Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Limfociták rosszindulatú burjánzásai

Limfociták rosszindulatú burjánzásai

Daganatos transzformáción az immunrendszer sejtjei is áteshetnek, különböző lokalizációjú, megjelenésű és lefolyású daganatok létrejöttét eredményezve (lásd 23. fejezet). Különösen érdekes a limfoid eredetű daganatok molekuláris és sejtbiológiai analízise, mivel a differenciálódás különböző stádiumában lévő sejtalakokból kialakuló daganatokban megtalálhatóak az eredeti, normális sejt tulajdonságai. Eredetileg ezeket a daganatokat a kórszövettani vizsgálatok alapján osztályozták. A leukémia, azaz fehérvérűség a vérben óriási számban megjelenő fehérvérsejtekre utal. A limfómák a nyirokszövet daganatai, ezek elsősorban tömött tumorok formájában jelennek meg a test különböző pontjain. A Hodgkin-kórra jellemző Sternberg–Reed-sejteket T-sejt- vagy DC-eredetűnek gondolták, azonban kiderült, hogy valójában B-sejtek, melyek elvesztették sejtfelszíni immunglobulinjukat. A non-Hodgkin-limfómákat szintén eredetük alapján osztályozzák. A mielóma, vagyis csontvelői daganat elnevezést a plazmasejtek által a csontvelőben kialakuló daganatok kapták. A jelenleg korszerű osztályozás az immunológiai fenotípus (sejtfelszíni markerek), molekuláris és citogenetikai vizsgálatokon alapszik. Eszerint a limfocitaeredetű daganatokat három főbb csoportra, B-sejtes, T-sejtes és NK-sejtes formákra osztjuk.

A fejezetben leírtakon kívül természetesen más sejtekből is kialakulhatnak az immunrendszer szerveit érintő daganatok, így például a csontvelőben mieloid és eritroid leukémiák, a tímuszban a strómasejtekből kifejlődő timóma, a nyirokcsomókban pedig áttétet képző daganatsejteket is találhatunk.

B-sejtes tumorok

A B-sejtekből kialakuló daganatok hűen képviselik a B-sejt-érés különböző stádiumait. Attól függően, hogy milyen fázisban lévő sejtben ment végbe a malignus transzformáció, eltérő elhelyezkedésű, sejtfelszíni markerekkel rendelkező, illetve az immunglobulin gének átrendeződésének és szomatikus mutációinak különböző szakaszaiban “befagyott” limfocitákból kialakult daganatokat találhatunk (21.3. táblázat és 23. fejezet).

A daganatos átalakulás egyik molekuláris mozzanata lehet egyes kromoszómadarabok transzlokációja. B-sejtes daganatokban ez gyakran protoonkogének áthelyeződését jelenti az immunglobulin gének környezetébe. A transzlokálódott onkogén az új kromoszomális környezetben kórosan aktivált állapotba kerül. Burkitt-limfómában a 8-as kromoszómán található c-myc kerül az immunglobulin nehézlánc (14-es kromoszóma) vagy könnyűlánc (kappa-lánc a 2-es kromoszómán, lambda-lánc a 22-es kromoszómán) lókusz közelébe (21.8. ábra). A myc fehérje fokozott expressziója intenzív B-sejt osztódással jár; további genetikai eltérésekkel együtt ez daganat kialakulásához vezethet. Az anti-apoptotikus hatású bcl-2 transzlokációja hasonlóképpen játszik szerepet főként follikuláris limfómák keletkezésében.

22.8. ábra Kromoszomális transzlokáció Burkitt-limfómában. Tumorsejtekben is előfordulnak kromoszomális transzlokációk, melyek együtt járhatnak celluláris onkogének áthelyeződésével. Ilyen az Epstein–Barr-vírus okozta Burkitt-limfómában a c-myc transzlokációja. Ez a normális körülmények között a 8. kromoszómán található protoonkogén Burkitt-limfómában a 14. kromoszómán a már átrendeződött Ig-nehézlánc enhancer régiójához közel kerül, és ezért a kórosan fokozott myc-expresszió a B-sejt szabályozatlan proliferációját okozza.

Az immunglobulin gének átrendeződésének vizsgálata segíti a daganatok besorolását. Amennyiben megtörtént az Ig gének átrendeződése, az erősen – de nem kizárólagosan – a B-sejtes eredet mellett szól. Amennyiben csak a nehézláncok variábilis régióban történt átrendeződés, az a pre-B-sejtes eredetre, ha a könnyűláncokon is megtörtént, az későbbi érési stádiumú sejttranszformációra utal. A csíraközpont reakción átesett sejtek esetében már mutációk is megfigyelhetőek. A tumorsejtek Ig-génjeinek szekvenálása megerősítette a daganatok klonális eredetét, mivel azonos átrendeződést találtak minden sejtben. Azokban a daganatokban, ahol aktívak a szomatikus hipermutációkért felelős gének (Burkitt-limfóma, Hodgkin-kór) szekvenciaváltozatosságot találunk a klónon belül.

Az érés késői stádiumait képviselő daganatokban nincs ilyen változatosság, monoklonális fehérjetermelés jelei figyelhetők meg a szérumban. Az ép plazmasejtek által termelt – poliklonális – ellenanyagok kiszorítása miatt másodlagos immunhiányos állapot alakulhat ki. A kóros monoklonális ellenanyag-termelés következtében gyakran szabad könnyűláncok halmozódnak fel a beteg vérében, és megjelennek a vizeletében is (Bence–Jones-fehérje).

T-sejtes tumorok

A T-sejt-eredetű daganatok esetében is találhatunk korai előalakoknak megfelelő, illetve az érett, keringő T-sejtekhez hasonló formákat (21.3. táblázat). Az akut limfoblasztos leukémiákat további alosztályokba sorolhatjuk a timociták érési stádiumai szerint. A daganatok többsége, a T-sejtes krónikus limfoid leukémia kivételével, CD4-koreceptort hordoz. A klonális eredetet T-sejtek esetében is igazolta a TCR-gének szekvenálása. Speciális, a bőrbe vándorló T-sejtek daganatos formáit képviseli a mycosis fungoides és a Sézary-szindróma (Cutaneous T-Cell Lymphoma - CTCL). A kialakuló bőrelváltozás gombás fertőzésre hasonlít, az előbbi betegség innen kapta a nevét.

22.3. táblázat - 22.3. táblázat. Limfoproliferatív megbetegedések

Tumor neve

Természetes megfelelője

Elhelyezkedése

V-gének státusza

Jellemző molekulái

B-sejt-eredetű tumorok

Akut B-sejtes limfoblasztos leukémia

Limfoid előalak

Csontvelő és vér

Csíravonal

CD10 (CALLA)

Pre-B-sejtes leukémia

Pre-B-sejt

Csontvelő és vér

Átrendezett

Pre-BCR

Köpenysejtes limfóma

Nyugvó naiv B-sejt

Periféria

Átrendezett

ic. Ig

Krónikus limfoid leukémia

Aktivált vagy memória-B-sejt

Periféria

Átrendezett, általában nem mutált

sIg

Follikuláris sejtes limfóma

Burkitt-limfóma

Memória-B-sejt

Csíraközpont B-sejthez hasonló

Periféria

Mutált, klónon belüli változatosság

sIg

Hodgkin-kór

Csíraközpont B-sejt

Periféria

Mutált, klónon belül lehet változatosság

Általában nincs sIg a Reed–Sternberg-sejteken

Waldenström-makroglobulinémia

IgM-termelő B-sejt

Periféria

Mutált, monoklonális

IgM-szekréció

Mielóma multiplex

Plazmasejt

Csontvelő

Mutált, monoklonális

Ig-szekréció

T-sejt-eredetű tumorok

Akut T-sejtes limfoblasztos leukémia

Pro-T-sejt,

pre-T-sejt,

kérgi vagy velői timocita

Tímusz

Többségben átrendezett

i.c. CD3, CD4/CD8

T-prolimfocitás leukémia

Érett T-sejt

Periféria

Átrendezett

TCR

CD4/CD8

Felnőttkori T-sejtes leukémia

Érett T-sejt

Periféria

Átrendezett

TCR, CD4

HTLV-1 genom

Krónikus limfoid leukémia

Érett T-sejt

Periféria

Átrendezett

TCR, CD8

Mycosis fungoides

Érett T-sejt

Bőr

Átrendezett

TCR, CD4

Sézary-szindróma

Érett T-sejt

Bőr, periféria

Átrendezett

TCR, CD4

NK-sejt-eredetű tumorok

NK-sejtes leukémia

NK-sejt

Csontvelő, vér

Csíravonal

CD2, CD3, CD56


Akut: gyors lefolyású, kezelés nélkül halálos; krónikus: elhúzódó betegséggel jár;

sIg: sejtfelszíni immunglobulin. Janeway’s Immunobiology (7. kiadás) felhasználásával.