Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A mendeli öröklődési szabályoktól eltérő genetikai mechanizmusok

A mendeli öröklődési szabályoktól eltérő genetikai mechanizmusok

Mitochondrialis öröklődés

A mendeli öröklődési szabályokat azok a jellegek és gének követik, amelyek a sejtmag kromoszómáin elhelyezkedő DNS-molekulával állnak összefüggésben. A sejtek anyagcsere-központjai, a mitochondriumok egy köralakban rendeződött kromoszóma többszörös másolatait tartalmazzák. Ezt a mitochondrialis kromoszómát 25. kromoszómának is szokták nevezni, megkülönböztetésül a nukleáris 22. autoszómától és az X, Y két nemi kromoszómától. A mitochondrium DNS-molekulája kicsiny, mindössze 16,5 kb hosszúságú. Transzfer (tRNS) és riboszomális RNS-t (rRNS) kódol, valamint 13 olyan fehérjét, amelyek az oxidatív foszforiláció légzési láncában és az ATP előállításában játszanak kulcsszerepet. A mitochondrium genomja anyai öröklődésű, mivel a megtermékenyítést végző spermium nem tartalmaz számottevő cytoplasmát, amely a zigóta kialakulásához hozzájárulna. Ez az öröklődési mód azt jelenti, hogy a gyermekek csak az anyától örökölhetik a betegséget, az apa betegsége nem jelenik meg a következő generációban. A mitochondrialis megbetegedések számos szervben okoznak tüneteket, majdnem mindegyik kórképben jellemző a központi idegrendszer és a szív súlyos kórállapotainak kialakulása. E két szerv szövetei kiemelkedően igénylik az oxidatív foszforilációs folyamatok zavartalan működését. A tünetek jelentős változatossága, a betegség azonos formáinak is különböző életkorokban észlelhető kezdete elsősorban a mitochondrialis DNS jellegzetességeivel függ össze. Replikációja független a sejtmagban lévő DNS megkettőződési folyamataitól, emellett a sejtosztódás során az egyes szövetek sejtjeiben különböző arányban lehetnek jelen ép és mutáns mitochondriumok. Ez a jelenség, amelyet heteroplasmiának nevezünk, csak részben magyarázza a mitochondrialis betegségek fenotípusainak feltűnő változatosságát. A különböző szervek, szövetek részvétele a tünetegyüttesekben és a károsodás mértéke attól is függ, hogy milyen kölcsönhatások érvényesülnek a sejtmag genomja és a mitochondrialis genom között, illetve mindezek mellett még milyen külső hatások befolyásolják a mitochondriumok működését. A mitochondriumok szerzett szomatikus mutációinak szerepét feltételezik néhány, korhoz kötött megjelenésű degeneratív idegrendszeri kórkép, mint pl. az Alzheimer- és a Parkinson-kór kialakulásában is.

2.5. táblázat - 2.5. táblázat. Néhány mitochondrialis megbetegedés és a részletes leírásukat tartalmazó McKusick-katalógus száma

Betegség

McKusick-katalógus szám

Leber opticus atrophia

535000

Kearns–Sayre-szindróma

530000

MELAS szindróma

540000

MERRF szindróma

545030

Pearson-szindróma

557000


Mozaikosság

A mozaikosság azt jelenti, hogy az egyén szöveteiben nem egy, hanem két vagy több, egymástól eltérő genotípusú sejtvonal található. Ez az állapot mutáció következménye, amely mind az embrionális, mind a fetalis fejlődés során, mind pedig a születés után bekövetkezhet.

A mutáció keletkezésének időpontjától függően a mozaikosság vagy kizárólag az ivarsejtekben, vagy csak a szomatikus sejtekben, vagy mindkét sejttípusban jelen lehet. A szomatikus mozaikosság genetikailag különböző sejtek foltokhoz hasonló, változatos eloszlását okozhatja.

Uniparentalis diszómia, genomikai imprinting és az X-kromoszóma inaktiválódása

Uniparentalis diszómia esetén a gyermek szüleitől az egyik homológ kromoszómapárból nem egy apai és egy anyai példányt örököl, hanem az adott kromoszóma, vagy annak egy részlete kizárólag az egyik szülőtől származik. A másik szülőtől ilyenkor e kromoszómából (vagy egy kromoszómarészletből) egyet sem kap a gyermek. E jelenség oka non-dysjunctio vagy ún. szomatikus rekombináció lehet. Klinikai tünetet e kóros genetikai mechanizmus akkor okoz, ha a két azonos génállományú kromoszómán olyan génmutáció fordul elő, amely recesszív öröklődésű kórképet hozhat létre. Így, bár az egyik szülő nem heterozigóta e mutációra nézve, a hordozó szülő génhibájának két allélon történt megjelenése a gyermekben jellegzetes tünetek kialakulását eredményezi. Több ilyen példát ismerünk, így a Prader–Willi-szindróma és az Angelman-szindróma kialakulásának e mechanizmus az egyik magyarázata. Prader–Willi-szindróma esetében a 15-ös kromoszómán lévő deléció (15q11-12) kizárólag apai eredetű, míg ugyanez a génterület anyai eredetű deléció következtében Angelman-szindróma kialakulásához vezet. A két tünetegyüttes fenotípusában lényegesen eltér egymástól. A Prader–Willi-szindrómára a súlyos obesitas, testszerte meglévő izomhypotonia, alacsony termet, értelmi fogyatékosság és hypogonadotrop hypogonadismus jellemző. Az Angelman-szindróma értelmi fogyatékossággal, görcsökkel, ataxiával és hypotoniával jár, feltűnő a gyermekek indokolatlan, gyakorta ismétlődő groteszk nevetési rohama („happy puppet szindróma”). Nemcsak a 15-ös kromoszóma deléciója vezethet e két kórképhez, hanem az is, ha a gyermek kizárólag az egyik szülőtől származó 15-ös kromoszómát örököl. Ugyanilyen okokra vezethető vissza a Beckwith–Wiedemann-szindróma is, amelyben az inzulinszerű növekedési faktor II (IGF-II) gén apai uniparentalis diszómiája mutatható ki.

Míg a mendeli öröklés klasszikus szabályai szerint valamely gén apai és anyai eredetű alléljai és ezek expressziója között nincs különbség, a genomikai imprinting jelenségének felfedezése igazolta, hogy bizonyos esetekben az anyai vagy az apai eredetű homológ kromoszómák, illetve az ezeken elhelyezkedő gének expressziója különböző lehet. Az inaktív, „imprinted” szülői gén hypermetilált DNS-szakasszal függ össze, míg a másik szülőtől származó, aktív allél hypometilált. Az aktív allél megkettőződése (pl. uniparentalis diszómia következtében) fokozott génexpressziót eredményez. Az inaktív (imprinted) génterület kettős jelenléte, vagy az aktív allélnak monoszómia, deléció következtében létrejövő kiesése az adott génterület expressziójának hiányát eredményezi. Prader–Willi-szindrómában a kórkép kialakulásáért felelős SNRP (small nuclear ribonucleoprotein-associated polypeptid) expressziójának teljes hiányát igazolták, ami az aktív apai allél kiesésének, vagy az inaktív anyai allél uniparentalis diszómia miatt létrejött megkettőződésének lehet az eredménye.

Az X-kromoszóma inaktiválódása a leányokban/nőkben valamennyi sejt egyik X-kromoszómáján számos gén expressziójának megszűnését eredményezi.

Nukleotid ismétlődések számának kóros növekedése

Jelenleg már több mint húsz megbetegedésről tudjuk, hogy kialakulása valamely génterületen meglévő nukleinsavbázisok (nukleotidok) számának az egészségesek felső határértékét meghaladó, kóros mértékű növekedése. A nukleotid ismétlődések érinthetik a gén kódoló régióját, mint pl. a Huntington-betegség esetében a 4-es kromoszóma rövid karjának génterületét. Más betegségekben ezek a megnövekedett számú, azonos bázisegyüttesekből álló egységek (pl. CCG vagy CGC) a gén szabályozó területeit változtatják meg. A „dadogáshoz” hasonlítható bázisismétlődések az adott DNS-fragmentum instabilitását eredményezik, amely a sejtosztódások során még további számnövekedést idézhet elő. Általában minél nagyobb a nukleotid ismétlődések kóros száma, annál súlyosabb tünetekkel jár a megbetegedés, és annál fiatalabb életkorban jelenik meg a betegség. Jellemző az e csoportba tartozó betegségekre az anticipatio jelensége, amely az egymást követő generációkban a nukleotid ismétlődések egyre fokozódó számú növekedésével, kiterjedésével együtt az egyre súlyosabb és egyre fiatalabb korban megjelenő kórképet jelenti. A chorea maior, a Huntington-betegség klasszikusan a 40 éven felüli egyénekben jelentkező súlyos központi idegrendszeri kórkép, az agysejtek progrediáló apoptosisával. Az utóbbi években egyre több közlemény számol be fiatal gyermekekben észlelt Huntington-betegségről, az említett génterületen szokatlanul nagy, több ezres nagyságrendű nukleotid expanzióval. A 2.6. táblázat néhány, kórosan nagyszámú trinukleotid ismétlődéssel összefüggő kórképet mutat be.

2.6. táblázat - 2.6. táblázat. A kórosan nagyszámú trinukleotid ismétlődéssel (expanzióval) járó néhány fontosabb megbetegedés

Kórkép

Génlocus

Ismétlődő trinukleotid

Öröklésmenet

Huntington-kór

4p16.3

CAG

AD

Dystrophia myotonica

19q13.2-13.3

CTG

AD

Fragilis X betegség

Xq27.3

CGG

XR

Fragilis X betegség

Xq28

GCC

XR

Friedreich ataxia

9q13-21

GAA

AR

Spinocerebeliaris ataxia I. típus

6p21.3-21.2

CAG

AD

Spinocerebeliaris ataxia II. típus

12q24.1

CAG

AD


Rövidítések: C = citozin, A = adenin, G = guanin, T = timin, AD = autoszomális domináns, AR = autoszomális recessziv, XR = X-kromoszómához kötött recessziv.