Ugrás a tartalomhoz

A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai

Dr. Kvell Krisztián, Dr. Pongrácz Judit, Dr. Székely Miklós, Dr. Balaskó Márta, Dr. Pétervári Erika, Dr. Bakó Gyula (2011)

Pécsi Tudományegyetem

Daganatok kialakulása, öregedés és daganatok, epidemiológia és statisztika

Daganatok kialakulása, öregedés és daganatok, epidemiológia és statisztika

Egyes emlős fajok viszonylag nagy tesmérettel rendelkeznek és hosszú életűek, közéjük tartoznak az emberek is. Ez az egyik oka, amiért az emlősök rendelkeznek őssejtekkel, melyek klonálisan megújítják a szöveteket. A hosszabb átlagos élettartam nagyobb eséllyel vezet daganatok kialakulásához, részben a mutagén tényezőknek hosszabb ideig kitett klonálisan szaporodó őssejtek miatt, szemben a rövid életű állatokkal, akik szinte teljes egészében post-mitotikus sejtekbő állnak (pl. rovarok). A daganatok kialakulását eredményesen gátolják a tumor szupresszor gének. Ez a fejezet megvitatja egyes tumor szupresszor gének ambivalens szerepét a daganatok kialakulásában és az öregedés folyamatában (II.6-1. ábra, II.6-2. ábra, II.6-3. ábra).

II.6-1. ábra: DNS károsodás által kiváltott sejtválasz

II.6-2. ábra: Öregedésben érintett molekuláris útvonalak

II.6-3. ábra: Sejtválaszok molekuláris szinten

Tumor szupresszor gének

A tumor szuppresszor géneket két fő csoportra osztják (II.6-4. ábra). Az első csoport tagjainak elnevezése: ’caretakers’. Ezek alkotják a védelem első vonalát, mivel megakadályozzák az onkogén genomikus mutációk kialakulását. Amennyiben ezeket megkerülik a potenciális daganatsejtek, a védelem második vonalába tartozó ’gatekeeper’ tumor szupresszor gének kiiktatják az onkogén mutációval terhelt sejteket apoptosissal vagy öregedéssel. Ez rögtön kettős szerepet sugall a gatekeeper’ típusú tumor szupresszor gének esetében a daganatok kialakulása és az öregedés folyamata tekintetében, melyet szerencsére csak ritkán tudnak kijátszani daganat-sejtek (II.6-5. ábra, II.6-6. ábra és II.6-7. ábra).

II.6-4. ábra: Tumor szupresszor gének

II.6-5. ábra: A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt

II.6-6. ábra: A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I.

II.6-7. ábra: A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II.

A p53 ambivalens szerepe

A p53 fehérje talán a legjobban karakterizált tumor szupresszor gén. Potensen indukál apoptosist, sejtciklus leállást és öregedést (II.6-8. ábra). Statisztikai adatok is alátámasztják a p53 szerepét daganatok kialakulásában: a sporadikus daganatok 50%-ában elvész vagy mutált lesz a p53 gén, míg az emberi daganatok 80%-ban rosszul működik a p53 útvonal. Sőt, emberben a p53 heterozigóta funkcióvesztése (Li-Fraumeni szindróma) jelentősen megnöveli a daganatok gyakoriságát (30 éves korig 50%) és a homozigóta p53 hiány halálos.

II.6-8. ábra: A p53 ambivalens tulajdonságai I.

Ezen túlmenően a p53 más funcióval is rendelkezik az öregedésben (II.6-9. ábra). A megnövekedett p53 aktivitás okozhat gyorsult ütemű öregedést, akár progériát is. Részben azért, mert a p53 közvetlen hatással bír az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására idősekben. Bizonyított, hogy a p53 jelátvitel keresztezi az IGF-1 és mTOR jelátviteli útvonalakat. Ezen túlmenően emberben a p53 aktivitásától függően 60-80 éves kor felett a daganatok gyakorisága lecsökken és az öregedést-befolyásoló p53-mediált hatások válnak uralkodóvá.

II.6-9. ábra: A p53 ambivalens tulajdonságai II.

Figyelemre méltó, ahogy a p53 polimorfizmusok befolyásolják mind a daganatok kialakulását, mind az életkor alakulását (II.6-10. ábra). Amennyiben a 72. kodon prolinját argininre cseréljük, megnő az apoptosis hatékonysága, de egyidejűleg csökken a túlélési esély. (85 éves kor felett a Pro/Pro 40%-al növeli a túlélés esélyét annak ellenére, hogy 2.5x a daganatok kialakulásának valószínűsége). A G allél jelenléte az Mdm2 génben több szupressziót és egyben megnövekedett daganat-gyakoriságot jelent a T allélhoz képest. A G/G és Pro/Pro kombinációja dohányzással >10x növeli a daganatok gyakoriságát, mutatva a predisponáló genetikai háttér és környezeti ártalom egymással szinergizáló hatását.

II.6-10. ábra: p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben

Antagonisztikus pleiotrópia és tumor szupresszor gének

A p53 és p16 tumor szupresszor gének esetében klasszikus csere-kapcsolat figyelhető meg az antagonisztikus pleiotrópia elvét követve (II.6-11. ábra). A sejtszintű öregedési válasz és a daganatokat kialakulásának gátlói onkogén hatásúak. A daganatok közismerten gyakran mutatnak mutációt a p53 vagy p16 gének szekvenciájában. A sejtszintű öregedési válasz elvesztése gyakran vezet daganat kialakulásához. Ezek az összefüggések klasszikus csere-kapcsolat körvonalait rajzolják ki a daganatok kifejlődése és az öregedés vonatkozásában, és a különböző genetikai hátterek az egyiket vagy a másikat részesíthetik előnyben, ezzel eltérő életkorokban biztosítva szelekciós előnyt, mivel ellentétes túlélési stratégiákat képviselnek.

II.6-11. ábra: Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16

Epidemiológia és statisztika

Becslések szerint jelenleg 13 millió daganatos esetet diagnosztizálnak évente (nem számítva a jóindulatú daganatokat) és évi 8 millió ember hal meg daganatos betegségben világszerte (II.6-12. ábra, II.6-13. ábra). A daganatok felelősek a teljes halálozás közel 15%-ért; az öt leggyakoribb daganat csökkenő gyakorisági sorban az alábbi: tüdőrák (1,5 millió haláleset), gyomorrák (0,8 millió haláleset), vastagbél-daganat (0,6 millió haláleset), májrák (0,6 millió haláleset) és emlőrák (0.5 millió haláleset). A magas előfordulási arány miatt a rosszindulatú daganatos betegség az egyik vezető halálok a fejlett világban és második vezető ok a fejlődő világban. Jelenleg az esetek fele a fejlődő világban alakul ki. Világszinten a daganatos betegségek gyakorisága növekszik, főként a társadalmak öregedése miatt, de jelentős részben az életmódbeli változások miatt is. Mindazonáltal a legjelentősebb daganatokkal kapcsolatos rizikótényező a magas életkor. Habár bármely életkorban előfordulhat daganatos betegség, mégis a betegek többsége 65 éves kor feletti. Valójában, ahogy azt Robert A. Weinberg megfogalmazta "Ha elég sokáig élnénk, előbb vagy utóbb mindannyiunkban kifejlődne daganatos betegség”. A daganatok és az időskor közötti összefüggésért felelős az immunrendszer öregedése, a DNS hibák felgyülemlése valamint az életkorral kapcsolatos hormonális változások. Jelenleg is és a jövőben méginkább, a lassan növekvő daganatok különösen gyakoriakká válnak. Boncolási vizsgálatok alapján minden harmadik embernek pajzsmirigy-daganata van halálakor, és a férfiak 4/5-ben prosztata daganat alakul ki 80 éves korra. Ezek a legtöbbször ártalmatlan daganatok rendszerint kisméretűek és nincs közük a személy halálához. Azonosításuk jelenleg csak növelné a mellékleletek számát, tovább terhelve a kihasznált egészségügyi rendszereket.

II.6-12. ábra: Daganatok epidemiológiája világszerte

II.6-13. ábra: Daganatok statisztikája