Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Többszörös szervi fejlődési rendellenességek

Többszörös szervi fejlődési rendellenességek

A szervi fejlődési rendellenességek, malformációk a fogamzástól a születésig kialakuló öröklött, vagy a terhesség során környezeti, teratogén hatásokra kialakuló morfológiai és működési anomáliák. Megjelenésük szerint lehetnek izoláltak (egyetlen szerv vagy szervrendszer rendellenességei), és lehetnek többszörösek.

A továbbiakban a két vagy több, egymástól függetlenül fejlődő szervben vagy szervrendszerben kialakuló, többszörös (multiplex) fejlődési rendellenességeket foglaljuk össze.

Prevalencia: az újszülöttek mintegy 0,7%-ában fordulnak elő többszörös szervi fejlődési rendellenességek.

A fejlődési rendellenességek súlyosság szerinti osztályozása minor és major rendellenességeket különít el.

A minor rendellenességek (informatív morfogenetikai variánsok) általában sem működési, sem feltűnő esztétikai hátrányt nem okoznak, kozmetikai jelentőségű morfológiai eltérések. Felismerésük már újszülöttkorban is fontos, mert halmozott előfordulásuk praenatalis eredetű belső szervi (szív, vese stb.) súlyosabb rendellenességet jelezhet. Ezek lehetnek minor malformációk (epicanthus, hasadt uvula, négyujjredő, számfeletti mamilla, az V. ujj clinodactyliája stb.) és ún. antropometriai variánsok, amelyek méréssel igazolhatóak (hypertelorismus, az átlagosnál távolabb elhelyezkedő mamillák stb.).

A major rendellenességek valamely szerv vagy szervrendszer jól látható, vagy képalkotó és laboratóriumi módszerrel kimutatható, a működést is kórosan befolyásoló morfológiai eltérései.

A többszörös szervi rendellenességek megjelenés szerinti osztályozása:

• malformáció szindróma;

• malformáció szekvencia;

• asszociáció;

• deformáció szekvencia;

• dysruptio szekvencia.

Kóreredet szerint elkülönítjük a genetikai és a környezeti (teratogén ártalom) okból kialakuló többszörös szervi rendellenességeket.

• Genetikai okok:

– egy génpár által meghatározott, monolocusos, mendeli öröklődésű rendellenességek,

– kromoszóma-rendellenességek,

– egyéb, „nem hagyományos” genetikai mechanizmus (uniparentalis diszómia, genomikus imprinting, kórosan nagyszámú tripletismétlődés, mitochondrialis génhibák).

• Környezeti okok, teratogén ártalmak:

– magzati vírusfertőzések (rubeola, CMV);

– egyéb kórokozók által kiváltott fertőzések (toxoplasma);

– anyai betegségek (phenylketonuria, epilepsia, hyperthyreosis, hypothyreosis, krónikus alkoholizmus stb.);

– egyes anyai gyógyszerek (phenytoin, valproát készítmények stb.).

Jelenleg kb. kétezer többszörös szervi malformációval járó kórkép ismeretes.

A klinikai genetikai kivizsgálás célja: a pontos diagnózis megállapítása, az öröklésmenet vagy a teratogén hatás tisztázása, az ismétlődési kockázat meghatározása, kezelési javaslat, a beteg gyermek szüleinek újabb gyermekvállalása esetén a praenatalis diagnosztika módszerének kiválasztása.

Ennek érdekében a klinikai genetikus orvosnak az alábbi kérdéseket kell megválaszolnia:

• Biztosan öröklődő betegségről van szó?

• Felmerül-e kromoszómaaberráció lehetősége?

• Emlékeztetnek a tünetek valamely ismert szindrómára?

• Milyen más kórkép(ek)ben fordulnak elő hasonló tünetek?

• Kizárható-e környezeti tényező (fizikai, kémiai, vírus, egyéb kórokozó) oki szerepe?

Kórelőzmény

A beteg személyre és családtagjaira vonatkozó kérdések:

• Mi volt az első kóros jel, tünet?

• Gyermek esetében a szülőknek tűnt fel, vagy a gyermekorvos észlelte először?

• Mikor észlelték először az elváltozást? A születés után azonnal? Ha később, milyen életkorban?

• Előfordult-e már hasonló elváltozás (fejlődési zavar) a családban?

• A terhesség, a szülés körülményei?

• A perinatális időszak történései?

• Milyenek voltak a gyermek testi, értelmi, mozgási fejlődésének „mérföldkövei”?

• A betegnek vannak-e testvérei, ők egészségesek vagy betegek?

• Ha valamelyik testvér beteg, mi a diagnózisa? (Orvosi leletek, zárójelentések szükségesek.)

• Előfordult-e ismételt spontán vetélés, halvaszületés, újszülöttkori, illetve fiatal csecsemőkori, gyermekkori haláleset a családban? Tisztázatlan okú korai (gyermekkori, fiatal felnőttkori) halálesetről tudnak-e? (Kórbonctani leírások szükségesek.)

• Milyen egyéb, a közvetlen rokonokban előfordult betegség(ek)ről tudnak a családban? (Orvosi leletekkel alátámasztott adatok szükségesek.)

• Tudnak-e vérrokonok házasságáról a családban?

Megjegyzés: Az észlelt tünet(ek), a kóros jelleg ismételt családi előfordulására vonatkozó adat fontos segítség lehet a betegség öröklődő jellegének megállapításában. Számos genetikai betegség esetében (autoszomális recesszív kórképek, domináns és X-kromoszómához kötött új mutációk, kromoszómaaberrációk) azonban többnyire nincs pozitív familiáris adat!

Családfaelemzés

A rokonokat, a rokonsági fokot és a generációkat jelző szimbólumok (2.2. ábra) ábrázolásával képet kapunk a vizsgált betegség sporadikus vagy családi előfordulásáról, lefolyásáról (elhunyt beteg, milyen életkorban következett be a halál?), esetleges halmozódás esetén az öröklődés módjáról (autoszomális domináns, recesszív vagy X-kromoszómához kötött, mitochondrialis, multifaktoriális). A 2.3. ábra a mendeli szabályok szerint öröklődő monolocusos kórképek jellegzetes családfáit ábrázolja.

2.2. ábra. Családfajelölések szimbólumai

2.3. a. ábra. A mendeli szabályok szerint öröklődő monolocusos kórképek jellegzetes családfái. a) Autoszomális domináns öröklődés jellegzetes családfája; b) autoszomális recesszív öröklődés jellegzetes családfája; c) X-kromoszómához kötött recesszív öröklődés családfája; d) X-kromoszómához kötött domináns öröklődés családfája

2.3. b. ábra.

2.3. c. ábra.

2.3. d. ábra.

Fizikális vizsgálat

A többszörös szervi eltéréssel járó kórképek kórisméje, pontos azonosítása igen körültekintő munka. Minden apró, a normálistól eltérő látható jel és tünet keresését, felismerését és leírását feltételezi. A tünetegyüttesek (szindrómák) sok esetben olyan jellegzetes koponya-, arcdysmorphiával és egyéb ritka szervi rendellenességekkel társulnak, amelyek felismerése a különböző, nem rokonságban álló betegek hasonlósága révén a helyes diagnózishoz vezethet (pl. a 21-es kromoszóma triszómiája [Down-kór], Williams–Beuren-szindróma, achondroplasia, Marfan-szindróma). Ezért a kóros tünetek leírásán kívül ezek fényképes dokumentációjára is törekedjünk!

A részletes vizsgálati leírásnak feltétlenül tartalmaznia kell

• a testméreteket (aránytalan méretek esetén az antropometriai mérések eredményeit is);

• a látható major és minor rendellenességeket;

• a csontrendszer, az ízületek és az izmok rendellenességeit;

• a szív és az érrendszer veleszületett hibáit, szerzett következményes kórállapotait (cardiomyopathia, szívelégtelenség);

• a vese és a húgyutak veleszületett rendellenességeit, a kóros veseműködésre utaló tüneteket;

• az emésztőrendszer fejlődési rendellenességeit, a táplálási nehézség, ismételt hányás, hasmenés, a nagy tömegű széklet vagy az idült obstipatio tényét;

• a beteg értelmi és mozgásfejlődésének állapotát, esetleges elmaradását, a kóros idegrendszeri tüneteket.

Különösen a ritka genetikai kórképek gyanúja esetén érdemes tapasztalt, a szindromatológiában jártas szakorvos konziliáriusi segítségét kérni.

A feltételezett kórisme megerősítéséhez több más szakorvos (neurológus, szemész, fül-orr-gégész, kardiológus, bőrgyógyász, ortopéd szakorvos stb.) együttműködése is szükséges lehet.

Általános laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok

Az egyes kórképekben várható kóros szervi működések kimutatása célzott kémiai, képalkotó és elektrofiziológiai (EKG, EEG) laboratóriumi módszerekkel történik. A vér (vérkép, elektrolitok, vese-, májműködés adatai, véralvadási, vércsoport-, immunológiai paraméterek, mikrobiológiai és szerológiai vizsgálatok stb.), a vizelet és a liquor vizsgálatai közül lehetőleg a valószínűnek tartott kórkép bizonyítása, más betegségektől való elkülönítése érdekében válasszuk ki a szükségeset. A képalkotó eljárások (röntgen, ultrahang, komputertomográfia, mágneses magrezgés) és a pozitronemissziós tomográfia szükség szerinti megválasztása a genetikai kórisme nélkülözhetetlen eleme.

Különleges genetikai laboratóriumi módszerek

Kromoszóma- (citogenetikai) vizsgálat

A sejtekben lévő kromoszómák számbeli vagy szerkezeti rendellenességeinek (aberrációinak) kimutatására alkalmas. Különleges felkészültséget és tapasztalatot igénylő módszer, amelyet genetikai központok végeznek, a perifériás vér lymphocytáiból készült sejttenyészetek, fibroblastok, illetve spontán osztódó sejtek (csontvelő-, daganatsejtek) felhasználásával. A veleszületett kromoszómaaberrációk általában több szerv/szervrendszer együttes rendellenességeit, kóros működését eredményezik, a központi idegrendszer csaknem minden esetben érintett, a pszichomotoros fejlődés zavarával.

A hagyományos sávtechnikákkal elemezhető kariotípus számbeli (kromoszómatöbblet vagy -hiány) és szerkezeti eltérései mikroszkópos nagyságrendűek, számos gén többletét, hiányát vagy átrendeződését jelentik. Az egyetlen gén, illetve génpár hibája miatt létrejött monolocusos betegségek (pl. cysticus fibrosis, mucopolysaccharidosisok stb.) bizonyítására ez a módszer nem alkalmas, a gének és mutációik a mikroszkópban nem láthatók.

A molekuláris citogenetika fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) módszere egy-egy teljes kromoszómára, vagy kisebb, a vizsgált betegséggel kapcsolatos kiválasztott DNS-szakaszra fajlagos, ún. DNS-szondákkal történő hibridizáció, amely a kariotípus hagyományos sávtechnikánál érzékenyebb, génszintű elemzésére is alkalmas. Elvégezhető osztódó sejtekben és interfázisban lévő sejtmagokban is (2.4. ábra). Elsősorban a számbeli kromoszóma-rendellenességek gyors azonosítására, a mozaikosság, a transzlokációk azonosítására, valamint a mikrodeléciós szindrómák (pl. DiGeorge, Prader–Willi) és a malignus sejtek szerkezeti rendellenességeinek (pl. marker kromoszómák) kimutatására javasolt eljárás.

2.4. a. ábra. Fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) módszer a kromoszómák vizsgálatára. a) Interfázis FISH – buccalis sejtek (a sejtekben 4 X-kromoszómának megfelelő zöld fluoreszcens pont látható. 49, XXXXY b) Williams–Beuren-szindróma (WBS). Metafázisban lévő kromoszómák, FISH. 46,XY. Az egyik 7-es kromoszómán (vékony nyíl) a centromera zöld színű és az elasztingén piros színű jelzése látható. A másik 7-es kromoszómán (vastag nyíl) az elasztingén deléciója miatt a piros jelzés nem látható. c) Metafázisban lévő kromoszómák, FISH. Piros: a két X-kromoszóma jelzése. 46,X,der (X). A nyíllal jelölt kromoszómán két centromera látható. (Dr. Szabó Judit anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

2.4. b. ábra.

2.4. c. ábra.

Kromoszóma (kariotípus) -vizsgálat indokolt

• újszülöttkorban:

– ismert kromoszómaaberrációval járó szindróma jellemző többszörös malformációi és egyéb tünetei esetén, a kórisme bizonyítására;

– ismert kórképpel nem magyarázható dysmaturitas, dysmorphiás tünetek, több minor anomália és pszichomotoros elmaradás együttes megléte esetén, a kórisme megállapítása céljából;

– bizonytalan külső és/vagy belső nemi szervek (intersex állapotok) esetén;

– lányok kézháti és/vagy lábháti oedemája (Turner-szindróma lehetősége) esetén.

• csecsemő- és gyermekkorban:

– ismert kromoszómaaberrációval járó szindróma tünetei esetén;

– ismert kórképpel nem magyarázható értelmi fogyatékosság, cranio-facialis dysmorphia, többes minor rendellenességek együttes jelenléte esetén;

– lányok alacsonynövése, elmaradt serdülése, elsődleges amenorrhoea (Turner-szindróma lehetősége) esetén;

– fiúk késői pubertása, magas testmérete, tanulási, viselkedési zavarai (Klinefelter-szindróma lehetősége) esetén;

– malignus kórképek (pl. leukaemiák, Wilms-tumor) és malignitásra hajlamosító szindrómák (pl. Fanconi-anaemia) esetén;

– ha az egyik szülőben kiegyensúlyozott kromoszómaáthelyeződést mutattak ki („hordozó állapot”).

• felnőttkorban: a vizsgálat javallatait a betegségeket részletesen tárgyaló fejezetek tartalmazzák (pl. férfi és női infertilitás bizonyos esetei, malignus kórképek stb).

Biokémiai módszerek

Elsősorban a többszörös fejlődési hibával járó veleszületett anyagcserezavarok gyanúja esetén javasolt a vizeletben ürített anyagcseretermékek, kémiai vegyületek, illetve a szérumban egyes alkotóelemek csökkenésének vagy emelkedésének kimutatása. A kórképek többsége autoszomális recesszív öröklődésű, egyetlen génpár hibájára (mutációjára) vezethető vissza, következményes enzimaktivitás-hiány (csökkenés) eredménye. A tünetek általában több szerv kóros működését jelzik. A tünetek alapján valószínűnek tartott kórkép enzimaktivitás vizsgálattal történő biokémiai bizonyítása különleges felkészültségű laboratóriumok feladata. A biokémiai vizsgálatokhoz szükséges biológiai minták (vér, vérsejtek, vizelet, liquor cerebrospinalis, csontvelő, fibroblast) szállításának különleges feltételeit előzetesen mindig tisztázni kell a vizsgálatot végző laboratóriummal.

Molekuláris genetikai módszerek

Az emberi genomban több ezer monolocusos megbetegedéssel kapcsolatos génterület és ezek mutációi váltak ismertté az elmúlt két évtized során. A molekuláris genetikai kórismében elterjedt a vérsejtekből kivont DNS vizsgálata, a genetikai betegségekért felelős génhibák, mutációk keresése és azonosítása. A DNS-molekula különleges helyeit felismerő restrikciós endonukleáz enzimek különböző hosszúságú DNS-szakaszok elkülönítését teszik lehetővé (restrikciós fragmentum hosszúság polimorfizmusának [RFLP] vizsgálata, Southern blot technika). E módszerrel gélelektroforézis segítségével különíthetők el egymástól a vizsgált genomiális DNS különböző hosszúságú szakaszai. Az így elkülönült DNS-fragmentumokat a gélről (általában agarózgél) speciális lemezre lehet átvinni, amely már tartósan képes megőrizni az átjutott fragmentumokat. A vizsgált génterületnek megfelelő radioaktív jelzésű (P34 izotóppal) DNS-szondával (angol kifejezése: DNA probe) tehetjük láthatóvá a betegség kialakulásáért felelős génszakaszt. A polimeráz láncreakció (PCR) a vizsgálandó génterületet tartalmazó DNS-szakasz megsokszorozását, amplifikációját biztosítja. A módszer különleges pontosságú fajlagosságát a vizsgálni kívánt DNS-szakasz bázisszekvenciáit tartalmazó PCR „primerek” (irányító DNS-szakaszok) biztosítják. Egyetlen sejt DNS-molekulájának amplifikációja is elvégezhető. A PCR módszert a nagymértékű polimorfizmussal járó di- és trinukleotid ismétlődő bázisszekvenciák amplifikálására is használják, amely a még nem azonosított gének, illetve génterületek és egyes kórképek összefüggésének vizsgálatához, az ún. kapcsoltsági, gén és betegség közötti kapcsolatot (linkage) elemző vizsgálatokhoz nyújt fontos segítséget. A betegséggel összefüggő génterület DNS bázis-sorrendjének azonosítása, a DNS-szekvencia-analízis a kórképek kialakulásáért felelős mutációk közvetlen kimutatására alkalmas. Ez a módszer automata készülékekkel végezhető, mely a kapilláris elektroforézis, vagy a nagy feloldóképességű gélelektroforézis felhasználásán alapul (lásd 2.1. ábra).

A génszintű kórisme, a mutációk kimutatása napjainkban egyre több, bonyolult és költséges módszerrel bővül. A gyakorló orvos kérdését megválaszolni képes legalkalmasabb módszer kiválasztását a klinikai genetikai központok szakembereire kell bízni.

A génszintű kórisme kizárólag akkor lehet sikeres, ha az orvosi (fizikális, műszeres és laboratóriumi) vizsgálatok lehetőleg csupán egyetlen genetikai betegség, vagy egymáshoz igen hasonló, kisszámú kórkép lehetőségét vetik fel. Az elkülönítő kórisme módszereinek kiválasztása szakorvosi feladat, amelyben a klinikai genetikai konzílium értékes segítséget nyújthat.

A génmutáció azonosításának javallatai:

A tünetek alapján igen valószínű valamely autoszomális domináns, recesszív, X-kromoszómához kötött, vagy mitochondrialis öröklődésű kórkép, a molekuláris genetikai vizsgálattól a kórisme megerősítése várható (pl. cysticus fibrosis több jellemző tünete esetén a szülőktől származó mutációk azonosítása egyértelműen bizonyítja a kórismét, 2.5. ábra).

2.5. ábra. Cysticus fibrosis, deltaF508 mutáció, az anya és az apa a mutáció heterozigóta hordozói, a gyermek homozigóta beteg. Bizonyítás fluoreszcens kapilláris elektroforézissel. (Dr. Németh Krisztina anyagából, SE II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika)

A vizsgált betegséget több különböző mutáció okozhatja, egyesek jobb klinikai lefolyással, mások rosszabb kórjóslattal társulhatnak (pl. a congenitalis adrenalis hyperplasia sóvesztő és virilizáló formái összefüggést mutatnak a beteg mutációival, ez genotípus-fenotípus kapcsolatra utal).

Bár a genetikai betegség kórisméje a klinikai tünetek alapján egyértelmű, a mutáció azonosítása mégis szükséges: az anya következő terhessége során csakis ennek ismeretében végezhető magzati genetikai vizsgálat.

A megelőzés és kezelés lehetőségei

A megelőzés lehetősége elsősorban a háziorvos, a házi gyermekorvos és családorvos kezében van. Szerkezeti kromoszóma-rendellenesség esetén a pontos kórisme a szülők kariotípus vizsgálatát teszi szükségessé, esetleges kiegyensúlyozott áthelyeződés hordozó állapot felismerését eredményezve. A következő terhességekben már célzott magzati kromoszómavizsgálat (chorionboholy-biopszia, amniocentesissel nyert magzatvízsejtek vizsgálata) készülhet, amely jó esetben kizárja, máskor időben kimutatja a súlyos tünetekkel járó eltérést. Egyes veleszületett anyagcserezavarok biokémiai és génszintű, DNS-vizsgálattal igazolt kórisméje ma már számos betegség esetében oki kezelést tesz lehetővé, amely annál eredményesebb, minél fiatalabb korban kezdik. Példaként egyes tárolási betegségek (Fabry-kór, Gaucher-betegség, a mucopolysaccharidosis I. típusa, Pompe-kór) utóbbi években megvalósult enzimpótló kezelése említhető. E kezelések ugyan nem képesek megszüntetni a betegséget, azonban megállítják a progressziót, és jelentősen csökkentik a tüneteket.

A súlyos, többnyire korai halálozással járó monolocusos kórképek pontos azonosítása, a betegségért felelős génmutáció kimutatása segítséget nyújthat a betegség kórjóslatának megítélésében. A phenylketonuria kialakulásáért felelős fenilalanin hidroxiláz gén egyes mutációi súlyos, a speciális diétával is nehezen egyensúlyban tartható állapotot, míg más mutációk enyhébb lefolyású, illetve a diétával teljesen egészséges testi és agyi fejlődést biztosító megbetegedést okoznak. Hasonló genotípus-fenotípus összefüggések igazolódtak a 21-hidroxiláz enzim hiánya következtében kialakuló veleszületett adrenalis hyperplasia anyagcsere-betegségben is. A magzati sejtek génszintű vizsgálata az érintett családokban ma már az ismert genotípusú beteg testvér esetén alkalmas a további beteg gyermekek praenatalis azonosítására. A génmutációk vizsgálata a monolocusos betegségekben szenvedők családjában módot ad a tünetmentes hordozók kimutatására is.