Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A mendeli szabályok szerint, monolocusos módon öröklődő betegségek

A mendeli szabályok szerint, monolocusos módon öröklődő betegségek

Autoszomális domináns öröklődésű betegségek

Több száz olyan kórképet ismerünk, amely a mendeli öröklődés szabályai szerint domináns módon öröklődik, azaz valamely génpár közül az egyik (egyetlen allél) kóros volta, mutációja több szerv, esetleg szervrendszer klinikai tüneteit idézi elő. A domináns öröklődésű kórképek családon belül halmozódhatnak, több generáción keresztül az oldalági és a felmenőági rokonok között megjelenhetnek, más esetekben családi előzmény nélkül új mutáció következtében sporadikus megbetegedést idéznek elő. Az új mutációk kialakulásában szerepe lehet a 45 évnél idősebb apai életkornak. A familiáris esetekben a gyermekek ötven százalékában számíthatunk a kórkép megjelenésére, azonban nem mindig azonos formában. Előfordul, hogy a jellemző tünetek teljes spektrumát, máskor csak egy-egy résztünetet fedezhetünk fel. A génhatás expresszivitásának a domináns öröklődésű kórképek esetében sokféle fokozata lehet. A génmutáció jelen lehet egy családtagban úgy is, hogy élete során a betegség egyetlen tünete sem mutatkozik. Ennek a ténynek fontos gyakorlati jelentősége van a korszerű molekuláris genetikai módszerekkel ma már rutinszerűen elvégezhető génmutáció vizsgálatok értékelésében, mivel egy adott kórkép korai felismerése érdekében végzett preszimptomás diagnosztikai elemzés pozitivitása nem jelenti feltétlenül a vizsgált személy betegségének sikeres felismerését.

A belgyógyászati gyakorlatban is előforduló fontosabb autoszomális domináns öröklődésű kórképek közül néhányat, a kialakulásukkal kapcsolatos géneket és ezek elhelyezkedését a 2.2.táblázat mutatja be.

2.2. táblázat - 2.2. táblázat. Néhány autoszomális domináns módon öröklődő kórkép

Betegség

Gén

Génelhelyezkedés

Achondroplasia

fibroblast növekedési faktor receptor-3

4p16.3

Felnőtt (aduit) típusú polycystás vese

I. formája

II. formája

policisztin 1

policisztin 2

16p13.3-13.12

4q21-q23

Apolipoprotein E-hiány (hyperlipoproteinaemia III. típus)

apolipoprotein E

19q13.2

Hypercholesterinaemia FH3 típus

proprotein konvertáz

subtilisin/kexin 9

1p34.1-32

Hypercholesterinaemia B típus

apolipoprotein B-100 LDL receptor kötő domain

2p24

Marfan-szindróma

I. típus

II. típus

fibrillin 1

TGF-béta receptor-2

15q21.1

3p25-24.2

Neurofibromatosis

I. típus

II. típus

neurofibromin

neurofibromin 2, merlin

17q11.2

22q12.2

Osteogenesis imperfecta

I. típus

kollagén 1 alfa 1

kollagén 1 alfa 2

17q21.31-q22

7q22.1

Sphaerocytosis

ankirin 1

alfa-spectrin

1q21

14q22-q23.2


A nagyszámú, e csoportba tartozó kórkép közül példaként csak néhányat emelünk ki.

Marfan-szindróma

A 15-ös kromoszóma hosszú karján, a 15q21 régióban lokalizálódó fibrillin gén mutációja számos kötőszövetet tartalmazó szerv rendellenességével jár. A betegség fenotípusának szembetűnő jellegzetessége a feltűnően magas termet, a sovány astheniás testalkat, a kéz- és lábujjak póklábakhoz hasonlítható hosszúsága (arachnodactylia), a gerinc alaki torzulásai (kyphoscoliosis), a szív és a nagy erek rendellenességei (mitralis prolapsus, aortadilatatio), és a szemlencse tartó szalagjának szerkezeti zavara, amely subluxatio, luxatio lentis és következményes szemészeti elváltozások kialakulásához vezet. Ismeretesek olyan Marfan-szindrómával született gyermekek és felnőttek, akik nem rendelkeznek a felsorolt valamennyi tünettel, esetleg csak a feltűnően magas termet, az arachnodactylia és mitralis prolapsus alakul ki. A betegek értelmi fejlődése normális. Felnőttkori gondozást elsősorban mozgásszervi, kardiológiai és szemészeti tüneteik miatt igényelnek. A Marfan-szindróma fibrillinmutációjának azonosítása bonyolult feladat, ezért a kórisme ma is elsősorban a klinikai tüneteken alapul. A praenatalis kórisme szükségessége is kérdéses, hiszen az igen enyhe megjelenésű kórképtől a súlyosig bármely változat előfordulhat egyetlen családon belül azonos mutáció esetén is: nincs a genetikai kórjóslat szempontjából értékelhető genotípus-fenotípus összefüggés. Kiváló értelmi képességekkel rendelkező személyeket is ismerünk a történelemből, akiknek valamely területen egészen kimagasló volt a teljesítményük: Nicolò Paganini, „az ördög hegedűse” és Abraham Lincoln amerikai elnök tüneteinek utólagos orvosi elemzése a Marfan-szindrómát igazolta.

Achondroplasia

A nem arányos alacsonynövéssel, az enchondralis csontosodás veleszületett zavarával járó kórkép a 4-es kromoszóma rövid karján elhelyezkedő (4p16.3) FGFR3, a 3-as típusú fibroblast növekedési faktort kódoló gén különböző mutációinak a következménye. A betegek testhossza a kornak megfelelő hármas percentilis érték alatt marad, feltűnőek a rövid alsó és felső végtagok, a görbült végtagcsontok, a tömzsi és rövid lábujjak. A kicsiny testmérethez képest feltűnően nagy a koponya, elsősorban az előboltosuló frontális terület. A betegek fokozott lordosisa járásukat is befolyásolja, „kacsázó”, ún. Trendelenburg-járás alakul ki. Bár a csontfejlődési rendellenesség az egész testet érinti, egyéb szervekben, így a központi idegrendszerben nem okoz működési zavart. Az achondroplasiás gyermekek és felnőttek furcsa testi megjelenésük ellenére kiváló, sokszor az átlagosnál kiemelkedőbb értelmi képességeiknek köszönhetően az elmúlt évszázadokban a királyok személyes szórakoztatói voltak, és korunkban is a cirkuszok kedvelt művészei. Általában 40–50 éves korukban a koponyacsontok kóros fejlődése következtében a központi idegrendszer méretéhez képest csökevényes nyaki csigolyák és elsősorban a kisméretű foramen occipitale magnum a nyúltvelő és az itt elhelyezkedő életfontos központok nyomása, majd beékelődése következtében hirtelen halált idézhet elő.

Osteogenesis imperfecta

A többszörös csonttörékenységgel, a fogak dentinállományának veleszületett fejlődési zavarával (dentinogenesis imperfecta) és kék sclerával járó kórkép, amely a kollagén gén különböző típusainak változatos mutációi következtében alakul ki. A gyerekek egy részében már két-három éves korig 30–40 törés keletkezik a különböző csontokon igen enyhe mechanikai hatások, ütődések, esések következtében. A törések jelentős része a szokásos konzervatív rögzítő eljárásokkal nem gyógyul, fémrögzítésekre, sokszor bonyolult műtéti beavatkozásokra van szükség. A jelentős görbületekkel gyógyuló csonttörések felnőttkorra a testmagasság jelentős csökkenését okozhatják, a többszörös alsó végtagi törések következményei akár járásképtelenségig fokozódó mozgáskorlátozottságot eredményezhetnek. Az értelmi képességek ebben a kórképben is normálisak, azonban a súlyos testi tünetek többnyire már fiatalkorban a munkaképesség elvesztésével járnak.

Autoszomális recesszív öröklődésű betegségek

Az ebbe a csoportba tartozó több ezer kórkép többsége veleszületett anyagcserezavar, valamely enzimfehérje képződését és működését irányító génpár mutációja következtében jön létre. Viszonylag gyakori kórképek és igen ritkák tartoznak ebbe a csoportba. Általában egészséges szülők váratlanul súlyos központi idegrendszeri, szív, tüdő, emésztőrendszeri tünetekkel született gyermekénél kerül sor a részletes orvosi kivizsgálásra. Optimális esetben a klinikai tünetegyüttes és a laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján az újszülött-, illetve korai csecsemőkorban sikerül a kórismét megállapítani. Ennek eredményeként egyes kórképek már az újszülöttkortól kezdve különleges étrenddel eredményesen kezelhetők (phenylketonuria, galactosaemia) és a kórisme ismeretében a szülők következő gyermekeinek súlyos megbetegedése célzott genetikai vizsgálattal megelőzhető. Sajnos nem mindig sikerül megállapítani a kórismét az előtt, hogy a beteg gyermeknek újabb testvére születne, sőt esetleg fel sem merült a recesszíven öröklődő betegség gyanúja a vizsgálatokat végző orvosokban. Így történhet meg az a szomorú eset, hogy akár 2-4 gyermek is ismeretlen okból csecsemőkorban hal meg, vagy hosszabb ideig él – ismeretlen kórismével – értelmi fogyatékossággal, központi idegrendszeri görcsökkel és más súlyos tünetekkel. Ilyenkor a család több gyermekében észlelt hasonló kórlefolyás alapján mégiscsak előbb-utóbb komolyan felvetődik az öröklődő betegség lehetősége, s megkésve megszületik a kórisme.

A mendeli szabályok szerint az autoszomális receszszív módon öröklődő génhibát hordozó szülők esetében a megbetegedés gyermekeik 25%-ában jelentkezik tünetekkel, 25%-uk egészséges lesz, és 50%-uk a génhibának ugyanolyan egészséges hordozója lesz, mint maguk a szülők. A szülői hibás allélek találkozása a magzatban véletlenszerű, így több egymást követően megszületett testvér is beteg lehet, és közben egyetlen egészséges gyermek sem születik. Mivel a recesszív génhibák több generáción keresztül rejtve maradhatnak a családban, megjelenésüknek különösen kedvez a vérrokonok között létrejövő házasság.

A felnőtt betegekkel foglalkozó orvos találkozhat egészséges, újszülöttkorban felismert és folyamatos kezeléssel tünetmentesen tartott anyagcserezavaros beteggel, és olyan felnőttekkel is, akik a veleszületett anyagcserezavar tüneteivel élnek.

A 2.3. táblázat néhány autoszomális recesszív öröklődésű kórképet, a kialakulásukkal kapcsolatos géneket és ezek elhelyezkedését mutatja be.

2.3. táblázat - 2.3. táblázat. Néhány autoszomális recesszív öröklődésű kórkép

Betegség

Gén

Gén elhelyezkedése

Biotinidázelégtelenség

biotinidáz

3p25

Congenitalis adrenalis hyperplasia

(21-hidroxiláz-elégtelenség)

(17-alfa hidroxiláz-elégtelenség)

citokróm P(CYP21A2)

citokróm P(CYP17A1)

6p21.3

10q24.3

Galactosaemia

I. típus

II. típus

III. típus

galaktóz-1-foszfát uridiltranszferáz

galaktokináz

UDP-galaktóz-4-epimeráz

9p13

17q24

1p36-p35

Haemochromatosis

klasszikus forma

juvenilis forma

HFE

hepcidin

hemojuvelin

6p21.3

19q13

1q21

Hurler-kór

alfa-L-iduronidáz

4p16.3

Jávorfaszörp-betegség klasszikus forma

II. típus

III. típus

IV. típus

elágazó szénláncú ketonsav

dehidrogenáz alfa alegység

béta alegység

dihidrolipoamid transzamiláz

lipoamid dehidrogenáz

19q13.1-13.2

6p22-21

1p31

7q31-32

Phenylketonuria

I. típus

II. típus

fenilalanin hidroxiláz

quinoid dihidropteridin reduktáz

12q24.1

4p15.31

Polycystás vese, infantilis típus

fibrocisztin

6p21.1-12


Phenylketonuria

Az 1970-es évek elejétől sikeresen alkalmazott újszülöttkori anyagcsereszűrésnek köszönhetően a klasszikus phenylketonuriás gyermekek egész életük során szintetikus diétás kezelésben részesülnek, amelynek alacsony fenilalanintartalma a szérum fenilalaninszintet a nem toxikus, élettani értéken vagy annak közelében tartja. A 12-es kromoszóma hosszú karján (12q24.1) elhelyezkedő fenilalanin hidroxiláz gén mutációi okozzák e megbetegedést, amely az újszülöttkori szűrés és a korán elkezdett diétás kezelés előtti időszakban korai gyermekkori halálhoz vagy a felnőttkorban súlyos leépülést okozó mentális retardatióhoz vezetett. A szigorú étrendi előírások betartásával a 18 éves életkorig rendszeres gyermekorvosi ellenőrzésben részesülő betegek teljes értékű életet élnek, azonban a diétát felnőttkorukban is folytatniuk kell. Állapotuk és anyagcserehelyzetük folyamatos ellenőrzése háziorvosuk és az anyagcsere-betegségek területén járatos belgyógyász szakorvos feladata. Férfiak és nők esetében is a diéta lazítása, komolyabb interkurrens betegségek, a fenilalanintolerancia változása megtartott intellektus mellett is kóros neurológiai tünetekhez, esetleg magatartászavarokhoz vezethetnek. A phenylketonuriás nők esetében még fontosabb a gyermekkort követő szigorú és rendszeres ellenőrzés, mivel a terhesség kialakulásától kezdve az esetlegesen magasabb anyai fenilalaninszint súlyosan károsítja a magzat központi idegrendszerének és szívének fejlődését. Emiatt a gyermek értelmi fogyatékossággal és súlyos szívfejlődési rendellenességgel születhet meg.

Cysticus fibrosis

A cysticus fibrosis (CF) ma is súlyos krónikus megbetegedésnek számít. Érthető tehát, hogy az elmúlt években számos országban hatékony szűrőprogramok bevezetésére törekedtek. A betegség kórjóslata szempontjából hatékonynak bizonyult az újszülöttek CF szűrővizsgálata, míg egy másik megközelítés a tünetmentes hordozókat kívánja szűrővizsgálattal azonosítani, optimális esetben még a terhesség kialakulása előtt. A CF betegség mind klinikai megjelenésében, mind a CFTR gén (a 7-es kromoszóma hosszú karján, a 7q31.2 régióban helyezkedik el) mutációs spektrumának gazdagságában kivételesen változatos képet mutat. Komoly eredménynek számít, hogy ma már hazánkban is jelentősen javultak a betegek életkilátásai: a mintegy 50 nyilvántartott CF beteg felnőttből 14-en jelenleg 30 éven felüliek, 11 betegben eredményes tüdőátültetés történt. A jelenleg ismert CFTR génmutációk száma 1400-nál több. Így különösen fontos, hogy a szűrővizsgálatot kérő orvos tudja, és a betegének is elmondja, hogy a CF génhibát hordozó (heterozigóta) személyek egy részét a mai korszerű molekuláris genetikai vizsgálómódszerekkel sem lehet azonosítani.

Közép-Európában a leggyakrabban, a betegek mintegy 60%-ában előforduló ΔF508 mutáción kívül még öt másik CFTR-gén-mutáció viszonylag gyakoribb. A CFTR-gén-mutációk vizsgálatának gyakorlati algoritmusát a 2.10. ábra mutatja be. A CF betegség igen változatos klinikai megjelenési formái, a nagyszámú CFTR-gén-mutáció, valamint a változatos genotípus/fenotípus összefüggések miatt ma egyértelmű az a nemzetközi állásfoglalás, amely a betegek klinikai kórisméjét tekinti elsődlegesnek, nem feltétlenül tartja szükségesnek a mutációk azonosítását. Mindent el kell követnünk azonban a betegséget okozó génmutációk megállapítása érdekében azokban a családokban, ahol a CF betegségben szenvedő gyermek szülei további gyermek vállalását tervezik, és döntésük a magzati genetikai diagnosztika eredményétől függ. Ilyenkor egy diagnosztikus készlet (kit) segítségével kiterjesztjük a vizsgálatot, és összesen 31 CFTR mutáció egyidejű vizsgálatára van lehetőségünk. A bővített vizsgálatot azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek az egyik mutációját sikerült azonosítanunk, de a másikat nem, illetve, akiknél egyetlen mutációt sem találtunk meg, noha a klinikai tünetek alapján a cysticus fibrosis kórisméje egyértelműnek látszik. Természetesen az igazolt mutációhordozók családalapítása előtt is felajánljuk a jövendő társ vizsgálatát. Beteg gyermek és eredménytelen mutációelemzés esetén a magzati kórisme érdekében közvetett génvizsgálati módszert, az ún. mikroszatellita vizsgálati eljárást alkalmazzuk. A mikroszatelliták intragénikus polimorf jelzők, ismétlődő szekvenciák. Ezek a jelzők a CFTR-gén egyes intronjaiban elhelyezkedő olyan szakaszok, amelyek 2-4 bázis változó számú ismétlődéséből állnak. Intragénikusak, tehát igen kicsi az esélye az átöröklődés (crossing over) kialakulásának, ami meghamisítaná az eredményeket. Polimorfok, vagyis egyénenként és kromoszómánként változóak. Ennek segítségével a családok többségében megkülönböztethetjük a szülői allélokat. A mikroszatelliták mérete egyértelműen jellemzi az adott allélt, így a mendeli szabályok szerint, a CF beteg gyermek alléljainak ismeretében a magzat DNS-elemzésével a kórkép öröklődése kimutatható.

2.10. ábra. A cysticus fibrosis mutációs elemzésének algoritmusa

Magyarországon a teljes népességre kiterjedő CF szűrőprogram nincs, azonban az ígéretes külföldi példák alapján, a genetikai tanácsadó rendelések javaslatára az érintett családokban és a családtervezés során célzott genetikai szűrés már működik.

Thrombophilia, az V. alvadási faktor hiánya következtében

Az V. alvadási faktor (Leiden-faktor) génjén (1q23) kialakuló pontmutáció, amely az 506. helyzetű arginin helyett glutamin jelenlétét okozza, az öröklődő thrombosiskészség egyik legfontosabb tényezője. Homozigóta személyek családjában ismételten előforduló mélyvénás thrombosisokról kaphatunk adatot. A Leiden-mutáció (2.11. ábra) vizsgálata indokolt ilyen családi kórelőzmény esetén, különösen akkor, amikor egyéb környezeti hatás (pl. ösztrogénkezelés, sebészeti műtét stb.) is fokozhatja az eddig tünetmentes rokon thrombosis kockázatát.

2.11. ábra. Leiden-mutáció kimutatása allélspecifikus PCR-rel, detektálás fluoreszcens kapilláris elektroforézissel. 1. sor: heterozigóta személy DNS mintájából keletkezett termékek a normális szekvenciának megfelelő primert tartalmazó csőben. 2. sor: ugyanazon heterozigóta személy DNS mintájából keletkezett termékek a mutáns szekvenciának megfelelő primert tartalmazó csőben. 3. sor: homozigóta egészséges személy DNS mintájából keletkezett termékek a normális szekvenciának megfelelő primert tartalmazó csőben. 4. sor: ugyanazon homozigóta egészséges személy DNS mintájából keletkezett termék a mutáns szekvenciának megfelelő primert tartalmazó csőben. (Dr. Németh Krisztina anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

X-kromoszómához kötött domináns öröklődésű kórképek

Az e csoportba tartozó betegségek (D-vitamin-rezisztens rachitis/hypophosphataemia, renalis diabetes insipidus, incontinentia pigmenti, ornithin transzkarbamilázhiány) kialakulásáért felelős domináns génmutáció az X-kromoszómán helyezkedik el. Erre az öröklésmenetre az a jellemző, hogy a kórkép mind az egyetlen X-kromoszómával rendelkező (hemizigóta) fiúkban/férfiakban, mind a heterozigóta nőkben megjelenik. A beteg férfiak minden lánya beteg, hiszen apjától a kóros gént tartalmazó X-kromoszómát örökli. A heterozigóta anyák gyermekeinek fele beteg lesz. Férfiakban súlyosabb lefolyásúak az e csoportba tartozó, egyébként igen ritka népesség gyakoriságú megbetegedések.

X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésű kórképek

E betegségek majdnem kizárólag hemizigóta fiúkban, férfiakban alakulnak ki. Ritkán azonban előfordulhat, hogy a normális X-kromoszóma inaktiválódása, Turner-szindróma esetében leányok is betegek lehetnek.

Az X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésű kórképben szenvedő fiú szülei általában egészségesek, azonban a kóros gént hordozó anyákban és leány rokonokban a betegség egyes tünetei enyhébb formában megjelenhetnek (pl. haemophila A, Fabry-kór, adrenoleukodystrophia). A génmutációt hordozó anya és egészséges férje gyermekei között a fiúk 50%-a beteg, a leányok 50%-a hordozó. A beteg férfi gyermekei (hacsak nem heterozigóta nővel kötött házasságot) egészségesek lesznek, lányai valamennyien a génhiba hordozói.

A 2.4. táblázat néhány X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésű kórképet, a kialakulásukban szereplő géneket és azok elhelyezkedését mutatja be.

2.4. táblázat - 2.4. táblázat. Néhány X-kromoszómához kötött recesszíven öröklődő megbetegedés

Betegség

Gén

Gén elhelyezkedé

Becker típusú izomsorvadás

disztrofin

Xp21.2

Diabetes insipidus, nephrogen

arginin vazopresszin receptor2

Xq28

Duchenne típusú izomsorvadás

disztrofin

Xp21.2

Fabry-kór

alfa-galaktozidáz

Xq22

Haemophilia A

VIII. faktor

Xq28

Haemophilia B

IX. faktor

Xq27.1-27.2

Hunter-kór

iduronat 2-szulfatáz

Xq28

Lowe-szindróma

OCRL1

Xq26.1


Dystrophia musculorum progressiva (Duchenne)

Az egyik leggyakoribb öröklődő izombetegség, százezer fiú gyermek közül 35 betegszik meg.

Az Xp21.2 régióban elhelyezkedő gén mutációi a disztrofin fehérje hibás képződését okozzák. A kórkép génterápiás kezelése a myoblasttranszfer módszerével kísérleti feltételek között csak átmeneti javulást eredményez, az orvosi gyakorlatban még nem valósítható meg.