Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

23. fejezet - 23. fejezet – Az immunrendszer klinikopatológiája

23. fejezet - 23. fejezet – Az immunrendszer klinikopatológiája

(Dezső Balázs)

Ebben a fejezetben az immunrendszer működésével kapcsolatos gyakoribb kórképek klinikopatológiai jellemzőit foglaljuk röviden össze, azzal a céllal, hogy a könyv korábbi fejezeteiben részletesen bemutatott molekuláris és celluláris immunmechanizmusokat integráljuk a szervezet működésének egészébe, a homeosztázisban résztvevő és egymást reguláló rendszerek összefüggésében. Az idetartozó betegségek többségét már korábban is említettük, így azok részletes ismertetésére ebben a fejezetben nem kerül sor.

Élettani immunműködés kapcsán bizonyos szövetekben kialakult elváltozások, de még inkább az immunrendszer elemeiben (sejtjeiben, molekuláiban) bekövetkezett, tartós funkcionális vagy strukturális károsodás betegséget eredményezhet. Utóbbi esetben ez egyaránt érintheti a veleszületett (natív) és az adaptív (szerzett) immunválasz működését. Ennek következtében nemcsak a patogénekkel való fertőzésre válik fogékonnyá a beteg, de másodlagosan – és részben ennek következtében – az immunrendszerhez szorosan nem tartozó egyéb szervekben, szövetekben alakulhatnak ki olyan károsodások, amelyek szisztémás működési zavarhoz, és további, esetleg súlyos kórképek manifesztációjához vezethet.

Az immunrendszer működéséhez kapcsolódó betegségek döntő többsége szerzett (tehát az élet során létrejövő és többnyire külső tényezők által kiváltott), kisebb részt olyan jól definiálható, öröklődő, csírasejtes génhibák, amelyek már születéskor kifejeződnek (pl. öröklött immunhiányos állapotok). Fontos további kategóriát képeznek a limfoproliferatív kórképek, vagyis daganatok, amelyeket a nyirokszövet valamely sejtjének immortalizációja következtében kialakult monoklonális felszaporodás okoz (lásd 22. fejezet). Ezek többnyire rosszindulatú tumorok, melyeket összefoglalóan limfómáknak, ha azonban a csontvelői őssejtekből indulnak ki, és a vérkeringésben is megjelennek, akkor leukémiáknak nevezünk. A plazmasejtekből álló daganatok a plasmocytomák vagy a myeloma multiplex, mely utóbbi több gócú és a csontokat destruáló, agresszív növekedést mutató malignus daganat. A hízósejtek monoklonális sejtproliferációjából keletkezett szolid tumort mastocytomának, diffúz formáját pedig mastocytosisnak nevezzük.

A szerzett, nem daganatos betegségek nagy része olyan immunválasz kapcsán jön létre, melyek eredményeként ún. immunmediált szövetkárosodás alakul ki a célszervben, amelyeket összefoglalóan hiperszenzitivitási, azaz túlérzékenységi reakción alapuló betegségeknek nevezzük (lásd 18. fejezet). Ezek hátterében különböző típusú és természetű antigénekre adott patológiás immunválasz állhat, amely többnyire az alábbi kóros állapotok kapcsán alakulhat ki:

– Autoimmunitás. Ahogy korábban már ismertettük, bizonyos saját antigénekkel szemben megszűnik az immunrendszer toleranciája, azokat idegenként ismeri fel. Ilyenkor az autoreaktív immunsejt vagy az általa termelt autoantitest lerakódik bizonyos szövetekben, ahol szövetkárosodást okozó immunmediált gyulladást, ezáltal autoimmun betegséget hoz létre (pl. szisztémás lupus erythematosus, SLE, rheumatoid arthritis, RA stb., lásd 19. fejezet). A leggyakoribb autoimmun betegségek klinikopatológiáját a későbbiekben röviden ismertetjük.

– Mikrobák elleni immunreakciók szövődményeként. Bizonyos esetekben a reakció túlzott, vagy a mikrobiális antigén és antitest nem metabolizálódik (eliminálódik) időben. Ilyenkor az exogén ágens és az ellene termelődött antitest a vérkeringésben immunkomplexet képez, ami lerakódhat bizonyos szövetekben (rendszerint az érfalban), aktiválja a komplementrendszert, gyulladást indukál, és mindez következményes szövetkárosodással jár. Így alakul ki például, egy banális streptococcus baktérium okozta felső légúti fertőzés lezajlása után néhány héttel, a vesék ún. akut post-streptococcalis glomerulonephritisze (érgomolygyulladása), mely súlyos, heveny veseelégtelenséget okozhat vérvizeléssel, hipertóniával, fehérjeürítéssel, vizelet és salakanyag (pl. urea) retencióval kísérve. Az elváltozás patológiai alapja az, hogy immunkomplexek rakódnak a vér filtrációjában fontos szerepet játszó glomerulusok kapillárisainak falába, ahol gyulladást indukálnak strukturális károsodást eredményezve.

Más esetben a streptococcus ellen termelődött antitestek (a heveny fertőzés klinikai tünetei elmúltával) keresztreagálnak a szívbelhártyával és a szívizommal (“molekuláris mimikri”), ahol a fentiekhez hasonló mechanizmus révén, szövetkárosodással járó, immunmediált gyulladást indukálnak, amit reumás szívbetegségnek (reumás láznak) nevezünk. Ez olyan heveny, életveszélyes szívgyulladás, mely gyógyulását követően majdnem mindig hegesen deformálódott szívbillentyűhibát, azaz permanens szívbetegséget eredményez. Vírusos (B és C) hepatitis, azaz májgyulladás esetében az aktivált autoreaktív CD8+ Tc-sejtek felismerik és megtámadják a vírussal fertőzött májsejteket, ami krónikus aktív destruktív hepatitist eredményez, következményes májchirrhosissal (májzsugorodás). A betegségben észlelt progresszív májsejtredukció és hegesedés előbb-utóbb májelégtelenséget okoz, a májkóma potenciális veszélyével.

– Környezeti antigénekre adott sajátos reakciók. A legtöbb egészséges emberben nem indukálódik erős immunválasz a környezetben jelen lévő “mindennapos” anyagok, például pollenek, állati szőrök, porszemcsék ellen. A populáció kb. 20%-a azonban ezekre “allergiás”, azaz szokatlanul erős immunválaszt ad. Ez a túlérzékenységi reakció vazodilatációval, ödémával kísért szöveti gyulladással jár, ami kellemetlen klinikai tüneteket eredményez, ritkán az életet veszélyeztető komplikációkkal (lásd 18. fejezet). Ilyen az akut epizódokban jelentkező tüdőasztma, a szénanátha vagy a penicillin-allergia (leírását lásd később).

A fontosabb immunológiai betegségek a túlérzékenységi reakció típusa szerint

I-es típusú (IgE-mediált) túlérzékenység (lásd még 18. fejezet)

1. Anafilaxiás sokk: heveny azonnali szisztémás hiperszenzitizációs reakció túlérzékeny (allergiás) egyénekben, amikor a vérkeringésbe kerül az antigén (pl. darázscsípéssel, vagy penicillin-származékkal). Ilyenkor perceken belül viszketéssel kísért generalizált bőrkiütés (urticaria), röviddel később nehézlégzés [a hörgőizmok görcsös összehúzódása (bronchospasmus) és nyáktermelődése miatt], majd gégeödéma alakul ki, mely – idejében történő felismerés és beavatkozás nélkül – fulladáshoz vezethet. A szisztémás keringésben hamar globális vasodilatáció (az erek petyhüdt tágulata) jelentkezhet, ami sokkos keringés-összeomláshoz, azaz többszervi hipoperfúzióhoz és halálhoz vezet.

2. Lokális allergiás betegségek (18.6. ábra):

a) Kontakt urticaria: bőrbe került antigén viszkető bőrkiütéssel járó gyulladást hoz létre lokális hízósejt-degranulációval, vazoaktív peptidek felszaporodásával, eozinofilekben gazdag limfocitás beszűrődéssel, kapillárisok tágulatával, szöveti ödémával, vörösvérsejt extravazációval.

b) allergiás bélgyulladás: a táplálékkal bejutott allergén görcsös, hasmenéses tünetekkel járó bélfalizom-kontrakciót és fokozott bélnyáktermelődést okoz.

c) tüdőasztma: allergének inhalációja miatt arra fogékony emberekben azonnali fázisként heveny fojtó köhögéssel, sípoló nehézlégzéssel járó bronchospasmus, nyákszekréció-fokozódás, nyálkahártya-ödéma jelentkezik (hisztamin és vazoaktív peptidek felszabadulása miatt). Ezt egy késői, elhúzódó fázis követ kevésbé ijesztő, de kellemetlen légúti gyulladásos tünetekkel, ami leukotriének hatására vezethető vissza (23.1. ábra). Ritkán, a vissza-visszatérő immunmediált gyulladásos rohamok – különösen megfelelő kezelés hiánya esetén – a tüdő elaszticitásának lassú csökkenéséhez vezetnek, ami a kisebb hörgőcskék és léghólyagok tágulatát eredményezi (tüdőemphysema). Ennek következtében az asztmától most már függetlenül, permanens ventilációs problémák léphetnek fel a tüdővérkeringés beszűkülésével, ami COPD-t (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) okozhat.

d) Szénanátha: allergén(ek) hatására az orr-garat nyálkahártyájában alakul ki; hízósejtekben, eozinofilekben és limfocitákban gazdag szövetgyulladás ödémás duzzanattal, fokozott nyákszekrécióval, ami átmenetileg a légutak kellemetlen beszűkülését és “orrfolyást” eredményez. A vissza-visszatérő nyálkahártya-duzzanat és annak túltengése (hipertrófiája) a későbbiek során ún. orrpolipokat hozhat létre (23.2. ábra), ami állandósítja a felső légúti akadályt.

II-es típusú (antitestmediált) túlérzékenység

  1. Immun hemolyticus anaemia és thrombocytopeniás purpura (TTP): vörösvérsejtek immunmediált hemolízise miatt kialakult fáradékonysággal és sárgasággal járó vérszegénység. A folyamatot Rh- vagy egyéb vércsoportantigének vagy autoantitestek (SLE), illetve a vérlemezke membránantigénjei ellen termelődött autoantitestek váltják ki (lásd 18. fejezet). Ez utóbbi trombocitaszám-csökkenéssel, vérzékenységgel, a bőrben jelentkező purpurákkal és jellegzetes lépmegnagyobbodással jár (TTP). Az eritrociták hemolízise vagy a trombociták károsodása mindkét betegségben opszonizáció és fagocitózis útján jön létre.

  2. Pemphigus vulgaris: a bőrt és a szájnyálkahártyát érintő, súlyos generalizált hólyagos (bullás) elváltozásokban megnyilvánuló betegség. A hólyagok megrepedése, leválása miatt égési sérüléssel összehasonlítható, életet veszélyeztető, nagy felületeket érintő hámhiányos állapot alakulhat ki, ami szepszishez vagy sokkhoz vezethet. A betegség hátterében a laphámsejtek közti adhéziós molekulák (pl. epidermális kadherinek, dezmoplakin) ellen termelődött autoantitestek állnak, amelyek lerakódnak a hámsejtek közé, és antitestmediált proteáz-aktivációval eltüntetik az adhéziós molekulákat. Így vérsavóval kitöltött intraepidermális résképződés (epidermolysis) keletkezik, következményes hólyagosodással, később hámleválással.

  3. Akut reumás láz (reumás szívbetegség): ahogy korábban már részben említettük, ezt a betegséget a szívizomsejtek antigénjeivel keresztreagáló, Streptococcus-ellenes antitestek lerakódása okozza, mely szívbelhártya- és szívizomgyulladást vált ki. Emellett ugyanez az antitest az ízületekben is lerakódik, ahol ízületi gyulladást (artritiszt) eredményez. A betegség kialakulásának mechanizmusa az antitest szövetbe való deponálódása miatt indukálódott gyulladáson és a makrofágok aktivációján alapul.

  4. Goodpasture-szindróma: tüdővérzéssel és rapidan progresszív glomerulonefritisszel járó súlyos, potenciálisan halálos, komplex betegség. Alapja az, hogy az érgomoly (glomerulus) bazális membránjának egyik komponense ellen autoantitestek termelődnek, melyek lerakódnak a glomerulus kapillárisainak falában, ahol komplementaktiváció és Fc-receptor által mediált gyulladás jön létre (18.12. ábra). Ez érfali destrukciót eredményez, mely következményes progresszív veseelégtelenséghez vezet. Miután az autoantitest keresztreagál a tüdő léghólyagjainak (alveolusainak) bazális membránjával is, így azokat is károsítja (a veséhez hasonló mechanizmussal), ami súlyos tüdővérzéssel és légzési elégtelenséggel jár.

  5. Myasthenia gravis: a betegség során az idegsejt ingerületátvitelében szerepet játszó acetilkolin-receptor ellen termelődik autoantitest, ami kötődés révén csökkenti vagy gátolja a receptor működést (18.11. ábra). Ennek következtében izomgyengeség, a betegség előrehaladtával pedig paralízis jöhet létre, ami, ha a rekeszizmot érinti, végzetes lehet.

  6. Pajzsmirigy Graves-Basedow kórja (hyperthyreosis): A pajzsmirigy-működésben fontos szerepet játszó TSH (Thyreoidea Stimuláló Hormon) receptor ellen autoantitestek képződnek, amelyek a pajzsmirigyhámsejtek célmolekuláihoz kötődve a TSH-receptorok stimulációját eredményezi (18.11. ábra). Ennek következtében hiperfunkciós pajzsmirigy túlműködés jön létre emelkedett mennyiségű pajzsmirigy kolloidtermeléssel és a hámsejtek hiperpláziájával, gócos limfocitás beszűrődéssel (23.3. ábra).

  7. Inzulinrezisztens diabetes mellitus (cukorbetegség): Előfordul, hogy inzulinreceptor-ellenes autoantitestek képződnek, melyek meggátolják az inzulin kötődését a receptorhoz. Ennek következében a vércukor szintje emelkedik, mert a perifériás szövetek sejtjei nem képesek a gükózt felvenni, felhasználni. Ez szénhidrátanyagcsere zavarhoz vezet következményes érrendszeri elváltozásokkal. Kezelés nélkül ún. ketoacidózishoz, diabeteszes kómához is vezethet.

  8. Anaemia perniciosa: A gyomornyálkahártya ún. parietális (fali) hámsejtjein lévő intrinsic faktor ellen keletkeznek autoantitestek, amelyek gátolják a működést következményes, csökkent vagy gátolt B12-vitamin-felszívódást eredményezve. Az immunmediált folyamat miatt ilyenkor a gyomornyálkahártya sorvadásos gyulladást mutat, ami gyomorrák-megelőző állapotnak felel meg. Másrészt, a vitamin hiányában károsodik a csontvelői vörösvérsejt-képződés és érés. B12-vitamin-deficienciában vérszegénység alakul ki, és a keringésben lévő csökkent hemoglobint tartalmazó eritrociták nem képesek biztosítani a szövetek optimális oxigéntranszportját.

  9. ANCA (Anti Neutrofil Citoplazmatikus Autoantitest) mediált érgyulladások: A vasculitisek fejezetében kerülnek ismertetésre.

III-as típusú (immunkomplex-mediált) túlérzékenység

  1. Szisztémás lupus erythematosus (SLE): Sejtmagantigén-ellenes autoantitestek keletkeznek, melyek többnyire immunkomplexek formájában deponálódnak különböző szövetekben, szervekben, így egyidejűleg több szervet érintő szisztémás gyulladásos autoimmun betegséget hoznak létre. A betegség komplex klinikopatológiáját a következő fejezetben jellemezzük.

  2. Poststreptococcalis glomerulonephritis: Ez a betegség fentebb már ismertetésre került.

  3. Polyarteritis nodosa (érgyulladás): Rendszerint hepatitis B-vírusantigének váltják ki, melyek ellen termelődött antitestek immunkomplexet képeznek, és lerakódnak az erek belhártyájában, és szisztémás érfalgyulladást (vasculitist) indukálnak. A betegség részletesebb leírása későbbi bekezdésben olvasható.

  4. Reaktív arthritis: Bakteriális antigének (pl. Yersinia) elleni antitestek immunkomplex formában lerakódnak az ízületekben, ahol heveny ízületi gyulladást okoznak, ami hegesedéssel és összenövésekkel történő gyógyulás esetén mozgásszervi problémákhoz vezethet.

  5. Akut szérumbetegség: elsősorban a passzív immunizálásra használt állati eredetű, neutralizáló immunglobulinokat tartalmazó szérumfehérjék okozzák, melyek a recipiens egyén vérében nagy mennyiségben, testidegen antigénként jelennek meg. Az ellenük termelődött ellenanyagok a keringésben az antigénekkel immunkomplexet képeznek, melyek a fagociták kontrollját kikerülve nem eliminálódnak, hanem az érfalba vagy az érpályát elhagyva különféle szövetekbe lerakódva komplementfixációs mechanizmuson és a leukociták Fc-receptor aktivációján át gyulladást és súlyos szisztémás szövetdestrukciót okoznak. Ez közvetlenül életet veszélyeztető állapot: generalizált érfalelhalással és vérzéssel vagy trombózissal járó vaszkulitisz, veseelégtelenséghez vezető heveny glomerulonefritisz, tüdőödéma, artritisz, bőrkiütés stb., mely összességében akut keringés-összeomláshoz, sokkhoz vezethet.

Leukocytoclasticus vasculitis (Arthrus-reakció): Bőrre lokalizált érgyulladás, mely később kerül leírásra.

IV-es típusú T-sejt-mediált túlérzékenység

Idetartozik a késői típusú túlérzékenységi reakció, mely döntő többségben infekciózus eredetű granulomatózus, gyulladásos szövetkárosodással jár (TBC, lepra, toxoplasma, macskakaparás-betegség stb. – lásd még 13., 17. és 18. fejezet). Egyéb T-sejt-mediált folyamatok közül a citotoxikus sejtek által mediáltak a legfontosabbak. Itt azokat a IV-es típusú, nem infektív túlérzékenységi reakciókhoz tartozó szöveti elváltozásokat mutatjuk be, amelyekben az immunrendszer szabályozásának kisiklása is vélhetően vagy bizonyítottan patogenetikai szereppel bír.

  1. Sarcoidosis: Multiszisztémás betegség, mely elsősorban a mediasztinális nyirokcsomókat szimmetrikusan, és gyakran ezzel együtt, a tüdőket is érinti, ahol jellegzetes krónikus, nem nekrotizáló granulomatózus gyulladásos gócok (granulomák) jönnek létre. Szövettanilag – ellentétben a TBC-s granulómákkal -, sajtos nekrózist nem mutató, és aktivált makrofágokból álló centrummal bíró gyulladásos gócok láthatók, amik dominálóan Th1-típusú helper T-sejtekkel és sok esetben fibroblasztokkal és az általuk termelt kollagén rostokkal vannak körül véve (23.4–23.6. kép). A makrofágok sajátos, ún. epitelioid formációban vannak jelen a granulómákban, ami azt jelenti, hogy széles (lipideket is tartalmazó) citoplazmájukkal olyan szorosan helyezkednek el egymáshoz viszonyítva, mint az epitél (azaz hámtípusú) sejtek (23.4. kép és inzert). Azt tartják, hogy a makrofágok epitelioid típusú sejtekké való transzformációja a reaktív Th1-sejtek által termelt IFNγ aktiváló hatására következik be, mely egyúttal sajátos szöveti organizációt is indukál. Az ilyen típusú makrofágok között többmagvú óriássejt is látható, amelyben ún. asteroid testek is lehetnek. Ez a típusú szöveti immunreakció jellegzetes a sarcoidosisra és a TBC-s fertőzés után kialakult gyulladásra egyaránt, és a késői típusú hiperszenzitizációs reakció prototípusának felel meg.

  2. I-es típusú (inzulindependens) diabetes mellitus: Genetikailag hajlamos egyénekben a hasnyálmirigy (pancreas) inzulintermelő β-sejtjeinek komponensei ellen képződnek autoreaktív citotoxikus T-sejtek. Ennek következtében inzulinitisz (szigetsejtek krónikus gyulladása) alakul ki, mely a β-sejtek destrukciójához vezet. A folyamatba perforin és granzimek által közvetített módon a célsejt kaszpáz enzimei aktiválódnak, és apoptózist indukálnak. Ez végül is inzulinhiányos állapotot, vércukorszint-emelkedést, azaz cukorbetegséget okoz. A betegség kialakulásában a T-sejt-mediált diszregulatív folyamatok és citokinek mellett valószínűleg autoantitestek is részt vesznek, mivel a betegek kb. 70%-ában a szérumban glutaminsav-dekarboxiláz ellenes Ig is kimutatható.

  3. Szklerózis multiplex: A központi idegrendszer idegrostjait körülvevő mielinhüvely bizonyos komponensei (pl. mielin bázikus protein – MBP, proteolipid protein – PLP) ellen autoreaktív T-sejtek keletkeznek. Ezek a sejtek immunmediált gyulladás révén demielinizációt indukálnak a központi idegrendszerben. Klinikailag a betegség lassan progrediál vissza-visszatérő központi idegrendszeri tünetekkel, kezdetben látásromlással, kognitív funkcióváltozással. Előrehaladott állapotban, a gerincvelő érintettség miatt a végtagok és a törzs motoros és szenzoros innervációs problémái jelennek meg, ami mozgáskorlátozottsághoz vezet.

  4. Rheumatoid arthritis: ízületi membrán eddig ismeretlen komponensei vagy egyéb antigének indukálják a betegséget, melynek patomechanizmusában valószínűleg antitestek is részt vesznek. A betegség klinikopatológiáját a későbbiekben részletezzük.

  5. Inflammatórikus bélbetegség (IBD) egyik típusa, a Crohn-betegség: Ez ideig ismeretlen, talán béleredetű mikrobiális vagy egyéb antigén(ek) által kiváltott T-sejtes, gyakran granulomatózus immunmediált gyulladás, ami a vékonybél utolsó szakaszát, az ileumot, és/vagy a vastagbelet érinti. Klinikailag véres széklet, bélműködészavar, valamint hasi fájdalom jellemzi a betegséget. Az érintett részeken a krónikus, aktív destruktív gyulladás következtében szakaszos megjelenésű, mélyre terjedő (fisszurális) nyálkahártya-fekélyképződés (23.7. ábra), bélfalfibrózis, majd lumenszűkület alakul ki, következményes bélösszenövésekkel, bélmotilitási és emésztési problémákkal.

  6. Hashimoto thyreoiditis: Autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, amely a szerv csökkent működéséhez (hypothyreosis) vezet. CD4+ T-sejtek által vezérelt késői típusú túlérzékenységi reakció indítja el, melyben CD8+ citotoxikus T-sejtek és CD20+ limfociták is részt vesznek (23.8. ábra).

  7. Perifériás neuropathia: Ilyenkor a perifériás idegek mielinkomponensei ellen T-sejt-indukált gyulladás alakul ki (neuritis), ami demielinizációhoz, idegrost-károsodáshoz, majd paralízishez vezet.

  8. Kontakt dermatitis (kontakt bőrgyulladás): Környezeti faktorok, pl. szömörce bőrrel való érintkezése esetén átmeneti, késői típusú túlérzékenységi reakciót indukál CD4+ T-sejtekben és makrofágokban gazdag gyulladással (dermatitisz), ami viszketéssel és eritémás bőrkiütéssel jár (18.15. ábra).