Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Kromoszóma-rendellenességek

Kromoszóma-rendellenességek

A kromoszómák rendelleneségeivel, a számbeli és szerkezeti hibák azonosításával a citogenetika foglalkozik.

Az emberi genom, a gének összessége a szomatikus (testi) diploid sejtek 46 kromoszómáján helyezkedik el. Férfiakban a 22 testi kromoszóma (autoszóma) pár mellett egy X és egy Y, a nőkben ugyancsak 22 pár autoszóma mellett két X nemi kromoszóma mutatható ki (2.6. ábra). A legnagyobb méretű az 1-es kromoszóma, míg a legkisebb 22-es kromoszómán is 200–300 gén foglal helyet. A fénymikroszkópban látható kromoszómák egységes nemzetközi rendszer szerint párokba rendezett képét kariotípusnak nevezzük. Az egészséges férfi kariotípusa 46,XY, az egészséges nőé 46,XX. A számfelező osztódás során képződő ivarsejtek haploid kromoszómakészlettel, azaz 23 kromoszómával rendelkeznek. Ha a kromoszómák száma az egyén sejtjeiben több vagy kevesebb, akkor számbeli rendellenességről (numerikus kromoszómaaberráció) beszélünk. A haploid kromoszóma szám egész számú többszöröse poliploid, az ettől eltérő számbeli eltérés aneuploid számbeli rendellenességet eredményez. Az aneuploidiás többlet lehet triszómia, amikor valamely kromoszómapár két tagján kívül még egy harmadik is látható, illetve monoszómia, amikor a pár egyik tagja hiányzik. Egynél több szám feletti kromoszóma is előfordulhat a sejtekben, ez a rendellenesség általában a nemi kromoszómákra jellemző (pl. 47,XXX, 48,XXXY kariotípusok). A számbeli rendellenességek az érintett kromoszómák szerint lehetnek az autoszomális és a nemi kromoszómák numerikus aberrációi. A kromoszómák számbeli rendellenességei elsősorban spontán vetélést, az értelmi és testi fejlődés elmaradásával járó kórképeket és fejlődési rendellenességeket idéznek elő. Feltételezhetően a terhességek 10–20%-ában fordulnak elő kromoszóma-rendellenességek, azonban ezek nagy része az élettel nem összeegyeztethető súlyos hibákat eredményez, és magzati veszteséget okoz.

2.6. a. ábra. Normális férfi (a) és női (b) kariotípus. (Dr. Dobos Matild anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

2.6. b. ábra.

A kromoszómák szerkezeti (strukturális) rendellenességei olyan morfológiai hibák, amelyek következtében valamely kromoszóma egy vagy több részlete hiányzik és ezáltal rövidebb lesz (deléció), vagy megkettőződik (duplikáció), esetleg más kromoszómáról származó részlet egyesül vele (transzlokáció). A szerkezeti rendellenességek ez utóbbi típusait összefoglalóan átrendeződéseknek (rearrangements) is nevezzük. A kialakulásukban szereplő genetikai folyamattól függően a kromoszómarégió és a rendellenességben részt vevő szerkezeti elem nemzetközi megállapodáson alapuló jelzéssel írható le a citogenetikai leletben (pl. 45,XX,t(21;14)(q10;q10) = a 21-es és 14-es kromoszóma között létrejött transzlokáció, centrikus fúzió). A 2.7. ábra az egyik 13-as és14-es kromoszóma között létrejött áthelyeződést ábrázolja. A 2.8. ábrán a normális és egy szám feletti Y-kromoszóma áthelyeződése látható. Előfordulhatnak olyan szerkezeti átrendeződések is, amelyek valamely kromoszóma hosszanti elrendeződése helyett gyűrű alakú (ún. ring) képződményt eredményeznek.

2.7. ábra. Az egyik 13-as és az egyik 14-es kromoszóma között létrejött áthelyeződést tartalmazó kariotípus [45,XY, der(13;14) (q10;q10)]. (Dr. Dobos Matild anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

2.8. ábra. Szám feletti Y-kromoszómát tartalmazó kariotípus, a két Y-kromoszóma áthelyeződésével [46,X,der(Y),t(Y;Y) (q12; q12)]. (Dr. Dobos Matild anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

A hagyományos, az egyes kromoszómaszakaszok megkülönböztetését szolgáló sávfestések ma már érzékeny molekuláris citogenetikai vizsgálóeljárásokkal egészíthetők ki. A fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) módszerével a mikrodeléciók és más, korábban nem azonosítható igen finom szerkezeti eltérések felismerésére és betegségtünetekkel való kapcsolataik tisztázására nyílik lehetőség. A számbeli és szerkezeti kromoszóma-rendellenességek orvosi jelentősége abban áll, hogy az egészséges sejtben lévő gének mennyiségének vagy a gének sorrendjének megváltozása révén genetikai egyensúlyzavarhoz vezetnek, egy vagy több kódolt fehérje mennyisége és minősége megváltozik, amely kóros tünetek kialakulását okozza. Mivel egy teljes kromoszóma többlete vagy hiánya akár több száz, vagy akár ezer gén szám feletti vagy hiányos jelenlétét eredményezi a sejtekben, érthető, hogy a számbeli kromoszóma-rendellenességek nem csupán egyetlen szövet vagy szerv, hanem számos szerv, illetve szervrendszer fejlődési rendellenességeit, súlyos működési zavarait hozzák létre.

E fejezet azokat a kromoszóma-rendellenességeket foglalja össze, amelyekkel az orvos gyakorlata során felnőtteknél is találkozhat, és amelyek változatos tüneteik miatt ebben az életkorban is megfelelő ellátást igényelnek.

Számbeli kromoszóma-rendellenességek

A 21-es kromoszóma triszómiája (Down-szindróma)

A tünetegyüttes orvosi szempontból legfontosabb jellegzetessége a változó súlyosságú értelmi fogyatékosság. Újszülöttkori incidenciája 1:700. A 35 évnél idősebb anyai életkor esetén jelentősen nő a megbetegedés kockázata, ezért az e korcsoportban lévő terhes asszonyoknak javasolni kell a genetikai tanácsadó rendelésen való megjelenést. A 21-es kromoszóma szám feletti jelenléte a hosszú karon azonosított régió (21q22.3) triszómiája következtében már serdülőkorban, illetve fiatal felnőttkorban az agyban az Alzheimer-kórhoz szövettanilag nagyon hasonló elváltozásokat okoz. A másik lényeges tünet, a veleszületett szívrendellenesség (atrioventricularis sövényhiány stb.) tizenöt-húsz évvel ezelőtt a gyermekkori halálozás legfontosabb tényezője volt. A gyermekszívsebészet fejlődésével, a műtéti kapacitás világszerte bekövetkezett növekedésével a Down-kóros gyermekeket az utóbbi évtizedekben már sikeresen operálják, így elérik az ötven-hatvan éves életkort is, korábban nem ismert felnőttkori egészségügyi problémáikkal. Ezek közül számítani kell az immunrendszer összetett rendellenességeire, amely a T- és B-sejtek veleszületett részleges hiánya miatt ismételt bakteriális, vírus- és gombafertőzések kialakulására hajlamosít. Bár a Down-szindrómában az akut lymphoid leukaemia kockázata az azonos korú átlag gyermeknépességhez képest mintegy hússzor nagyobb, a felnőttkort elért betegek között nem nő a malignus hematológiai megbetegedések kockázata. A kezelőorvos és az egészségügyi gondozó rendszer feladatát jelenti az is, hogy a szülői támogatás nélkül maradt idős értelmi fogyatékos Down-kóros betegeket megfelelő intézetben vagy képességeiknek megfelelő szociális foglalkoztatókban segítsenek elhelyezni.

2.9. ábra. 21-es triszómia kariotípusa (47,XY,+21). (Dr. Dobos Matild anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

Turner-szindróma, az X-kromoszóma monoszómiája (45,X)

Az autoszómák monoszómiája az élettel összeegyeztethetetlen állapot. Az egyetlen, gyermekekben és felnőttekben egyaránt jellemző tünetekkel járó monoszómia az egyik X- kromoszóma (nemi kromoszóma, gonoszóma) hiányával járó Turner-szindróma. A betegek közel fele mozaikos Turner-szindrómás (46,XX/45,X). Fokozott e kórképben a gonadoblastoma kialakulásának kockázata, ha a beteg sejtjei az Y-kromoszómát vagy annak valamely részletét hordozzák. (A vizsgálati módszertől függően 34–78%-ban lehet Y-kromoszóma régiót kimutatni a sejtekben.)

A 45,X kariotípussal született leányok többnyire alacsony növés, az elmaradt pubertás, a másodlagos nemi jellegek hiánya és enyhe értelmi fogyatékosság tünetei miatt kerülnek orvoshoz, ha a betegségüket korábban nem ismerték fel. Az epiphysis fugák záródása, a csontok növekedésének befejeződése után a Turner-szindrómás betegeknek női nemi hormonpótló kezelés adható, amellyel a ciklus mesterséges felépítése és az emlők női típusú fejlődése elősegíthető. A gonad dysgenesis az ovariumok veleszületett kötőszövetes elfajulását, az ún. csíkgonád kialakulását eredményezi. Petesejttermelés és -érés sohasem következik be, így a betegek meddők lesznek. E tényről korai kórisme megállapításakor már a szülőket, a fiatal felnőtt kórisméjének megállapítása során magát a beteget kell megfelelően tájékoztatni.

A betegség gyakorisága: 1:2500leány újszülött.

Klinefelter-szindróma (47,XXY)

A tünetegyüttes leírása az 1560. oldalon, a nemi differenciálódás zavarai fejezetben található.