Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Autoimmun betegségek

Autoimmun betegségek

Autoimmun folyamatot a “saját” elleni tolerancia megszűnése indít el (lásd 19. fejezet). Az autoantitestek és a “saját” sejt- vagy szövetkomponens-ellenes reaktív T-sejtek jelenléte azonban nem szükségképpen okoz klinikailag detektálható betegséget. Ismert, hogy kis mennyiségben alacsony affinitású, nem patogén (kóroki szereppel nem bíró) autoantitestek vagy autoreaktív T-sejtek kimutathatók egészséges egyénekben is. Másrészt, autoimmun betegség nélkül ennél nagyobb mennyiségben detektálhatók ezek akkor is, ha vérkeringési zavar (pl. arterioszklerotikus érszűkület vagy trombózis) miatt nagyobb és elhúzódó szövetkárosodás alakul ki. Ilyenkor a szövetspecifikus autoreaktív immunsejtek és antitestek hatékonyan részt vesznek az elhalt sejt és szövettörmelék eltakarításában, és a “feladat elvégzése” után többnyire metabolizálódnak, eliminálódnak, így a későbbiek során nem támadják meg a normál szövetet. Természetesen itt is található néhány kivétel. A vérkeringéssel nem rendelkező szemlencse fehérjéi (mint kriptikus antigének) csak traumás károsodás esetén találkoznak az immunrendszer elemeivel. Ekkor autoimmun reakció indukálódik, és olyan autoreaktív citotoxikus T-sejtek keletkeznek, melyek a másik, nem sérült szemlencsét is megtámadják, és gyulladásos destrukciót okoznak (autoimmun uveitis), ami súlyos, progresszív látásromláshoz vezet (lásd 19. fejezet). Hasonlóképpen, a here traumás vagy tumoros károsodása során a csírasejtek vérkeringésbe került komponensei autoimmun heregyulladást és következményes sterilitást okozhatnak (autoimmun orchitis).

Az autoimmun betegségek kialakulásában genetikai faktorok, saját antigéneket módosító infektív ágensek (pl. vírusok), egyéb külső tényezők (pl. gyógyszerek), az immunrendszer “diszregulációjához” vezető szerzett folyamatok (pl. diabétesz, alkoholizmus), hormonális faktorok stb. komplex módon vesznek részt.

Az eddigiekben még nem jellemzett leggyakoribb autoimmun betegségek klinikopatológiai vonatkozásaik az alábbiak:

Szisztémás lupus erythematosus (SLE)

Egyidejűleg több szervet érintő multiszisztémás és meglehetősen gyakori betegség, mely klinikailag kiszámíthatatlan akut és krónikus, vissza-visszatérő periódusokból álló immungyulladásos kórkép. Elsősorban a bőrt, a veséket, a savós hártyákat, az ízületeket és a szívet érinti, de egyéb szervkárosodások is lehetségesek. Immunológiai szempontból antinukleáris autoantitestek egész tárháza jelen lehet SLE-ben. A szövetelváltozások döntő többsége a III-as típusú (immunkomplex-mediált) hiperszenzitizációs reakción alapszik, kisebb részt a II-es típusú immunfolyamaton (hemolitikus anémia, lásd 18. fejezet). A SLE-ben észlelt, és klinikopatológiai szempontból a legfontosabb gyulladásos szövet- és szervkárosodások a következők:

Akut nekrotizáló vasculitis: kis artériákat és arteriolákat érintő érgyulladás, ami bármely szövet és szerv ereit érintheti, rendszerint egyidejűleg többet. Az érfalelhalás következtében (ún. fibrinoid nekrózis) trombózis vagy vérzés alakul ki, súlyos lokális keringési zavarokat és következményes szövetelhalást okozva.

Veseérintettség: DNS–anti-DNS immunkomplexek által mediált glomerulonephritis (GN), melynek különböző mikroszkópos altípusai (pl. membranosus GN, fokális proliferatív vagy diffúz GN stb.) eltérő mértékű és kórlefolyású vesefunkció-károsodással jár. Immunfluorescens módszerrel az érgomolyok kapillárisainak falában lerakódott IgG és komplementfehérje látható (23.9., 23.10. ábra), és ez tehető felelőssé a strukturális károsodásokért.

– Bőrelváltozások: a betegek nagy részében megfigyelhető. Jellemző a vörös (hiperémiás), előemelkedő bőrkiütés, mely különösen a napnak kitett helyeken látható, az arcon szimmetrikusan, pillangó alakban (pillangó eritéma). Immunhisztokémiai módszerrel ilyenkor a bőr felhámja alatt degeneratív elváltozásokkal kísért IgG és komplement lerakódás látható, valamint perivaszkuláris limfocitás beszűrődés (23.11. ábra).

– A nyirokcsomókban időnként megnagyobbodást (limfadenopátia) látható, melynek hátterében antinukleáris ellenanyagok által kiváltott tömeges limfocitanekrózis mutatható ki. A sejtek kromatinállománya összecsapzódik az antigén-antitest kötődés következtében, és ún. hematoxilin (kék, “bazofil”) testekké alakul át (23.12. ábra).

– Ízületi érintettség: gyulladás (artritisz) formájában jelentkezik.

– Szívérintettség: ún. steril szívbelhártya-gyulladás (Libman-Sacks endocarditis).

Hemolitikus anémia: antitestmediált immunfolyamat következménye.

– További szervérintettségek: lép, központi idegrendszer, savós hártyák gyulladása.

Rheumatoid arthritis (RA)

Elsősorban a végtag kis ízületeinek krónikus, hegesedő és deformációjával, majd permanens mozgáskorlátozottságával járó autoimmun gyulladása (rheumás synovitis pannusképződéssel). A gyulladás az ízületi membrán limfocitás beszűrődésével kezdődik (23.13. ábra). Extraartikuláris manifesztációja is lehetséges, ekkor a bőr, a szív, az erek, az izmok és a tüdő érintett. A gyulladás területén CD4+ T-sejtek, plazmasejtek és makrofágok találhatók, és az akut fellángolás időszakaiban neutrofil leukociták is megjelennek (a szövetdestrukcióért a neutrofilek, a hegesedésért az aktivált makrofágok és a fibroblasztok felelősek). Figyelemre méltó, hogy a betegségben időnként az ízületek környékén a bőr mély állományában ún. reumás csomó is képződik, mely szövettanilag egy fibrinoid nekrózist mutató, centrummal bíró granulómának felel meg (23.14. ábra). Kialakulásában a degenerálódott kollagénre adott lokális, IV-es típusú T-sejt-mediált immunválasz tehető felelőssé.

Sjögren-szindróma

Kis nyálmirigyeket érintő betegség, melyben autoreaktív T-sejtek azonosíthatók. Oka ismeretlen, de feltételezik, hogy exogén (vírus) vagy endogén antigének által aktivált Th-sejtek toleranciaelvesztése és az autoantitestek (RNP, SS-A, SS-B) megjelenése patogenetikai szereppel bír. Szövettanilag az érintett kis nyálmirigyekben CD4+ T-sejtekben gazdag limfocitás gyulladás látható (sialoadenitis) következményes szövetsorvadással (23.15. ábra), nyáltermelés-csökkenéssel, ami klinikailag szájszárazsághoz (xerostoma) vezet. Miután a könnymirigy a nyálmiriggyel azonos szövettani szerkezetű, így az itt kialakult gyulladás könnyhiányt és következményes szemszárazságot is okoz, ami gyakran szövődik kifekélyesedéssel és gyulladással (keratoconjunctivitis sicca). A betegség 60%-ban más autoimmun betegséggel is kapcsolódik, leggyakrabban rheumatoid arthritissel.

Szisztémás szklerózis (scleroderma):

Progresszív fibrózishoz vezető kórkép, melyben elsősorban a bőr és a bélrendszer, kisebb részt a muszkuloskeletális rendszer, a tüdők, valamint a vese és a szív is érintett. Nők háromszor gyakrabban betegednek meg, mint a férfiak, és 50–60 éves kor között szokott klinikai tüneteket okozni. Ez az ún. Raynaud-jelenség, ami hideg hatásra a kezek átmeneti “elsápadását”, majd elkékülését (cyanosis) és fájdalmát, majd duzzadással járó kivörösödését jelenti az erek görcse, majd tágulása miatt. A későbbiekben progresszív kollagenizáció alakul ki a bőrben, amitől a felhám atrófiássá válik, a bőr pedig páncélszerűen merev lesz. A szövetekben kialakult fokozódó és egyre terjedő fibrózis/szklerózis ugyanis egyrészt érendotél-károsodást és falmegvastagodást okoz lumenszűkülettel, másrészt a felszaporodott, kollagénekben gazdag extracellularis mátrix komprimálja a kis artériákat, ami tovább csökkenti a szövetek vérperfúzióját (ischaemia). A progresszív fibrózis/szklerózis kialakulásában az abnormisan aktivált és diszregulált CD4+ T-sejteket teszik felelőssé, melyek a bőrön keresztül bejutott (eddig ismeretlen) antigének hatására citokineken át aktiválják az egyébként ép fibroblasztokat, amelyek nagy mennyiségű kollagént termelnek. A betegség enyhébb lefolyású, lokalizált formája csak az ujjra és az arcra korlátozódik, és a késői szakban vezet csupán enyhe belszervi érintettséghez (Calcinosis + Raynaud + Esophageal dismotility + Sclerodactily: CREST).

Inflammatórikus miopátiák

Idetartozik a polymyositis és a dermatomyositis és az ún. “inclusion body myositis”. Ezek a betegségek szimmetrikus izomgyengeséggel járnak, és elsősorban a törzs, a nyak és a végtagok izmait érintik. Dermatomyositisben emellett bőrelváltozások is láthatók, különösen a szem körül. Szövettanilag limfocitás-gyulladásos beszűrődés látható, és az izomszövetben degenerálódott és regenerálódó rostok egyaránt láthatók. A dermatomyositis patogenézisében elsősorban antigénmediált folyamatok, míg polymyosistisben T-sejtes reakciók állnak, időnként extenzív izompusztulással (23.16. ábra).

Kevert kötőszöveti betegség

Összetett betegség, melyben SLE-re, polymyositisre és szisztémás szklerózisra jellemző laboratóriumi-immunológiai és klinikai jelek egyszerre észlelhetők. Jellegzetessége, hogy a veseelváltozás (glomerulopátia) enyhe fokú, és kortikoszeroidokra igen kedvezően reagál.

Nem infekciózus vasculitisek (érfalgyulladások)

Ezek döntő többsége immunmediált folyamatok miatt alakul ki. Klinikopatológiájukat az alábbi csoportosításban írjuk le:

a) Immunkomplex-asszociált vasculitisek:

Az itt kialakult elváltozások hasonlóak a korábban vázolt szérumbetegséghez: az érintett erek falában ilyenkor antitestek és komplementfehérjék egyaránt kimutathatók.

– SLE-ben észlelt vasculitis (lásd fenn)

– Gyógyszer-hiperszenzitivitás okozta vasculitis: pl. penicillin vagy streptokináz gyógyszerek szérumfehérjékhez kötődnek, és az így megváltozott saját fehérje ellen termelődött antitestekkel immunkomplexet képeznek. Ezek lerakódhatnak az erekben, ahol különböző súlyosságú vasculitist okozhatnak. A klinikai spektrum bőrkiütésben megnyilvánuló és “magától” elmúló, enyhe tünetektől egészen a generalizált érfalelhalással (ún. fibrinoid nekrózissal) járó életveszélyes állapotig terjedhet.

– Vírusasszociált szekunder vasculitisek: A hepatitis B vírus HBsAg-je ellen termelődött antitest a keringésben komplexet képezhet, ami az erek falában lerakódva komplementaktivációt és következményes, destruktív érfalelhalást eredményez. A polyarteritis nodosa (PAN) típusú vasculitisesetek 30%-ban kimutatható a HBsAg-antiHBsAg immunkomplex. Ez a betegség közepesen nagy artériákat érint szakaszos formában, és a gyulladás a fal teljes vastagságára kiterjed fibrinoid nekrózissal (23.17., 23.18. kép). Az elváltozás területében emellett trombózis vagy vérzés látható, később lumenszűkületet okozó hegesedéssel, ami összességében a szövetkeringést súlyos formában gátolja. A tüdő kivételével bármely szerv ereiben kialakulhat a PAN, de leggyakrabban a veseerek involváltak, rapidan progresszív glomerulonefritiszt okozva.

b) Antineutrofil citoplazmatikus antitest (ANCA) asszociált vasculitisek:

Számos vasculitises betegben keringő ANCA-antitestek mutathatók ki, melyek c-ANCA (proteinase-3, PR3-ellenes) vagy p-ANCA (mieloperoxidáz, MPO ellenes) specifitással bírnak. Az alábbi vasculitisek tartoznak ide:

  • Wegener-granulomatosis: c-ANCA-asszociált súlyos betegség. Klinikumára és szövettanára az alábbi triád jellemző: 1. granulomatózus nyálkahártya-gyulladások a tüdőkben és a felső légutakban (pl. orrmelléküregek); 2. nekrotizáló vasculitis a kiserekben, pl. a tüdőben (arteriolák, venulák, kapillárisok); 3. a vesék rapidan progresszív glomerulonefritisze, az érgomoly kapillárisok érintettsége nyomán (23.19.–19.22. ábra). Elsősorban férfiaknál fordul elő: kétoldali gócos vissza-visszatérő pneumonitis (tüdőgyulladás) krónikus orr-garat gyulladás, sinusitis, melyben gyakori a kifekélyesedés. Emellett bőrkiütés, ízületi és izomfájdalmak, láz a bevezető tünetek. Később veseelégtelenség klinikai képe bontakozik ki. Patogenézisében antitestmediált folyamatok mellett sejtközvetített hiperszenzitivitási reakció is szerepet játszik. Kiváltó oka ismeretlen, elsősorban inhalatív infektív ágensekre gyanakszanak.

– Mikroszkópos polyangiitis: p-ANCA-asszociált betegség, melyben kisereket érintő nekrotizáló vasculitis látható csekély mennyiségű, vagy éppen “hiányzó” immundepozitumokkal. Kiváltó oka rendszerint gyógyszer (pl. penicillin) vagy mikroorganizmus (pl. streptococcus). Leggyakrabban a vese- és tüdőerek, de a bőr, a belek, a szív, az agy egyaránt érintettek lehetnek, és a strukturális szövettani elváltozások, valamint a klinikai kép részben hasonló a polyarteritis nodosához. A bőrben viszont jellegzetes szövettani elváltozás képében jelentkezik, leukocytoclasticus vasculitis formájában, ilyenkor a gyulladásos sejtek között sok a fragmentált magvú, apoptotikus neutrofil granulocita, mely TNFα-hatásra vezethető vissza. A bőrlézió eritémás bőrkiütés fomájában jelentkezik (23.23., 23.24. ábra).

– Churg–Strauss-szindróma: p-ANCA-asszociált betegség, melyet allergiás granulomatosus angiitisnek is neveznek. Allergiás rhinitissel (náthával), tüdőasztmával, véreozinofíliával kísért érgyulladás. Az érkárosodás hasonló a polyarteritis nodosához, de a különbség az, hogy a tüdőben, szívben, lépben, bőrben és a perifériás idegek mentén a kiserekben intravaszkuláris és perivaszkuláris granulomatózus gyulladás látható, eozinofil granulociták jelenlétével (23.25., 23.26. ábra).

c) Antiendoteliális sejtelleni antitestek okozta vasculitis:

– Kawasaki-vasculitis (betegség): Ez egy ritka, akut, lázzal járó, rendszerint magától elmúló, felső légúti huruttal induló megbetegedés, ami 4 évnél fiatalabb kisgyerekeken jelentkezik. Nagy vagy középnagy ereket érintő arteritisz, mely a szív koszorús ereit is érintheti, ahol aneurysma (fali tágulat), majd falruptúra, ill. trombózis alakulhat ki, következményes szívinfarktussal. Eredetileg japán embereken írták le, de egyre gyakrabban találnak ilyen megbetegedést máshol is, különösen az Egyesült Államokban. A betegség oka ismeretlen, de az adatok arra utalnak, hogy egy késői típusú T-sejtes hiperszenzitivitási reakció alakul ki vaszkuláris antigének hatására, melyben a B-sejtek aktivációja révén endotélellenes autoantitestek keletkeznek, amelyek precipitálódnak, és érgyulladást eredményeznek.

d) Transzplantációs antigének által indukált vasculitisek:

– Hiperakut és akut vaszkuláris rejekció: mindkettő akut nekrotizáló vasculitist okoz, mely trombózishoz és következményes súlyos hipoperfúzióhoz, majd a transzplantált szerv elhalásához vezet (lásd még 20. fejezet).

e) Dominálóan T-sejtek által mediált vasculitisek:

– Thrombangitis Obliternas (Buerger-kór): Erős dohányosoknál, fiatal férfiaknál jelentkező vasculitis, mely a végtagok közép- és kisereit érinti, jellegzetesen a vénákkal és a környezetben lévő perifériás idegek gyulladásával kísérve. Szegmentális érgyulladás, melyben akut és krónikus területek váltakoznak, ahol granulomatózus vagy gennyes beolvadás egyaránt előfordulhat (23.27. ábra). A végtagi artériás keringészavar okozta szövetkárosodás és perineuritis miatt a betegség kifejezett fájdalommal jár, súlyos esetben végtaggangrénával. Patogenezisében a dohány bizonyos komponenseinek tulajdonítanak szerepet, mely toxikus endotélkárosodást okoz, ami egy idioszinkráziás T-sejtes immunválaszt is kivált.

– Óriássejtes (temporális) arteritis: Tipikus granulomatózus vasculitis, mely a fej, a szem, és a gerinc nagy-, középnagy- és kisereit egyaránt érinti, de leggyakrabban az artéria temporális ágát. Szövettanilag az érintett erek noduláris megvastagodása látható, melynek megfelelően T-sejtek, makrofágok és óriássejtek vannak jelen, amelyek az ér elastica interna rétegét fragmentálják. A falmegvastagodás miatt lumenszűkület vagy trombus alakulhat ki, migrénes fejfájás kíséretében.

– Takayasu-arteritis: Granulomatózus vasculitis, mely a közép- és nagyereket érinti falmegvastagodással, lumenszűkülettel, melynek következtében az érintett artériák pulzációja megszűnik (“pulseless disease”). Eredetileg japánoknál írták le, de azóta más régiókban is megfigyelték.

Egyéb vasculitisek:

– Vasculitisek, melyek más betegségekhez társulnak: Autoimmun szisztémás betegségek esetében fordulhat elő, pl. rheumatoid arthritisben. Emellett rosszindulatú daganatok szövődménye lehet, de kevert krioglobulinémiában, vagy antifoszfolipid-szindrómában is megjelenhet.

– Infekciózus vasculitisek: ritkán fordulnak elő, és nem kapcsolódnak szorosan az immunbetegségekhez, így ezek részletezésétől eltekintünk.