Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Bevezetés az immunológiába

Bevezetés az immunológiába

(Erdei Anna, Gergely János)

Az immunbiológia (immunológia) a biológiának a szervezetben lejátszódó védekező folyamatokkal foglalkozó ága. A kifejezés a latin „immunitas” szóból származik, ami eredeti értelmezésben mentességet (adómentességet, közterhektől való mentességet), átvitt értelemben pedig védettséget jelent. Az orvostudományban az immunitás fogalmát Ehrlich óta használják, és kezdetben elsősorban fertőzések elleni védettséget értettek rajta. Az immunfolyamatok biológiai jelentősége azonban ennél szélesebb körű: az immunrendszer alapfunkciója, hogy különbséget tud tenni a saját és nem saját, illetve veszélyes struktúrák között, és azokra eltérő módon reagál. Ebben az értelemben az immunrendszerfelismerő, információkat továbbító és effektor (végrehajtó, pusztító) funkciókat ellátó rendszer.

Antigénnek nevezzük mindazokat a struktúrákat (sejteket, mikrobákat, molekulákat), amelyeket az immunrendszer felismer. A sajátként felismert struktúrákat az immunrendszer „megtűri”, azokra toleranciával válaszol. A nem sajátként felismert struktúrák immunválaszt váltanak ki, ami az azt előidéző antigén semlegesítéséhez, fajlagos elpusztításához, a szervezetből való eltávolításához vezet. A környezetből folyamatosan a szervezetbe kerülő nem saját és magában a szervezetben rendszeresen képződő megváltozott saját struktúrák felismerése és a velük szemben kialakult immunreakció képezi a szervezet immunhomeosztázisának az alapját. A kívülről bejutó struktúrák jelentős része fertőzést okozó patogén. Ilyenek a kórokozó mikroorganizmusok (vírusok, baktériumok, gombák), az eukarióta paraziták (protozoonok) és különböző férgek. Valamennyi patogén egyben antigén is, amelyet az érett immunrendszer általában nem sajátként ismer fel, és az ellene kialakuló immunreakció tartós védelmet biztosít a szervezet számára. Természetesen nem minden antigén patogén.

Az adaptív (vagy szerzett) immunrendszer a törzsfejlődés folyamán ráépült a veleszületett (vagy natív) immunrendszerre, felhasználva annak humorális és celluláris elemeit. Az ősibb védekező rendszer komponensei olyan struktúrákat, illetve molekuláris mintázatokat ismernek fel, amelyek csak a kórokozókon jelennek meg, a magasabb rendű szervezet sejtjein nem. Ez biztosítja azt, hogy az azonnal működésbe lépő eliminációs mechanizmusok kizárólag a káros mikrobák ellen irányulnak. A veleszületett immunrendszer sejtes és oldékony (humorális) elemeinek találkozása a patogénekkel nemcsak a szervezet első immunológiai védelmi vonalát aktiválja, hanem egyúttal az adaptív védekezés kezdeti és meghatározó lépését is jelenti. Az antigénnel/patogénnel legelőször találkozó sejtek ugyanis antigén-prezentáló funkciót is betöltenek. Ezáltal éppúgy, mint a belőlük felszabaduló humorális mediátorok (citokinek) segítségével, antigén-specifikus immunválaszt indukálnak, és befolyásolják az adaptív immunválasz irányát is. A szervezetbe bejutó patogének először a veleszületett immunrendszer elemeivel találkoznak; az adaptív immunrendszer aktiválódása csak napokkal később indul meg. A gyors választ biztosító, veleszületett immunrendszer, valamint a nem saját struktúrákat nagy fajlagossággal felismerő és az immunológiai memóriát biztosító adaptív immunrendszer egymást kiegészítő, szoros együttműködése biztosítja a magasabb rendű szervezetek immunhomeosztázisát.

1. ábra. Immunhomeosztázis . A magasabb rendű szervezetek immunrendszerének hatékony működését, az immunhomeosztázis fenntartását a veleszületett (natív), valamint a szerzett („tanult”, adaptív) immunitás elemeinek szoros együttműködése, funkcióinak egymásraépülése teszi lehetővé. E kétféle védelmi rendszer legjellemzőbb vonásait és a két rendszer között kapcsolatot létesítő mechanizmusokat foglaljuk össze az ábrán.

Az immunhomeosztázis fenntartása tehát egyfelől a kórokozókkal szembeni védelmet, másfelől a megváltozott saját struktúrák (fehérjék, sejtek stb.) folyamatos eliminálását, következésképpen a genom állandóságának a megőrzését eredményezi.

Az adaptív immunrendszer sejtjeinek zömét a csontvelői eredetű, de a tímuszban fejlődőT-, valamint a csontvelőben kialakulóB-limfociták képezik. Ezeknek a sejteknek legfőbb jellegzetessége, hogy antigéneket fajlagosan felismerni képes struktúrákat, ún. antigénkötő receptorokat hordoznak a felszínükön. Az antigénnel az antigén-prezentáló sejtek (Antigen Presenting Cell – APC) útján közvetve (T-limfociták) vagy közvetlenül (B-limfociták) kölcsönhatásba kerülő sejtek, megfelelő humorális faktorok jelenlétében, a másodlagos nyirokszervekben (nyirokcsomóban, lépben, különböző limfoid szövetekben) aktiválódnak. Ez a folyamat az antigénre nézve fajlagos (specifikus) és klonális, azaz csak azok a limfociták vesznek benne részt, amelyek membránján jelen van az adott antigén fajlagos felismerésére alkalmas receptor. Az aktiválódás, valamint a megfelelő környezeti stimulusok eredményeképpen a sejtek osztódnak, majd effektor sejtekké és hosszú életű memóriasejtekké differenciálódnak.

Az adaptív immunválasz három szakaszban zajlik le: i) afferens (kezdeti, felismerési), ii),centrális (központi) és iii) efferens (végrehajtó) fázisban.

2. ábra. Az immunválasz kialakulása. A szervezetbe jutó kórokozók/antigének a fizikai/kémiai barriereken átjutva először a veleszületett immunrendszer sejtjeivel és humorális komponenseivel találkoznak. A makrofágok (mf), dendritikus sejtek (DC), természetes ölősejtek (NK), granulociták és hízósejtek, valamint a komplementrendszer és az antimikrobiális peptidek azonnal működésbe lépnek, és hatástalanítják a káros idegen anyagot. A különböző sejtek által közvetített funkciókat a citokinek segítik ill. szabályozzák. Az adaptív immunrendszer aktiválásához elengedhetetlen az antigén-bemutató sejtek (APC) – közülük is elsősorban a DC-k – szerepe. Ezek a fagociták a kórokozót annak szervezetbe jutása helyén bekebelezik, majd a feldolgozott antigén immundeterminánsait a környéki nyirokcsomóban bemutatják („prezentálják”) az adaptív immunválasz karmesterei, a segítő T-limfociták (CD4+ Th-sejtek) számára. Az antigén-bemutatás során az idegen anyagból származó peptid-determinánst az APC-k az MHC-molekuláikon prezentálják a megfelelő antigénfelismerő receptorral rendelkező T-sejt klónok számára. A B-sejtek az antigén-determinánsokat feldolgozás nélkül is felismerik. A klonálisan aktivált B-sejtekből kialakuló plazmasejtek antigénspecifikus ellenanyagot termelnek, melyek effektor funkciókat látnak el – vagyis a komplementrendszer aktiválása és a fagociták Fc-receptorához kötődése révén elősegítik az antigén eliminálását. A hatékony, immunológiai memóriát is biztosító ellenanyagválasz kialakulásának feltétele, hogy ugyanazt az antigén (pl.baktériumot) a B-sejtek és a Th-sejtek is felismerjék. A Th-sejtek termékei, a citokinek számos sejtre hatnak. Igy részt vesznek a B-limfociták aktiválásában és ellenanyag-termelő sejtté való differenciálásában, valamint a citotoxikus T-sejtek (CD8+ Tc) effektor sejtté alakulásában is, de segítik a makrofágok funkcióit is. Az aktivált limfocitákból nem csak effektor sejtek, hanem memóriasejtek is keletkezik (Bmem, Thmem, Tcmem).

A kezdeti fázist az antigén felismerése vezeti be. E folyamat során a patogént vagy antigént fagocitózis vagy pinocitózis útján először az ún. „hivatásos” antigén-prezentáló sejtek (makrofágok, dendritikus sejtek) veszik fel, melyek a szervezetbe kerülő nem-saját struktúrák egy részét enzimek segítségével lebontják (feldolgozás, processing), majd a megfelelő antigénkötő receptort hordozó T-sejteknek bemutatják („prezentálják”). A sejten belül szaporodó kórokozókból, ill. a megváltozott saját struktúrákból származó fehérjék (pl. tumorantigének) egy része szintén degradálódik a sejten belül, és ezt követően kerül bemutatásra a T-limfociták számára. Az antigénkötő receptort hordozó sejtek a szervezet számára idegen anyag (kórokozó, sejt, molekula) egy kis részletét, az antigén-determinánst vagy epitópot ismerik fel. A T-sejtek antigénkötő receptora (T Cell Receptor – TCR) az antigén feldolgozása során feltáruló T-sejt-epitópot csak akkor képes felismerni, ha az az ún. fő hisztokompatibilitási génkomplex (Major Histocompatibility Complex – MHC) által kódolt membránfehérjéhez kapcsolódva, MHC-antigén-komplexként jelenik meg az APC felszínén. Az APC-k a feldolgozott antigént a segítő T-sejteknek (T-helper sejt, Th) vagy a citotoxikus T-sejteknek (Tc) prezentálják. A két sejt között a TCR-MHC-antigén trimolekuláris komplex létesít specifikus kapcsolatot, amit a mindkét sejtféleségen egyaránt jelenlévő adhéziós molekulák kölcsönhatása tovább erősít. Mindez a Th-sejtek aktiválódását, ennek során pedig humorális faktorok (citokinek) felszabadulását, majd további sejtkölcsönhatások következményeként, a megfelelő antigénkötő receptorral rendelkező T- és B-sejtek aktiválódását, proliferációját és effektor sejtekké való differenciálódását eredményezi (2. ábra). Ebben a központi fázisban képződnek olyan Tc effektor sejtek (pusztító hatású citotoxikus T-sejtek) is, amelyek képesek az antigént, ill. a fertőzött vagy tumorossá fajult sejtet közvetlenül elpusztítani. Az immunválasznak ezt a formáját nevezzük sejtközvetített (celluláris) immunválasznak (2. ábra). A B-sejtek differenciálódása során olyan effektor sejtek (plazmasejtek) képződnek, amelyeknek fehérjetermékei, az immunglobulinok (Ig, ellenanyagok) az antigént közvetlenül elpusztítani ugyan nem tudják, de olyan, ún. effektor mechanizmusokat aktiválnak, amelyek erre képesek. Az ellenanyagok fajlagosan a megfelelő epitóphoz kapcsolódva az antigénnel komplexet (immunkomplex) képeznek, ezáltal elősegítik az antigén fagocitózis útján való eltakarítását és eliminálását. Az immunkomplexek alkalmasak egy rendkívül hatékony humorális effektor rendszer, a komplementrendszer aktiválására is. Az immunválasz ez utóbbi, ellenanyagfüggő formáját humorális immunválasznak nevezzük (2. ábra). Azt, hogy az adaptív immunválasznak a humorális vagy a celluláris ága aktiválódik-e elsősorban, a kórokozó és az azzal először kölcsönhatásba kerülő APC tulajdonságai határozzák meg. E kölcsönhatás jellege, ill. a folyamat során felszabaduló citokinek ugyanis döntően befolyásolják azt, hogy a segítő T-limfociták melyik szubpopulációja aktiválódik: a humorális immunválaszt indukáló Th2- vagy a celluláris immunválaszt kiváltó Th1-sejtek.

Az immunrendszer legfontosabb feladata az, hogy megvédi a szervezetet a kórokozók támadásától. Ugyanilyen fontos és ugyanakkor észrevehetetlen működése az is, hogy a szervezetünkben tumorossá fajuló sejteket időben felismeri, és azonnal elpusztítja azokat. Azonban az immunrendszer„kétélű kardként” is működhet, és a védelmet biztosító sokrétű és összetett mechanizmusok bizonyos körülmények között kóros folyamatokat is elindíthatnak (3. ábra). Ez történik az autoimmun betegségek során vagy az allergiás reakciók esetében. Mivel számos sejtféleség és azok sokféle terméke vesz részt az immunválasz kialakításában és az immunológiai egyensúly fenntartásában, egy-egy elem hibás működése könnyen kisikláshoz, az immunhomeosztázis megbomlásához vezethet. Az autoimmun folyamatok pl. azért alakulhatnak ki, mert az immunrendszer elveszíti a saját struktúrákat toleráló képességét, és a szervezet szövetei vagy sejtalkotói ellen indít támadást. Az allergiás vagy túlérzékenységi reakciók pedig azért jönnek létre, mert bizonyos esetekben a szervezet fokozottan reagál egy egyébként ártalmatlan anyagra, az allergénre. Mindkét esetben hasonló sejtes, ill. molekuláris mechanizmusok játszódnak le, mint a kórokozók elleni védelem során. Azonban az egyik esetben saját struktúra, nem pedig baktérium vagy vírussal fertőzött sejt a célpont, míg a másik esetben a folyamat szabályozása szenved csorbát, ami az immunrendszer túlzott működéséhez, allergiás reakcióhoz vezethet.

3. ábra. Az immunrendszer „kétélű kard”. Az immunrendszer feladata az, hogy megvédje a szervezetet a kórokozók (vírusok, baktériumok, gombák, paraziták) támadásától, és felismerje, majd elpusztítsa a tumorossá fajuló sejteket. Ugyanez a rendszer azonban bizonyos esetekben (pl. genetikai hibák vagy a szabályozás kisiklása miatt) kóros folyamatok kialakulását is előidézheti. Ilyenkor az egyébként védelmet biztosító mechanizmusok magát a szervezetet károsítják (lásd autoimmun kórképek), vagy éppen az immunreakciók túlzott megnyilvánulása okoz betegséget (lásd allergiás folyamatok kialakulása).

Az immunrendszer számos funkciót ellátó, összetett rendszer, amit sok tényező befolyásol – ahogyan az immunrendszer működése is hat a szervezet más szerveire, rendszereire és mechanizmusaira. Az immunhomeosztázis állandó kontroll alatt álló, finoman egyensúlyban tartott folyamatok eredménye, ezért kisiklása esetében is csak bizonyított hatású gyógyszerekkel és jól átgondolt módon célszerű beavatkozni az immunrendszer működésébe.