Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 1.

Zsolt, Tulassay (2010)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A vérképzőrendszer vizsgálata

A vérképzőrendszer vizsgálata

Dr. Tarkovács Gábor

A kórelőzmény vizsgálatának alapelvei megegyeznek azzal, amelyet egyéb szervrendszerek kóros folyamatainak felderítésekor alkalmazunk.

Az anamnézis és a fizikális vizsgálat elemei lényeges szerepet játszanak a beteg kivizsgálásakor.

Kórelőzmény

A kórelőzmény megismerésekor a családi kórelőzmény fontos adat az öröklődő betegségek felismeréséhez (pl. vérzékenység, thrombophilia, daganatos betegségre való hajlam: CLL halmozódása).

Foglalkozásra vonatkozó kérdések kideríthetnek toxikus csontvelő-károsító anyagokkal való kapcsolatot (ólom, arzénvegyületek, cink, réz, benzol, fenol, naftalin, nitrobenzol, egyes növényvédőszerek).

A gyógyszerekre vonatkozó kérdések azért fontosak, mert számos gyógyszer befolyásolhatja a vérképzést. A görcsgátló phenytoin nyirokcsomó-megnagyobbodást, foláthiányos anaemiát okozhat, egyes antibiotikumok (chloramphenicol) aplasticus anaemiát, antihypertensiv szerek (pl. methyldopa, thiazidok), analgetikumok (phenacetin), neuroleptikumok (triciklikus antidepresszánsok, nomifensin) haemolyticus anaemiát, lázcsillapítók (amidazophen és származékai), nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (phenylbutazon, naproxen, aranysók), központi idegrendszeri görcsgátlók (carbamezapin, phenytoin), antihisztaminok (pyribenzamin, cimetidin, ranitidin), thyreostaticumok (carbimazol, metilthiouracil, káliumperchlorát, propylthiouracil), diuretikumok (hydrochlorothiazid, hydrochlorthalidon, spironolacton), maláriaellenes gyógyszerek (hydroxychloroquin, pyrimetamin, chinin), citosztatikumok, major tranquillánsok (pl. phenothiazinok) neutropeniát, antiarrhythmiás szerek (kinidin) thrombocytopeniát, (procainamid, chinidin) haemolyticus anaemiát válthatnak ki.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) -hiányban szenvedő betegekben számos gyógyszer vezethet vörösvérsejt-széteséshez. Véralvadást gátló gyógyszerek (dicumarol-származékok, heparin) paradox hatást, thrombosist, necrosist okozhatnak, amelyek veleszületett (aPC-rezisztencia, FV Leiden-mutáció) vagy szerzett (heparin ellenes antitestek) thrombophiliára hívhatják fel a figyelmet. Thrombocyta-antiaggregáns szerek ma már széles körű alkalmazása miatt gyakran találkozhatunk emésztőrendszeri vérzés következtében kialakult vashiányos anaemiával.

Veleszületett vérzékenységi hajlam megjelenésére már gyermekkorban számíthatunk; akár „spontán”, akár kisebb traumára jelentkező vérzékenység mutatkozhat. Szerzett vérzékenységi hajlam azonban bármely életkorban előfordulhat, az életkor előrehaladásával pedig gyakoribbá válik. Szerzett thrombosishajlamért lehet felelős polycytaemia rubra vera, paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH). Recidiváló, súlyos tüdő embolisatiót okozó, mélyvénás thrombosissal járhat a veleszületett antitrombin III hiány. Thrombosist, ismétlődő spontán vetélést okozhat a keringő lupus anticoagulans (antifoszfolipid szindróma) jelenléte.

Megelőző betegségként a már ismert, autoimmun eredetű izolált thrombocytopenia előhírnöke lehet későbbi autoimmun haemolyticus anaemiának, illetve SLE-nek is. Az autoimmun eredetű haemolyticus anaemiák hátterében lymphoproliferativ kórkép is meghúzódhat (pl. krónikus lymphoid leukaemia, egyéb non-Hodgkin-lymphoma), különösen idősebb betegekben. Splenectomia (például trauma következtében elvégzett) növelheti a fertőzések kockázatát, elsősorban 10 éves kor alatt, de bármely életkorban. A splenectomia hematológiai következményeiben járatlan vizsgáló szokatlan vérkép- és vörösvérsejt-morfológiai eltéréseket (Howell–Jolly-testek, anisocytosis, thrombocytosis, leukocytosis) találhat. Fiatal életkorban észlelt epekövesség (pigmentkövek), illetve cholecystectomia felkeltheti veleszületett haemolyticus anaemia gyanúját. Olykor különálló betegségeknek tűnő elváltozások társulnak: myasthenia gravis és úgynevezett tiszta vörösvérsejt aplasia (pure red cell aplasia).

Gyakori légúti fertőzések immunhiányos állapotra (veleszületett hypogammaglobulinaemiák, szerzett, másodlagos formák: CLL, myeloma multiplex) utalhatnak. Szokatlan kórokozók (Mycobacterium avium-intracellulare, Pneumocystis carinii), okozta fertőzések felvetik AIDS, hairy cell leukaemia lehetőségét. Herpes zoster jóval gyakrabban fordul elő Hodgkin-kórban, mint az egészségesekben.

A láz egyes hematológiai betegségekhez társuló fertőzés kísérő tüneteként, valamint némely hematológiai kórképben magának a betegségnek az aktivitásaként is megjelenhet; CLL és myeloma multiplex esetében a láz gyakorlatilag egyenlő a fertőzés jelenlétével, a Hodgkin-kórban megjelenő láz viszont gyakran az alapbetegség aktivitására utal.

Étrendi torzulások felfedése magyarázatot adhat számos hematológiai eltérésre. Az idült alkoholfogyasztás például számos ponton gátolhatja a normális vérképzést (vasfelhasználási zavar: szerzett sideroachresticus anaemia, foláthiányos anaemia, vashiányos vérszegénység, toxikus pancytopenia stb.). Vashiányra utalhat szokatlan, torz étrendi szokás (pica, geophagia, pagophagia).

Etnikai tényezők megmutatkoznak az egyes betegségek gyakoriságának különbségeiben is.

Afrikai négerekben, afroamerikaiakban jóval gyakoribb a sarlósejtes anaemia, illetve annak variánsai, a myeloma multiplex; ázsiaiakban az alfa-thalassaemia, míg a Földközi-tenger medencéjét körülvevő országokban a béta-thalassaemia.

Askenázi zsidókban gyakoribb a polycytaemia vera, a XI-es faktor hiány, a G6PD-hiány és egyes tárolási betegségek (pl. Gaucher-kór, Tay–Sachs–Schaffer-betegség, Niemann–Pick-szindróma), illetve a Crohn-betegség.

Klinikai tünetek, a beteg panaszai

A hematológiai kórképek klinikai tünettana változatos.

A klinikai tünetek megjelenését a következő okok magyarázhatják:

a) A vörösvérsejtek, illetve a hemoglobin megfogyása (anaemia) okozta hypoxia: általános és egyes szervi tünetek.

Fáradtság, gyengeség, fejfájás, légszomj, szédülés, fázékonyság, fülzúgás, látási zavar, ingerlékenység, a koncentrálóképesség csökkenése, álmatlanság, ájulási hajlam minden típusú anaemiának közös tünete.

b) A fehérvérsejtek (elsősorban a neutrophil granulocyták) hiánya következtében a fertőzésekkel szembeni csökkent ellenállóképesség jeleként: láz, sepsis, gyulladások, necrosisok alakulhatnak ki.

c) A thrombocyták megfogyása, illetve működési zavara, valamint a véralvadás egyes tényezőinek hiánya okozta vérzékenység: bőr-, nyálkahártya-, egyéb szöveti és üregi vérzések.

d) A myeloid szövet burjánzása, esetleg tumora (chloroma) okozta nyomásfokozódás a velőűrben: csontfájdalmat okoz.

e) A vérképzés egyes tényezőinek hiánya következtében más szervek működésének zavarai is megjelennek: pl. B12-vitamin-hiány esetén idegrendszeri elváltozások és nyálkahártyatünetek az emésztőcsatornában; vashiány esetén ugyancsak nyálkahártyatünetek és körömtünetek (Plummer–Vinson-szindróma, koilonychia) stb.

f) Thrombosishajlam a vörösvérsejtek megszaporodása okozta lassult keringés, valamint thrombocytosis következtében.

Fájdalom. Csontérzékenység, fájdalom előfordulhat csontvelői beszűrődéssel járó kórképeknél [áttétes rák (emlőcarcinoma, prostatarák, kissejtes tüdőrák, pajzsmirigy-, vesecarcinoma), myeloma multiplex, akut leukaemia, CML blastos krízis]. Akut leukaemiákban a leginkább fájdalmas régiók a tibia, a medence és a sternum, míg szétterjedt carcinomában gyakori a diffúz csontfájdalom, illetve egyes körülírt területeken jelentkezhet fájdalom ott, ahol a tumor növekedése a leginkább kifejezett.

Jellegzetes, szögező, légzéssel többnyire összefüggő (perisplenitis) és olykor a bal vállba is kisugárzó fájdalommal jár a lépinfarctus (CML, myelofibrosis, CLL kórképekben).

Ízületi fájdalmak, arthritis. Heves fájdalommal járhat a sarlósejtes anaemiában jelentkező vasoocclusiv krízis okozta hypoxiás csont- és ízületi fájdalom. Haemolyticus anaemiában, myelofibrosisban, nagy sejtszámmal járó heveny myeloid és lymphoid leukaemiák esetén „spontán”, illetve citosztatikum okozta sejtszétesés folyamán (tumorlysis szindróma) másodlagos köszvény következtében alakulhat ki heves fájdalom.

Fizikális vizsgálat vérképzőrendszeri betegségekben

Megtekintés

Bőr és nyálkahártyák. Az anaemia klinikailag sápadtság (pallor) formájában jelentkezhet; a nyilvánvaló sápadtság többnyire súlyos vérszegénység jele. A sápadtság lehet ténylegesen „fehér” sápadtság, amikor a sclerák feltűnően fehérek, sőt kékesfehérek; amely súlyos vashiányos anaemiában figyelhető meg. Sárgás színezetű sápadtság (icterus) a jellemző haemolyticus anaemiára, egyes hiányanaemiákra (anaemia perniciosa), intramedullaris haemolysissel járó myelodysplasiára, refractaer anaemiára. Bővérűség (plethora) esetén, pl. polycytaemia verában vagy jelentős fokú, úgynevezett másodlagos típusú polyglobuliában szederjes elszíneződés kíséri a feltűnően vörös bőr-, illetve nyálkahártyaszínt (cyanosis).

Jellegzetesen mély szürkésbarna színű a methaemoglobinaemiában szenvedő beteg bőre és nyálkahártyája.

Vérzékenységre utaló bőrelváltozások a következők: thrombocytopeniában, a thrombocytaműködés zavaraiban figyelhetők meg a petechiák: apró, 1-2 mm átmérőjű, a bőr szintjében lévő, vörös elszíneződések, amelyek nyomásra (vitropressio) nem halványulnak el. Elsősorban a boka körül, a lábszáron figyelhetők meg, de jelentkeznek a szájnyálkahártyán, a harapási vonalban, a garatfalon, valamint a conjunctiván. Nagyobb átmérőjű megfelelőik az ecchymosisok, suffusiók. Ezek sem emelkednek ki a bőr szintjéből, nem érzékenyek. Gyakran láthatók idős, atrophiás bőrű egyének alkarján, kézfején; tartós glükokortikoid-hatás hasonló, felületes vérzésekhez vezet (purpura senilis, szteroid-purpura). Periorbitalisan, a szemhéjon, a supraclavicularis mezőben jelentkezhetnek finom, lap szerinti bevérzések amyloidosisban, könnyűlánc myelomában.

Ha több helyen látunk hasonló vérzéseket és érdemi trauma nem érte az elszíneződött területet, elsősorban véralvadási zavarra kell gondolnunk. A subcutisban ülő, érzékeny, bőrből kiemelkedő bevérzéseket haematomának hívjuk. Ízületet (haemarthros), mélyebb izomterületeket érintő, igen fájdalmas haematomák (dissecáló haematoma) veleszületett (fiatal egyén) vagy szerzett (idős beteg) haemophiliára utalnak. A teleangiectasiák kóros szerkezetű, gyenge falú kapilláristágulatoknak felelnek meg. Jellegzetes formájuk a póknaevus (főleg cirrhosisban) vagy a herediter teleangiectasiában (Osler–Rendu–Weber-kór) látható kapilláristágulatok: típusosan az ajkakon, nyelvhegyen, illetve a nyelvcsúcs alatt. Klinikai jelentősége az, hogy hasonló értágulatok lehetnek a gyomor-bél rendszerben (angiodysplasia), a húgyutakban, illetve sajátos AV-anastomosisok formájában a tüdőkben, amelyek miatt a nehezen felismerhető vérzés miatt súlyos vashiányos anaemia alakulhat ki.

A szájüregben, garatban súlyos gyulladás, fekélyek jelentkezhetnek neutropeniában, ugyancsak érzékennyé, gyulladttá válhat ekkor az anusnyílás, illetve környéke is. A nyelven, szájpadon fehér granularis lepedék formájában jelentkezhet a Candida albicans-fertőzés (soor) immunhiányos, illetve immunszuppresszív kezelésben részesülő betegnél.

Vérzékeny gingivitis hyperplastica hátterében akut monocytás leukaemia húzódhat meg. Hátsó garatfali fekély jelentkezhet AIDS-es betegekben.

A bőrviszketés (pruritus) nyomát láthatjuk sokszor párhuzamos, vörös, illetve excoriált csíkok formájában polycytaemiában, Hodgkin-kórban, mastocytosisban. Olykor excoriált, prurigoszerű bőrelváltozásokkal találkozunk CLL-ben, illetve Hodgkin-kórban. CLL-ben gyakori a szokatlanul heves, bullosus bőrreakció egyszerű szúnyogcsípésre is. Paraneoplasticus bőrjelenségként találkozhatunk vesiculobullosus bőrjelenségekkel (pemphigus, pemphigoid).

Generalizált erythroderma látható T-sejtes idült lymphoproliferativ kórképben, Sézary-szindrómában szenvedő betegen; idővel többnyire infiltrált, kemény tapintatú, fájdalmas fissurákkal, rhagadokkal felszaggatottá válik a bőr, amit sokszor elviselhetetlen viszketés kísér.

A humán T-sejtes lymphotrop vírus (1. típus) okozta, viszonylag gyorsan kifejlődő subcutan csomók jellegzetesen nem viszketnek. Elsősorban a T-sejtes cutan lymphomák, illetve a legtöbb esetben ugyancsak T-sejt eredetű anaplasticus nagysejtes lymphoma járhatnak elsődleges, körülírt bőrinfiltrációval, subcutan csomókkal.

Monocytás leukaemiában a kóros sejtek szembetűnő dermatotrop tulajdonságúak, bár különböző belső szervek beszűrődése sem ritkaság (pl. pericardium, szívizomzat, vese, pleura, máj, lép). Bőrkiütések, gyulladt papulák, időnként vasculitises bőrjelenségek fordulhatnak elő hajas sejtes leukaemiában.

A kumarinszármazék okozta thrombosisok (protein C/S hiányos állapot) következtében kialakuló necrosis főleg a törzsön, karokon jelentkezik (Syncumar-necrosis); a heparin-okozta thrombocytopenia hasonló tüneteket okozhat az arra érzékeny egyénekben. Pigmentációzavar, bullák, hegesedés alakul ki porphyria cutanea tardában, amely elsősorban fényérzékenység okozta gyulladással magyarázható.

Lábszárfekély. Részben friss fekély, részben régi fekély heggel gyógyult helye látható (többnyire a lábszár alsó részén, bokatájon) sarlósejtes anaemiában és Felty-szindrómában, valamint congenitalis haemolyticus anaemiában.

Tapintás

A hematológiai szempontú fizikális vizsgálatban a nyirokcsomók, a lép és a máj vizsgálata különös jelentőségű.

A nyirokcsomók vizsgálatában fontos valamennyi ismert kitüntetett mező szisztematikus áttapintása. Egyes régiók különösen értékesek lehetnek a kórisme felállításában, mert az érintett (megnagyobbodott) nyirokcsomók szövettani feldolgozása legtöbbször határozott kórisméhez vezet. Így például a supraclavicularis, nuchalis, praeauricularis kóros nyirokcsomók nagyobb százalékban nyújtanak egyértelmű szövettani kórismét, mint az inguinalis vagy axillaris régió lymphoglandulái. A nyirokcsomók nagysága, állománya, érzékenysége, alapjukhoz, a felettük lévő bőrhöz, illetve egymáshoz való rögzítettségük, az érintett kitüntetett mezők száma, körülírt vagy generalizált előfordulásuk a vizsgálat fontos szempontjai.

A fájdalmas, érzékeny nyirokcsomók gyulladás mellett szólnak, míg a fájdalmatlan, rugalmas, radírgumi tapintatúak inkább lymphomára (NHL, Hodgkin-kór) utalhatnak, nem ritkán konglomerátumot is képeznek. Alapjukhoz rögzített, tömött, porckemény nyirokcsomók áttéti, hám eredetű daganat gyanúját keltik.

Generalizált lymphadenopathia figyelhető meg mononucleosis infectiosában, toxoplasmosisban, SLE-ben, kevert kötőszöveti betegségben, CLL-ben, illetve NHL-ben, vagyis szisztémás jellegű betegségekben.

Egy mezőre korlátozódó, szoliter lymphadenopathiában az érintett lymphoglandula nyirokgyűjtő területének szerveit szükséges vizsgálnunk helyi gyulladás, fertőzés, tumor (elsődleges vagy áttét) irányában.

Alépmegnagyobbodás(splenomegalia) számos hematológiai betegségben kimutatható, de nem vérképzőszervi kórképben látjuk leggyakrabban (cirrhosis hepatis). A lépnagyság ismerete segíthet a számbajövő vérképzőszervi betegségek elkülönítő kórisméjében.

Vannak jelentős fokú splenomegaliával járó elsődleges hematológiai kórképek: pl. CML, myelofibrosis (agnogen myeloid metaplasia), krónikus lymphoid leukaemia, hajas sejtes leukaemia.

Általában kisebb mértékű a splenomegalia egyéb virális (EBV, CMV, hepatitis), bakteriális (endocarditis lenta, tuberculosis) fertőzésekben, autoimmun kórképekben (SLE, Felty-szindróma), illetve sarcoidosisban, amyloidosisban, bár az utóbbi esetében jelentősebb lépnagyobbodás is előfordulhat.

Izolált thrombocytopeniában az érdemi splenomegalia hiánya elsődleges ITP (megakaryocytás immunthrombocytopenia) mellett szól, míg jelentős lépmegnagyobbodás erősen megkérdőjelezi ezt a lehetőséget, és inkább idült lymphoproliferativ kórképhez csatlakozó másodlagos forma jön szóba.

Jelentős splenomegaliával járó kórképek esetén gyakran alakul ki lépinfarctus, jellegzetes, légvételre jelentkező, léptáji szögező fájdalommal (perisplenitis sicca), amely gyakran a bal vállcsúcsba is sugározhat (Kuster-jel). Perisplenitis járhat tapintható, illetve hallható léptáji dörzszörejjel is.

Idegrendszeri tünetek, eltérések

A vérképzőrendszeri megbetegedések következtében kialakult kóros változások gyakran vezetnek funkcionális, illetve organikus idegrendszerieltérésekhez. Megjelenésüket nemegyszer vezető tünetként panaszolhatja a beteg. Már enyhébb anaemiais vezethet agyi hypoxiához, zavartság (delírium), nem megfelelő viselkedés, memóriazavar tünetekkel.

Központi idegrendszert károsító vérzések alakulhatnak ki thrombocytopenia (ITP, akut leukaemia), DIC (promyelocytás leukaemia), veleszületett vagy szerzett faktorhiányos állapotok, alvadásgátló gyógyszerek szedése során, a laesio anatómiai helyére utaló neurológiai hiánytünetekkel kísérve.

Átmeneti vagy végleges agyi, illetve perifériás átáramlási zavarhoz vezethet a sejtes [polyglobulia, polycytaemia vera, esszenciális thrombocytosis, extrém leukocytosissal járó leukaemiák (pl. AML, ALL)] vagy humorális eredetű (myeloma multiplex, Waldenström-macroglobulinaemia] hyperviscositas. Agyi vénás thrombosis (sinusthrombosis) alakulhat ki paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH), polycytaemia verában.

Többnyire hullámzó jellegű központi idegrendszeri tünetek (zavartság, hullámzó tudatállapot, változó elhelyezkedésre utaló góctünetek) hívhatják fel a figyelmet a mikrokeringés károsodását okozó thromboticus thrombocytopeniás purpurára (TTP, Moschkowitz-szindróma). Ha a gyanú felmerül, már a perifériás kenetből biztosítható a kórisme (thrombocytopenia + fragmentocyták jelenléte).

Hypercalcaemia (myeloma multiplex, ritkábban ALL), koponyaűri térszűkítés (vérzés, lymphoma) ugyancsak zavartsághoz, somnolentiához, apathiához, comához vezethet.

Perifériás neuropathia (érzészavar, motoros érintettség, carpal tunnel szindróma, POEM-szindróma) alakulhat ki myelomában, illetve amyloidosisban a kóros paraprotein (könnyűlánc) szövetekben történő lerakódása miatt. Iatrogen ártalom jeleivel találkozhatunk perifériás neuropathiában vinca-alkaloid-, thalidomid-, platinatartalmú citosztatikumok alkalmazását követően.

Egyetlen anatómiai mező sérülésével nem megmagyarázható, szerteágazó tüneteket, illetve panaszokat okozhat a B12-vitamin-hiányos állapot következtében létrejövő klasszikus demyelinisatiós folyamat (funicularis myelosis). B12-hiány tehető felelőssé az esetek egy részében a kognitív működés romlásáért is (dementia).

Időskori, degeneratív eredetűnek tűnő deréktáji fájdalmak esetén mindig gondoljunk myeloma multiplex lehetőségére is. Myelomás és lymphomás daganatszövet a gerincvelő nyomását okozva nemritkán paraparesishez, incontinentiához vezethet.

Hematológiai vizsgálatok

Általános, szűrő jellegű vizsgálatok

Az erythropoesis laboratóriumi vizsgálatai

Vörösvérsejtszám, hematokrit, hemoglobinkoncentráció-meghatározás; vörösvérsejt-jellemzők (MCV: mean cell volume, átlagos vvs-térfogat (normális érték: 77-93 fl); MCHC: mean cell haemoglobin concentration, átlagos vvs-hemoglobin-koncentráció (normális érték: 31-35 g/dl); MCH: mean cell haemoglobin, átlagos vvs-hemoglobin-tartalom(normális érték: 27-32 pg).

A vvs-ek átmérőinek megoszlási görbéjéből (Price–Jones-görbe; a vvs-ek térfogati megoszlásának SD-je osztva az MCV értékével) az anisocytosis mértékére is következtethetünk.

Manapság már gyakorlatilag minden laboratóriumban gépi úton történik a fenti vizsgálatok elvégzése, amely nagy pontos, ismételhető mérési eredményeket ad.

A vörösvérsejt-paraméterek eltérőek a különböző eredetű anaemiákban.

A normálisnál alacsonyabb tartományba tartozó MCV-értékkel járó vvs-ek esetében microcytaer sejtekről, a normálisnál nagyobb térfogatú vvs-eknél pedig macrocytaer sejtekről van szó.

A normálisnál kisebb tartományba eső MCH-értéket adó vvs-ek esetében hypochrom sejtekről, míg a normális értéket meghaladók esetében hyperchrom sejtekről beszélünk. Mindkét irányú eltérés előfordul a mindennapi klinikai gyakorlatban és legtöbbször párhuzamos változások figyelhetők meg. Így észlelhetünk hypochrom, microcytaer vvs-eket pl. vashiányos vérszegénységben, thalassaemiás betegek esetében; anaemia perniciosában pedig hyperchrom, macrocytaer vvs-ek jelenléte figyelhető meg. Ha az adatok a normális tartományon belüliek, normochrom, normocytaer vvs-ekről beszélünk.

Az RDW-érték (red cell distribution width) elsősorban a heterozigóta thalassaemia (normális RDW + csökkent MCV) és a vashiányos anaemia (növekedett RDW + normális vagy csökkent MCV) elkülönítésében segíthet, amellett, hogy felhívja a figyelmet az anisocytosis jelenlétére.

Kórjelző vvs-morfológiai eltérések

Fragmentocyták (schizocyták): sérült, félhold, ejtőernyő, bukósisak, sarló alakú, mechanikusan sérült vvs-torzók [microangiopathiás haemolyticus anaemiák, Moschkowitz-szindróma (TTP/HUS), consumptiós coagulopathia (DIC, HELLP-szindróma), műbillentyű-kóros működése jellegzetes vvs-eltérései].

Sphaerocyták: gömb alakú, kis vvs-ek, amelyek hyperchromoknak tűnnek, mivel középső részüknél a legvastagabbak (elsősorban haemolyticus anaemiákban látjuk).

Poikilocyták: szembetűnően változatos vvs-alakváltozatok [többnyire súlyos fokú anaemiákban, leginkább myelofibrosisban (extramedullaris vérképzés), myelodysplasiában, súlyos hiányanaemiákban fordulnak elő].

Polychromasia (diffúz basophilia): éretlen vvs-ek, gyakorlatilag reticulocytáknak felelnek meg, többnyire a normális érett vvs-eknél nagyobbak [részben a hatékony erythropoesis jeleként (vérzés, haemolysis), részben csontvelőinvazív folyamatokban (fibrosis, carcinomaáttét, lymphoma) a vér/csontvelő barrier sérülése következtében keletkeznek (reticulocytosis spuria)]. Ha nagyobb számban fordulnak elő, az MCV-érték nő és sokszor magvas vvs-eket is találhatunk a perifériás kenetben.

Magvas vvs-ek jelenléte: súlyos vérzésben, haemolyticus anaemiában, gravis hypoxiában, extramedullaris haemopoesis esetén és csontvelőinvazív folyamatokban fordul elő. Újszülöttben a születést követő egy-két napban fiziológiásan is láthatók.

Dactylocyták (szivar, pálcika alakú vvs-ek): súlyos, idült vashiányos anaemiában észlelhetők.

Dacryocyták (könnycsepp alakú vvs-ek): jellegzetesek myelofibrosisban.

Megalocyták: nagy, kissé ovális, hyperchrom vvs-ek [elsődleges, illetve másodlagos folsav/B12-vitamin-hiányos állapotokban (Addison–Biermer-kór; M. Crohn, alkoholizmus)] jelennek meg.

Macrocyták: nagyobb, normális alakú vvs-ek, amelyek enyhén hyperchromok (reticulocyták, primer, illetve szekunder folsav/B12-vitamin-hiányos állapotokban jelennek meg).

Microcyták: hypochrom, kisebb, de egyébként normális alakú vvs-ek; súlyosabb vashiányos anaemiában csak keskeny gyűrű alakjában helyezkedik el a hemoglobintartalom a vvs-membrán alatt (anulocyta). Microcyták előfordulnak vashiányos anaemiában, thalassaemiában.

Targetsejtek: hypochrom, céltábla alakú vvs-ek (thalassaemiában gyakori, előfordul HbC-betegségben, splenectomia után, májbetegségben, sarlósejtes anaemiában).

Sarlósejtek: sarlósejtes anaemiában fordul elő típusosan (HbS-haemoglobinopathia); a kóros hemoglobint tartalmazó vvs-ekben a hemopigment hypoxiás környezetben tactoid formába rendeződik, és a vörösvérsejtek jellegzetes sarló alakot vesznek fel.

Zárványtestek: a basophil pettyezettségen kívül ide tartoznak: Howell–Jolly-testek, Cabot-gyűrű, Pappenheimer-testek (siderocyták), malária plasmodium.

Cabot-gyűrű: mélykék, gyűrű vagy nyolcas alakú, fonálszerű osztódási orsómaradvány; elsősorban anaemia perniciosában látható, előfordulhat azonban ritkán egyéb súlyos dyserythropoesissel járó anaemiában is.

Heinz-testek: denaturált, hemoglobin-kicsapódást tartalmazó vvs-ek (methaemoglobinaemiában, oxidáló szerek hatására és G6PD-hiányban, illetve instabil hemoglobinok okozta haemoglobinopathiákban mutathatók ki).

Howell–Jolly-testek: splenectomia után megfigyelhető szoliter magmaradványok. A myelodysplasiában, dyserythropoeticus maganomáliákban előforduló magmaradványok keletkezésének mechanizmusa más, többnyire kromatinszórás, oszlási zavar következménye, nem a lép eltávolító működésének kiesése okozza.

Basophil punktációt tartalmazó vvs-ek: fokozott, illetve károsodott vörösvérsejtképzés során jelenhetnek meg, aggregált polyribosomáknak felelnek meg (előfordulásuk ólommérgezésben, thalassaemiában típusos).

Siderocyták (berlinikék-festéssel): apró, gyöngyszerű, kék gömbök a cytoplasmában, a keringésben többnyire a hemoglobinszintézis zavarát okozó kóros állapotokban jelennek meg: elsősorban sideroblastos anaemiákban, ólommérgezésben láthatók; néha egyes haemolyticus anaemiákban is előfordulhatnak.

Különleges hematológiai vizsgálatok

Heinz-testek kimutatása. A Heinz-testek denaturált, precipitált hemoglobinmolekulák, amelyek a vvs-ek membránjához kötődnek. Ellentétben például a Howell–Jolly-testekkel és a Pappenheimer-testekkel, szokványos panoptikus festéssel nem láthatók. Kristályibolya festéssel, előzetes rögzítés nélkül és enyhén hipotóniás oldatot alkalmazva azonban kimutathatók, mint apró, lila színű zárványok (methaemoglobinaemiában, oxidáló szerek hatására, instabil hemoglobinok jelenlétében és G6PD-hiányban láthatók).

Az instabil hemoglobinok kimutatására szolgálnak még a brillantkrezil-kék festés, a hőstabilitási és az izopropanol-stabilitási vizsgálatok.

Hemoglobin-elektroforézis. Lehetőséget nyújt a különböző hemoglobinvariánsok (HbF; C; E; Lepore stb.) és a hemoglobin fenotípusok meghatározására. A thalassaemiák kórisméjében alkalmazható a globinlánc-elektroforézis is. HPLC és FPLC technikával rövid idő alatt kimutathatók ritka és kóros hemoglobinmolekulák.

Vvs-enzimek szűrővizsgálata. A veleszületett nem sphaerocytás haemolyticus anaemiák [pl. G6PD-hiány, piruvátkináz (PK) -hiány] és a gyógyszer-okozta haemolyticus anaemiák elkülönítésében alkalmazható.

Szukróz-teszt. Szűrő jellegű vizsgálat PNH-s betegek vizsgálatában. PNH-ban szenvedő beteg komplement-szenzitív vvs-ei kis ionerősségű szukrózoldatban már kis mennyiségű szérum hozzáadását követően haemolysálnak, mivel az izotóniás szukrózoldat fokozza a komplementmolekulák kötődését a vvs-membránhoz és így segíti a haemolysist. A kórismét a Ham-teszt (acidifikált szérum lysis teszt) biztosítja. Ma már lehetőség van az áramlás citometriás sejtfelszíni immunmarker-vizsgálat segítségével a vvs-membránban helyet foglaló speciális fehérjék jelenlétének, illetve hiányának kimutatására is. PNH-ban a CD55 (DAF), CD58 (LFA-3), CD59 (MAC inhibitor) antigének hiányoznak, illetve kórosak.

Ozmotikus fragilitás. A veleszületett sphaerocytás anaemia felismerésében, szűrővizsgálatként pedig thalassaemiában használják.

A csontvelő vizsgálata

A csontvelőt vizsgálhatjuk a velőűrből történő szívás (aspiráció) útján és a csont corticalis és spongiosa részét is magába foglaló csontvelő-biopszia értékelésével.

Az aspirátum vétele többnyire a sternumból történik, de felnőttben a crista ilei hátsó-felső tüskéjéből, gyermekben pedig a tibia felső harmadából is nyerhető megfelelő csontvelői minta.

A csontvelő-biopszia rendszerint a crista ilei hátsó-felső tüskéjének megfúrásával történik, erre tervezett biopsziás tűvel (Jamshidi-tű, illetve változatai). A csonthenger kivételét követően ugyanazon helyről velőszívás is történhet.

Mindkét módszernek vannak előnyei, illetve hátrányai. Ezek részben technikai kérdések, részben a vizsgálattal nyerhető adatokra vonatkoznak. A vizsgálat menetéről, céljáról mindig tájékoztassuk a beteget, amely nagyban elősegíti az együttműködést.

Az aspirátum elsősorban az egyes sejtek pontos citomorfológiai, citokémiai azonosítására nyújt lehetőséget. Hátránya, hogy csak azt látja a vizsgáló, amit „sikerült” aspirálni a velőűrből; a csontvelő szerkezetéről, az egyes sejtpopulációk velőn belüli elrendeződéséről nem nyújt adatot, pedig bizonyos kóros állapotok megbízható kórisméjéhez (aplasticus anaemia, csontvelőinvazív kórképek, lymphomák) ennek ismerete is szükséges. Az aspirációs technikával sikertelennek bizonyuló esetek (punctio sicca) hátterében, ha csontbiopsziát végzünk, többféle csontvelőinvazív folyamatra derülhet fény (pl. myelofibrosis, hairy cell leukaemia, egyéb lymphoma, carcinoma-metasztázis), ahol a patológiás sejtek sessilis tulajdonságúak, nem vagy alig aspirálhatók. Idült myeloproliferativ kórképek, elsődlegesen csontvelőt beszűrő lymphomák elkülönítő kórisméjében fontos az eredeti szerkezet és a kóros sejtek érintetlen elrendeződésének ismerete, amit a csontvelő-biopsziával nyert minta megfelelő szövettani feldolgozása és értékelése biztosíthat.

A csontvelői minta vizsgálatánál (aspirátum, illetve biopszia) a következőket kell meghatároznunk:

a) A csontvelő cellularitása.

b) Az erythropoesis típusa (normoblastos, megaloblastos, dyserythropeticus) és aktivitása.

c) A fejlődő fehérvérsejtek (granulocytasor és lymphoplasmocellularis képviselet) száma és típusa.

d) A megakaryocyták száma és típusa, lefűződések jelenléte.

e) A myeloid/erythroid sejtek aránya (normális arány: 3-4:1).

f) Idegen sejtek [Gaucher-sejt, Niemann–Pick-sejt vagy daganatsejtek (daganatáttét)] jelenléte.

g) Paraziták (malária, Leishmania donovani, Trypanosoma) vagy egyéb kórokozók (Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsulatum) jelenléte vagy hiánya.

h) A csontvelő vastartalma (macrophagokban, extracellularisan granuláris formában), a siderosomák száma, elhelyezkedése (esetleges megoszlásban vagy perinukleárisan, gyűrűs elrendeződésben) a vvs-előalakokban.

Citokémiai vizsgálatok

Leukocyta-peroxidáz (MPO). Az enzim a neutrophil granulocyták elsődleges granulumaiban, az eosinophil granulocyták granulumaiban és a monocytákban mutatható ki. A citokémiai reakció alkalmas a heveny myeloid leukaemia elkülönítésére az akut lymphoid leukaemiától (ALL), és segítségével felismerhető a csökkent, illetve hiányzó peroxidázaktivitás a mieloperoxidáz-hiányban szenvedő betegekben.

Leukocyta-észterázok. Különböző szubsztrátok alkalmazásával lehetőség nyílik arra, hogy megkülönböztessük a monocytasor-beli sejteket a neutrophil sejtvonal sejtjeitől. Ha pl. naftol-AS-D-klór-acetátot alkalmazunk szubsztrátként, a citokémiai reakció pozitív lesz a neutrophilekben és neutrophil előalakokban és csak gyenge pozitivitású vagy negatív a monocytákban és előalakjaikban („specifikus” észteráz reakció). A nem specifikus észterázok (alfa-naftil-acetát, illetve alfa-naftil-butirát) alkalmasak mindkét sejtvonal sejtjeinek megkülönböztetésére más sejtvonal sejtjeitől (pl. lymphoid sejtek), de mindkét sejtvonal sejtjeiben pozitív reakciót adnak. A NaF-os bénítás segítségével azonban elkülöníthetők a neutrophil granulocytasor korai sejtjei az éretlen monocyta előalakoktól (a monocyta előalakok NaF jelenlétében nem adják a reakciót). A reakció ugyancsak alkalmas a megakaryocyták és előalakjaik azonosítására.

Leukocyta acid foszfatáz. A tartarát-rezisztens acid foszfatáz (TRAP) észlelése leukaemiás sejtekben segít a hajas sejtes leukaemia kórisméjében. Ha egyéb lehetőség nem áll rendelkezésre (pl. áramlási citometria), felhasználható bizonyos T-lymphocyta eredetű akut és krónikus leukaemiák azonosításában.

Leukocyta alkalikus foszfatáz (LAP). A reakció intenzitásának szemikvantitatív meghatározása segít a krónikus myeloid leukaemia (CML) elkülönítésében egyéb krónikus myeloproliferativ kórképektől (polycytaemia vera, agnogen myeloid metaplasia/idiopathiás myelofibrosis) és az úgynevezett reaktív leukaemoid reakcióktól. Jellegzetesen csökkent vagy hiányzó aktivitást találunk CML-ben, míg myelofibrosisban, polycytaemiában növekedett értéket kapunk. PNH-ban is csökkent a LAP aktivitás.

Szudánfekete B festés. Az akut myeloid leukaemia (AML) és az akut lymphoid leukaemia (ALL) elkülönítésében használható citokémiai reakció. A lymphoid előalakok nem festődnek.

Perjódsavas–Schiff (PAS)-festés. A reakció segítséget nyújthat akut lymphoblastos leukaemia (nagy „tócsás” vagy durva granularis pozivitás, amely diasztáz-érzékeny) bizonyos típusainak és egyes AML altípusok elkülönítésében (M5: diffúz apró granularis reakció, M6: intenzív cytoplasmaticus festődés az erythroid sor clonalis burjánzására utal).

Berlinikék-festés. Az ionos vas ferrocianid oldattal adott reakciója jellegzetes kék színben tűnik fel. Alkalmas a csontvelői vasraktár (macrophagok), a vvs-előalakok, illetve vvs-ek hemosziderinjének kimutatására. Jelentősége van a vashiány, illetve túlzott vastartalom igazolásában, valamint a vvs-előalakokban lévő hemosziderintartalmú granulumok kóros elrendeződésének kimutatásában (pl. a szokványos esetleges megoszlás helyett perinukleárisan (intramitochondrialisan), gyűrű alakban helyezkednek örökletes vagy szerzett sideroachresticus anaemiában (ringed sideroblast).

Intravasalis haemolysis (pl. PNH, fragmentocytás haemolyticus anaemia) következtében a vizeletüledékben is megjelenhetnek berlinikék-pozitív hemosziderin-szemcsék részben extracellulárisan, részben a levált vesetubulus-hámsejtekben. Az utóbbi megbízhatóbb mutatója megelőző vagy zajló intravascularis vvs-szétesésnek.

Áramlási (flow) citometria

Az áramlási (flow) citometriás vizsgálat segítségével azonosíthatók az egyes sejtek felszínén, illetve cytoplasmájában lévő antigének. Klinikai jelentőségét leginkább az adja, hogy segítségével pontosabbá és megbízhatóbbá vált az egyes kóros vagy normális sejtek eredetének meghatározása. A különböző anti-CDx (CD = cluster differentiation antigen(s); x = sejtvonalra, érési stádiumra utaló, funkcionális állapotot tükröző, antigénként felhasznált biokémiai markerek) ellenanyagok birtokában eldönthető többek között, hogy a lymphoid vagy a myeloid sejtvonal felelős-e a csontvelői vagy egyéb szervi beszűrődésért, a perifériás vérben keringő éretlen sejtekért. Választ adhat arra a kérdésre is, hogy vérképzőszervi vagy epithelialis eredetű sejtekből áll-e egy szolid tumor. Értékes adatok nyerhetők az áramlási citometria immunhisztokémiai vizsgálattalvaló kiegészítésével. Nemcsak a kóros sejtek sejtvonalbeli eredetéről, hanem a szövetben való elrendeződésükről, szerkezetükről is adatot nyújt.

A lymphoproliferativ kórképek kórisméjében segítséget ad a lymphoid sejtek altípusainak (fenotípus), klonalitásának (pl. B-sejteknél a könnyűlánc-restrikció), a sejt ontogenetikai stádiumának (sejtevolúció) meghatározásában.

Az áramlási citometria alkalmas a sejtekben lévő DNS-tartalom meghatározására (ploiditás vizsgálata daganatsejtekben). Szerephez jut a vizsgálat thrombocyta-aktivációs antigének kimutatásában, immunhiányos állapotok vizsgálatában és a neutrophil granulocyták funkcionális elemzésében.

Kromoszómavizsgálatok

A genetikai adatok hordozójaként ismert kromoszómákat érő különböző károsodások, illetve eltérések (számbeli és szerkezeti változások, genom-instabilitás) felderítése és tanulmányozása segít az egyes kórképek kóreredetének felderítésében. Egyre több olyan speciális kromoszóma-eltérést [deléció, transzlokáció, számbeli változások (pl. hypoploiditás, hyperploiditás stb.)] ismertünk meg, amelyek a kórismében, a megfelelő kezelés megválasztásához (Ph1 pozitív ALL), a betegség kórjóslatának megítéléséhez [AML t(8;21) = kedvező kimenetel; ALL t(9;22) = kedvezőtlen kimenetel], a kezelés eredményének felmérésében, visszatérés észlelésében (CML, M3 stb.) bizonyult értékes adatnak. A kórkép kórisméjét alátámasztó kromoszómaeltérések példájaként tartjuk számon a CML-ben található Philadelphia kromoszómát [t(9;22)], akut promyelocytás leukaemiában (M3) a t(15;17) vagy Burkitt-lymphomában a t(8;14), illetve follicularis lymphomában a t(8;11) transzlokációkat.

A FISH (fluorescein in situ hybridisation) technika alkalmazása lehetőséget nyújtott a kromoszómaeltérések észlelésére nyugvó, nem oszló sejtekben is.

Bizonyos kromoszóma-átrendeződés (pl. reciprok átrendeződés) következtében létrejövő kiméra gének által kódolt nukleinsav-, illetve fehérjemolekula-szintézis is kimutathatóvá válhat: pl. a bcr/abl fúziós igazolása CML-ben.

Génátrendeződés vizsgálata: A B- és T-sejteken található antigénreceptorok génjei [immunglobulin, illetve T-sejt-receptor (TCR) gének] a normális sejtfejlődés során szabályszerűen szomatikus génátrendeződésen esnek át. A teljesen átrendeződött antigénreceptor hely DNS-e végleges, stabil összetételű a sejtben, és a sejt osztódása során ez az összetétel az utódsejtekben is öröklődik. Mivel az átrendeződés igen változatos és egymástól különböző eredménnyel járhat, a sejtek véglegesen átrendeződött antigénreceptor génjei már egyediek, és így egymástól jól elkülöníthető sejtvonalak, klónok alakulnak ki. A génátrendeződés eredménye clonalis jelzőként alkalmazható. Ha a már génátrendeződésen átesett sejtben malignus átalakulás jött létre, akkor a belőle származó tumorsejtek továbbviszik a sejtre jellemző egyedi antigénjelfogó hely DNS-összetételét.

A kromoszóma-átrendeződések is felhasználhatók clonalis markerként. Az átrendeződés során megváltozik az eredeti DNS sorrend. Ha a kromoszóma-átrendeződés megelőzi a sejt daganatos burjánzását (clonalis proliferatio), akkor a tumorsejtek DNS-összetétele már eltér a normális, kromoszóma-átrendeződésen át nem esett sejtek genetikai állományának összetételétől, amelyet „germline” konfigurációnak nevezünk. A génátrendeződés vizsgálatára alkalmazott eljárások között találjuk az ún. Southern-blot hibridizációs technikát és a reverz transzkiptáz-polimeráz láncreakciót).

A különböző vizsgálómódszerek együttes alkalmazásával egyes kórképek pontosabban osztályozhatók (1.17., 1.18. táblázat).

1.17. táblázat - 1.17. táblázat. Az akut myeloid leukaemiák FAB osztályozása az immunfenotípus és a gyakrabban előforduló citogenetikai eltérései alapján

FAB

Citokémia

Immunfenotípus

Citogenetika

Akut myeloid leukaemia differenciálódás jelei nélkül (M1)

Szudán+

MPO+

CD13+, 14+, 15+, 33+, 34+

Akut myeloid leukaemia differenciálódás jeleivel (M2)

Szudán+

MPO+

CD13+, 15+, 33+, 34+

t(8;21)

Akut promyelocytás leukaemia (M3)

Szudán+

MPO+

CD13+, 15+, 33+

t(15;17)

Akut myelomonocytás leukaemia (M4)

Szudán+, MPO+

ANAE+

CD13+, 14+, 15+, 33+, 34+

inv(16)

Akut monoblastos leukaemia (M5)

ANAE+

CD13+, 14+, 15+, 33+, 34+

Akut erythroleukaemia (M6)

PAS+

CD13+, 33+ glycophorin A

Akut megakaryocytás leukaemia (M7)

PPO+

CD41+, 61+


MPO: myeloperoxidáz, ANAE: alfa-naftil-acetát-észteráz, PPO: piatelet (thrombocyta-) peroxidáz.

1.18. táblázat - 1.18. táblázat. Az akut lymphoid leukaemia FAB osztályozása immunológiai, citokémiai és citogenetikai eltérések alapján

FAB

Sejttípus

Immunfenotípus

Citokémia

Citogenetika

L1-L2

Prekurzor-B

CD10+, 19+, 20+, 34+, clg

PAS+

t(9;22)

L1-L2

T-ALL

CD2+, 5+, 7+, 34+

AcP

L3

B-ALL

CD19+, 20+, 21+, Slg

t(8;14)


PAS = perjódsavas Schiff-reakció, AcP = acidikus foszfatáz, clg = cytoplasmaticus immunglobulin, slg = felszíni immunglobulin.

A haemostasis vizsgálatában leggyakrabban alkalmazott eljárások

A thrombocyták vizsgálómódszereit az 1.19. táblázat foglalja össze.

1.19. táblázat - 1.19. táblázat. A thrombocyták vizsgálómódszerei

Thrombocytaszám (automata, fáziskontraszt-mikroszkóp)

Festett vérkenetszám, morfológia, aggregáció

Vérzési idő (sec. Ivy)

Tournique-teszt (Rumpel–Leede-próba)

Véralvadék-retractio

Protrombin-felhasználás, thrombocyta 3. faktor

Aggregáció (spontán, agonista-indukált)

Áramlási citometria (GPIb, GPIIb/IIIa, P-szelektin)

Aktivációs termék release (B-tromboglobulin, tromboxán)

Egyéb (ciklooxigenáz, felületi immunglobulin)


A coagulopathiák szűrővizsgálatai

A coagulopathiák szűrővizsgálatát az 1.20. táblázat foglalja össze.

1.20. táblázat - 1.20. táblázat. A coagulopathiák szűrővizsgálatai

Laboratóriumi vizsgálat

A megnyúlást okozó hiány vagy zavar

Az eltérés leggyakoribb oka

A)

Trombinidő

Fibrinogénhiány, dysfibrinogenaemia, heparin, fibrinogén/fibrin-bomlási termék

DIC

Heparinkezelés (heparin-kontamináció)

B)

Protrombinidő

Fibrinogén, II-es, V-ös, VII-es, X-es faktor hiánya vagy gátlása

DIC

Heparinkezelés (heparin-kontamináció)

Kumarinkezelés

C)

Részleges tromboplasztinidő (PTI)

Fibrinogén, II-es, V-ös, VIII-as, IX-es, X-es, XII-es faktor (egy vagy több), vWF hiánya vagy gátlása

DIC

Heparinkezelés (heparin-kontamináció)

Haemophilia A és B, vWF


Ad C. A PTI-t heparinterápia monitorozására és a lupus antikoaguláns (antifoszfolipid antitestek) szűrővizsgálatára is alkalmazzák.

A thromboembolia szűrővizsgálatai

A thromboemboliák szűrővizsgálata során felismerhető öröklött és szerzett eltéréseket az 1.21. táblázat foglalja össze.

1.21. táblázat - 1.21. táblázat. Thromboemboliára hajlamosító öröklött és szerzett eltérések

Örökölt anomáliák

Antitrombin III

Protein C hiány

Protein S hiány

Aktivált PC-rezisztencia (aPCR)/V-ös faktor Leiden-mutáció

Protrombin polimorfizmus (G20210A)

VIII-as faktor szint

IX-es faktor szint

„Sticky platelet” szindróma (aggregáció)

Hyperhomocysteinaemia

Szerzett eltérések

Antifoszfolipid antitest

Hyperhomocysteinaemia


Radioizotóp módszerek alkalmazása a hematológiai vizsgálatokban

A vérképzőrendszer vizsgálatában használt radioizotópos módszereket lásd a 245–246. oldalon.

Irodalom

1. Boda Z., Rák K., Udvardy M.: Klinikai hemosztazeológia. Springer, 2000.

2. Colman, R.W., Hirsch, J., Marder, V.J., Clowes, A.W., George, J.N.: Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles & Practice. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

3. Greer, J.P., Foerster, J., Lukens, J.N., Rogers, G.M., Paraskevas, F., Glader, B. (eds): Wintrobe’s Clinical Hematology. 11th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

4. Handin: Blood. 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

5. Hoffrand, A.V., Pettit, J.E.: A klinikai hematológia alapjai. Springer-Hungaria, 1997.

6. Jandl, J.H.: Blood, Textbook of Hematology. 2nd ed. Little, Brown and Company, 1996.