.

• Az ellenállás alakulását befolyásoló tényezők sokasága miatt okainak felderítése nehéz.

• A mikrobiológiai kutatások egyre újabb olyan jelenségeket derítenek fel, amelyek módosíthatják az eddigi ismereteket (pl. SOS reakció, hypermutabilitas).

Az elmúlt tíz évben nagyobb változások történtek (a tuberculosis és a malária e fejezetben nem szerepel). Az invazív mintákból izolált Staphylococcus aureus törzsek mintegy 25%-a methicillinre rezisztens (MRSA), szemben a tíz évvel korábbi 1-5%-kal. Az MRSA prevalenciája az USA és Nyugat-Európa több kórházában 55–60%.

Az MRSA törzsek MIC-értéke 0,25–0,5 mg/l-ről 1-2 mg/l-re növekedett. Ez az elfogadott érzékenységi határértéken belül van ugyan, de a klinikai tapasztalat szerint a vancomycin hatékonyságát jelentősen csökkenti.

A területen szerzett és kórházi fertőzésekben leggyakoribb E. coli rezisztenciája az amoxicillin/klavulánsavval és a fluorokinolonokkal szemben 5–7%-ról 15–20%-ra növekedett. Emiatt ezeket az eddig hatékonynak számító szereket nem használhatjuk súlyos fertőzések kezelésére.

Az ESBL-termelő Gram-negatív baktériumok (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp. stb.) gyorsan terjednek sporadikusan és kórházi járványokban egyaránt. Az ESBL-termelő baktériumok okozta súlyos fertőzések kezelésében jelenleg csak a carbapenemek hatékonyak.

Egyre gyakrabban találkozunk multirezisztens Pseudomonas aeruginosa izolátummal, ami csak egy-két antibiotikumra maradt érzékeny. Megjelentek a pánrezisztens, tehát egyetlen ma használt antibiotikumra sem érzékeny törzsek, amelyek egyáltalán nem, vagy csak colistinnel kezelhetők.

Magyarországon még ritka, de a szomszédos országok adatai alapján várhatóan nálunk is hamarosan elterjednek a carbapenemre rezisztens Acinetobacter speciesek, s az általuk okozott fertőzés gyógyítása a ma kapható antibiotikumokkal nem lehetséges.

Növekedni fog a vancomycinnel szemben ellenálló enterococcusok száma is.

Az eddig többnyire csak hematológiai/onkológiai betegekben fellépő gombafertőzés folyamatosan növekedik a sebészeti és intenzív osztályokon kezeltekben. A korábbiakhoz képest nagyobb számban különíthetők el az úgynevezett „nem-albicans” Candida speciesek, amelyek kezelésében a fluconazol nem hatékony, ezért új gombaellenes szerek alkalmazását teszi szükségessé.

A Clostridium difficile okozta hasmenés és a súlyos pseudomembranosus colitis gyakorisága az elmúlt mintegy 2 évben rohamosan növekedett.

Irodalom

1. Aquired immunodeficiency syndrome (Section O) pp. 1332–1528. In: Principles and Practice of Infectiosus Diseases. Eds.: Mandell DG., Bennett JE., Dolin R. 5th edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000.

2. Bánhegyi D., D. Tóth F., Füst G.: HIV fertőzés. AIDS. Melania, Budapest, 2002.

3. Betts, R.F., Stanley, W.C., Penn, R.L.: A practical approach to infectious diseases. 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003.

4. Roos, K.L., Tunkel, A.R., Scheld, W.: Acute bacterial meningitis. In: Scheld, W.M., Withley, R.J., Marra, C.M.: Infectiosus of the central nervous system. 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2004.

5. Rubin, R.H., Young L.S.: Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. 4th edition. Kluwer Academic. New York, 2002.

6. Thielman, N.M., Guerrant R.L.: Acute infectious diarrhea. N. Engl. J. Med. 2004, 350; 38.

7. Wenzel, R., Brewer, T.F., Butzler, J.P.: A guide to infection control in the hospital. 3rd edition. Boston, 2004.