Ugrás a tartalomhoz

Neurológia

Imre, Szirmai (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

XX. fejezet. Demyelinisatiós betegségek

XX. fejezet. Demyelinisatiós betegségek

Sclerosis multiplex

A sclerosis multiplex (SM) a központi idegrendszer shubokban zajló vagy folyamatosan progrediáló, többgócú fehérállomány-betegsége, amely sokéves kórlefolyása után változó súlyosságú, maradandó idegrendszeri károsodáshoz vezet. Nevét a fehérállományban makroszkóposan is látható körülírt, szürkés-rózsaszín, a környezetüknél keményebb tapintatú plakkokról kapta, melyek a myelinpusztulást követő reparatív folyamatok eredményeként alakulnak ki. Régi magyar orvosi neve „foltos elkeményedés” volt.

A sclerosis multiplex epidemiológiája

a) Európában a leggyakoribb primer idegrendszeri kórkép. A nő- és férfi betegek aránya 3:2. Az SM leggyakrabban a 3-4. életévtizedben alakul ki, 15 év alatt és 50 év felett ritkán fordul elő. Amerikában 250 ezer beteg van, hetente kb. 200 új esetet diagnosztizálnak.

Kanadában a betegség prevalenciája 30–80/100 000. Magyarországon 1998-ban 32–79/100 000; 5-6 új beteg keletkezik évente 100 000 lakosra számítva. Az északi országokban az SM prevalenciája magasabb, Svédországban 154/100 000, Skóciában és Írországban 168/100 000, Svájcban 110/100 000. A déli országokban (Francia, Spanyol) az SM prevalenciája:50/100 000.

b) Elterjedés: az SM prevalenciája más földrajzi helyeken élő azonos etnikai csoportokban is különböző. A betegség a mérsékelt égövön halmozódik, egyes területeken pl. a Feröer-szigetek, Szardínia, Izland, epidémiás. Ebből a betegség vírus eredetére gondoltak, de a tartósan egy helyen élő lakosság genetikai prediszpozíciójának lehetősége is felmerült. A betegség prevalenciája az Egyenlítőn a legkisebb (1/100 000 alatt); a sarkok felé és az USA-ban keletről nyugatra haladva növekszik.

c) A bevándorlók vizsgálata környezeti tényezők szerepére hívta fel a figyelmet. A magasabb prevalenciájú helyről az alacsonyabb felé (pl. Európából Dél-Afrikába, ill. Izraelbe) költözők között a 15 éves kor alatt bevándoroltak SM-prevalenciája a befogadó országénak felelt meg, ezzel szemben a felnőttkorban emigráltak között a betegség prevalenciája megegyezett az anyaországéval. Ez arra utal, hogy a betegség kiváltásában a szervezetet fiatalkorban ért környezeti hatásoknak jelentősége van, és a genetikai tényezők legfeljebb hajlamot adnak.

d) Vírusok: mivel a retro-, lenti- és onkovírusok egyaránt képesek kísérleti körülmények között demyelinisatiót előidézni, és a birkák immunmediált demyelinisatiós betegségét egy retro-lentivírus okozza, többször felmerült az SM vírus eredete. A direkt vírushatást azonban az SM patogenezisében nem sikerült bizonyítani.

e) Genetikai tényezők a betegség patogenezisében valószínűen szerepet játszanak: (1) az SM morbiditása bizonyos rasszokban magasabb. A fehérek között gyakoribb, mint a cigányok, feketék, ázsiaiak között. A bevándorlók SM prevalenciája Új-Zélandon megfelel a földrajzi szélesség alapján várhatónak, ezzel szemben a maori őslakók között nem fordul elő. (2) Családi halmozódás: az SM-es betegek leszármazottainak 15%-a betegszik meg, ha a fogékony életkort eléri. (3) Egypetéjű ikrek SM konkordanciája a heterozigótákhoz képest gyakoribb, 30%-ban a testvér is megbetegszik. (4) Az SM összefügg a HLA rendszerrel. SM-esekben bizonyos HLA antigének (elsősorban a 6-os kromoszómán található HLA DRw15, DQw6) gyakoribbak, mint a kontrollokban. A fehér rasszban a DR15DQ6Dw2 haplotípus jelenléte – genetikai vizsgálatok szerint – összefüggött az SM iránti hajlammal. Újabban felvetik a fentiek mellett a HLA-A3, HLA-B7 és a HLA-DR2 gének szorosabb kapcsolatát az SM-mel.

AZ SM első tüneteinek megjelenése, ill. az újabb exacerbatiók (shubok) legfontosabb kiváltó tényezői: fertőzések, terhesség és trauma. SM-ben szenvedő nők tünetei a szülés után három hónapig romolhatnak, több shub jelentkezhet, de a betegség kimenetelére a terhesség nem hat. A testhőmérséklet emelkedése (lázas állapot, forró fürdő, nagyobb fizikai megterhelés stb.) a tüneteket ronthatja. A lázzal nem járó vírusfertőzések hatása a shubok ismétlődésére nem bizonyítható, az exacerbatiókat megelőző felső légúti fertőzések gyakorisága 5–50% között váltakozik. Műtéti beavatkozások, és általában bármilyen stressz provokáló hatását bizonyítani nem sikerült.

A sclerosis multiplex patomechanizmusa

Az SM oka valószínűen autoimmun gyulladásos reakció, amelyet a központi idegrendszerbe jutó helper T-sejtek közvetítenek. A T-sejtek receptorai az astrocyták és macrophagok felszínén elhelyezkedő HLA II. típusú felszíni antigénekhez kötődnek. Ez a kapcsolódás a helper T-sejtek stimulációjához, következményes citokinszekrécióhoz, majd T-sejt-szaporodáshoz, B-sejt- és macrophagaktiválódáshoz vezet. A folyamatban keletkező citokinek és a tumornecrosis faktorok közvetlen cytotoxicus hatást gyakorolnak az oligodendrocytákra. A citokinek és különösen a g-interferonok a B-lymphocytákat aktiválják, amelyek a myelinkárosodásban szerepet játszanak. A folyamat végén a macrophagokat teszik felelőssé a myelinpusztulásért. A betegség kezdetén remyelinisatio is zajlik, a krónikus formákban már nem észlelhető. SM-es betegek szérumában és liquorában myelin bázikus protein (MBP) elleni antitestet találtak.

A liquorvizsgálatok felvetették, hogy az SM egyes formáiban vannak immunológiai különbségek. Az egyikben a MBP elleni antitestek titere magasabb, és gyakrabban észlelhetők a liquorban gyulladásra utaló eltérések, a másik, ritkább formában a proteolipid protein elleni antitestek titere emelkedett, ennél a liquorban a gyulladásos jelek kevésbé kifejezettek.

A betegség patogenezisében az autoimmun mechanizmust bizonyítja, hogy a friss plakkokban a helper T-sejtek stimulációja indítja meg az immunreakciót. Állatkísérletes modellekben gerincvelő-homogenizátummal és tisztított myelinproteinekkel végzett allergizálás az emberi SM-hez hasonló sokgócú fehérállomány-betegséget (kísérletes allergiás encephalomyelitis) okoz.

A sclerosis multiplex patológiája

Az SM-es plakkok többsége periventricularisan (a kamrákhoz közeli subependymalis vénák környezetében), a nervus opticusokban, a chiasmában, az agytörzsben, a corpus callosumban, a cerebellumban és a gerincvelőben képződik. A friss plakkban szövettanilag mind helper (CD4), mind suppressor-cytotoxicus (CD8) T-sejtek, felszíni és hisztokompatibilitási antigének, T-sejt-receptorok, adhéziós faktorok (integrinek) és interleukinek találhatók, macrophagok, oligodendrogliakárosodás, astrocytaproliferáció és interstitialis oedema mellett. A vér-agy gát károsodása az SM tüneteit és az MR-elváltozásokat egyaránt megelőzi. A T-sejtekből felszabaduló citokinek az endothelsejtek károsodását vagy az endothel-astrocyta kapcsolat zavarát okozhatják, az astrocytatalpak duzzadnak. Gyulladásra utaló elváltozások is kialakulnak, pl. a plakkban a venulák körül T-sejt-szaporulat észlelhető (98. ábra). Az oligodendroglia nyúlványainak pusztulása okozza az axonok segmentalis demyelinisatióját. A krónikus plakk szövettani képére a gyulladás, a myelin hiánya és a velőtlen axonok között kialakult astrocytahálózat jellemző. Részleges remyelinisatio figyelhető meg a laesio határán (shadow plaque), míg a kiégett plakk éles határral válik el környezetétől (98. ábra).

A liquorban az akut szakaszban mindig van lymphocytaszaporulat (100-150/3 sejt). A B-sejtek aktivitására utal, hogy a központi idegrendszerben intrathecalis immunglobulin- (IgG-) szintézis zajlik.

98. ábra. Sclerosis multiplexben meghalt beteg agyának szövettani elváltozásai. a = perivenás lymphocytás beszűrődés (hematoxilin-eozin festés), b = a szétesett myelin zsíros lebontása (Sudan-festés), c = demyelinizált plakkok (halvány területek) a mesencephalonban (Wölke-féle velőshüvelyfestés), d = kiégett plakkok az occipitalis lebeny fehérállományában, e = ugyanezeken a területeken rostos gliaszaporulat (Gallyas-módszer).

Az újabb patológiai leletek alapján a betegségnek több variánsa lehet. Ezek a T-sejtek által közvetített eltérő immunológiai mechanizmusok eredményei. A gyulladásos laesiók topográfiai eloszlása (gerincvelő, látórendszer stb.) a T-sejtválasz antigén-specificitásától függ, ez magyarázná a klinikai formák heterogenitását. A plakkokban elsősorban myelindestructio és oligodendrocyta-pusztulás található, azonban bizonyos fokú axonpusztulás mindegyik variánsban kialakul. A krónikus esetekben a fehérállomány atrophiája súlyos, amely szorosabb összefüggést mutat a kognitív deficittel, mint a demyelinizált területek nagysága. Az oligodendrocyta-elváltozások túlsúlya elsősorban a primer progresszív formára jellemző, amely különbözik a shubokkal zajló, ill. szekunder progresszív formától. A plakkokban Lassmann 4 féle eltérést figyelt meg: (1) primer demyelinisatio mérsékelt oligodendrocytakárosodással; (2) kiterjedt oligodendrocytakiesés a demyelinisatiós területeken; (3) primer oligodendrocytakárosodás és szekunder demyelinisatiót együtt; (4) kifejezett macrophagaktivitás általános szövetkárosodással, amely nemcsak a myelint és az oligodendrocytákat, hanem az axonokat és az astrocytákat is érintette.

A sclerosis multiplex klinikai formái

a) A kevert típusban a látóidegek, agytörzs, cerebellum, és a gerincvelő károsodnak.

b) A spinalis típus tünetei: spasticus paraparesis, ataxia, alsó végtagi mélyérzészavar.

c) A cerebellaris (ponto-bulbo-cerebellaris) típusban az agytörzs és a kisagy érintett.

Charcot a XIX. század végén az SM három típusát különítette el: (1) disszeminált, (2) agytörzsi és (3) spinalis formát. Száz évvel ezelőtt a spinalis forma volt a legritkább, jelenleg a spinalis és agytörzsi formák fordulnak elő nagyobb számmal. A Charcot-triász: nystagmus, skandáló beszéd és intenciós tremor, az előrehaladott betegségre jellemző. A motoros és sensoros tünetek nagy része a gerincvelőben lévő plakkokkal magyarázható. Inadekvát érzelmi reakció, pl. a betegségre vonatkozó közömbösség, a krónikus szakaszra jellemző, de a betegség kezdetén is kialakulhat, ezt hívta Charcot „la belle indifference”-nak. A frontalis lebenyek fehérállományában lévő gócokkal magyarázzuk.

A sclerosis multiplex tünetei és diagnózisa

Az SM diagnózisa a klinikai adatok, neurológiai tünetek, a képalkotó és elektrofiziológiai vizsgálatok, valamint a liquorlelet alapján állítható fel (59., 60. táblázat). Jelenleg a diagnosztikai munkában a McDonalds (2005) kritériumokat használjuk.

Elterjedt nézet szerint az SM fiatal, egészséges felnőttek váratlan betegsége, az előzmények elemzésével azonban gyakran kimutathatók hónapokkal vagy évekkel korábban a betegség előjelei, úm. fáradékonyság, fogyás, ízületi és izomfájdalmak stb. Kiderülhetnek múló idegrendszeri panaszok, pl. átmeneti látászavar, amelyek miatt a beteg nem fordult orvoshoz. A shub tünetei a betegek kb. 30%-ában 1-2 nap alatt, kb. 20%-ában hetek vagy hónapok alatt fejlődnek ki, de 20-30%-uknál percek vagy 1-2 óra alatt, az agyi vascularis betegségekhez hasonlóan lépnek fel. Az esetek felében az SM egy, másik felében több tünettel indul, amely több gócra utal.

a) A mozgató rendszer tünetei: a paresis eloszlása a demyelinisatiós gócok helyétől függ. Végtaggyengeség – az enyhe ügyetlenségtől a súlyos paresisig – 10%-os gyakorisággal jelentkezik első tünetként. Gyakori a spasticus paraparesis/hemiparesis, pyramisjelekkel, vagy monoparesis főleg az alsó végtagon, a corticospinalis pálya laesiója miatt. Kezdetben a beteg a lábait nehéznek érzi, húzza, a lépcsőn járás vagy futás válik nehézzé. Gyakori, hogy az egyik alsó végtag zsibbadása ellenére a neurológiai vizsgálat már kétoldali kórjeleket (enyhe paraparesis, spasticus járás, Babinski-jel) talál.

2.29. táblázat - 59. táblázat. A kezdeti tünetek sclerosis multiplexben

Tünet

Gyakoriság (%)

Egy vagy több végtag zsibbadása

40

Neuritis nervi optici (féloldali látásvesztés)

22

Egyensúly- és járászavar

18

Diplopia

13

Végtaggyengeség

10

Vizeletürítési zavar

5

Akut myelitis

6

Lhermitte-tünet

3

Érzészavar az arcon

3

Fájdalom

2


2.30. táblázat - 60. ábra. A sclerosis multiplex McDonald-féle diagnosztikai kritériumai (2005)

Klinikai tünetek

A SM diagnózisához szükséges kiegészítő adatok

2 vagy több shub, 2 vagy több laesióra utaló objektív klinikai jelek

nem szükséges

2 vagy több shub,, és egy laesióra utaló klinikai evidenciák

az MR gócokat mutat ki több helyen

VAGY

2 vagy több MS-ra jell. góc az MR-en és pozitív liquor lelet

VAGY

várakozás ujabb, a korábbitól eltérő lokalizációra utaló klinikai jelekre.

1 shub, legalább két helyen lévő laesióra utaló klinikai jelekkel

az MRI különböző koru gócokat mutat ki.

VAGY

Második shub

1 shub; 1 laesióra utaló biztos klinikai jelek

Az MR-en gócok több helyen

VAGY

2 vagy több MR góc, amelyek SM-nek megfelelnek, és pozitiv liquor lelet

ÉS

az MRI különböző koru gócokat mutat ki.

VAGY

Második shub

Fokozatosan romló neurológiai állapot amely SM-nek megfelelhet

Egy év óta zajló betegség

ÉS

az alábbiakból kettő vagy három:

Pozitív MR lelet (9 laesió T2 sulyozott felvételen vagy 4 T2-es laesio) pozitív visualis kiváltott válasszal;

* pozitív gerincvelő MR – (2 vagy több focalis góc T2-es képeken)

* Pozitív liquorlelet.


b) Sensoros tünetek: a hátsó köteleket érintő plakkok spinalis ataxiát, a hátsó gyökök belépésénél elhelyezkedő plakkok paraesthesiákat okoznak. A spinothalamicus pálya károsodása égő vagy hidegérzéshez, ritkábban fájdalomhoz vezet. A betegek kb. 50%-a panaszkodik egy vagy több végtag zsibbadására vagy gyengeségére. A zsibbadás („hangyamászás”) mellett gyakori panasz a törzs vagy a végtagok szorításérzése. A spinothalamicus pálya érintettsége okozhatja a végtagok, ill. a törzs égő vagy hidegérzését. A betegek ritkán (3%) Lhermitte-tünetről számolnak be: a nyak előrehajtása vagy a törzs előredöntése kellemetlen „elektromos érzést” okoz a gerinc mentén.

c) Látásromlás a betegek 22%-ában észlelhető (59. táblázat). Órák vagy napok alatt homályos látás fejlődhet ki gyakrabban egy, ritkán két oldalon. Gyakori a centrális scotoma, de a látótér is beszűkül. A színlátás romlik, míg a fekete-fehér látás megmarad. A hónapok alatt, lassan progrediáló látásromlást neuritis retrobulbaris (opticus neuritis) okozza. Izolált opticus neuritis után két éven belül a betegek 20%-ában, 15 éven belül 45–80%-ában alakult ki SM.

d) Cerebellaris tünetek: a kisagyi gócok egyensúly- és járászavart, végtag-, ill. törzsataxiát, intenciós tremort és az alternáló mozgások zavarát okozzák. A fej- és végtagtremor legtöbbször folyamatos. A skandáló beszédhez a corticobulbaris rostozat bántalma miatt dysarthria társulhat.

e) Agytörzsi tünetek: (1) A híd tekintésközpontjának és a szemmozgató idegek agytörzsben futó rostjainak károsodása tekintés-, szemmozgászavarokat és kettős látást okoz. Internuclearis ophthalmoplegia a krónikus progresszív formákban észlelhető gyakrabban. A tegmentum pontis demyelinisatiós gócai nystagmust okozhatnak, amit a beteg mint oscillopsiát él meg. (2) A betegek 3%-ában arczsibbadás, fájdalom és ritkán trigeminusneuralgia észlelhető. Mivel a valódi trigeminusneuralgia előrehaladott korban gyakoribb, a fiatal betegek arcfájdalma mögött SM gyanítható. (3) A ponsban futó facialis rostok demyelinisatiója következtében perifériás facialis paresis alakulhat ki. Facialis myokymia és hemifacialis spasmus az agytörzsi formák 1–5%-ában jelenik meg. (4) Vertigo és egyensúlyzavar 18%-ban fordul elő a vestibularis és vestibulocerebellaris pályák laesiója miatt, amely társulhat hányással, ataxiával, rohamszerű nystagmus kíséretében, a labyrinthbetegségekhez hasonlóan. (5) A nyúltvelőben lévő plakkok bulbaris syndromát: nyelészavart, dysarthriát okozhatnak.

f) Sphincter- és genitalis zavarok: a gerincvelő oldalkötegének károsodása vizelet- és székletürítési zavarokhoz vezethet a kifejlődött kórképben. Kezdetben gyakori a vizelés nehéz indítása, imperatív ingerrel, később spasticus neurogen hólyag alakul ki, automatikus vizeletürítéssel. Obstipatio és impotentia szintén előfordulhat. A vizeletürítés zavarai gyakrabban jelentkeznek nőknél. A retentio kezdetben átmeneti, a betegség előrehaladásával permanens katéterviselés válhat szükségessé. A tartós katéter hólyaginfekciót, a felszálló fertőzés pyelitist okoz, ezért az időszakos katéterezést javasolják.

g) Pszichés tünetek: hosszú idővel (évek, egy-két évtized) az első tünetek után az SM-es betegek 50%-ában fejlődik ki subcorticalis dementia. Jellegzetessége a lassú gondolkodás, az absztrakció képességének zavara, főként a felidézés nehézsége, csökkent késztetés; tehát elsősorban az egzekutív funkciók károsodnak. Explicit memóriazavarok ritkábban alakulnak ki. Mindössze a betegek 5%-ában észleltek az eredeti foglalkozás űzését akadályozó dementiát. Megjegyezzük, hogy a főként corticalis eredetű gnosticus zavarok (apraxia, aphasia) SM ellen szólnak. A betegek 60%-ában depressziós reakció észlelhető; ez lehet pszichogén eredetű a szociális izoláció miatt, de okozhatja a praefrontalis kéreg fehérállományának pusztulása is. Eufória, gátlástalanság, a viselkedés megváltozása, a szociális normák iránti érzéketlenség a krónikus esetek kb. 1/3-ában figyelhető meg, pszichotikus epizódok 1%-ban jelentkeznek. Ezek egy részében a szteroidkezelés a kiváltó tényező.

Ritkán jelentkező első tünetek, amelyek differenciáldiagnosztikai nehézséget okozhatnak: nyelészavar, vertigo, hányás, vizeletürítési zavar egyéb panasz nélkül, arcfájdalom (l. fent). Néhány másodpercig vagy óráig tartó tünetek (homályos látás egy vagy két szemen, arcfájdalom, paraesthesiák, dysarthria, dystonia, ataxia) SM-ben 3-4%-ban fordulnak elő. A tünetek gyakran összetettek, és ellentét van a panaszok és a neurológiai lelet között, ezért néha a beteget színlelőnek („hysteria”) tartják. Máskor a múló tünetek TIA vagy epilepszia benyomását keltik. Az EEG izgalmi jeleket regisztrál a betegek 1-2%-ában, ha kiterjedt gócok nagy kéregterületeket deafferentálnak. Epilepsziás rohamok még ritkábban alakulnak ki.

Képalkotó eljárások

A CT a néhány mm-es demyelinisatiós gócokat „nem látja”, kontrasztanyaggal a nagyobb (5–10 mm) kiégett plakkokat kirajzolja. MR-vizsgálattal a T2 súlyozott képeken a plakkok nagyobb víztartalmuk miatt fokozott jelintenzitású „világító” gócokként jelennek meg (99. ábra). A gócok praedilectiós helyei a kisebb elvezető vénák környezete a pia mater alatt és a periventricularis régiók, főként az oldalkamrák lateralis szögletében, de lehetnek a kisagyban és az agytörzsben is. Jellegzetesnek tartják a corpus callosum gócokat. A betegek egy részében intracranialis góc a kórkép első 3 évében nem mutatható ki, de a gerincvelő MR vizsgálata a gócokat a tünetszegény szakaszban is kirajzolhatja. Követéses vizsgálatok bizonyítják, hogy a gócok többsége hosszú időn keresztül változatlan marad, viszont új gócok keletkeznek és elmúlnak anélkül, hogy tüneteket okoznának. Gadolínium a friss fehérállománygócok protondenzitását növeli. A T2 súlyozott, kontrasztanyaggal végzett MR-felvételek diagnosztikai értéke az SM aktivitásának megállapításában felülmúlja a klinikai előzmények és a neurológiai vizsgálat adatainak értékét. Mivel a fehérállománygócok hasonló képet adhatnak multifokális vascularis betegségben is, a klinikai adatok értékelése a diagnózis felállításában nem nélkülözhető. Az SM elkülönítésében az MR segítséget nyújthat a platybasia, cervicalis discopathia, szűk gerinccsatorna kimutatásával.

99. ábra. Krónikus progresszív sclerosis multiplexben szenvedő beteg demyelinisatiós gócai a corpus callosumban és a pericentricularis fehérállományban (a) és (c), valamint a nyaki gerincvelőben (b) és a jobb oldali brachium pontisban (d), nyilakkal jelölve. T2 súlyozott MR-felvételek

Kiváltott válasz vizsgálatok

Az elektrofiziológiai vizsgálatoktól a károsodások bizonyítását és szubklinikus gócok kimutatását várjuk. A vizuális kiváltott válasz (VEP) vizsgálatot felvillanó fénnyel vagy sakktáblamintázattal végezzük. A n. opticus gócai a P100-as hullám latencianövekedését okozzák. Az egyik oldalon megnyúlt latencia chiasma előtti károsodásra utal. A VEP a chiasma opticumtól a látókéregig kialakult károsodást nem mutatja ki (l. 269. o.).

Az acusticus kiváltott potenciál (BAEP): Az I–V. hullámok latencia- és alakváltozásának van klinikai jelentősége (l. 270. o). Agytörzsi tünetekkel járó SM-ben a betegek 70%-ánál található megnyúlt latencia az I–V. hullámok között.

Somatosensoros kiváltott potenciál (SSEP): a rövid latenciájú válasz (< 50 ms) azt jelzi, hogy a hátsó kötél, lemniscus medialis somatosensoros rendszer rostállománya jól vezet. A hullámlatencia és a hullámforma eltérései a vezetőrendszer károsodását jelzik.

Liquorvizsgálat

SM-es betegek liquorának összfehérje-tartalma 30–40%-kal magasabb lehet a normális (45mg/dl) értéknél. Az akut szakaszban enyhe pleocytosis (100–150/3 sejt) előfordulhat. . Az SM diagnózisában az oligoclonalis IgG kimutatásának kiemelt jelentősége van. A gamma-globulin (IgG) gyakran emelkedett (>8,4 mg/dl). Az IgG/albumin index a normálisnál (0,66) magasabb. SM-es shub alatt a betegek 90–100%-ában találunk az elektroforetogramon a γ-frakcióban kóros γ-csíkot (oligoclonalis gammopathia), a lelet azonban nem specifikus SM-re, mert gyulladásos idegrendszeri betegségekben a reconvalescentia szakaszában ugyanúgy megjelenhet. Az intrathecalisan szintetizált IgG normális értéke 0–8 mg/dl. Idegszöveti immunológiai folyamatra utal, ha koncentrációja a felső határértéket meghaladja. SM-es shubban a myelin bázikus protein mennyisége mindig magasabb a 4 ng/ml (normális) értéknél.

A sclerosis multiplex kórlefolyása

AZ SM kórlefolyásának alaptípusai: (1) az intermittáló (shubokban zajló, relapsing remitting) és (2) primer progresszív, (3) szekunder progresszív (4) progresszív relapszáló forma.

1. A shubokban zajló remittáló formába sorolható a betegek közel 70%-a. Nőknél, a férfiakhoz viszonyítva, kétszer gyakoribb. Az első tünetek (rendszerint látászavarok és érzészavarok) megjelenésekor a betegek átlagos életkora 28 év. SM-ben a tünetet nem okozó gócok kialakulása és az első tünetek megjelenése között hosszú idő telhet el. Erre utal az izolált opticus neuritis tüneteivel jelentkező SM-es betegek MR-vizsgálata (100. ábra). Ezeknél az agy számos helyén régi (néma) plakkok találhatók. Újabb adat, hogy néma SM-es gócok a shubok közötti szakaszokban is kifejlődhetnek, és sok közülük eltűnik anélkül, hogy tünetet okozna. A betegség első 5 évében kétévenként egy shub zajlik, a javulás mértéke sohasem éri el a shub előtti állapotot. A későbbi években a shubok gyakorisága csökken, ez után a betegek közel 60%-ánál a kórkép szekunder progesszív formába megy át.

2. Primer progresszív: A betegség kezdetétől fogva fokozatosan romló állapot, amelyben rövid időre mérsékelt javulás lehetséges. A primer progresszív formában elsősorban a gerincvelő érintett, az első tünetek a járászavar és ataxia, később spasticus paraparesis alakul ki. Ebben a formában zajló SM gyakorisága 18%. A nő:férfi arány 1,3:1, a fenti csoporthoz képest a betegek átlagos életkora magasabb (40 év).A tisztán spinalis eredetű tünetek ellenére a betegek csaknem felénél az MR agyi gócokat is kimutat.

3. A szekunder progresszív SM kezdetben intermittáló formában zajlik, melyben az egymást követő shubok után a javulás mértéke egyre csekélyebb, majd hosszabb ideig változatlan súlyosságú tünetek után, shubok nélkül, fokozatos rosszabbodás következik be.

4. Progresszív relapszáló SM: kezdettől fogva fokozatosan súlyosbodó tünetek mellett gyors relapszusok alakulnak ki, jelentős javulással, vagy anélkül. A relapszusok közötti periódusokban folytatódik az állapot romlása.

100. ábra. 28 éves nő, 4 napja jobb szemével homályosan lát. A centrális fúziós frekvencia 19-Hz-re csökkent. Visus a jobb szemen: 0,9. Vizuális kiváltott válasz (VEP): a P100-as látenciája a jobb szemen 30%-kal megnyúlt a balhoz (B) viszonyítva. STIR T2 zsírelnyomásos szekvenciával készített MR-felvételeken a jobb oldali n. opticus nyilakkal jelzett szakaszain demyelinisatióra jellemző jelintenzitás-növekedés. Neuritis retrobulbaris

Az SM átlagos túlélési ideje 25 év. Húszéves kórlefolyást figyelembe véve a betegek 20%-ában a kórkép jóindulatú, rokkantságot nem okoz, 60%-uk önellátásra képtelenné válik, a betegek 20%-a hal meg.. Az elváltozások és a tünetek súlyossága alapján malignus és benignus kórlefolyással járó betegségcsoportok ismerhetők fel.

A malignus kórlefolyásra jellemző, hogy a betegek az első öt évben súlyosan leépülnek és a szövődmények halálhoz vezethetnek.

A benignus SM-csoportba sorolják azokat a betegeket, akiknél a képalkotó vizsgálatok „véletlenül” találnak fehérállomány-elváltozásokat, anélkül, hogy a betegeknek korábban orvoshoz vezető panaszaik vagy neurológiai tüneteik kialakultak volna. Hisztopatológiai vizsgálatok alapján feltételezik, hogy az SM-nek megfelelő fehérállománygócok ellenére a vizsgált személyek felénél nem alakultak ki az élet során neurológiai gócjelek.

A sclerosis multiplex differenciáldiagnózisa

Fiatalkorban kevés idegbetegség károsít egy időben több szerkezetet. Ritkán a systemáslupus erythematosus, többes vascularis malformatiók, metastasisok hozhatnak létre multiplicitást.

Az akut disseminált encephalomyelitis, valamint a vírus eredetű és a posztinfekciós encephalomyelitis akut, monofázisos betegségek, amelyek MR-felvétellel kimutatható fehérállományi gócokat okoznak. Ha a tünetek visszatérnek vagy progrediálnak, akkor SM valószínű.

Neuritis n. optici és neuritis retrobulbaris kialakulhat vasculitis, anyagcserezavar vagy ischaemia következtében. Fiatalkorban okozhatja lupus vagy syphilis. Az idiopathiás neuritis retrobulbaris esetek nagy részében később SM fejlődik ki.

Kétoldali ptosis és szemmozgászavarok, változó intenzitású kettős látás ocularis myasthenia tünete is lehet, amelyet megfelelő tesztekkel kell bizonyítani vagy kizárni. A ponsgliomákban szenvedő fiatal betegeknél gyakran észlelhető internuclearis ophthalmoplegia. Az izolált szemizombénulások nem okoznak elkülönítési nehézséget. Arcfájdalmat fiatalkorban az SM-en kívül okozhat megadolichobasilaris artéria vagy az agyalapon növő tumor.

A Friedreich-ataxia fiatalkorban kezdődik, az olivo-ponto-cerebellaris degenerácio több családtagon is észlelhető, a liquor és kiváltott válasz vizsgálatok ezeknél normálisak.

A fiatal életkorban lassan fejlődő intraspinalis tumorok a képalkotó vizsgálatok elterjedése előtt gyakran a progresszív spinalis SM téves diagnózisát kapták. Jelenleg a tévedést az okozhatja, hogy nem a tünetet okozó gerincvelői szelvényt vizsgálják MR-rel. A porckorongsérv, a szűk gerinccsatorna, spondylosis, extra- és intramedullaris daganat MR-vizsgálattal kimutatható. Kisebb intramedullaris tumorok néha MR-vizsgálattal is csak nehezen különíthetők el a kontrasztanyagot halmozó friss – esetleg több szelvényre kiterjedő – plakkoktól. A gerincvelő vascularis malformatiói, arteriovenosus haemangiomák ismétlődő spinalis tüneteket hozhatnak létre, kórlefolyásuk hasonlíthat SM-re. A diagnosztikai tévedést ilyen esetekben – ha az MR-lelet nem meggyőző – az okozhatja, hogy rendszerint található még egy paraklinikai lelet.

A myelitis transversa körülírt gerincvelőszakaszra kiterjedő, fehérállomány-pusztulással járó kórkép. Legtöbbször posztinfekciós vagy posztvakcinációs eredetű (korábban gyakran észlelték veszettség elleni Hempt-vakcináció után).

A szubakutnekrotizáló myelitis (Foix–Alajouanine) hónapok alatt gyorsan zajló gerincvelői fehérállomány-necrosis, etiológiai szempontból tisztázatlan kórkép. Az eredeti leírás szerint a gerinccsatornában kialakuló thrombophlebitishez vagy vascularis malformatióhoz társul, ezért hívják angiogeneticus nekrotizáló myelopathiának. Krónikus formája diagnosztikai nehézséget okoz, mert a gerincvelőben látható, fokozott protondenzitású üregek tumor vagy syringomyelia benyomását keltik. A szövettani vizsgálat – nevével ellentétben – nem talál gyulladást, csak necrosist és gliosist az üregek határán. Makroszkópos vizsgálattal legtöbb esetben a gerincvelő körül a subarachnoidealis térben lévő vénák kanyargós tágulata látszik. Mivel az erek dysgeneticus elváltozásai dominálnak, ezért hívják „angioma racemosum venosum”-nak is. A szubakut necrotizáló myelitist képalkotó vizsgálatokkal is nehéz elkülöníteni az igen ritka spinalis arteriovenosus transduralis fistuláktól, amelyek hasonlóképpen krónikus gerincvelő-degeneratiót idéznek elő, és progresszív paraspasmussal, járási ataxiával, autonóm zavarokkal járnak. A necrotizáló myelitisek, ha az érmalformatiók nem látszanak, az ugyanilyen tünetekkel járó SM agresszív formájától nehezen különíthetők el.

A gerincvelő ischaemiája legtöbbször nem keresztmetszeti, hanem inkomplett károsodáshoz vezet. Hátterében leggyakrabban atherosclerosis, aortaaneurysma, ritkán érfejlődési rendellenesség mutatható ki. Kockázati tényezője a szűk gerinccsatorna, amely lehet veleszületett vagy spondylosis következménye. Szemben az SM-mel, csaknem kizárólag idősebb korban alakul ki.

B 12 -vitamin-hiány előidézhet kombinált gerincvelő-károsodást, hátsó- és oldalkötél-degeneratiót, ezért a kórkép hasonlíthat SM-re. A megaloblastos anaemia, negatív liquor és a szérum alacsony B12-vitamin-szintje eligazít.

Sjögren-syndroma: krónikus autoimmun betegség, melynek legfontosabb tünetei a keratoconjunctivitis sicca és a szájszárazság. Perifériás sensoros neuropathia alakulhat ki. Az MR-lelet hasonlít SM-re.

Lyme-kór (borreliosis) és neurosyphilis: multiplex idegrendszeri laesiókat idéznek elő. Mindkettő bőrelváltozásokkal és ízületi elváltozásokkal jár. A Lyme-kórban ritkán multiplex fehérállománygócok észlelhetők, MR-leletük SM-re hasonlít (l. 493. o.). A szérum és a liquor specifikus ellenanyagtitere dönti el a diagnózist. Syphilisben a meningovascularis szövődmények és a hátsó kötél károsodások együttese keltheti a multiplicitás gyanúját.

Mivel az SM elsődlegesen a fehérállomány betegsége, ezért diagnózisa nem valószínű az alábbi vezető tünetek észlelése esetén: corticalis típusú dementia, fokális epilepsziás rohamok, basalis ganglionok betegségének tünetei (hypo- vagy hyperkinesisek) és aphasia. Igen ritkán okoz fájdalom-syndromát.

A sclerosis multiplex terápiája

A methylprednisolonból akut shubok kezelésében 5 napon keresztül infúzióban 0,5–1 g adható (0,5–1 mg/ttkg). A kúrát 11 napon át napi 1 mg/ttkg oralis prednisolonnal kell folytatni, majd 3 napon át fokozatosan csökkentve elhagyni. A fenntartó prednisolonterápia SM-ben kontraindikált. Szteroid elhúzódó adása után fellépő eufória, izgatottság, érzékcsalódások lithium carbonattal kivédhetők.

Akut shubban a corticosteroidok a remissziót gyorsítják, tartós szedésük azonban az SM kórlefolyását nem változtatja meg.

a) A corticosteroidok hatásmechanizmusa SM-ben:

–csökkentik a perifériás vérben a T-, különösen a helper T-sejtek számát,

–gátolják a citokinek felszabadulását, ezzel a lymphocyták proliferációját és reakció-

képességét akadályozzák,

–csökkentik a TNF (tumornecrosis faktor) felszabadulását a macrophagokból,

–csökkentik a gamma-interferon felszabadulását a lymphocytákból,

–csökkentik a macrophagok aktivitását,

–tartósan csökkentik az IgG-termelést a szérumban és a központi idegrendszerben,

–csökkentik a MBP-ellenes és oligoclonalis antitestek mennyiségét,

–csökkentik a vér-agy gát permeabilitását,

–gátolják az endothel átjárhatóságát, és ezzel a T-sejt-kiáramlást az idegszövetbe.

Opticusneuritisben szenvedő betegek nagy dózisú iv. methylprednisolon kezelése gyorsította a remissziót. Kétéves követés során a shubok száma csökkent. Négy évvel a kezelés után a definitív SM kialakulásának esélye azonos volt a kontrollcsoportéval. A szteroidkezelés az exacerbatiók hosszát szignifikánsan rövidítette, a remyelinisatiót nem segítette elő.

b) Immunsuppressív kezelésre azathioprint és cyclophosphamidot használnak szteroid- vagy ACTH-adagolással együtt. Az eddigi klinikai tapasztalatok kedvezőtlenek. A cyclophosphamid és a ciclosporin nem csökkentették szignifikánsan a shubok gyakoriságát, és az SM kórlefolyását nem változtatták meg. Toxicitásuk miatt alkalmazásuk nem tanácsos. Az azathioprinnek a fentiekhez képest kevesebb mellékhatása van. A shubok várható gyakoriságát csökkentette, 2-3 éven keresztül napi 2-3 mg/ttkg dózisban adva. A gyógyszer adagját úgy választják meg, hogy a fehérvérsejtek száma ne csökkenjen 3–5000/mm3 alá. A hatást a T- és B-lymphocyták számának csökkentésével hozták összefüggésbe.

c) Béta-interferon: humán rekombináns béta-interferon tartós sc. adagolása után az intermittáló SM-formában a shubok gyakorisága és súlyossága csökkent, valamint az MR-vizsgálat kevesebb új demyelinisatiós gócot talált, mint a placebocsoportban. Az interferon-beta-1a készítmény a shubok számát csak az első évben csökkentette szignifikánsan, az interferon-beta-1b készítménnyel 5 évre elhúzódó hatást észleltek. Tudatában kell lenni azonban annak, hogy a shubok számának az évek során szignifikáns mértékű csökkenése az SM kórlefolyásához tartozó jelenség. Csak hosszabb követés tisztázhatja, hogy a b-interferon lassítja-e a betegség progresszióját, és meghosszabbítja-e a kórlefolyást. A glatiramer acetat kezelés az első évben csökkentette a shubok számát, ezt követően változást nem figyeltek meg.

d) A plazmaferézis SM-ben a kettős vak vizsgálat alapján hatástalannak bizonyult.

e) Teljes nyirokcsomó-irradiáció: néhány vizsgálatban egy éven keresztül a shubok számának csökkenését észlelték, de súlyos mellékhatásai (amenorrhoea, fertőzés, hajhullás) betiltották.

f) Remyelinisatiót serkentő szereket még nem sikerült találni. Az E-vitamint feltételezett antioxidáns hatása miatt alkalmazzák. Alacsony zsír- és szénhidráttartalmú, vitaminokban és többszörösen telítetlen zsírsavakban gazdag ételek fogyasztását javasolják.

Az elmúlt években végzett gyógyszervizsgálatok közül megemlítjük a mitoxantron (antracenedion) kezelést. A szer cytostaticum, amelyet igen aktív, rosszindulatú SM-ben methylprednisolonnal együtt adtak, intravénásan. A gyógyszer gátolja mind a T-, mind a B-lymphocyták aktivitását. A natalizumab monoclonalis antitest, amelyet az α4ß1 integrin α4 lánca ellen fejlesztettek ki. A szer akadályozná az α4ß1 kapcsolódását az endothel receptorához, ennek révén gátolná a lymphocyták belépését az idegszövetbe. A kezelés első fél éve után a gadolíniummal kimutatható gócok száma csökkent a relapsusok számával együtt, a második fél évben nem volt szignifikáns változás. A natalizumab-kezelésnek határt szab, hogy a betegek 1 ezrelékében progressiv multifocalis leukoencephalopathiát idézett elő, amelyet a JC-vírus aktiválásának tulajdonítanak. A betegeket plasmapheresis kezeléssel mentették meg.

Tüneti kezelés

a) Fájdalmas izomspasmusok kezelésére baclofen (10–60 mg) vagy tizaridin adható. Elégtelen hatás esetén diazepam, ill. dantrolen javasolt. Egyéb fájdalom és emocionális labilitás esetén antidepresszáns (amitriptylin) ajánlott kis adagban (este 25–50 mg).

b) Vizeletürítési zavarok: retentio esetén a hólyagnyak spasmusát alfa-adrenerg blokád csökkenti. A hólyag detrusor izomzat contractióját a kolinerg szerek serkentik, az antikolinergek gátolják. Detrusor hyperreflexia esetén jó hatású lehet az oxybutinin. A hólyagműködést urodinámiás vizsgálattal lehet megítélni. A kőképződés és a szekunder infekció veszélye miatt a vizeletben savas pH fenntartása (C-vitamin) és dezinficiensek adása (nalidixinsav) szükséges.

c) Fizioterápia: a contracturák és decubitusok megelőzésében, ill. a mozgásképesség megtartásában nyújthat segítséget.

d) Az SM-ben leggyakrabban akciós tremor jelenik meg és mozgásintenciókor erősödik. A betegek életét nagyon megnehezíti. Antikonvulzív szerek közül 3 x 125-200 mg Primidon csekély javulást előidézett. Megkísérelhető karbamazepin és clonazepam beállítása. Az utóbbit a mellékhatásai miatt (ataxia, zavartság) a betegek nehezen tűrik. Propranolol (3 x 20-40mg) némileg csökkentette a tremort, de cardialis mellékhatásai miatt fokozott figyelmet igényel. Súlyos, az életvitelt jelentősen nehezítő tremor kezelésére kidolgozták a sebészi módszereket. A mély agyi stimuláció hatásosnak bizonyult. SM-tremorban a stimuláló elektródokat az intermedier ventralis magba (VIM) és a subthalamus régióba implantálják.

e) Az SM-es betegek 15-57%-a depressziós. Serotonin reuptake gátló szerek és triciklikus antidepresszánsok (Amitriptilin 22-100 mg/nap) adhatók.

f) A kiváltó tényezők kerülése: shub kialakulásához vezet a magasabb testhőmérséklet. Forró fürdő, láz, fizikai megterhelés kerülendők.

g) Segítő lehetőségek: a betegek önellátását javító segédeszközök, pl. fürdőszobai emelő, lakáson belüli közlekedést segítő kapaszkodók, álló- és járógépek stb. Fontos a betegek psychés támogatása.

A krónikus SM szövődményei

a) A leszálló pályák bántalma az alsó végtagokban fájdalmas tónusbelövelléseket okoz (gerincvelői automatizmusok). Az inaktív izmok fibrosusan átalakulnak, valamint ízületi ankylosis fejlődik ki. Főként a késői spinalis formákban gyakori a csípő és térd flexiós contracturája; az utóbbi olyan mértékű lehet, hogy a beteget az ülésben is akadályozza.

b) A tartós hólyagkatéterezés miatt polirezisztens baktériumtörzsek visszatérő húgyúti fertőzéseket tartanak fenn. A húgyúti infekció miatt kialakuló sepsis az SM-es betegek leggyakoribb haláloka.

c) Az ágyhoz vagy tolószékhez kötött betegek mélyre terjedő decubitusai osteomyelitis és sepsis forrásai lehetnek.

d) A subcorticalis dementia és a depresszió a betegek családi gondozását nehezíti.

Az idegrendszer ritka fehérállomány-betegségei

Neuromyelitis optica (Devic)

Egy vagy több gerincvelőszelvényre kiterjedő gyulladásos fehérállomány-betegség. A gerincvelő fehérállománya több szelvényben károsodik, gyakran jár együtt a n. opticusok demyelinisatiójával. Ezt az együttest hívták Devic-féle neuromyelitis opticának; a névadó szerző 1894-ben 14 esetet foglalt össze. A betegség tünetei rövid idő alatt súlyosbodnak, ez is elkülöníti az SM szekunder progresszív típusától. A gerincvelőben egyes vagy több szelvényre kiterjedő necrosis és üregképződés látszik lymphocytás beszűrődéssel és kapilláris-újdonképződéssel. A túlélő betegek gerincveleje súlyosan atrophizál. A nervus opticusokban a demyelinisatio mellett az axonok is elvesznek, a visus súlyosan romlik, a betegek egy része megvakul. Az ázsiai országokban gyakrabban észlelik, mint Európában és Amerikában, ez genetikai praedispositióra utal. Az újabb esetek értékelése alapján a kórképet az akut malignus SM egyik tünettani variációjának tartják. Nemcsak fiatal felnőtteknél, hanem minden életkorban kialakulhat. A liquorban magas összfehérje és pleocytosis található, az oligoclonalis gammopathia legtöbbször hiányzik. A féltekék fehérállományában gócok nem alakulnak ki.

Progresszív necroticus myelopathia

A Devic-betegség atípusos (forme fruste) formájának tartják. Ismérvei: hirtelen kialakuló paresis, reflexkiesés, flacciditas, később izomatrophia. Szövettanára jellemző, hogy a szürkeállomány is érintett, a felszálló rendszerek viszont megkíméltek. Malignus betegség nem igazolható. A szteroidkezelés hatástalan, a liquorban a gamma-globulin-szaporulat hiányzik.

Akut malignus sclerosis multiplex

Valószínűen önálló kórkép. A betegek többsége a HLA B7 és DR2 hisztokompatibilitási haplotípushoz tartozik. A prognózis rossz, néhány hét vagy hónap alatt halálhoz vezethet, a fehérállomány-elváltozások igen kiterjedtek. Az agytörzsi fehérállomány hiperakut demyelinisatiója miatt légzészavarral járó kórformákat nevezte a német irodalom Marburg-variánsnak. A betegek többségének feltehetően akut demyelinizáló encephalomyelitise (ADEM) lehetett. Az első shub után gyorsan progrediáló malignus kórformákban jellegzetes a hosszúpályák és a cerebellum fehérállományának pusztulása, amely nem regenerálódik. Agresszív immunsuppressio esetenként segít.

Baló-féle sclerosis concentrica

Baló József írta le 1928-ban. Ritka kórkép, eredete pontosan nem tisztázott. Nevét a patológiai elváltozásokról kapta: a fehérállomány lamellaris szerkezetűnek látszó koncentrikus demyelinisatiója mutatható ki, sokszor az egész félteke állományára kiterjedő nagy területeken. Kórlefolyása az akut malignus SM-hez hasonlít.

Schilder–Foix-betegség (encephalitis periaxialis diffusa)

Eredeti leírása egy 14 éves lány esetéből származik, akinél a betegség mentális leépüléssel indult, súlyos gócjelek és tudatzavar alakult ki, néhány hónap alatt meghalt. Kórszövettanilag a féltekékben, főként a centrum semiovaléban a corpus callosumra is kiterjedő demyelinisatiót találtak axonpusztulással, típusos gliareakcióval és perivenás beszűrődéssel. El kell különíteni az ugyancsak fiatalkorban induló, dementiával járó, ritka adrenocorticalis leukodystrophiáktól.

101. ábra. Akut disseminált encephalomyelitisben (ADEM) szenvedő két beteg MR-felvételei. (a) Összefolyó féltekei fehérállomány-károsodás hemipareticus beteg anyagából. (b) Diffúz fehérállomány-károsodás a féltekékben és az agytörzsben. A beteg három napon keresztül eszméletlen volt. Súlyos intellektuális károsodás a klinikai kezelés utáni szakaszban

Akut disseminált encephalomyelitis (ADEM)

Az agy, a gerincvelő és a meninxek is érintettek. Exanthemákkal járó vírusbetegségekhez és vakcinációhoz csatlakozik. Perivenás beszűrődés és demyelinisatio látható 0,1–1 mm átmérőjű multiplex gócokban, kialakulhat azonban egyes nagy területek fehérállományának érintettsége a corona radiataban és centrum semiovaléban (101. ábra), és jelentkezhet csak a gerincvelőben. Feltehetően nem direkt vírushatás, hanem közvetített neuroallergiás reakció okozza, pl. veszettség elleni vakcináció is kiváltotta. A vakcinációt követő 2–25. nap között lép fel, súlyos spinalis tünetek, később tudatzavar alakul ki. Mortalitása eléri az 50%-ot. Észlelték kanyaró-, rubeola-, mumps- és influenzajárvány alatt.

Az akut necrotizáló haemorrhagiás encephalomyelitis leggyakrabban Mycoplasma pneumoniae-fertőzés után kb. 1 héttel alakul ki súlyos neurológiai gócjelekkel. A liquorban pleocytosis található, a CT kimutatja a vért a féltekék fehérállományában. Elkülönítendő a herpesencephalitistől. Az időben kezdett corticosteroid- és hiperimmun gamma-globulinkezelés javulást hozhat. A betegek 5–35%-ában súlyos neurológiai és pszichológiai tünetek maradhatnak vissza.

Felhasznált irodalom

Adams, R.D., Victor, M.: Multiple Sclerosis and Allied Demyelinative Diseases. In Adams, R. D., Victor, M. (eds): Principles of Neurology. McGraw-Hill, New York, 1993, 776–798.

Allen, I., Brankin, B.: Pathogenesis of multiple sclerosis. The immun diathesis and the role of Viruses. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1993, 52: 95–105.

Alter, M., Kurland, L. T. et al.: Multiple sclerosis in Israel. Arch. of Neurol. 1962, 7: 253.

Baló, J.: Encephalitis periaxialis concentrica. Arch. Neurol. 1928, 19: 242–264.

Beck, R. W. et al.: The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. N. Eng. J. Med. 1993, 329: 1764–1769.

Bencsik K., Rajda C., Klivényi P. et al.: The prevalence of multiple sclerosis in the Hungarian city of Szeged. Acta Neurologica Scandinavica. 1998; 97: 315–319.

Ebers, G.C., Bulman, D.E., Sadovnick, A.D.: A population-based study of multiple sclerosis in twins. N. Eng. J. Med. 1986, 315: 1638.

Ebers, G.C.: Treatment of multiple sclerosis. Lancet, 1994, 343: 275–279.

Guseo, A., Jofejü E., Kocsis A.: Epidemiology of multiple sclerosis in Western Hungary 1957–1992. In Firnhaber W., Lauer K. (eds): Multiple Sclerosis in Europe: An Epidemiological Update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag/ LTV Press, 1994; 279–286.

Hillert, J., Olerup, O.: Multiple sclerosis is associated with genes within or close to the HLA-DR-DQ subregion on a normal DR15, DQ6, Dw2 haplotype. Neurology, 1993, 43: 163–168.

Hughes, R.A.C.: Immunotherapy for multiple sclerosis. Editorial. J. Neurol., Neurosurg. Psychiatry 1994, 57: 3–6.

Kálmán B. et al.: Sclerosis multiplex in gypsies. Acta Neurol. Scand. 1991, 84: 181–185.

Kelly, R.: Clinical aspects of multiple sclerosis In Vinken, P. J., Bruyn, G. W., Klavans, H. L. (eds): Handbook of Clinical Neurology. Demyelinating Diseases. Elsevier, Amsterdam, 1985, 3 (47): 49–78.

Komoly S.: Remyelinisatio és gliadifferenciálódás: új perspektívák a sclerosis multiplex kutatásában. Ideggyógy. Szle. 1992, 45: 330–339.

Lassmann, H, Storch, M.: Pathology and pathogenesis of demyelinating disease. Curr. Opin. Neurol. 1997, 10: 186–192.

Kupersmith, M.J. Kaufman, D., Paty, D.N., Ebers, G. et al.: Megadose corticosteroids in multiple sclerosis. Editorial, Neurology 1994, 44: 1–4.

Miller, D.H., Barkhof, F., Nauta, J.J.P.: Gadolinium enhancement increases the sensitivity of MRI in detecting disease activity in multiple sclerosis. Brain, 1993, 116: 1077–1094.

Paty, D.W., Li, D.K.: Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43: 662–667.

Polman, C.H., Reingold, S.C., Edan, G. et al.: Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005;58:840–846.

Pugliatti, M., Rosati, G., Carton, H., Riise, T., Drulovic, J., Vécsei, L., Milanov, I.: The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. European Journal of Neurology. 2006, 13: 700–722

Ransohoff, R. M., Tuohy, V., Lehmann, P.: The immunology of multiple sclerosis:new intricacies and new insights. Curr. Opin. Neurol. 1994, 7: 242–249.

The IFNB Multiple Sclerosis Study Group: Interferon beta 1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43: 655–661.

Warren, K. G., Catz, I., Johnson, E., Mielke, B.: Anti-Myelin Basic Protein and Anti-Proteolipid Protein Specific Forms of Multiple Sclerosis. Ann. Neurol. 1994, 35: 280–290.