Ugrás a tartalomhoz

Fermentációs biotechnológia

Dr. Kutasi József (2007)

Glia Kft.

Antibiotikumok

Antibiotikumok

Általában mikroorganizmusok által termelt anyagok, amelyek más mikroorganizmusok szaporodását már kis mennyiségben gátolják vagy elpusztítják azokat. Az antibiotiukumok döntő többségét gombák és sugárgombák fermentációjával állítják elő. Mint ismeretes, az antibiotikumokat elsősorban sebfertőzések és különböző fertőző betegségek esetén alkalmazzák, másodsorban pedig ma már széleskörben citosztatikumként, kemoterapeutikumként daganatok elpusztítására és immunszupresszánsként szervátülteskor a szerv kilökődésének megakadályozására.

Béta-laktám antibiotikumok

A penicillint a skót Alexander Fleming fedezte fel 1929-ben véletlenszerűen. A vizsgált Staphylococcus aureus Petri-csészés tenyészetébe a levegőből penész spóra hullott, és a kinőtt fonalasgomba telep körül megindult a fertőző baktérium lízise. Az izolált hasznos penészgomba (Penicillium notatum) által termelt penicillin nagyobb adagokban sem volt toxikus az emberi szervezetre. Az addig antiszeptikumként az orvosi gyakorlatban használt fertőtlenítőszerek a sebfertőzéseknél, súlyosabb légúti és más belső szervi gyulladásoknál hatástalanok voltak, mégis sokáig nem ismerték fel a felfedezés óriási jelentőségét, így a penicillin fermentáció kidolgozása, a hatóanyag kinyerése, tisztítása, kémiai szerkezetvizsgálata és gyógyászati kipróbálása mintegy 10 évet váratott magára Angliában. E. B. Chain biokémikusnak sikerült a penicillin izolálása és kinyerése a P. notatum tenyészetéből. Számtalan manipuláció átmosás, szűrés után egy sárgaport egy báriumsót nyert ki, amely kb. 500 egység penicillint tartalmazott mg-onként. A penicillin un. Oxford-egységének definíciója: A szer azon legkisebb mennyisége, amely 1 cm3 vízben oldva 2,5 cm átmérőjű körben teljesen meggátolja a Staphylococccus aureus kórokozó mikroba fejlődését. Az antibiotikumok hatásvizsgálata a mai napig hasonló módon történik agar-agar Petri-csésze tápagarokon, ahol az agar felületén elszaporított kórokozókat antibiotikummal átitatott korongokkal gátolják és mérik a gátlási zóna átmérőjét.

Az Egyesült Államok vezetése, párhuzamosan azzal a döntéssel, hogy a szövetségesek oldalán részt vesz a Németország elleni háborúban, megadta a kellő támogatást az érdekelt kutató és ipari csoportoknak ahhoz, hogy az akkor még csak tudományos érdekességgel bíró, de igen perspektivikusnak látszó vegyület, a penicillin előállítását ipari szinten oldják meg. Statisztikai adatok bizonyították u.i. azt, hogy az I. világháborúban több ember halt meg sebfertőzésben, mint a hadszíntereken. Az adott helyzetben (USA várható belépése a II. világháborúba az 1940-es évek elején) egy fertőzések ellen hatásos gyógyszer előállítása így katonai szemponttá vált. A 40-es évek legelején a téma az Egyesült Államokba került, ahol a cél a termék ipari előállításának megoldása lett, nem utolsósorban üzleti megfontolásból. A munka első lépése Fleming eredeti izolátumánál hatékonyabban termelő vad törzs felkutatása volt. A megvizsgált nagyszámú izolátum közül 1943-ban legjobb termelőnek a helyi (Peoria, Illinois állam) piac kidobásra ítélt rothadt sárgadinnyéjéről elkülönített Penicillium chrysogenum NRRL 1951 törzs bizonyult. Ez a törzs lett a szülő-egyede mindazon ipari mutáns törzseknek, amelyekkel jelenleg a világ igen sok országában a penicillint előállítják. Ez a nemesítés vezetett a Wis Q 176 Wisconsin törzsvonalhoz, amelyet a legtöbb penicillin előállító gyártó átvett és nemesített tovább klasszikus mutagenezis technikával (screning). A 80-as évek óta a biotechnológusok rendelkezésére áll a protplaszfúziós technika, ahol a mutáns növelt penicillin termelő törzsek sejtjeit fuzionálva új hibrid hiper penicillin termelő sejtvonalak voltak előállíthatók.

Fleming tudatában volt felfedezésének világméretű jelentőségére, ezért eljárását és a penicillint nem engedte szabadalmaztatni, hanem a gyógyítás érdekében az 1950–es évektől kezdve a világ minden országának rendelkezésére bocsátotta. Magyarországon maga Fleming adta át a penicillin termelő törzsét az Országos Közegészségügyi Intézetnek.

Penicillinek

A természetes penicillinek a Gram-pozitív baktériumok növekedő sejtjei ellen hatásosak. Támadási helye a baktérium sejtfalát alkotó murein. A mureinbioszintézis során a muraminsavhoz csatlakozó pentapeptid molekula. Az oldallánc két terminális (végső) aminosava D-alanil-Dalanin, amely peptidhidak révén összekapcsolódnak. Penicillin jelenlétében ezek a peptidkötések nem tudnak létrejönni, így a sejtfal szintézise gátlást szenved, a baktériumok lizálnak (a citoplazma kiáramlik a sérült sejtfalon keresztül), elpusztulnak.

Penicillin szerkezete

Penicillin szerkezete

A murein bioszintézis gátlása

A murein bioszintézis gátlása

A penicillin molekula a béta-laktámgyűrű felhasadásával inaktiválódik, így azok a baktériumok, amelyek képesek a penicillin–béta-laktamáz enzim szintézisére, azok védettek a penicillinnel szemben. A béta laktámgyűrűhöz kapcsolódó 6 amino-penicillinsav (6-APS)-hoz egy savmaradék oldallánc van, amely többféle lehet, aszerint, hogy milyen prekurzorokat adagolunk a fermentációhoz. Prekurzor adagolás nélkül a penicillin G-t használják terapeutikusan.

Penicillin –G, mint természetes penicillin

Penicillin –G, mint természetes penicillin

Több mint 100 bioszintetikus és félszintetikus penicillin származékot állítottak már elő, ezek: fenoxi-metil penicillin, propicillin, methicillin, oxacillin, ampicillin (Gram-negatívok ellen hat). Az eljárások lényege, hogy vegyi úton kiterjedtebb antimikrobás hatásspektrumú és béta-laktamázokkal szemben ellenállóbb molekulákat kapjanak.

A penicillin bioszintézis egyik fő útja a lizinnel közös L-alfa-amino-adipinsav szintézis, ahol a homocitrát-szintáz enzim gátlásával nemcsak a lizin, hanem a penicillin szintézis is gátlást szenved.

A penicillin bioszintézise

A penicillin bioszintézise

A penicillin G-t és V-ét (fenoxi-metil-penicillin) P. chrysogenum Wisconsin törzsének fermentációjával több száz köbméteres óriás fermentorokban állítják elő.

A penicillinfermentáció folyamata

A penicillinfermentáció folyamata

A P. chrysogenum spórákkal oltott fermentorokban a gombafonalból összeálló pelletek képződnek, melyeknek nem szabad tömör golyós tenyészetekké válnia, mivel ez az optimális penicillin termelést akadályozza. A fermentálás 0,5-1,0 vvm levegőadagolással,120-150-r.p.m fordulatszámú turbinás keverővel, 25-27 °C hőmérsékleten, 96-144 órán át folyik. A tenyésztést kukorica lekváron, szójaliszten, élesztőkivonton valamint glükózon, melaszon (10%) esetleg tejcukron végzik, és a fermentáció során folyamatosan adagolnak prekurzorként fenil-ecetsavat és/vagy fenoxi- ecetsavat 0,5-0,8 % mennyiségben a megfelelő penicillin származékok előállításához. A penicillinek a szaporodási fázist követő trofofázis és idiofázis során, mint szekunder metabolitok termelődnek. A penicillint a gomba kiválaszja a tápoldatba, így a gombafonalak leválasztása után a fermentációs folyadékból butil-acetáttal vonják ki a tiszta penicillint.

Szilárd felületi tenyészet oltása gomba oltóanyaggal.

Cefalosporinok

A cefalosporint a Cephalosporium acremonium sugárgomba tenyészetében mutatták ki, amelyet végül Acremonium chrysogenium névvel osztályoztak, de a kimutatott antibiotikum keverék neve nem változott. Ilyen anyagokat más gombák is előállítanak pl. cefamicineket bizonyos Streptomycesek.

Streptomyces fonalas baktérium.

Magányos baktérium fonal.

Az általuk előállított anyagok ma ugyanolyan fontosak, mint a penicillinek.

Cefalosprinok szerkezete

Cefalosprinok szerkezete

Béta–laktám–dihidro-tiazin származékok. Gyengén toxikusak ugyanakkor hatásspektrumuk széles az ampicillinnel összehasonlíthatók, csak egyes Gram-baktériumok képesek inaktiválni.

Bioszintézisük első lépései a benzil-penicillin szintézishez hasonlóak és a penicillin N molekula kialakulásához vezet. Gyűrűbővüléssel deaceto-oxi-cefalosporin C képződik, amely cefalosporin C-vé alakul. A lizin adagolása serkenti a cefalosporin képzést. Maga a fermentáció hasonló a penicillin eljáráshoz. 25-28 °C-on kukorica-lekvár, húsliszt, szacharóz vagy glükóz adagolással 90-160 órát nagy oxigénráta alkalmazásával végzik. A hozam 20 g/l is lehet.

A penicillinek kémiai úton is átalakíthatók cefalosporinokká, ezért a penicillin relatív olcsósága miatt fermentáció helyett a kémiai szintézis széles körűen elterjedt.

A klavulánsav

Újfajta béta-laktám gyűrűs rendszernek számított a 80-as években. Az amoxicillinnel kombinálva találkozhatunk vele a gyógyszertárban. A béta-laktám-oxazlidin gyűrűs rendszert a Streptonyces clavuligerus állítja elő cefalosporiniok mellett.

Felfedezése és használata a kevert antibiotikumok bevezetését eredményezte, mivel önmagában antibakteriális hatása nagyon gyenge, ugyanakkor gátolja a béta – laktamázok (a penicillin gyűrűjének felhasítója, ezzel inaktiválója) működését, így penicillinnel együtt alkalmazva igen széles skálán a penicillin hatásossá válik a kórokozókkal szemben.

Aminosav és peptid antibiotikumok

Ezekről az antibiotikus citosztatikumok fejezetben bővebben is írunk, mivel erősen toxikus vegyületek, felhasználásuk korlátozott. A nem citosztatikum D-cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidon) a baktériumok sejtfalszintézisének (lásd a penicillin hatásmechanizmusa ábra) inhibítora az alanin racemáz gátlója szintetikusan is előállítható vagy egyes Streptomyces törzsek fermentlevéből kivonható. A legerősebb hatású antibiotikum a Mycobacterium tuberculosissal szemben, ezért antituberkulum. Sokszor rifampicinnel vagy sztreptomicinnel kombinálják a még jobb terápiás hatás elérése érdekében (+izonikotin-hidrazid mint szintetikus vegyületet is adagolnak).

Cikloszerin

Cikloszerin

A virginiamicinek a Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak és széleskörűen alkalmazták az állattartásban betiltásukig (lásd a 2.4.6. fejezetet). Sterptomycesek állítják elő.

Virginiamicin

Virginiamicin

A Bacillusok számos peptid antibiotikum előállítására képesek pl. gramicidineket, polimixint, bacitracint. Gram-negatív baktériumok ellen hatásosak, a cink bacitracin az egész világon elterjedt takarmányadalék volt betiltásáig. Magyarországon ezt az antibiotikumot gyártották (Phylaxia) utoljára takarmányadalékként a 90-es évek végéig braziliai állattenyésztőknek.

A sziderokrómok kelátképzésre képes peptid antibiotikumok, amelyek vasat megkötő képességükkel egyes baktériumok szaporodását gátolni képesek. A szideromicineket ipari előállítása még nem valósult meg, azonban a mezőgazdaságban egyes sziderokróm termelő törzseket vashiányos talajokon alkalmaznak.

A Pseudomonas. fluorescens törzsek kevés vas jelenlétében a vasat összegyűjteni képes, un. szidrofórokat termelnek (Kloepper et. al., 1980). Ennek következtében a rizoszférában szaporodó más baktériumok és gombák, - mivel a sziderofórokból a vasat hasznosítani nem tudják - a vashiány miatt gátlást szenvednek. Másrészt ezek a sziderofórok vashiányos talajon a növények növekedését serkentik, mivel a vasat megkötve közvetlenül a növényeknek képesek átadni. Ezért ezeket a mikrobákat PGPR (Plant Growth Promoting Rhizobacteria), növényi növekedésserkentő gyökérbaktériumoknak nevezték el.

A Streptomyces pilusus növekedésserkentő szideraminját vasforgalmi zavarok gyógyítására is használják (ferrioxiamin).

Glükozidok, amino-glükozidok, cukorszármazékok

A legjelentősebbek az amino-glükozidok, a legismertebbek a sztreptomicin, gentamicin, tobramicin. Hatásspektrumuk széles, elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen használatosak, Gram-pozitívok ellen is hatnak. Gram-negatív erős fertőzés esetén a cefalosporinok mellett ezek az antibiotikumok jelentik a megfelelő hatásos anyagokat. Elsősorban tuberkulumok, mellékhatásaik miatt (vese és fülkárosító toxinok), valamint plazmidon hordott rezisztencia átadó képességük miatt hasznátuk korlátozott. Baktérium ellenes hatásuk különleges: az arra érzékeny baktériumok fehérjeszintézisét gátolja, ahol a riboszómákon a fehérje molekula szekvencia leolvasásában hibákat okoz, ezért leállítja a fehérjemolekulák szintézisét.

Sztreptomicin, Neomicin, Kanamicin

Sztreptomicin, Neomicin, Kanamicin

A sorban különleges helyet foglal el a Bacillus circulans által termelt ribosztamicin butirozin amino glükozid, bár gyártására egyelőre nem került sor.

D glukoz

D glukoz

A Streptomycesek amino-glükozid biosziontézisének óriási irodalma van. A Str. griseus és Str. bikiniensis sztreptomicin bioszintézisét egy un. A faktor indukálja.

Sztreptomicin bioszintezis

Sztreptomicin bioszintezis

A kanamicin, gentamicin, tobramicin hozamai nem érik el a penicillin fermentációját, 1000-2000 mikrogramm/ml, kivétel a sztreptomicin, amely a 25 g/l-t is elérheti. Természetesen itt is megfelelő szelekciós és mutációs munka előzte meg a megfelelő törzsek használatát. Ezeket a penicillinhez hasonlóan óriási több százezer literes fermentorokban állítják elő, 28-30 °C-on, megfelelően sok levegőztetéssel (0,5-1,0 vvm) 4-7 nap alatt. Az amino-glükozidok szintézise a glükózból indul ki, ezért szénforrásként glükóz vagy glicerin adagolható. Sok esetben konyhasó adagolása is szükséges a szekunder metabolit kanamicin, sztreptomicin és neomicin előállításhoz.

A cukorszármazék glikopeptid vankomicin és cukoramid linkomicin Staphylococcus Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak. Mellékhatásaik miatt csak penicillin túlérzékenység vagy más antibiotiukummal szemben ellenálló korokozó esetén alkalmazzák. A linkomicinnel szemben a kórokozók gyors rezisztencia kialakulást figyelték meg. Hatásmechanizmusukat a fehérjeszintézis riboszómáin a transzfer tRNS-hez kötődve fejtik ki.

Linkomicin

Linkomicin

A foszfo-glikolipid moneomicin Gram-pozitív és rezisztancia plazmidot hordozó Gram-negatív baktériumok ellen hatásos. Az EU antibiotikum tilalmáig, 2006-ig széles körben használt takarmány-kiegészítő. A murein–sejtfal szintézis transzglikolizálását gátolja a baktériumokban.

Makrociklusos-lakton-antibiotikumok

Az eritromicin és tilozin ismert makrolid antibiotikumok. A sugárgombák 1-2 %-a képez makrolid vegyületeket, melyek Gram-pozitív baktériumok, elsősorban Staphylococcusok és diphtéria baktériumok ellen alkalmazhatók eredményesen. Ismert az eritromicin, tilozin és leukomicin, melyeket a penicillinre érzéketlen kórokozók ellen vetnek be. Bár csak kismértékben toxikusak használatuk során hamar keresztrezisztencia alakul ki, ezért terápiás alkalmazásuk korlátozott. Hatásmechanizmusuk: a fehérjeszintézis gátlását okozzák a riboszómák 50S alegységéhez kötődve.

Eritromicin

Eritromicin

Az eritromicin terápiásan jól ismert és az első lakton antibiotikum, amit a gyógyításban bevetettek. A Streptomyces erytheus tenyésztése szójaliszt (szénforrás is), ammónia-szulfát, kukorica lekvár nitrogénforrásokon és keményítő szénforráson 25-33 °C-on optimális 3-7 napig.

A tilozin fermentációja a szterptomicinhez hasonlóan glicerin vagy előnyösebben glükózon történik.

A polién makrolid antibiotikumok – pl. tilipin, amfotericin, nisztatin - gombaellenes hatásukról ismertek és az eukarióta sejtfal membránszterinjeit támadják. Hatásukra a membrán permeábilitása megváltozik, tönkremegy. Toxikusságuk nagy, ezért elsősorban külsőleges felhasználásuk lehetséges. Többféle Streptomyces törzs képes előállításukra.

A rifampicin, mint kromofór makroiciklusos antibiotikum igen erős Gram–pozitív és kissé gyengébb Gram-negatív baktériumokkal szemben, ráadásul nem képesek vele szemben keresztrezisztanciát kialakítani. Tuberkolózis gyógyszer. Az DNS dependens RNS polimeráz inhibítora, így gátolva meg a baktériumok szaporodását nem specifikusan. A Nocardia mediterranii tenyészetei termeli.

Tetraciklinek és antraciklinek

A penicillin után legismertebb antibiotikumok. A tetraciklint a Streptomyces aurofciens, majd a klórtetraciklint Str. viridifaciens kultúrájából izolálták. Három különböző tetraciklint ismerünk: tetraciklin (TC), oxitetraciklin (OTC), 7-klór-tetraciklin (CTC). Félszintetikus származékai közül igen népszerű a doxiciklin. Széles spektrumú fehérjeszintézis inhibítor (a riboszóma 70S alegységéhez kötődve) antibiotikumok, jól hatnak a Gram–pozitív és Gram–negatív baktériumok, rickettsiák, mikoplazmák, leptospirák és spirochéták ellen

Tetraciklin és doxiciklin

Tetraciklin és doxiciklin

Jellemző példa a Str. aurefaciensszel végzett törzsnemesítés, ahol különféle - az antibiotikum termelő törzsek szelekciójában megszokott - termelési hozamot fokozó mutációs módszereket alkalmazva, elsősorban UV besugárzások után a fermentléből kinyerhető tetraciklint 600 mg/literről 15 g/literre fokozták.

A klórtetraciklin képzés mutációinak termelési mutatói és a megnövelt termelésű törzsek gyakorisága a kiindulási törzs 100%-os termeléséhez viszonyítva.

Szintén az antibiotikumoknál tipikus üzemi előállítási folyamata:

Aromás antibiotikumok

A kloramfenikol, bár toxikus csontvelő-károsító hatású, a legerősebb fertőzések esetén használatos igen széles spektrumú Gram-pozitív, Gram-negatív baktériumokat, sugárgombákat, ricketsiákat, sőt egyes vírusokat elpusztító molekula. Hatásmechanizmusuk ismét a fehérjeszintézis gátlására vezethető vissza a riboszómákon. Ma a kémiai szintézis lehetősége és olcsósága miatt fermentációja nem elterjedt.

Klóramfenikol szerkezet

Klóramfenikol szerkezet

A Penicillium patulum termelte grizeofulvin a kitintartalmú gombasejtfalak összetapadását és csomósodását okozza, így gátolva szaporodásukat, fungisztatikus antibiotikumok. A növényvédelemben is alkalmazzák lisztharmat ellen.

Grizeofulvin szerkezete

Grizeofulvin szerkezete

A Str. spheroides, niveus griseus vagy griseofalvus tenyészeteiből iolálták a novobiocin kumarin glikozidot. Gram-pozitív Stpahylococcusok és Gram negatív Meningococcusok (meningitis-agyhártyagyulladás) és Ghonococcusok (gonorrea) és Haemophylus influanse és Proteusellen hatásos gyors rezisztencia kialakulás mellett.

Novobiocin szerkezete

Novobiocin szerkezete

Fermentációja 25-28 °C-on prekurzorként p-amino-szalicilsav adagolásával 90 órán át tart.

Antibiotikus citosztatikumok

Kevésbé ismertek, de ma már nagy fontosságúak a tumorgátló és immunszupresszív antibiotikumok is. Citosztatikumnak nevezünk minden olyan vegyületet, amely gátolja a rákos megbetegedés folyamatát és egyes esetekben teljes gyógyuláshoz vezet, de általában önmagában, tehát sugárterápia és sebészeti beavatkozás nélkül alkalmazva, nem tudja véglegesen megállítani a rosszindulatú daganatok fejlődési folyamatait. A rákellenes hatású anyagok kutatásának nehézségei már magának a betegségnek a meghatározásával kezdődnek. A rákos megbetegedés ui. egy gyűjtőfogalom, amely alatt sejtburjánzással járó folyamatokat értünk, a rosszindulatú daganatoktól kezdve a vérképző vagy nyirokrendszer megbetegedéséig. Jellemző a rákos sejtekre, hogy elárasztják a környező szöveteket - kicsi a tapadóképességük - és az élő test különböző részeibe jutva áttéteket (úgynevezett: metasztázisokat) képeznek.

A citosztatikumok előállítása és vizsgálata az 1940-es évek végén kezdődött az un. nitrogén mustár felfedezésével, amikor is a második világháború alatt harci méregként alkalmazható anyagok után kutatva, felfedezték a Mechlorethamine-t. A szintetikus citosztatikumok ezen csoportjába soroljuk mindazokat a vegyületeket, amelyek R-CH2CH2Cl vagy R-CH2CL csoportokat tartalmaznak, és amelyek biológiai (fiziológiai) körülmények között, tehát vizes oldatban, közel semleges pH viszonyok mellett és 37 oC-on alkilezni képesek. A biológiai alkilezőszerek támadási pontjaként elvben minden, a szervezetben előforduló és nukleofil csoportokkal rendelkező vegyület szóba jöhet. (pirimidin és purinbázisok, amelyek a dezoxi-, illetve a ribonukleinsavakban fordulnak elő). A későbbi évek során Haddow és Ross valamint munkatársaik további, vízben jobban oldódó biológiai aromás alkilezőszereket állítottak elő. Ilyenek például a Chlorambucil vagy a Melphalan, ezek ma már általános klinikai alkalmazást nyertek. Az ötvenes években terjedt ki a kutatás az antibiotikus citosztakiumokra és folyik azóta is. A citosztatikumokat szintetizált és izolált vegyületet, a kémiai szerkezet és a hatásmechanizmus alapján a következő csoportokba lehet besorolni:

  1. Biológia alkilezők

  2. Antimetabolitok

  3. Antibiotikumok

  4. Hormonhatású anyagok

A citosztatikumok a sejtszaporodást gátolják, de hatásukat nem csak a malignus, hanem a normál sejtekre is kifejtik, éppen ezért fokozott veszélyt jelentenek mind a terápiába bevont betegek, mind a terápia végrehajtását végző egészségügyi személyzet számára. DNS-károsító anyagot tartalmaznak, így potenciálisan veszélyes mutagén, teratogén, karcinogén hatással rendelkeznek. Gyakorlati szempontból alapvető fontosságú, hogy a genotoxikus anyagok legkisebb adagja is káros lehet az egészségre. Az antibiotikus citosztatikumokat elsősorban Streptomyces (sugárgombák) fajok törzseinek tenyésztésével állítják elő: aktinomicin, adriamicin, daunomicin, kromomicin, mitramicin, mitomicin, bleomicin, neokarcinosztatin, cyclophosphamid.

Kromopeptid antibiotikumok

Ebbe a csoportba sorolják az aminósav-peptid típusú antibiotikum aktinomicineket, melyek jó tumorellenes hatásúak. Nagyon toxikusak, máj és vesekárosodást okoznak. Fő hatása hogy a szaporodó sejtekben blokkolják a nukleinsav szintézisért felelős DNS dependens RNS-polimerázok működését.

A S. antibioticus és S. chrysomallus képes aktinomicin A,B, C, D és Z vegyületek előállítására. E vegyületek közös sajátsága, hogy mindegyik tartalmazza a fenoxazon-kromofor szerkezetet (aktinocin). A fermentáció során aminosavak adagolásával 30 különböző akinomicin előállítása lehetséges. A szintézis kulcsenzime a fenoxizanon – szintáz.

Antraciklinek

Az antraciklinek az egyik legtoxikusabb glükozid típusú antibiotikumok közé tartoznak. Közvetlenül gátolják a DNS polimeráz működését, beékelődve a DNS nukleinsav egységei közé.

Közéjük tartozik a S. peucetius által termelt daunomicin és adriamicin. A leukémia egyik hatásos kemoterapikuma volt.

Antraciklinek

Antraciklinek

Immunomodulátorok

A Tolypocladium inflatum gombatörzs ciklosporin-A vegyületet termel, amely a szervátültetéseknél az egyes átültetett szerv kilökődését okozó T limfocita sejtek aktiválódását akadályozza.

K Fermentációja az antibiotikumoknál megszokottaknál hosszabb mintegy 10-12 nap glükóz szénforráson és kazein-pepton nitrogénforráson.

Takarmány és növényvédelmi antibiotikumok

A biotechnológia hajnalán (1950-es, 60-as évek) a gyógyászatban használt antibiotikumokat széles körben és nagy mennyiségben keverték a takarmányokhoz. Magyarországon a gyógyszergyárakban az antibiotikum fermentáció melléktermékeként képződött nagy antibiotikum koncentrációjú sugárgombák leszűrt micéliumait (pl. gentamicin, oxitetraciklin) tonnaszám szállították az állami gazdaságok baromfi és sertés állattartó telepeire. Az antibiotikummal kevert takarmány a gyomor – bélrendszer mikroflóráját átalakítja és jobb lesz az állatok takarmányértékesítése és gyorsabb a tömeggyarapodása (hozamfokozó). Ez a gyakorlat, bár gazdasági szempontból jó eredményeket produkált, óriási hiba volt. Az antibiotikumokkal tömött állatok bélflórájában az antibiotikumokhoz hozzászokott-rezisztens-baktériumfajok alakultak ki, melyeket a már meglévő antibiotikumokkal nem lehet elpusztítani, ráadásul az állatok tejében, húsában is antibiotikus vegyületek halmozódtak fel, amelyek az emberi szervezetbe kerülhettek. Éppen ezért, bár alaposan megkésve és csak fokozatosan tiltották meg az antibiotukumok takarmányként való felhasználását. Az 1970-80-as évektől jogszabályok tiltották a humán gyógyászatban alkalmazott szerek takarmányadalékként való felhasználását. A megkésett intézkedés miatt többféle antibiotikum is hatástalanná vált a gyógyászatban, pl. maga a klasszikus penicillinnek ma már csak egyes származékai hatásosak, az oxitetraciklint drága eljárással doxiciklinné kellett szintetikusan alakítani. Azonban néhány új generációs antibiotikum használatát továbbra is engedélyezték, nyílván a gazdasági érdekkörök nyomására. Ezeket csak takarmányozási célra lehetett felhasználni: pl. monenzin, higromicin, bacitracin, tilozin. Végre 2006 januárjától az Európai Unióban betiltották az antibiotikumok hozamfokozóként való használatát. A nagy állattartó telepeken a tömeges állattartás miatt gyakoriak a légúti és bélfertőzések, ezért terápiásan továbbra is alkalmaznak takarmányba keverve antibiotikumokat, sokszor feleslegesen és nagy gyakorisággal. Mindezek miatt még továbbra sem beszélhetünk antibiotikum-mentes állattartásról. Ki tudja, az elmúlt évtizedek, milyen patogén rezisztens baktériumok megjelenésének kedveztek?

Sajnos a növényvédelemben is hasonló helyzet állt elő, így kezdetben a gyógyászatban használt antibiotikumokat egyidejűleg a növényvédelemben is felhasználták - pl. sztreptomicint -, ezt persze hasonlóan az állattakarmányozáshoz fokozatosan megszüntették (késve). A növényvédőszerekkel szemben az antibiotikumoknak az az előnyük, hogy igen kis koncentrációban és szelektíven csak az egyes kórokozó baktériumra vagy akár gombára (fungicid) hatnak. Ma kórokozókkal fertőzött területeken (pl. üvegházi termesztésben) az egyes készítményeket továbbra is alkalmazzák.