Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Klinikai farmakológiai alapismeretek

Klinikai farmakológiai alapismeretek

Dr. Kapocsi Judit

A klinikai farmakológia meghatározása és tárgya

A gyógyszerkutatás és gyógyszergyártás fejlődése, a kezelési lehetőségek bővülése nem csak új távlatot nyitott, de újabb veszélyeket is jelent. A klinikofarmakológiai vizsgálatok biztonságos elvégzéséhez, az eredmények értékeléséhez, hasznosításához, a gyógyszerek helyes alkalmazásához, a kölcsönhatások figyelembevételéhez, a mellékhatások értékeléséhez a klinikofarmakológiai alapismertekben való jártasság szükséges.

A klinikai farmakológia a gyógyszertanon alapul: az emberben végzett gyógyszertani vizsgálatokat jelenti. Feladata az, hogy felfedezze a vizsgálati anyagok klinikai, gyógyszertani és/vagy farmakodinámiás hatását, mellékhatásait, tanulmányozza a vizsgálati anyag felszívódását, eloszlását, anyagcseréjét és kiválasztását. Célja, hogy igazolja a vizsgálati szer hatékonyságát és biztonságosságát.

A gyógyszer terápiás célból adott, a szervezetbe kívülről bevitt, az esetek döntő többségében kis molekulatömegű (100–1000), idegen anyag. A szervezet és az alkalmazott gyógyszer kölcsönhatásba lép.

A klinikai farmakológia azt vizsgálja, hogy a szervezet hogyan befolyásolja a gyógyszert (farmakokinetika), és azt is, hogy a gyógyszer miképp hat a szervezetre (farmakodinámia). Tágabb értelemben a klinikai farmakológia tárgya a következő: preklinikai vizsgálatok elvégzése után azok értékelése, a humán klinikai farmakológiai vizsgálatok tervezése, a hatósági és etikai engedélyek beszerzése, a vizsgálatok feltételeinek megteremtése, a lebonyolítás módszereinek kidolgozása, a vizsgálatokba bevont önkéntesek (egészséges vagy beteg) toborzása, felvilágosítása, érdekeinek védelme, a vizsgálat menetének követhető, pontos leírása, a vizsgálat során fellépő események, mellékhatások megfigyelése, jelentése, a mellékhatások következményeinek elhárítása, szükség esetén a kártalanítás elindítása, a vizsgálat során nyert adatok értékelése és védelmének biztosítása, statisztikai módszerek alkalmazása, a vizsgálati jelentés megírása, a dokumentumok archiválása, a munka egész menete során a minőségbiztosítás, az ellenőrzés megszervezése, együttműködés a hatósággal, az etikai bizottsággal, a megbízóval, a vizsgálat lebonyolításában részt vevők képzésének megszervezése, az önkéntesek és a vizsgálatban részt vevők díjazásának megszervezése. A felsorolt teendők elvégzéséhez fontos a klinikai farmakológiai vizsgálatok jogi hátterének és az érvényben levő ajánlásoknak (Helsinki Deklaráció, ICH-GCP, Európai Parlament és Tanács Irányelve) az ismerete. A klinikai farmakológiai vizsgálatok szerepe alapvető az új gyógyszerek fejlesztésében. Az első lépés a felfedezés, amelynek során egy molekula hatásának kutatása során potenciálisan gyógyszerjelöltté válik.

Ezt a preklinikai vizsgálatok követik, amelyek állatokban végzett farmakológiai és toxikológiai megfigyelések. Ha a vizsgálati szer állatkísérletekben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult, az emberben végzett vizsgálatok következnek.

Az I–IV. fáziscsoportba beosztott humán vizsgálatok során különböző kérdéseket kell megválaszolnunk, ennek megfelelően eltérő a feladat. Az I. és II. fázis a feltáró, a III. fázis a megerősítő, a IV. fázis a megfigyelő, utánkövető vizsgálatokat jelenti. Az I. fázis vizsgálat kérdése az, hogy a vizsgált szer biztonságos-e emberben. A humán tolerancia és farmakokinetikai vizsgálatokat 10-30 egészséges önkéntesen végzik. A II. fázis arra ad választ, hogy a szer hatásos-e emberben. A humán tolerancia, farmakokinetikai és a farmakodinámiás vizsgálatokat olyan önkéntes betegekkel (számuk 100-300) végezzük, akiknek a fennálló betegségére feltehetően hat a vizsgálandó szer.

A III. fázisban a szer hatását kettős-vak módszerrel vizsgáljuk. A humán biztonsági és hatásvizsgálatokat nagyobb létszámú betegben (400-4000) végzik, akik abban a betegségben szenvednek, amelynek a gyógyítására a vizsgálandó szert alkalmazni kívánjuk. Ebben a fázisban már életminőség és farmakoökonómia vizsgálatok is végezhetők. A sikerrel záruló III. fázist követően történhet a vizsgált szer törzskönyvezése gyógyszerként, majd forgalomba hozatala.

A IV. fázis kérdése az, hogy miképp válik be a gyógyszer a mindennapi gyakorlatban. Ebben a fázisban forgalomba hozatal utáni ellenőrző, leíró, összehasonlító, hatékonysági, életminőség és farmakoökonómiai vizsgálatok történnek.

A gyógyszerek és a szervezet kölcsönhatása

A gyógyszerek és az emberi szervezet kölcsönhatásának két csoportja a farmakokinetikai és a farmakodinámiás hatás.

Farmakokinetika

A farmakokinetika azon hatások összessége, amelyet a szervezet az alkalmazott gyógyszerre gyakorol. A fő mozzanatok a felszívódás, a megoszlás, az anyagcsere és a kiválasztás. A farmakodinámiás hatások a gyógyszernek az emberi szervezetre kifejtett hatását jelentik. A farmakokinetikai ismeretek teszik lehetővé azt, hogy a betegnek a leginkább megfelelő gyógyszert válasszuk ki, és azt a legkedvezőbb módon alkalmazzuk.

Felszívódás

A gyógyszerek felszívódását befolyásolja a formulálás, a savval és enzimekkel szemben mutatott állandóság, az adagolás módja, a gyomorban levő táplálék mennyisége, a lipidoldékonyság, a „first pass” metabolizmus mértéke, a bél motilitása, a beteg aktuális állapota. A leggyakoribb a szájon át történő adagolás. A sav- vagy enzim-érzékeny gyógyszerek (penicillin, inzulin) így nem adhatók. A lipofilebb, nem ionos molekulák felszívódása jobb, mint a vízburokkal körülvett ionos molekuláké. A gyomor-bél rendszerből felszívódó gyógyszerek a portalis keringés útján a májba jutnak, és ott különböző mértékben metabolizálódnak („first pass” metabolizmus), amely meghatározza a hatékony gyógyszermennyiséget (bioavailability). A rectalis és sublingualis adagolással a portalis keringés megkerülhető, ez különösen a nagyfokú „first pass” metabolizmusú gyógyszerek esetén jelentős. Az intravénás alkalmazás során a gyógyszer közvetlenül a keringésbe jut, megkerülve ilyen módon a felszívódási gátakat. A gyógyszerek a keringésben különböző mértékben kötődnek a plazmafehérjékhez. A kötött és a szabad gyógyszermolekulák között dinamikus egyensúly alakul ki. A kötött gyógyszermolekulák nem fejtenek ki farmakológiai hatást, de „gyógyszerraktárként” működnek. Az intramuscularis és subcutan adáskor a gyógyszerek vizes oldata jól felszívódik. A gyógyszerek észter formájának alkalmazásával a felszívódás lassítható, ennek depókészítmények esetén van jelentősége. Használatos még az inhalációs (illékony vagy porlasztott anyagok), helyi (kenőcsök), percutan (tapaszok) alkalmazás.

Megoszlás

A gyógyszernek az a része a biológiailag hasznosítható gyógyszermennyiség, amely az adagolás módjától függetlenül változatlan formában kerül a keringésbe. A biológiai hasznosíthatóság a szájon át adható gyógyszerek fontos jellemzője. Jelentős „first pass” metabolizmusú gyógyszerek szájon át adva akár hatástalanok is lehetnek (lidocain). Intravénás adáskor a hasznosulás közel 100%. A vérkeringésből a gyógyszernek a hatás helyére kell eljutnia. A gyógyszer-molekulák így különböző élettani terekbe kerülnek. A gyógyszerek megoszlását befolyásolja a kapillárisok áteresztő képessége, a szöveti membránok tulajdonságai, szállítási módja, a szövetek vérellátása, az átáramlás sebessége, a gyógyszerek kötődése a plazma- és szöveti fehérjékhez. A gyógyszerek a szervezet vízterében oszlanak meg, ami 70 kilogrammos átlag testsúlyra számolva megközelítőleg 42 liter.

Gyógyszeranyagcsere

A gyógyszerek testidegen anyagok, nem épülnek be a szervezetbe, nem jelentenek energiaforrást. A szervezet a vegyületek szerkezetét, fizikokémiai tulajdonságait megváltoztatja (biotranszformáció). A gyógyszerek anyagcseréjük során két változáson mennek át. Részben hidrofilebbé válnak, amely gyorsítja a vesén át történő kiválasztást, részben változik a hatékonyságuk. A hatékonyság nem mindig csökken. Előfordul, hogy a metabolit is aktív, vagy esetleg még aktívabb is, mint az alapvegyület. Előbbire példa a diazepam nordiazepámmá és oxazepammá, utóbbira az előanyagok (prodrugok) aktív vegyületté való alakítása (levodopa, enalapril). A gyógyszer-metabolizmus a májban zajlik. A biotranszformáció leggyakoribb reakciója az oxidáció, amelyet a citokróm P-450 enzimrendszer katalizál. Ez az enzimrendszer nem szubsztrátfajlagos, számos, különböző típusú gyógyszert oxidál (phenobarbital, propranolol, amphetamin, warfarin, morfin). Az egyes izoenzimek neve CYP szótaggal kezdődik.

Egyes gyógyszerek (barbiturátok, szintetikus szteroidok), a krónikus alkoholfogyasztás fokozzák a citokróm P-450 aktivitását, a szintézis fokozása vagy a lebontás gátlása révén (enzimindukció). Néhány gyógyszer (cimetidin) gátolja a citokróm P-450-et. Ezek a mechanizmusok fontos szerepet játszanak a gyógyszer-kölcsönhatásokban. A cigarettafüstben levő benzpirén is indukálja a citokróm P-448-at, ezért a dohányosok gyógyszer-metabolizmusa fokozott lehet. A grépfrútban levő bioflavonoidok hatékonyan gátolják a CYP3A izoenzimet, és emiatt a grépfrútlé tartós fogyasztása a dihydropyridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók hatását megnyújtja. Létezik a citokróm P-450-től független oxidáció is (aminooxidázok, adrenalin). Ritkább a redukció (methadon, naloxon) és a hidrolízis (procain, acetilszalicilsav, lidocain). Azok a gyógyszerek és metabolitok, amelyek nem eléggé polárosak, a májban endogén vegyületekkel (glükuronid, acetil, glutation, glicin, szulfát, metil) konjugálódnak, így lehetővé válik a vesén át történő kiválasztásuk. A májon kívül más szervek, a bélnyálkahártya (klórpromazin a vékonybélben), a bőr, a placenta és a tüdő is képes metabolizálásra. Az erősen poláros gyógyszerek kevésbé vagy egyáltalán nem metabolizálódnak, hatásuk megszűnése attól függ, hogy milyen mértékben választódnak ki a vesében. A gyógyszer-lebomlás egyéni, ezért egyes betegekben a gyógyszerekre adott válasz különbözhet. Ennek egy részéért genetikai tényezők felelősek. Ismert a CYP2D6 izoenzim génpolimorfizmus. A népesség 5%-a lassú hidroxiláló típus, ami adott esetben magyarázatul szolgál a propranolol, metoprolol és a klórpromazin elhúzódó hatására. A CYP2C génpolimorfizmus áll a hydantoin elhúzódó hidroxilációjának hátterében. A japánok 20%-a lassan hidroxilál. A máj N-acetiláz genetikus polimorfizmusa felelős a lassú acetilációért. A népesség 50%-a lassan, másik 50%-a gyorsan acetilálja az isoniazidot. A lassú acetilálóknál gyógyszer-felhalmozódás fordulhat elő. A plazma pszeudo-kolinészteráz enzimjének polimorfizmusa lehet felelős az egyes betegekben anaesthesia során fellépő elhúzódó suxamethonium (neuromuscularis blokkoló) hatásért. Előfordulhat, hogy a metabolizmus során keletkezett termék toxikus hatású. Az elterjedten alkalmazott paracetamol (analgetikum) normális esetben glükuroniddal és szulfáttal, a mechanizmus telítődése esetén glutationnal konjugálódik a májban. Tartós szedésekor a glutation készlet kimerül, és akkor potenciálisan halálos májkárosító anyagcsere termék halmozódik fel.

Kiválasztás

A legtöbb gyógyszer a vesén keresztül választódik ki, az esetek nagyobb részében metabolit formájában, kisebb részben változatlanul. A vizelettel ürülő gyógyszer mennyiségét a tubulusokban lejátszódó folyamatok határozzák meg. A gyógyszerek kiürülésében fontos az aktív szállítási módok szerepe. A szubsztrátok vetélkednek és gátolhatják egymás aktív szekrécióját. A biotranszformáció gyakran csökkenti a lipidoldékonyságot, elősegítve ezzel a vesén át történő kiválasztódást. A vizelet pH-jának változtatása gyenge savak és lúgok esetén befolyásolja az ionos állapot kialakulását, amely a kiválasztás sebességét növeli. Példa erre az acetilszalicilsav kiválasztásának fokozódása a vizelet lúgosítását követően. A kiválasztás másik útja az epével történik (lidocain, metoprolol, morfin, propranolol, verapamil). Az epében koncentrálódó gyógyszerek konjugátum formájában ürülnek. A bélbe kerülve dekonjugálódhatnak, így újra lipidoldékonnyá válva részben visszaszívódnak. Ez az enterohepaticus körforgás csökkenti a gyógyszer kiürülését a szervezetből. Ioncserélő gyantákkal, abszorbensekkel gátolni lehet az enterohepaticus körforgást. Egyes gyógyszerek (fenobarbital, spironolacton) fokozzák az epe ürülését, így az epével történő gyógyszerkiválasztást is. A gázok, az illékony anyagok, valamint az alkohol a tüdőn át is kiválasztódhatnak. Kisebb jelentőségű a nyál- és az izzadságmirigyeken keresztül történő kiválasztás. A lipidoldékony, vérben nem ionizált molekulák jelentős passzív diffúzió útján bejutnak az anyatejbe.

A gyógyszerek egy része felhalmozódhat valamelyik szövetben (griseofulvin a bőrben, a hajban, a körömben; a tetraciklinek a fejlődő csont- és fogszövetben; jodidok a pajzsmirigyben; inszekticidek a zsírszövetben). A felhalmozódás miatt a gyógyszer, bár koncentrációja a plazmában csökken, a szervezetben még sokáig jelen lehet és csak lassan ürül ki.

Farmakodinámia

A farmakodinámia a gyógyszer hatása a szervezetre.

Fajlagos gyógyszerhatás

Fajlagos gyógyszerhatásról akkor van szó, ha a gyógyszermolekula és a szervezetben levő célpont közötti kapcsolat alapja a szerkezeti-energetikai megfelelés. A kapcsolat eredménye ebben az esetben egyedi, reprodukálható biológiai válaszreakció lesz. Egyes gyógyszerek (ozmotikus diuretikumok, általános érzéstelenítők, bevonó szerek) fizikokémiai tulajdonságaik révén hatnak. Ebben az esetben nem fajlagos gyógyszerhatásról van szó.

Fajlagos gyógyszerhatás esetén a kapcsolat a gyógyszermolekula (ligandum) és a kötőhely között a hatás helyén alakul ki. A kötőhely lehet jelfogó, sejtmembrán-alkotórész, enzim, transzportrendszer, fehérje, lipid. Egyes gyógyszerek transzportrendszerek (Na/K ATP-áz, transzmitter visszavétel-reuptake) gátlásával, vagy enzimek hibás szubsztrátjaként, vagy azok gátlásával fejtik ki hatásukat.

Jelfogók

A jelfogók meghatározott szerkezetű, a sejtmembránban elhelyezkedő fehérjemolekulák, amelyeken endogén anyagok (hormonok, neurotranszmitterek) fejtik ki hatásukat. Számos jelfogó klónozása sikerült, ilyen módon teljes aminosav-szekvenciájuk ismert. A jelfogó felismeri az extracelluláris környezetből származó molekulák kódolt információját, azt felerősíti és lefordítja a sejt metabolikus folyamatainak változásaira. A folyamat eredményeként alakul ki a gyógyszermolekulára adott biológiai válasz. Azokat a gyógyszereket, amelyek a jelfogóhoz kapcsolódva létrehozzák a biológiai választ, agonistáknak, azokat a gyógyszereket, amelyek kapcsolódnak ugyan a jelfogóhoz, de biológiai választ nem váltanak ki, antagonistáknak nevezzük. Az antagonisták csökkentik az endogén ligandok és az agonista szerek kötődését a receptorhoz, így csökkentik vagy gátolják a hatásukat. Intracellulárisan elhelyezkedő jelfogók is léteznek, amelyek aktiválásához a gyógyszermolekulának át kell jutnia a sejtmembránon. A jelfogó-ligand komplex a sejtmagba bejutva a DNS-mRNS átfúródást változtatja meg. Ide tartoznak a szteroid receptorok.

A jelfogók száma nem állandó, a szövetekben újonnan is képződnek és lebomlanak. A gyógyszermolekula tartós nagy koncentrációja esetén a jelfogók száma csökken (down reguláció), tartós hiánya esetén számuk nő (up reguláció).

Jelátvivő mechanizmusok

Az agonista hatásban szerepet játszó jelátvivő (szignáltranszdukciós) folyamatok ismert formái az ioncsatornák működésének szabályozása, a másodlagos hírvivő molekulák szintézise és a jelfogó nukleáris áthelyeződése.

A gyógyszer-jelfogó kölcsönhatások jellemzői

A gyógyszer- és a jelfogó-kötődésért intermolekuláris erők (elektrosztatikus, hidrogénhíd, van der Waals, hidrofób) felelősek. A gyógyszer és a receptor közötti kölcsönhatás mértékét az affinitás jellemzi. Minél pontosabb az illeszkedés a jelfogó és a kötődő ligand között, minél nagyobb a kötések száma, annál erősebb a kötőerő és a molekula affinitása a receptorhoz.

A fajlagosság (szelektivitás) a gyógyszernek az a sajátossága, hogy adott jelfogóhoz kapcsolódik. A szelektivitás sosem teljes az adott jelfogótípuson. A belső (intrinsic) hatékonyság azt jelenti, hogy a receptorhoz kötődő ligand kiváltja a biológiai választ, tehát agonista hatású szer.

A gyógyszer hatására bekövetkező választ a dózis-hatás összefüggés írja le. A dózis-hatás görbe az alkalmazott gyógyszer koncentrációjának függvényében ábrázolja a biológiai választ, rendszerint hiperbola alakú. A gyakorlatban a könnyebb alkalmazhatóság miatt a log dózis-hatás görbét használjuk.

Agonista

Teljes agonista az a szer, amelyik az adott rendszerben a legnagyobb választ váltja ki. A válasz mértéke jellemzi a vizsgált szer hatékonyságát. Ha két különböző szer azonos koncentrációja hozza létre a szerre jellemző legnagyobb hatást, akkor a hatékonyságuk azonos. De ha a két legnagyobb hatás mértéke különbözik, akkor a nagyobb maximális hatást kiváltó szer az aktívabb. A hatékonyság függ a ligandum affinitásától és aktivitásától. A részlegesen agonista szerek kevésbé hatékonyak, mivel nem váltják ki a teljes agonistákra jellemző legnagyobb hatást akkor sem, ha a receptorhoz való affinitásuk azonos a teljes agonista szerrel (az aktivitásuk kisebb). Emiatt a részleges agonisták gátolhatják a teljes agonisták hatását. A jelenség hátterében a jelátvitel (szignáltranszdukció) különbözősége állhat.

Antagonista

Az antagonista szereknek kifejezett affinitás mellett nincs intrinsic aktivitásuk, ezért a jelfogóhoz kötődve a biológiai választ gátolják. Az antagonisták kompetitívek vagy irreverzibilisek lehetnek. A kompetitív antagonista reverzibilisen kötődik a jelfogóhoz, emiatt az agonista dózisának növelésével a válasz visszaállítható a normális szintre, a legnagyobb hatás nem csökken, de a dózis-hatás görbe jobbra tolódik. Az irreverzibilis antagonista szer esetén a jelfogó-gyógyszermolekula komplex nem válik szét, ezért nagy dózis alkalmazása esetén az agonista koncentrációjának növelésével sem állítható vissza a hatás. Ebben az esetben a dózis-hatás görbe jobbra tolódik és a legnagyobb hatás csökken.

Nem kívánatos gyógyszerhatások

Deszenzitizáció (tachyphylaxis): az alkalmazott gyógyszer hatása percek alatt csökken. A toleranciára az jellemző, hogy a gyógyszer hatékonysága a kezelés során folyamatosan csökken, és a kívánt hatást csak a dózis növelésével tudjuk biztosítani. A jelenségek hátterében a jelfogók szerkezeti változása, számuk csökkenése, fokozott metabolizmus állhat. Dependencia: az alkalmazott szerrel szemben kialakuló fizikai vagy pszichés függőség (alkohol, kábító szerek). Idioszinkrázia: egyes betegek az átlagos népességtől eltérő reakcióval válaszolnak az alkalmazott szerre. A háttérben gyakran genetikusan meghatározott metabolikus eltérés áll. Gyógyszer-mellékhatás: a klinikai alkalmazás során fellépő, a kívánatos hatás mellett megjelenő egyéb, nemkívánt hatás, amely többnyire dózisfüggő. Nem dózisfüggő mellékhatások közé tartozik a túlérzékenységi reakció.

Gyógyszerkölcsönhatások

Több gyógyszer együttadása esetén az alkalmazott szerek egymás farmakokinetikáját és/vagy farmakodinámiáját megváltoztatva előre ki nem számítható hatást és/vagy ismert súlyos mellékhatást válthatnak ki (adverse drug event, ADE; adverse drug reaction, ADR). Öt gyógyszer egyidejű szedése esetén a matematikailag lehetséges kölcsönhatások száma tíz. Tíz gyógyszer együttes szedése esetén 45 kölcsönhatás lehetséges. A gyógyszerkölcsönhatások klinikai jelentőségét világszerte végzett nagy felmérések igazolják. Az Egyesült Államokban a kórházi felvételek 10%-a gyógyszermellékhatás miatt történik. Évente 140 000 halált okozó nem kívánatos gyógyszerhatást (ADE) észleltek, amelynek 28%-a megelőzhető lett volna. A gyógyszer-mellékhatásokon (ADR) belül a gyógyszerkölcsönhatások aránya 5–80%. A gyógyszerkölcsönhatást befolyásoló tényezők: a metabolizmus sebessége, a fennálló betegség, az étrend, az életkor, a rassz, a gyógyszer adagja, a meredek dózis-hatás görbe, a szűk terápiás tartomány, az átültetett máj megváltozott metabolizáló képessége. A gyógyszer metabolizmusa egyénileg eltérő, amelynek következtében az egyes betegekben a gyógyszerre adott válasz különbözhet. Ennek egy részéért genetikai tényezők felelősek.

A kölcsönhatás eredménye lehet additív, serkentő vagy gátló jellegű. Az adott eset elemzése alapján dönthető el az, hogy a kölcsönhatást a kezelés egésze szempontjából előnyösnek, vagy nem kívánatosnak tartjuk.

Hatást csökkentő vagy fokozó kölcsönhatás alakulhat ki akkor, ha az együtt adott szerek valamelyike megváltoztatja a gyomor-bél mozgást, a pH-viszonyokat, a szállítófolyamatokat, a szállítófehérjékhez történő kötődést, az inaktiválás vagy aktiválás sebességét. Az antacidumok, a bizmutsók, a hashajtók, a komplexképzők, a neomycin, a vassók például megváltoztatják más gyógyszerek felszívódását. A fenilbutazon, a szalicilátok kiszorítják a fehérjekötésből a kumarinokat, a tolbutamidot, a szulfonamidokat, ezáltal növelik azok plazmakoncentrációját és ezzel hatásukat.

Számos gyógyszerkölcsönhatás hátterében a citokróm P450 enzimrendszer serkentése vagy gátlása áll. A citokróm P450 enzimek elsősorban a májban és a vékonybélben termelődnek, de megtalálhatók a vesében, a placentában és a tüdőben is. Az enzimek genetikailag változatosak. Minden enzimet specifikus gén kódol, de a variáns allélok előfordulása miatt jelentős a génpolimorfizmus. Ez felelős az egyénenként és/vagy etnikumonként jelentősen eltérő, csökkent vagy gyors gyógyszer-metabolizmusért, a gyógyszerekre adott eltérő válaszokért. Több mint ötven CYP450 enzim ismert, de a gyógyszerek 90%-ának a metabolizálásáért mindössze hat, a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 és a CYP3A5 felelős. A CYP3A alcsalád (az összes májbeli izoenzimek 40–60%-a) felelős a legtöbb p-450-gyógyszerkölcsönhatásért.

A gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimek többsége serkenthető és gátolható. Az enzimserkentők gátolják, az enzimgátlók pedig fokozzák az enzim által metabolizált szerek hatását.

A gyakrabban használt gyógyszerek közül jelentős serkentő (induktor) a carbamazepin, a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, az omeprazol, a lanzoprazol, a dexametazon és a haloperidol. Jelentős serkentő a dohány, az erősen sütött hús és az orbáncfű is.

A gyógyszer-metabolizáló enzimek nem fajlagosak, ezért, ha egyidejűleg több gyógyszer van jelen, akkor vetélkednek az enzimért és kompetitív gátlás alakul ki. Ha egy anyag (gyógyszer, étel) gátolja valamelyik P450 izoenzim működését, akkor az már nem képes másik anyag lebontására, a gyógyszer átalakulása csökken. Az életveszélyes gyógyszerkölcsönhatások nagy részéért az irreverzibilis enzimgátlás felelős. A gyakrabban használt szerek közül enzimgátló hatásúak a következők: amiodaron, kinidin, cimetidin, ciprofloxacin, fluvoxamin, fluconazol, fluoxetin, metronidazol, ritonavir, trimethoprim/sulfamethoxazol, izoniazid, paroxetin, clarithromycin, diltiazem, verapamil, irbesartan, losartan, omeprazol, lanzoprazol, haloperidol, anti-HIV-szerek, ticlopidin, erythromycin, iatroconazol, ketokonazol és a grépfrútlé is. Egyes gyógyszerek serkentők és gátlók is lehetnek (omeprazol, haloperidol). A veszélyes gyógyszerkölcsönhatás lehetősége miatt fokozott figyelemmel kell ellenőriznünk azokat a betegeket, akik antikoagulánst, analgetikumot, protonpumpagátlót, antihisztamint, antiarrhythmiás szert, antibiotikumot, antidepresszánst, antidiabetikumot, antiepileptikumot, antihipertenzív szert, kalciumcsatorna-gátlót, antipszichotikumot, sztatint, vírusellenes szert szednek.

A szállítófehérjék serkentésének, illetve gátlásának is szerepe lehet a gyógyszerkölcsönhatásokban.

A kölcsönhatás kialakulhat két gyógyszer, gyógyszer és étel, gyógyszer és élvezeti cikk, gyógyszer és kozmetikum, növényvédő szerek, gyógyszer és diagnosztikus anyagok között. Ezek között a legismertebb a grépfrútlé hatásfokozó kölcsönhatása a kalciumantagonistákkal és a buspironnal.

A gyógyszerkölcsönhatások pontos módja nem minden esetben ismert. A sulfanylurea típusú oralis antidiabetikumok például fokozzák az oralis antikoagulánsok hatását, a metformin és a jódos kontrasztanyagok együttadásakor veseelégtelenség alakulhat ki lactacidosissal. A gyógyszerkölcsönhatás több folyamat eredményeként is kialakulhat. A nem szteroid gyulladásgátlók például csökkentik a vérnyomáscsökkentők hatását, antikoaguláns vagy antiaggregáns szerekkel együtt adva fokozzák a vérzéshajlamot. A beteg állapota is befolyásolhatja a gyógyszerhatást. Hypovolaemiás betegben (RAS-aktivitás növekedése) például fokozott ACE-gátló hatás észlelhető.

Előfordulhat az is, hogy ugyanazon jelfogón ható agonista és antagonista szert együttesen adjuk (súlyos hiba; például az asthmás beteg kezelése béta-blokkolóval). Nem ritka az azonos fő és/vagy mellékhatású szerek együttes alkalmazása gondos ellenőrzés nélkül. Ilyen az ACE-gátló, az ARB, a spironolacton, a káliumtakarékos vizelethajtó vagy K-pótlás együttadása, amely súlyos hyperkalaemiát okoz. A béta-blokkoló, verapamil 1 imidazolin receptor agonista és digitalis együttes alkalmazásakor súlyos AV átvezetési zavar alakulhat ki.

A nem kívánatos, súlyos mellékhatások külön csoportja a gyógyszerek teratogén, mutagén és rákkeltő hatása. Azok a gyógyszerek, amelyek bizonyítottan teratogének, vagy amelyek túlságosan újak és nincs a teratogenitásról elég adat, terhesség alatt nem adhatók.

Gyógyszerhatás és életkor

Az esetek többségében a gyermekek érzékenyebbek a gyógyszerek iránt, mint a felnőttek. Az idős betegek szedik az összes felírt gyógyszer több mint 50%-át. Az idős emberek gyógyszer iránti érzékenysége eltér az átlagostól. Az oralis antikoagulánsok, benzodiazepinek, opioid fájdalomcsillapítók, kalciumcsatorna-gátlók, digoxin, diuretikumok, antiarrhythmiás szerek dózisát idős emberekben gyakran csökkenteni kell. A háttérben elsősorban farmakokinetikai változások, több betegség együttes előfordulása, több gyógyszerrel történő kezelés miatt gyakoribb gyógyszer-kölcsönhatás szerepe tételezhető fel. A béta-blokkolóra jelentkező válasz időskorban viszont csökken.

Gyógyszerhatás és betegségek

A gyógyszerek hatása minden betegség esetén megváltozhat. Egyes gyógyszerek csak kóros állapotban hatékonyak (lázcsillapító). Máj- és vesebetegségekben a gyógyszerek dózisára külön figyelmet kell fordítanunk, szükség esetén az adag csökkentése indokolt, a máj- és a veseműködés, esetleg a gyógyszerszint ellenőrzése mellett. Alternatív lehetőség esetén a kevésbé máj- vagy vesekárosító szert alkalmazzuk.

A tartós kezelés kérdései

A krónikus gyógyszeres kezelés klinikai farmakológiai kérdései a jövőben várhatóan hangsúlyosabbak lesznek. Az életkor meghosszabbodásával egyre nagyobb számú, krónikus betegségben szenvedő idős ember tartós gyógyszeres kezelésének hatásait kell figyelemmel kísérnünk. A leghosszabb terápiás célú gyógyszervizsgálatok is csak tájékoztató adatokat nyújtanak az enyhe, de tartósan jelentkező mellékhatások hosszú távú következményeiről.

A klinikai farmakológiai vizsgálatok

Bizonyítékokon alapuló kezelés

Kezelési gyakorlatunkat az egyéni tapasztalat mellett a racionálisan tervezett humán gyógyszervizsgálatok adatai, az azokból levont következtetések befolyásolják (bizonyítékokon alapuló orvoslás, Evidence Based Medicine). A kezelési útmutatók, a napi kezelési gyakorlat vezérfonala a tényeken, bizonyítékokon alapuló kezelés.

A tényeknek, bizonyítékoknak különböző az értékük annak alapján, hogy milyen típusú klinikai vizsgálatból származnak. Az I. szintű bizonyíték legalább egy nagy véletlen besorolású, kontrollált, kettős-vak klinikai vizsgálaton, vagy vizsgálatok metaanalízisén alapszik. A II. szintű bizonyíték nagy betegszámú, előre tervezett, ellenőrzött, de nem véletlen besorolású klinikai vizsgálaton alapul. A III. szintű bizonyíték esetkontrollos vizsgálatokon, esettanulmányokon alapul, ismételt megfigyeléseken, nem kontrollált vizsgálatokon. A IV. szintű bizonyíték elismert szakértők véleményét foglalja össze.

A klinikai farmakológiai vizsgálatok beosztása

A klinikai farmakológiai vizsgálatokat különböző fázisokra osztjuk. A törzskönyvezés előtt zajlanak az I-II-III. fázisú vizsgálatok, a törzskönyvezés után a IV. fázisú és a promóciós vizsgálatok. A különböző fázisokban különböző kérdésekre kell választ adnunk, és szabályozott az is, hogy milyen feladatokat kell megoldanunk.

Az I. fázisú vizsgálatok humán tolerancia- és farmakokinetikai vizsgálatok. Mivel ember először kapja az új vegyületet, a fő feladat annak eldöntése, hogy a hatóanyag kellően biztonságos-e emberben. A vizsgálati szer egyszeri, emelkedő dózisban, majd többszöri dózisban történő adását követően megállapítható a tolerálható dózistartomány. Kivételes esetben (daganatellenes, AIDS-ellenes szerek) az I. fázisú vizsgálat terápiás próba tanulmány (pilot study) is lehet, hiszen ezekben az esetekben a célcsoportban történik a toleranciavizsgálat, és ez lehetővé teszi a korai hatás megfigyelését.

Az I. fázisú vizsgálatok alanyai egészséges önkéntesek, általában 18–40 év közötti férfiak (kivéve, ha a vizsgálati szert nőknek szánják). A vizsgálatba bevont önkéntesek száma 10–30 között van. Ha a vizsgálandó vegyület ismerten súlyos mellékhatást okozhat (daganatellenes szerek), akkor az I. fázisú vizsgálatot csak az adott betegségben szenvedő önkéntes személyekben lehet elvégeznünk. A vizsgálat során az önkéntesek valamennyi fontos élet- és szervműködését ellenőriznünk kell. A központi idegrendszeri hatások vizsgálatára pszichológiai tesztek használata is szükséges lehet. Nőknél külön figyelmet kell fordítanunk a fogamzás elkerülésére.

Az I. fázisú vizsgálatok tervezése során célszerű a kontrollált, egyszeri vak elrendezést választanunk. A véletlen besorolás azt jelenti, hogy az önkéntesek véletlen módon kapnak placebót, illetve hatóanyagot tartalmazó készítményt.

A II. fázisú vizsgálatban (egyes kivételektől eltekintve) először kapja a vizsgálati készítményt beteg ember.

A II. fázisú vizsgálatok alapvető feladata annak eldöntése, hogy a vizsgálati szer a kiválasztott javallatban valóban hatásos-e. A II. fázisú vizsgálatok célja a farmakodinámiás, farmakokinetikai és toleranciavizsgálatok végzése betegekben. Fontos feladat a mellékhatások figyelése. Klinikai farmakológiai vizsgálatok során megkülönböztetjük a nem kívánatos esemény (adverse event) és a nem kívánatos gyógyszerhatás, mellékhatás (adverse drug reaction) fogalmát. Nem kívánatos eseménynek nevezünk minden olyan váratlan, kedvezőtlen jelenséget, amely a vizsgálati készítmény alkalmazásával egy időben jelentkezik a vizsgálati alanyban, függetlenül attól, hogy az a vizsgálati szer hatásával oki összefüggésbe hozható-e. Nem kívánatos gyógyszerhatásnak, mellékhatásnak nevezünk minden káros és nem szándékosan előidézett gyógyszer-választ, amely a vizsgálati alanyban jelentkezik, és a készítmény adása és a nem kívánatos hatás közötti oki összefüggés nem zárható ki. A II. fázisú vizsgálatok további feladata annak a dózistartománynak és adagolási módnak a megállapítása, amiben a szer hatása összefügg a dózissal.

A II. fázisú vizsgálatok alanyai önkéntes betegek, akik a gyógyszer javallatául szolgáló betegségben szenvednek. A vizsgálatba bevont betegek létszáma összességében 100-300, az ajánlott életkor általában 18–65 év. Reproduktív korú nők csak akkor vonhatók be, ha megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak.

Az elrendezés a II. fázisú vizsgálatok első szakaszában (II/a) nyílt vizsgálat, placebo vagy aktív kontroll nélküli próba, tájékozódó vizsgálat (pilot study). A vizsgálati szer által kiváltott hatást a kiindulási értékhez viszonyítjuk. Ebben a szakaszban sok olyan ismeretlen jelenséggel kell számolnunk, amely az I. fázis során nem derülhetett ki, ezért a gondos ellenőrzés szükségessége miatt a betegeket kórházi körülmények között kell vizsgálnunk. A második szakasz (II/b) elrendezése kontrollált, véletlen besorolású (randomizált), egyszeri vagy kettős-vak. Ebben a szakaszban részben már olyan vizsgálatok szükségesek, amelyeknek az eredménye bizonyítéknak tekinthető, azaz a további vizsgálatok tervezése a klinikai értékelése szempontjából legfontosabb, fordulópontot jelentő vizsgálatok (pivotal study). A kezelés hatásának bizonyítására végpontokat (bizonyos változókat) kell megjelölnünk, amelyek lehetnek közvetlen, bizonyító erejű kemény végpontok, vagy a terápiás hatást csak közvetve bizonyító pót végpontok (surrogate end-point). Az, hogy milyen változók alkalmasak a hatás bizonyítására, az adott termék javallatától függ (pl. vérnyomásváltozás a vérnyomást csökkentő szer hatásának jellemzésére).

A II. fázisú vizsgálatok csak olyan minősített vizsgálóhelyeken végezhetők, ahol a feltételek adottak.

Az I. és II. fázisú vizsgálatokat exploratív, feltáró vizsgálatoknak is nevezzük. Ezek eredményétől függ a döntés, hogy elindulhat-e a vizsgált készítmény a gyógyszerré válás útján. A III. fázis célja a törzskönyvezés előkészítése. A megoldandó feladatok a II. fázisban nyert eredmények megerősítése, a vizsgálati szer biztonságosságának további igazolása, adatok gyűjtése a kockázat/haszon arányának megítéléséhez, a gyógyszerjelölt hatásának különleges betegcsoportokban történő vizsgálata (idősek, gyermekek, máj-, illetve vesebetegek), a javallat meghatározása, az adagolás, a dózistartomány, a napi összadag és optimális adag meghatározása, további adatok nyerése a mellékhatásokról, gyógyszer-kölcsönhatásokról. A III. fázisú vizsgálatok alanyai önkéntes betegek, a bevonandó beteglétszám összességében 400-4000 között van. E vizsgálatok elrendezése ellenőrzött, véletlen besorolású (randomizált), párhuzamos csoportos, kettős-vak. Mai tudásunk szerint – és hatósági megítélési szempontból is –, az ilyen vizsgálati elrendezésben nyert adatok képviselik a bizonyítékok hierarchiájában a legnagyobb szintet. Ha etikai aggály nem merül fel, placebo-ellenőrzés használata indokolt. Ha abban a javallati körben, amelyben az új készítményt alkalmazni szeretnénk, már van placebo-ellenőrzés vizsgálatokban igazolt hatékonyságú gyógyszer, akkor az aktív kontrollos vizsgálat végzése az elfogadható, amelyben a kontrollcsoport tagjai az igazoltan hatékony készítményt kapják. A III. fázisú vizsgálatok járóbetegekben folynak, de kórházi ellenőrzés lehetőségét is biztosítanunk kell. A IV. fázis végzésére a gyógyszer törzskönyvezése után kerülhet sor. A gyógyszert az elfogadott javallatban és dózistartományban, az elfogadott alkalmazási előirat alapján adjuk. A vizsgálat IV. fázisának célja a hatékonyság és a biztonságosság kiterjedt körben való további igazolására, adatgyűjtés, összehasonlító, gyógyszer- és ételinterakciós, farmakoökonómiai és életminőség vizsgálatok végzése. A IV. fázisú vizsgálat lehet véletlen besorolású, akár nyílt, akár kettős-vak. A vizsgálati elrendezés határozza meg a nyert adatok bizonyító erejét, evidenciaszintjét. A IV. fázis alanyai azok az önkéntes betegek, akik megismerve a vizsgálat feltételeit, abban szabad akaratukból részt kívánnak venni, a vizsgálatokba bevont résztvevők száma 100-tól 10000-ig terjedhet. A gyógyszert a betegek számára a vizsgálatot támogató cég biztosítja.

A gyógyszer elterjedését segítő (promóciós) vizsgálatok

Promóciós vizsgálatról akkor van szó, ha a beteg maga vásárolja a gyógyszert. Ezekben az esetekben az orvos a szakma szabályainak megfelelően kezeli a beteget, alkalmazza a gyógyszert, és a protokoll előírásainak megfelelően adatokat gyűjt. A vizsgálatok elsősorban a gyógyszer elterjesztését szolgálják, de nem vitatható a szorosabb ellenőrzés, az adatgyűjtés, a mellékhatás figyelésének haszna sem.

Bioegyenértékűségi vizsgálatok

Az új készítményeket a törzskönyvezés után egy ideig szabadalom védi, aminek lejárta után lehetőség nyílik a generikus készítmények forgalomba hozatalára. Ennek előfeltétele az, hogy az új készítményről (tesztkészítmény) a gyártó igazolja, hogy a molekula kémiai azonossága mellett a gyógyszer biológiai hasznosíthatósága is azonos az eredeti készítményével (referenciakészítmény). Ezt a bizonyítást szolgálják a bioegyenértékűségi vizsgálatok, amelyeknek lényege az összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat. A bioegyenértékűségi vizsgálatokat az I. fázisú vizsgálatokhoz sorolják, tervezésüknél, kivitelezésüknél az I. fázisú vizsgálatok szabályai az irányadók. Ha bioegyenértékűség igazolható, az azt jelenti, hogy a két gyógyszer azonos és kölcsönösen kicserélhető.

A helyes klinikai gyakorlat (Good Clinical Practice – GCP)

A klinikai farmakológiai vizsgálatok gyakran világszerte több vizsgálóhelyen zajlanak (multicentrikus vizsgálatok). A humán vizsgálatok eredményeinek fontossága a bizonyítékokon alapuló kezelés gyakorlatának kialakításában szükségessé tette a vizsgálatok tervezésének, kivitelezésének, értékelésének összehangolását (standardizálását).

A helyes klinikai gyakorlat (GCP) az emberekben végzett klinikai vizsgálatok tervezésének, kivitelezésének, dokumentálásának és jelentésének, valamint a vizsgálati személyek védelmének nemzetközi etikai és tudományos minőségi követelményrendszere, amelynek az a célja, hogy a vizsgálatokból származó adatok megbízhatóak, illetve a vizsgálati személyek jogai biztosítottak legyenek. Azért, hogy a klinikai farmakológiai vizsgálatok eredményei világszerte elfogadhatók legyenek, az Európai Unió képviselői, az USA és Japán 1996-ban megalkották a harmonizált GCP-t (ICH-GCP), amelynek alkalmazását az Európai Unió tagországaiban törvény rendeli el. Az ICH-GCP olyan szabálygyűjtemény, amely a klinikai (kutatási) gyakorlat etikai és minőségi követelményeit fogalmazza meg. A klinikai farmakológiai vizsgálatok (I.-II.-III. fázis) csak hatósági engedéllyel és etikai jóváhagyással végezhetők, a IV. fázisú és a beavatkozással nem járó vizsgálatokat a hatóságnak (OGYI) be kell jelenteni, de etikai jóváhagyás ebben az esetben is szükséges.

A klinikai farmakológiai vizsgálatok tervezése

A klinikai farmakológiai tanulmányok emberben végzett tudományos vizsgálatok, amelyeket szigorú szakmai és etikai követelmények szabályoznak.

A magas szintű bizonyítékot nyújtó klinikai farmakológiai vizsgálat feltétele a vizsgálat szakmailag magas színvonalú tervezése. Fontos a jó kérdés feltevése és a kérdés megválaszolásához szükséges optimális eszköz, módszer (vizsgálattípus, elrendezés) kiválasztása.

A klinikai farmakológiai vizsgálatok szakmai hátterét szolgáltató alapdokumentumok a vizsgáló számára készített gyógyszerismertető és a vizsgálati terv. A vizsgálati terv részletesen leírja a vizsgálat célját, tudományos hátterét, elrendezését, módszertanát, statisztikai tervét és szervezését. Etikátlan a szakmailag nem megfelelő terv alapján végzett vizsgálat, a protokolltól történő eltérés, a vizsgálat során nyert adatok nem megfelelő dokumentálása és értékelése.

Az ideálisan tervezett klinikai vizsgálat ellenőrzött, véletlen besorolású, kettős elrendezésű, reális, kemény végpontokat mér, megfelelően választja ki a vizsgálati személyeket ahhoz, hogy a felvetett kérdés megválaszolható legyen. Az ellenőrzött vizsgálatokban a vizsgálati csoportban végzett kezelés és/vagy beavatkozás hatását kontrollcsoporthoz hasonlítjuk. A vizsgálat párhuzamos vagy keresztezett (cross over) csoportos elrendezésű lehet. A kísérleti és a kontrollcsoport összehasonlítható kell, hogy legyen, ami azt jelenti, hogy a kiindulási jellemzők és a várható változások tekintetében ne legyen köztük lényeges különbség. A kontrollcsoport lehet kezelés nélküli, placebo vagy aktív kontroll.

A placebohatás kiváltására képes, de hatóanyagot nem tartalmazó készítmény. A nagy egyéni különbségeket igazolja az, hogy a placebóra válaszolók száma különböző vizsgálatokban 20–60% volt. A placebo kedvező és/vagy kívánatos (ritkábban nem kívánatos) hatását farmakodinámiai hatásokkal magyarázni nem lehet. Ezért a legszigorúbb vizsgálati elrendezésben a placebo-ellenőrzés mellett kezelésben nem részesülő ellenőrzőcsoport beállítása is szükséges. Az aktív kontroll azt jelenti, hogy a kontrollcsoport résztvevői korábbi vizsgálatokban már igazolt hatású, a tesztkészítménnyel azonos javallatú készítményt kapnak. Kontrollt nyílt, egyszeri vak vagy kettős-vak vizsgálati elrendezésben egyaránt alkalmazhatunk. Nyílt vizsgálatban a beteg is és az orvos is tudja, hogy milyen kezelést kap a vizsgált személy, egyszeri vak elrendezésben a beteg nem, de az orvos tájékozott a kezelésről, kettős-vak elrendezésben pedig sem a beteg, sem az orvos nem tudja, hogy az adott vizsgálati periódusban milyen készítménnyel történik a kezelés.

A maszkírozás(masking, blinding) azt a szubjektív hibát hárítja el, hogy a jobbnak feltételezett szertől eleve jobb hatást vár az orvos és/vagy a beteg. Előfordulhat az is, hogy az összehasonlítandó beavatkozások nem teszik lehetővé a maszkírozást (sebészeti kezelés összehasonlítása gyógyszeres kezeléssel, vagy spray hatásának összehasonlítása tablettás kiszereléssel). Ilyenkor a nyílt vizsgálati elrendezés mellett lehetőség adódhat a „double-dummy” technika alkalmazására, amely lehetővé teszi a maszkírozást.

A „double-dummy”technika lényege az, hogy a tesztkészítmény és a referenciakészítmény két kiszerelésben készül el (aktív és placebo, egymástól nem megkülönböztethetők). Az egyik kiszerelés tehát tartalmaz hatóanyagot, a másik nem, és a vizsgálat során a betegek mindig két szert kapnak (egy aktív és egy placebo), nem tudva azt, hogy melyik készítmény melyik változata szerepel az adott vizsgálati periódusban. A kontroll a vizsgálati szer hatásának objektívebb megítélését teszi lehetővé.

A véletlen besorolás (randomizáció)célja az, hogy minden egyes résztvevő azonos eséllyel kerüljön a kísérleti vagy a kontrollcsoportba. A véletlen besorolás nem jelenti azt, hogy a két csoport összetétele azonos lesz, ezzel a módszerrel csak a kiválasztás során elkövethető hiba (szelekciós hiba) csökkenthető. Az utólagos alcsoport elemzés statisztikailag nem elfogadott módszere úgy küszöbölhető ki, hogy a vizsgálat tervezésekor alakítjuk ki az alcsoportokat, és ennek megfelelően soroljuk be véletlenszerűen a betegeket.

A klinikai farmakológiai vizsgálatok végpontjainakmegválasztása alapvető jelentőségű. Kemény végpont az objektíven mérhető, lágy végpont a szubjektíven észlelhető kimenetel. Pót végpont (surrogate) az olyan történés, amely közeli kapcsolatban van egy adott klinikai eseménnyel és könnyen mérhető. A vizsgálat tervezésekor statisztikus határozza meg a szükséges létszámot, az értékeléshez szükséges eseményszámot. A vizsgálatok tervezésénél előre meg kell határoznunk, hogy mi a várható különbség két vagy több beavatkozás vagy kezelési mód között. Ha azt várjuk, hogy a két szer tulajdonságai azonosak, hatásuk nem különbözik, bioegyenértékűségi vagy terápiás egyenértékűségi vizsgálatról beszélünk. Ha azt szeretnénk igazolni, hogy a tesztkészítmény nem rosszabb, mint a referenciakészítmény, akkor non-inferiority vizsgálatot tervezünk, ha viszont arra számítunk, hogy a tesztkészítmény a jobb, akkor superiority vizsgálatot tervezünk. Meg kell határoznunk azt is, hogy történik-e interim analízis, és ha igen, mikor, illetve mi a feltétele a vizsgálat tervezettnél korábbi befejezésének. Előre el kell döntenünk azt is, hogy minden bevont önkéntes adatát figyelembe vesszük-e az értékelésnél vagy csak a vizsgálati tervet befejező személyekét, és miképp kezeljük a végső értékelésbe nem került adatokat. A klinikai farmakológiai vizsgálatok sikeres lebonyolításának feltétele a személyi és tárgyi feltételekkel rendelkező vizsgálóhely. A különböző humán fázisú vizsgálatokra vonatkozó feltételrendszereket törvény szabályozza.

Az utóbbi évtizedek gondosan tervezett és elvégzett klinikai farmakológiai vizsgálatai sem tárnak fel minden ismeretet. Előfordul az is, hogy a gyártók a gyógyszerek forgalomba hozatala után jelentkezett súlyos mellékhatások miatt, törzskönyvezett szerek visszavonására kényszerültek. A háttérben a klinikai farmakológiai vizsgálatok szükségszerűen meglévő korlátai állnak, amelyek nem teszik lehetővé, hogy valamennyi súlyos mellékhatás kiderüljön. Ezért szükséges az aktív gyógyszerfigyelő rendszer (pharmacovigilance) működtetése. A klinikofarmakológiai vizsgálatokból levonható következtetések további korlátja az általánosíthatóság, mert az adatok az egyes betegekre kritika nélkül nem vihetők át. A különböző korlátok miatt vitatható az egyes megközelítések szerint ma még túlértékelt, bizonyítékokon (evidenciákon) alapuló kezelési ajánlások valós értéke a mindennapi gyakorlatban. Az ideális gyógyszer az lenne, amelyik minden szempontból megfelel a bizonyítékokon alapuló orvoslás feltételeinek, hatásos, biztonságos, tolerálható, költséghatékony, csökkenti a morbiditást és a halálozást. A bizonyítékok hierarchiája viszonylagos értékű. Az orvos célja a gyógyítás, amelyben legjobb tudása alapján javasolja a kezelés módját. Ha azonban a beteg nem gyógyul, figyelembe kell vennünk, hogy individuum és meg kell kíséreljük a kérdés hátterének felderítését.

Hetényi Géza mondotta: „Kritikai gondolkodás és ítélőképesség az, amire az orvosnak legnagyobb szüksége van. Ez képesíti őt egyedül arra, hogy új eszméket kritikusan megvizsgálhasson, kiválaszthassa belőlük azokat, amik arra érdemesek, és beépítse őket meglevő tudásába… Intelligens kritikára való képesség jobb előkészítés az életre, mint tények tömege, vagy ki nem forrott vélemények közlése a hallgatóval … Fogadják jó szívvel ezt a használati utasítást. Olyan valakitől jön, aki hisz az orvosi hivatásban.”

Irodalom

1. Gachályi B., Lakner G., Borvendég J. (szerk.:): Klinikai farmakológia a gyakorlatban. Springer Kiadó, 2002.

2. Kerpel–Fronius S. (szerk.): Farmakoterápia. Medicina Kiadó, Budapest, 2008.

3. Vizi E.Sz. (szerk.): Humánfarmakológia. Medicina Kiadó, Budapest, 2002.