Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A genetika és az orvosi gyakorlat

A genetika és az orvosi gyakorlat

A klinikai genetika kezdetben a kromoszóma-rendellenességekkel és a mendeli öröklődésű betegségekkel foglalkozott. A módszerek és az ismeretek bővülésével azonban egyre több felnőttkorban kezdődő, gyakori megbetegedésről derült ki, hogy kialakulásukban fontos tényező a genetikai hajlamosság. Ilyen kórképek az atherosclerosis, a hypertensio, az autoimmun betegségek, a diabetes mellitus, az Alzheimer-betegség, a pszichiátriai megbetegedések és több malignus daganat is. Ezekben a betegségekben a genetikai tényezők befolyásolják a kórfolyamatok súlyosságát, a kórjóslatát és a kezelésre adott egyéni választ is.

Az alapellátásban dolgozó orvosok számára a rohamosan fejlődő genetikai tudomány új kihívást jelent: lépést kell tartaniuk a betegségekre hajlamosító génhibák szinte naponta bővülő adathalmazával, és a betegségek új osztályozásával, amely a kóreredet öröklődési tényezőit veszi alapul. Ismerniük kell azokat az egyéni szűrési eljárásokat és gondozási feladatokat, amelyek a beteg érdekében végzett hagyományos diagnosztikus és kezelési módszereket a molekuláris medicina, a genetikai tesztek elvégzésének lehetőségével bővítik. A belgyógyász szakorvosra hárul a betegek tájékoztatása, oktatása is annak érdekében, hogy megértsék és elfogadják azokat a genetikai vizsgálatokat, amelyek ma már betegségük korszerű tisztázásához szükségesek ahhoz, hogy valós képet kapjanak a molekuláris genetika klinikai alkalmazásának javallatairól és korlátairól. Ez annál inkább lényeges, mivel gyakoriak a tömegtájékoztatás szenzációt keltő, nem megalapozott híradásai olyan tudományos eredményekről, amelyek még nem állták ki a gyakorlat próbáját és a súlyos betegséggel sújtottakban esetleg hiú reményeket kelthetnek.

Gyakori felnőttkori megbetegedések

Többtényezős öröklődés (összetett betegségek)

Számos felnőttkori megbetegedés kialakulása több kromoszómán elhelyezkedő különböző gének hibáival, ezeknek egyéb gének működését befolyásoló hatásaival, valamint környezeti tényezőkkel magyarázható. A legtöbb kórkép esetében ma sem ismerjük még részleteiben a kóroki történéseket, a genetikai hajlamosság azonban egyértelmű. A 2-es típusú diabetes mellitusban pl. az egypetéjű ikrek betegség konkordanciája 50–90%. A beteg testvéreinek 40%-ában, míg gyermekeinek 30%-ában csökkent glükóztolerancia alakul ki. Bár a diabetes az össznépesség mintegy 5%-ában fordul elő és igen nagy az öröklődő hajlam szerepe, mégis viszonylag kevés és ritka familiáris halmozódású génmutáció ismeretes eddig. Néhány mitochondrialis megbetegedés (a mitochondrialis DNS hibái), a hasnyálmirigy szigetsejtek fejlődését irányító gének (HNF4alfa, HNF1alfa, IPF1, glukokináz), valamint az inzulin jelfogó gén mutációi tartoznak ide. Az elhízás és más kóros állapotok, amelyek az inzulinrezisztencia kialakulásához vezethetnek, a 2-es típusú diabetes mellitus legfontosabb kockázati tényezői.

A mai elképzelés szerint csaknem húsz különböző gén összjátéka szükséges a pancreas szigetsejtek kialakulásának és működésének, a glükóz iránti érzékenység, és az inzulinérzékenység szabályozásához, amely hatások részben közvetlenül, részben közvetve, a testsúly és testösszetétel befolyásolásán keresztül fejtik ki hatásukat. E bonyolult genetikai háttér mellett lényegesek még a környezeti és életmódbeli hatások, mint a táplálkozás minősége és mennyisége, a testmozgás, a terhesség, valamint különböző gyógyszerek.

A schizophrenia öröklődése is többtényezős. A kórkép olyan idegrendszeri fejlődési zavar, amelyben kóros a szinaptikus ingerület átvitel, nagy valószínűséggel főleg a glutaminerg szinapszisok zavaráról van szó. Jelenleg legalább hét különböző, az idegrendszer egészséges fejlődésében is szerepet játszó gén hibái valószínűsíthetők a schizophrenia genetikai hátterében.

Korunk genetikai kutatásainak egyik legizgalmasabb területe az összetett genetikai betegségekre hajlamosító gének (génhibák) azonosítása. Azt reméljük, hogy e gyakori kórképek esetében belátható időn belül sikerül megállapítanunk azt, hogy melyek azok a gének és génhibák, amelyek kétszeresére vagy többszörösére növelik, illetve csökkentik a betegség kialakulásának kockázatát. Könnyű belátni, hogy az ilyen típusú kockázatbecslés a diabetes és a szív- és érrendszeri megbetegedések esetében komoly népegészségügyi jelentőségű volna. Míg jelenleg a vér koleszterinszintjének meghatározása a szív- és érrendszeri megbetegedési kockázat szempontjából használható biokémiai jelző, a jövőben prediktív genetikai jelző csoportok kidolgozását remélhetjük. A több ezer génszekvenciát tartalmazó, kisméretű DNS chipek létrehozása olyan jelentős genomikai és bioinformatikai előrelépést jelent, amely már ma is az optimista remények sikeres megvalósítását ígéri.

A családi kórelőzmény fontossága az összetett betegségekben

A korszerű molekuláris genetikai módszerek birtokában is még mindig a beteg személyére és családtagjaira vonatkozó minél részletesebb adatgyűjtés a felnőttkori összetett betegségek öröklődési kockázatbecslésének alapja. Ez gondos kérdezést, elegendő idő ráfordítást igényel, olykor az első orvos-beteg találkozás nem is elégséges a teljes adatfelvételhez. Ilyen esetekben kérjük meg, hogy a hiányzó vagy bizonytalan adatokat kísérelje meg pótolni. Néha a legteljesebb együttműködés ellenére sem sikerül a családtagok mindegyikére vonatkozóan életkori és orvosi adatokat kapnunk, mert pl. a testvérek, unokatestvérek évek, évtizedek óta haragban vannak, nem tartják a kapcsolatot. Nemegyszer még arra sem kapunk választ, hogy vajon élnek-e ezek a közvetlen rokonok. Több családtaggal úgy szakad meg a rokonság kapcsolata, hogy elhagyják az országot, ismeretlen helyre távoznak. Arra is akad példa, hogy a félbemaradt családfaelemzés egy évek múlva váratlanul ismét visszatért testvér eddig ismeretlen, de a betegség szempontjából fontos új adataival gazdagodhat.

Fontos, hogy a családban előfordult azonos vagy hasonló megbetegedés első tüneteinek időpontját igyekezzünk tisztázni. Általában a betegség fiatalabb korban történő kialakulása, különösen egynél több rokon esetében, fokozott genetikai vagy/és környezeti kockázatot jelenthet. Így pl. több fiatal felnőttkorú családtag koszorúér megbetegedése, a glükózintolerancia és hypertensio az inzulinrezisztencia öröklődő vagy környezeti tényezőkkel összefüggő fokozott kockázatát sugallhatja. A 30 éves korban kialakult szívizom infarctus akkor is komoly genetikai kockázati tényezőnek számít, ha a rokonok között senki másnál nem fordult elő ilyen megbetegedés. E családi adatok ismeretében minden olyan rokont fokozottan kell ellenőrizni, akinél a legenyhébb kóros tünet kimutatható. Az esetleges magas vérnyomás, diabetes, hyperlipidaemia első jeleinek felismerését célzó ellenőrző vizsgálatokon kívül nagyon lényeges, hogy az orvos nyomatékkal hangsúlyozza valamennyi további kockázati tényező, így az elhízás, a dohányzás tudatos kerülésének fontosságát.

A családi kórelőzmény adatait a családfaelemzés során használt jelzésekkel (lásd 2.2. ábra) rögzítjük az orvosi dokumentáció számára. Ideális esetben a családfa tartalmazza valamennyi elsőfokú rokon nemét, életkorát és az egészséggel, betegséggel kapcsolatos adatát. Hasznos, ha minél több másodfokú rokonra vonatkozóan is sikerül megkapnunk az orvosi adatokat, egészen a nagyszülőkig bezárólag, ha lehet, még a nagyszülők testvéreinek családtagjaival is kiegészítve. A vizsgált személy betegségével bármely kapcsolatba hozható, más családtagra vonatkozó adatot igyekezzünk orvosi leletekkel, zárójelentéssel, elhunyt rokon esetén kórbonctani, kórszövettani leírásokkal igazolni. Így kiderülhet, hogy egy-egy kórisme esetleg félreértésen alapult, és így maradt meg a család tudatában. Előfordul az is, hogy a részletes családi kórelőzmény olyan rokonokat is felderít, akiknek nem egy, hanem több megbetegedésük ismert. Az orvosi írásos dokumentumok alapján a két vagy több betegség keletkezésének időpontját, a beteg korát tisztázhatjuk. Ha pl. egy nőbetegnek két különböző rosszindulatú daganata, vastagbélrákja és endometriumcarcinomája is kialakult, fokozott a kockázata az öröklődő nonpolyposis coloncarcinoma kialakulására is, függetlenül a családi kórelőzményétől.

Valamely betegség kialakulásában szereplő környezeti tényezők hiánya a családban előfordult megbetegedés esetén az öröklődő kockázati tényezők fokozott jelentőségét húzza alá. Egészséges életmódot folytató egyén, akinél semmilyen ismert mélyvénás thrombosisra hajlamosító külső hatást nem találunk és ennek ellenére beteg lett, esetleg családjában már előfordult másnál is mélyvénás thrombosis, öröklődő thrombosiskészségre gyanús.

A családi kórelőzmény felvételekor ki kell térni a betegség kockázatában szereplő nem genetikai tényezők részletes felderítésére is, ilyenek a foglalkozás, az étrend, az életmód, a lakóhely, a társadalmi szokások. Az érelmeszesedésre és következményes szívbetegségre családi öröklődő hajlammal rendelkezőktől meg kell kérdeznünk, dohányoznak-e, hogyan étkeznek, zsírral vagy olajjal főznek-e, fogyasztanak-e alkoholt, s ha igen, mit és mennyit. Jó tudnunk azt is, hogy a vizsgált egyénnek milyen az egészségmegőrző szűrőprogramokkal kapcsolatos álláspontja, részt vesz-e ilyeneken, szed-e rendszeresen valamilyen gyógyszert.

Ha azonos vagy hasonló megbetegedés több rokonban észlelt előfordulásáról derül ki adat a családi elemzés során, ez az ún. betegséghalmozódás joggal kelti fel az orvosban az öröklődő betegség gyanúját. Tudnunk kell azonban, hogy a legtöbb többtényezős megbetegedés esetében nincs teljes áthatolás (penetrancia), azaz nem minden családtagnál találjuk meg az adott kórkép tüneteit, akiben a betegséggel kapcsolatos allél jelen van. Lehet változó expresszivitás is e kórképekben, ami azt jelenti, hogy ugyanazon gén vagy génmutáció jelenléte több különböző betegség kialakulását idézheti elő. Így pl. az emlőrákkal kapcsolatban lévő BRCA1 gén más malignus daganatok kialakulásának fokozott kockázatát is jelentheti ugyanabban a családban: ovarium-, prostatacarcinomáét is.

Genetikai tanácsadás

A genetikai tanácsadás összetett orvosi tevékenység, amelynek során a beteg vagy a beteg szülei, esetleg más hozzátartozói keresik fel a rendelést. Elsősorban gyermekgyógyászati és szülészeti-nőgyógyászati betegségekkel kapcsolatban kérik a genetikai szaktanácsot, azonban az utóbbi évtizedekben – a genetikai ismeretek rohamos bővülésével – majdnem minden orvosi szakterület él e szolgáltatás lehetőségeivel. A genetikai tanácsadó rendelést legtöbbször a következő okok miatt keresik fel:

• az index beteg vagy közvetlen hozzátartozója értelmi fogyatékossága;

• súlyos vagy előrehaladás idegrendszeri tünetek (izombénulás, ataxia);

• érzékszervi degeneratív kórképek, illetve veleszületett látás- és hallászavar;

• feltűnő craniofacialis dismorphia, egyéb szervi fejlődési rendellenességekkel vagy anélkül;

• családban ismételten előfordult azonos vagy hasonló kórkép;

• kóros alacsony növés vagy gigantizmus;

• endokrinológiai kórképek;

• a szív veleszületett rendellenességei;

• veleszületett anyagcserezavar vagy ennek gyanúja;

• meddőség, a fertilitás zavarai;

• genetikai eredetű bőrmegbetegedések;

• a fogak képződésének és fejlődésének rendellenességei;

• vérrokonok tervezett vagy meglévő házassága;

• malignus daganatra hajlamosító kórképek;

• a betegben vagy családjában többszörös rosszindulatú daganat előfordulása;

• terhesség alatti teratogén hatások (gyógyszer, fertőzés, irradiatio, egyéb toxikus tényező).

A genetikai tanácsadás legfontosabb feladata a tanácsot kérő egészségügyi problémájával kapcsolatos öröklődés megállapítása, és ennek igazolása esetén az ismétlődési kockázat megállapítása. Míg a kiskorú gyermekek esetében többnyire a szülők jelentkeznek a klinikai genetikus szakorvos rendelésén, házi gyermekorvosuk javaslatára, vagy saját akaratukból, addig a felnőtt betegek legtöbbször orvosuk beutalójával érkeznek. Ez azt jelenti, hogy az alapellátásban dolgozó orvosoknak is olyan szinten kell genetikai ismeretekkel rendelkezniük, hogy a családi kórelőzmény és betegeik gondos kivizsgálása alapján felvetődjék bennük az esetleges öröklődő betegség lehetősége. Így tehát a genetikai megelőzés első állomása a háziorvos szakmai színvonalától és a további vizsgálatok kezdeményezésétől függ. A beteg sohasem úgy érkezik az első vizsgálatot végző orvosához, hogy „mendeli öröklődésű autoszomális recesszív betegség tüneteit érzi”. Anyagcserezavar gyanúja, a családban előfordult másod-unokatestvérek közötti házasságra vonatkozó adat azonban a jól felkészült, genetikai szemléletű háziorvos gyanúját azonnal valamely felnőttkorban megjelenő, veleszületett anyagcserezavar keresésének irányába kell terelnie. Általában az elvárható felelősségszint eddig terjed: a felmerült kórjelző lehetőség, vagy a kész kórisme birtokában ajánlatos a genetikai tanácsadást végző szakember további konziliáriusi segítségét kérni.

Az elmúlt két évtized a belgyógyászok és más felnőtt betegekkel foglalkozó szakterületek orvosai számára a genetikai betegségekkel kapcsolatosan új feladat kihívását eredményezte. A korábban már fiatal csecsemőkorban vagy gyermekkorban biztosan halálhoz vezető öröklődő megbetegedések a kezelési eljárások fejlődése, új hatékony kezelés bevezetése következtében ma már a felnőttkorba jutott betegek egyre nagyobb számát jelentik. Ezért a háziorvosoknak és a belgyógyász szakorvosoknak ismerniük kell ezeket a kórképeket is, amelyek korábban kizárólag a gyermekgyógyászok ellátási területébe tartoztak. Gyakran komoly gondot jelent a gyermekorvosok számára, az hogy kinek adják át a több mint tíz évig a gondozásuk alatt fejlődő, felnőttkorba jutott krónikus betegüket, akinek további gondozása különleges gyakorlatot igényel. Így például a cysticus fibrosis korábban legfeljebb 12–15 éves túléléssel járt, jelenleg világszerte, így hazánkban is egyre nagyobb számú felnőtt beteget tartanak már nyílván. A várható élettartam akár a 40–50 évet is elérheti. Ez a látványos javulás a betegség kimenetelében a tüdőgyógyászati és az emésztőrendszeri tünetek gyógyszeres kezelésének új lehetőségeivel, valamint a tüdő- és tüdő-szív átültetések bevezetésével magyarázható. Ugyanígy fel kell készülniük a belgyógyászoknak arra is, hogy betegeik között társuló problémákkal jelentkező, de az alapbetegség súlyos tüneteitől mentes fiatal és idősebb phenylketonuriás betegek fordulnak elő. E betegeket a 70-es évek eleje óta a sikeres újszülöttkori szűrővizsgálat azonosítja. Különleges étrendet kapnak, amely a tünetek megjelenése előtt elkezdve egészséges fejlődésüket biztosítja.

Genetikai tesztelés

Mielőtt genetikai teszt elvégzését javasolnánk, a legfontosabb, hogy biztos klinikai kórisme birtokában legyünk. Csak így tudjuk kiválasztani azt az egyetlen gént, amelynek a hibája a részletes családi kórelőzmény, a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi vizsgálatok összegzéséből megállapított fenotípus alapján leginkább valószínű kóroknak tekinthető.

Sok kórkép esetében locus heterogenitás áll fenn, ami abban nyilvánul meg, hogy egymástól különböző gének mutációi nagyon hasonló fenotípust eredményeznek. Az osteogenesis imperfecta, a hosszú QT-szindróma, az izomdystrophiák, a homocystinuria, a retinitis pigmentosa és a coloncarcinoma öröklődő prediszpozícióját okozó állapot, valamint az emlőrák ilyen. A betegség öröklődése, a kóros gén hatásának megjelenése az egymást követő generációkban, a betegség lefolyása, és maga a kezelés is nagyon különböző lehet attól függően, hogy melyik gén mutációja valójában a kórkép okozója. Ilyen esetekben az adott kórkép genetikai jellemzőiben jártas, a génhibák lakossági gyakoriságát ismerő klinikai genetikus szakorvos tanácsát javasolt kikérni, hogy mely gént, illetve mely géneket vizsgáltassuk meg először.

Mint minden laboratóriumi módszernek, a géntesztelésnek is vannak korlátai, amelyek a módszer pontatlanságával, vagy az eredmény hibás értelmezésével függhetnek össze. A ritkán előforduló technikai hibák mellett csökkenti a vizsgálatok kórjelző értékét az is, hogy főleg igen sok ismert génmutáció esetén, csak a leggyakoribb mutációk elemzésére kerül sor. A génmutáció azonosítása ilyenkor molekuláris szinten bizonyítja a feltételezett betegséget, a negatív eredmény azonban, mivel nem minden lehetséges betegségokozó génhibára terjedt ki a vizsgálat, nem zárja ki a betegség meglétét.

Nemcsak a már fennálló betegség, hanem a betegségre való hajlam kimutatása is reális lehetőség lett az utóbbi években. A legtöbb ilyen célú vizsgálatot azonban egyelőre kellő kritikával kell értékelni, mivel nem állnak még rendelkezésre bizonyítékon alapuló adatok a betegség valóban biztos kialakulása, lefolyása és a korai kimutatás előnyét bizonyító javító, gyógyító beavatkozások tekintetében. Ha mégis sor kerül ilyen vizsgálatokra, akkor a prediktív molekuláris genetikai teszt elvégzését részletes genetikai tanácsadásnak és a vizsgálatot kérő személy felvilágosítással egybekötött írásos beleegyezésének kell kísérnie. Általában a prediktív genetikai teszt olyan személyek esetében indokolt, akiknek vagy a saját, vagy valamely közeli rokonuk genetikai megbetegedése a kórisme pontosítását indokolja.

Néhány kórkép esetében, mint a haemochromatosis, a multiplex endokrin neoplasia (MEN) I. típusa, a hosszú QT-szindróma, vagy éppen a Huntington-betegség, már hosszú ideje felmerült a genetikai tesztelés igénye. A javallat megállapítása azonban minden betegség esetében bonyolult kérdés: függ a klinikai kép jellegzetességeitől, a beteg és családtagjai hozzáállásától, és elsősorban attól, hogy a teszt eredménye alapján az orvos képes-e hatásos megelőzési módszert vagy sikeres kezelést ajánlani.

A prediktív genetikai teszt két jól elkülöníthető csoportba sorolható. A tünetek előttitesztelés azokban a kórképekben valósítható meg, amelyekben valamely specifikus genetikai elváltozás biztosan, vagy csaknem teljes bizonyossággal előrevetíti a betegség későbbi kialakulását. Erre példa a Huntington-kórra fokozott kockázatúak vizsgálata. A másik csoportba a hajlamosító tesztelés tartozik, amelynek eredménye a betegség kockázatát illetően kisebb mint 100%. Ilyen tesztelés az emlőrák öröklődő formájára fokozott kockázatú nők vizsgálata. A felnőttkorban megjelenő, többtényezős kórképek esetében legtöbbször a genetikai teszt prediktív, lehetetlen megmondani, hogy egyáltalán kialakul-e a betegség, s ha igen, mikor és milyen súlyos formában. Nem mindenkinek lesz Alzheimer-betegsége, akiben apolipoprotein epszilon4 allél pozitivitást lehet kimutatni, ugyanakkor e genetikai jelző jelenlétének hiányában is kialakulhat ez a betegség.

A molekuláris genetikai elemzés általában akkor jelent több adatot, ha a vizsgálatot tünettel rendelkező személyen végzik el. Ilyenkor a mutáció azonosítása további, fokozott kockázattal rendelkező családtagok szűrővizsgálatát teszi lehetővé akkor is, ha nincsenek betegségtüneteik. A génvizsgálat negatív eredménye azt jelenti a vizsgált családtag számára, hogy benne nem találták meg a betegséggel összefüggő gént vagy génhibát, azaz a betegségre való kockázata nem nagyobb, mint az átlagnépességben bárki másé. Természetesen ehhez az is kell, hogy egyéb családi és környezeti hajlamosító tényezőtől is mentes legyen a vizsgált egyén. Ez egyben azt is jelenti, hogy gyermekeibe nem tudja továbbadni a kérdéses, a beteg családtagban már megtalált génhibát. Azok a tünetmentes családtagok azonban, akiknek a géntesztjük pozitív eredménnyel zárul, a betegség nagyobb kockázatával rendelkeznek, a kimutatott mutációt átvihetik gyermekeikbe is. E tényekről tájékoztatnunk kell őket a genetikai tanácsadás során.

Ajánlott a géntesztelés előtt a részletes tanácsadás és tájékoztatás. A genetikai tanácsadást végző orvosnak meg kell győződnie arról, hogy betege képes lesz-e megérteni és lelkileg is elviselni az esetleges rossz hírt jelentő vizsgálati eredményt. A pszichés egyensúly zavaraival küszködő, labilis személyiségű betegek előbb megfelelő pszichológiai, szükség esetén pszichiátriai támogatást, kezelést igényelnek, mielőtt sor kerülne a géntesztelésre. Semmiképpen nem szabad a bizonytalan kimenetelű géntesztelést olyankor elvégezni, amikor a tanácsot kérő személy akut betegségben, vagy lelki válságban szenved.

A genetikai vizsgálatok újra szorosabbá fűzhetik a családi kapcsolatokat, más esetekben éppen fordítva, elhidegüléshez vezethetnek. Ugyanígy, a betegséggel összefüggő mutáció kimutatása komoly lelki terhet jelent sokakban, esetleg az életmód megváltoztatásának kényszerű érzését, míg azokban a rokonokban, akikben a betegségre hajlamosító génmutációt nem azonosították, érthető felszabadultság, a családi „nehéz örökség” további hordozásától való feloldozás érzése lesz úrrá. A genetikai teszt eredménye jogos aggodalmat válthat ki a gyermekek betegségkockázatával kapcsolatban is.

Ha egy felnőttkorban jelentkező megbetegedésről van szó, felmerül a kérdés, vajon a tényleges kockázattal rendelkező gyermekeknek ajánlott-e a genetikai vizsgálat elvégzése, vagy sem. Mivel a legtöbb ilyen kórképben nincs megelőzési és kezelési lehetőség, a hajlamosító mutáció kimutatása a gyermekben semmiféle előnyt nem jelent, ugyanakkor komoly lelki-tudati sérülést okozhat, mivel a gyermek nem ismeri a klinikai-genetikai törvényszerűségeket, nem javasolt e vizsgálatok elvégzése. Olyan esetekben azonban, amelyekben a betegség fiatal korban (esetleg már gyermekkorban) tüneteket okozhat, és még mindemellett kezelési lehetőség is rendelkezésre áll, feltétlenül el kell végeztetni a genetikai vizsgálatot. Ilyen javallat pl. annak a gyermeknek az esete, aki a familiáris adenomatosus polyposis kórképre vonatkozóan fokozott kockázatú, APC gén mutációja van, és már tízéves kora körül polypusai lehetnek, amelyek húszéves korára rákos megbetegedéssé súlyosbodhatnak. Hasonló az a helyzet, amikor azon gyermekek szülei, akiknek fokozott kockázatuk van a 2-es típusú MEN megbetegedésre (okai a RET protoonkogént aktiváló mutációk), gyermekük profilaktikus pajzsmirigy-eltávolítását kérik.

A géntesztelés fontos része a felvilágosításon alapuló tájékoztatás. Ezt részletes tájékoztatásnak kell megelőznie, amelynek ki kell térnie a vizsgálat eredményének várható előnyeire, a vizsgálat korlátaira is. A beleegyezésnek írásban kell megtörténnie. Fontos, hogy a vizsgálatot kérő személy biztos legyen a titkos adatkezelésben, ne kelljen tartania attól, hogy a genetikai vizsgálat eredménye munkaadója és biztosító intézete tudomására jut, esetleg hátrányos következményekkel. Lehetséges, hogy a tanácsot kérő személy nem kíván élni a génvizsgálat lehetőségével. Ilyen esetben a vérmintájából kivont DNS hosszú távú megőrzését ajánlhatjuk fel, amely bármely későbbi időpontban lehetőséget jelent a genetikai vizsgálat elvégzésére akár saját akaratából, akár halála esetén családtagjai számára. Természetesen a tájékoztatáson alapuló írásos nyilatkozatnak ennek megfelelő vizsgálati lehetőségeket kell engedélyezni a jövőre nézve.

Követéses gondozás a genetikai vizsgálat után

A genetikai megbetegedéstől függően a génhiba azonosítása után szükséges lehet az orvosi, pszichológiai, szociális támogatás. Ma még ez a gondozó szolgáltatás többnyire jóakaratú, de részismereteken alapuló tevékenység, hiszen pl. az ismerten Huntington-kóros betegek számára oki kezelést nem tud nyújtani. A BRCA1 vagy BRCA2 gén mutációja esetén rövid időközönként végeznek szűrést mammacarcinoma kimutatására, illetve egyes intézmények profilaktikus mastectomiát és/vagy oophorectomiát javasolnak. Van olyan felfogás is, amely szerint javasolt a pozitív eredmény esetén preventív tamoxifen- vagy egyéb kemoterápiás kezelést kezdeni. Minél többet fogunk tudni a genetikai betegségek lényegéről, a hibás fehérjék működéséről, annál hatékonyabb lehet majd ez az utógondozás is.

Lényeges szempont, hogy a betegséggel kapcsolatos génhibát hordozó, a tesztelés során negatívnak bizonyult rokonokat is fel kell világosítanunk arról, hogy ez a kedvező eredmény még nem jelenti, hogy mentesek az adott betegség kockázatától. Ez különösen igaz a gyakori összetett betegségekre, mint a diabetes mellitusra, a malignus daganatokra, és a koszorúér megbetegedéseire. Így pl. az a nő, akinek a családjában olyan BRCA2 génmutációt azonosítottak, amelyet ő nem hordoz, változatlanul szükségessé teszi az emlőrák szűrési programban való további rendszeres részvételét, mint bárki másét az átlagnépességben.

A genetikai tanácsadás és a genetikai továbbképzés

A genetikai tanácsadás nem azonos a génteszteléssel és a szűréssel, még akkor sem, ha a tanácsadó orvosok gyakran a teszteléssel összefüggő tevékenységben is részt vesznek. A genetikai tanácsadás azokkal a kérdésekkel foglalkozik, amelyek genetikai eredetű rendellenességek, megbetegedések családon belüli előfordulásával, annak kockázatával kapcsolatosak. A genetikai kockázat meghatározása bonyolult folyamat, amely számos bizonytalansági tényezőt tartalmaz. A tanácsadás egyben genetikai oktatás is és pszichoszociális tanácsadás is. A genetikai tanácsadást végző szakértőt számos más szakterület képviselői kérik konzíliumba, illetve minden olyan egyén és család hozzájuk fordul, akinek bármilyen, öröklődő megbetegedéssel kapcsolatos kérdése van. A genetikai tanácsadást végző orvos szerepe a következő:

• összegyűjti és rögzíti a részletes családi adatokat;

• felvilágosítja, oktatja a beteget az általános genetikai szabályszerűségekről, amelyek a kockázattal függnek össze, mind saját személyét, mind a család többi tagját illetően;

• felkészíti a beteget arra, hogy a genetikai felvilágosítást megértse, azt fel tudja dolgozni;

• megbeszéli a beteggel, hogy nemcsak az öröklődő tényezők, hanem a környezeti hatások is befolyásolhatják a betegség képét, megnyilvánulási formáját;

• közli a lehetséges kezelési, befolyásoló módszereket;

• segít abban, hogy a génvizsgálat indoka érthető legyen a beteg és családtagjai számára;

• meggyőződik arról, hogy a beteg világosan látja-e a különböző génvizsgálati eljárások előnyeit, korlátait és kockázatait;

• segít a betegnek, a családnak és a beküldő orvos kollégának, hogy értelmezni tudja a genetikai vizsgálat(ok) eredményeit;

• szükség esetén a beteget és a többi fokozott kockázatú családtagot további szakorvosi gondozásra irányítja.

A genetikai tanácsadás összetett volta és a genetikai betegségek széles köre jól képzett, multidiszciplináris szakértőkből álló, különleges genetikai központok létrejöttét tette szükségessé, ahol az öröklődő betegségek miatt tanácsra és orvosi ellátásra szoruló betegek és családtagjaik mindenre kiterjedő gondozása lehetséges. Az ilyen központokban mind az onkológiai, mind a neurodegeneratív kórképek kivizsgálására, a kapcsolódó tanácsadásra és ellátásra különlegesen felkészült csoport áll rendelkezésre. A csoportban klinikai genetikusok, több szakterület nagy gyakorlatú orvosai, genetikai tanácsadó szakértők, ápolók, pszichológusok, szociális munkások és bioetikusok vesznek részt, akik közösen oldják meg a bonyolult diagnosztikus, kezelési és szűrési feladatokat. Ezek a különleges központok az alapellátásban dolgozó orvosok számára is fontos támogatást nyújtanak, segítik a genetikai kórképek szempontjából kockázattal rendelkező betegeik kivizsgálását és szakszerű ellátását.

A genetikai tanácsadásnak fontos etikai, társadalmi és pénzügyi vonatkozásai vannak. Nem minden országban és kultúrában azonos a megítélése és támogatottsága. Más országokhoz hasonlóan, Magyarországon is a nondirektív tanácsadás elvét tekintjük irányadónak, amelyben a tanácsadó véleményét úgy közli, hogy a végleges döntést a kérdésben illetékes beteg vagy a szülők, családtagok tegyék meg. Bizonyos esetekben egyértelmű a genetikai tanácsadó véleménye, mivel már kikristályosodott elvek és gyakorlat áll rendelkezésre az adott betegségre és a felmerülő problémákra vonatkozóan. Pl. Down-szindróma szempontjából jelentősen növekedett a 35 éven felüli terhesek kockázata, ilyen esetekben ma mindenképpen javasolni kell a tanácsadás során a magzati, praenatalis kromoszómavizsgálatot. Természetesen ilyenkor is a tanácsot kérő terhes asszony és férje joga annak eldöntése, hogy kívánnak-e élni a javasolt vizsgálat lehetőségével, vagy sem. Ugyanígy, határozott tanácsot adhat a genetikus szakember olyankor, amikor olyan családdal foglalkozik, amelyben familiáris adenomatosus polyposis fordult elő, és emiatt vastagbélrákszűrés és megelőző colectomia javasolt a bizonyítottan APC mutációt hordozó személyeknek. A Huntington-betegség génmutációjának kimutatása már komolyabb megfontolást igényel. Bár technikailag megvalósítható a 4-es kromoszóma rövid karján lévő génterületen a bázishármas kóros számú ismétlődésének kimutatása, a beteg számára ez a génvizsgálat nem nyújt előnyt, a betegségnek nincs jelenleg hatékony kezelése. Mégis felmerülhet a családban a génhiba kimutatásának igénye, ha a beteg egészséges fiatalkorú gyermeke a családtervezés érdekében ismerni kívánja saját genotípusát. A mai gyakorlat világszerte igen körültekintő ilyen esetekben, a vizsgálatot kérő személyt pszichológus, illetve szükség esetén pszichiáter készíti elő az esetleges pozitív génvizsgálati lelet elfogadására, a depresszió, sőt az esetleges öngyilkosság kivédésére.

A génterápia lehetőségei

A hibás gén kicserélése a sejtekben számos súlyos kórkép esetében új terápiás eredményekkel kecsegtet. Cysticus fibrosisban átmeneti sikert lehetett elérni a légutakba juttatott adenovírus vektorral bevitt CFTR génnel, az emésztőrendszeri tünetek génterápiás kezelése azonban eddig nem járt sikerrel. Az Alzheimer-, a Parkinson-kór és a stroke miatt károsodott idegsejteket ismét működőképessé teheti kísérleti eredmények alapján a működésromlásért felelős génhiba egészséges változatának bejuttatása. A vektor vírust injekcióval juttatják az idegrostok környezetébe, ahonnan azok a központi idegrendszerben lévő neuronok sejtmagjaiba jutnak. A bevitt génszakasz képes beépülni az idegsejt genomjába.

A genetikai kockázaton alapuló kezelési módszerek

Ma már egyre több öröklődő megbetegedés kezelése lehetséges, amelyeket szűréssel, vagy célzott génvizsgálattal sikerült kideríteni. Bár a sikeres kezelések elsősorban a gyermekek öröklődő anyagcsere-megbetegedéseiben ismeretesek, egyre inkább terjednek a felnőttkorban kezdődő öröklődő kórképekben is. Az öröklődő haemochromatosis olyan példa, amely jól szemlélteti a tünet előtti szűrés előnyét a felnőtt népességben. A kórkép viszonylag gyakori: az észak-európai eredetű népek között 1:200 a homozigóták aránya, szövődményei gyakorlatilag megelőzhetők phlebotomiával. A HFE gén homozigóta mutációinak kimutatása (2.13. ábra) még önmagában nem jelenti azt, hogy az illető egyénben a vas fokozott raktározása igazolható. A pozitív genotípusú személyek kb. egyharmada ilyen. Ezért a jelenlegi ajánlás a családi halmozódással nem járó esetekben a fenotípus (laboratóriumi vizsgálatok) elvégzését tartja szükségesnek a génvizsgálatot követően. Mindenképpen előnyös a tünetmentes családtagok célzott vizsgálata, és a mutációval rendelkező rokonok azonosítása, akiknél a vasforgalom vizsgálatai is bizonyítják a phlebotomia indokoltságát, mielőtt szervi kóros elváltozások (pl. májcirrhosis) kialakulnának.

2.13. a. ábra. Öröklődő haemochromatosis mutációinak vizsgálata PCR RFLP módszerrel, észlelés fluoreszcens kapilláris elektroforézissel. a) H63D mutáció, b) C282Y mutáció. (Dr. Németh Krisztina anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

2.13. b. ábra.