Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Immunterápiás lehetőségek a daganatok kezelésében

Immunterápiás lehetőségek a daganatok kezelésében

Az eddig ismertetettek alapján beláthatjuk, hogy az immunrendszer ugyan képes felvenni a harcot a daganatsejtek ellen, egy diagnosztizált daganat azt jelzi, hogy alulmaradt a küzdelemben. A tumorellenes immunológiai jelenségek ismerete azonban lehetővé teszi, hogy terápiás beavatkozások során kihasználjuk azokat. A sebészi, radiológiai, kemoterápiás és molekuláris kezelések kiegészíthetők vagy kombinálhatók immunterápiás technikákkal. Megjegyzendő, hogy nagyon jelentős különbségek vannak a különböző emberi daganatok immunterápiára adott válaszaiban: általában kiegészítő, kombinált kezelésként alkalmazandó, egyes esetekben monoterápiaként is használható, míg más esetekben egyáltalán nem vezet eredményre a kezelés.

Terápiás vakcináció

A tradicionális felosztás szerint itt is – mint a fertőzések megelőzése, kezelése esetében – megkülönböztethetünk aktív és passzív immunizálást. Az előbbi a tumorantigéneket juttatja a szervezetbe fokozott immunogenitású formában, az utóbbi az effektor funkciókkal rendelkező ellenanyagokat vagy sejteket.

Az aktív immunizálás feltétele, hogy a beteg immunrendszere jól működjön. Eredményeként effektor és memóriasejtek is kialakulnak, tehát hosszabb távon is biztosítja a tumorellenes immunválaszt. Mivel a daganat már jelen van a szervezetben, a feladat a már kialakult immunválasz modulációja, a tolerancia áttörése. Megkülönböztethetjük az antigént, a tumorsejtet és magát az antigén-prezentáló sejtet a szervezetbe juttató stratégiákat.

Eleinte elölt tumorsejteket vagy tumorantigéneket próbáltak alkalmazni megfelelő adjuvánsokkal együtt. A T-sejt-válasz fokozása érdekében DNS-vakcinációval is próbálkoznak: tumorantigént kódoló DNS-plazmidot juttatnak a szervezetbe, ahol az a gazdasejtekben fejeződik ki és prezentálódik. A hősokkfehérjék chaperon-funkcióját és immunogenitását kihasználva a tumorból izolált, tumorantigén-eredetű peptideket is tartalmazó HSP-peptid komplexekkel is folytatnak kísérleteket.

A tumorsejtek immunogenitását fokozhatjuk, ha kostimulátor receptorokkal (B7) vagy gyulladásos citokinekkel (GM-CSF) transzfektáljuk azokat. Az előbbi stratégia a T-sejtek aktivációját közvetlenül javítja, a második a tumorsejtekből származó antigéneket bemutató APC-ket aktiválja. A beteg monocitáiból differenciáltatott DC-k tenyészthetők a tumorsejtek lizátumának, vagy tisztított antigének illetve peptidek jelenlétében, továbbá transzfektálhatók a megfelelő tumorantigéneket kódoló expressziós vektorokkal. Számos lehetőség adódik a tumorantigénekkel feltöltött DC-k aktivitásának fokozására is: citokinkoktélok vagy mikrobiális eredetű anyagok segítségével elősegíthetjük megfelelő differenciálódásukat.

Monoklonális ellenanyag-terápiák

Rosszindulatú daganatok kezelésére már a 19. század végén megpróbáltak szamárban és kutyákban termelt antiszérumot használni. A monoklonális ellenanyag-technológia, illetve a molekuláris biotechnológia fejlődésének köszönhetően ma rekombináns emberi ellenanyagokat használhatunk gyógyászati célokra. A daganatos sejtek felszínén megjelenő epitópok ellen előállított antitesteket felhasználhatjuk a tumor elpusztítására (22.7. ábra). A célpont ideális esetben tumorspecifikus antigén, azonban sokszor csupán a tumorossá vált sejteken fokozott mértékben kifejeződő (de egyébként is megtalálható) antigénekre specifikus ellenanyagokat használnak (például CD20).

22.7. ábra. Monoklonális ellenanyagokon alapuló tumorterápiás lehetőségek. A daganatokon megtalálható antigéneket felismerő monoklonális ellenanyagok és módosított formáik különböző utakon fejthetik ki tumorellenes hatásukat. Internalizálódó receptorokat célba véve radioaktív izotópokat, toxinokat és citosztatikus gyógyszereket juttathatunk a daganatsejtekbe. Az antitestek Fc-régiója által közvetített effektor funkciók (ADCC, CDC – Complement Dependent Cytotoxicity) a daganatsejt lízisét okozzák. A halálreceptorok keresztkötése apoptózist indukál a sejtekben. A daganatok növekedését gátolja a növekedési faktorok (GF – Growth Factor) vagy receptoraik blokkolása. A daganatsejtekhez és az ölősejtekhez is kötődő bispecifikus ellenanyagok elősegítik a célsejtek pusztítását. Citokineket fuzionáltatva a tumorspecifikus ellenanyagokhoz fokozható az antigén-prezentáló sejtek aktivitása.

Ezek az ellenanyagok rekombináns technológiával készülő humanizált vagy emberi antitestek, melyeket “csupasz”, konjugálatlan formában, vagy különböző sejtpusztító molekulákkal felvértezett, kémiailag konjugált változatban használják. Szerkezetük szempontjából lehetnek teljes ellenanyagok, fragmentumok vagy más fehérje-doméneket is tartalmazó fúziós fehérjék. Felismerő képességük szerint a természetes monospecifikus formák mellett bispecifikus változatokat is alkalmaznak.

A konjugálatlan ellenanyagok részben a célponttal való interakció révén, részben pedig az Fc-rész által közvetített effektor funkciók által fejthetik ki sejtpusztító hatásukat.

A bispecifikus ellenanyagok alkalmasak egy tumorantigén és egy effektor sejt receptorának az egyidejű felismerésére, vagyis elősegítik a fizikai kontaktust a célsejt és a pusztító sejt között, stabilizálják ezt a kapcsolatot, valamint aktiválhatják az effektor sejtet.

Az ellenanyagok ölőképessége fokozható toxinokkal vagy radioaktív izotópokkal (radioimmunoterápia) való konjugációval. A technika lényege, hogy a sejtpusztítás így célzott, az ellenanyagok specifitásának köszönhetően ideális esetben csak a daganatra korlátozódik, azaz nem érinti a szervezet egészét.

22.2. táblázat - 2 2 .2. táblázat. Monoklonális antitest-terápiák daganatok kezelésére . Rekombináns monoklonális antitesteket az orvostudomány egyre több területén használnak, egyik kiemelt alkalmazás a tumorterápia. Az alábbi táblázat az engedélyezett ellenanyagokat tartalmazza, ezek listája folyamatosan bővül. Látható, hogy többféle mechanizmussal gátolják a daganatsejtek szaporodását, illetve idézik elő azok pusztulását. Egyes ellenanyagok megfelelő konjugátumai (cetuximab cirkónium-89 konjugátuma) képalkotó eljárások segítségével (pozitron emissziós tomográfia - PET) alkalmasak a daganat szervezeten belüli lokalizációjára is.

Célpont

Alkalmazás

Pusztító mechanizmus

Elnevezés

CD52

CLL, T-sejtes limfóma

Célsejteket elpusztítja ADCC, CDC révén

Alemtuzumab

VEGF

Vastag- és végbélrák

VEGF-blokkoló, érképződést gátol a tumorban

Bevacizumab

EGF-R

Vastag- és végbélrák, fej- és nyakdaganatok

EGFR-antagonista, proliferációt gátol

Cetuximab

Panitumomab

CD33

AML

Leukémiás blasztsejteken CD33-hoz kötődik, calicheamicin internalizálódik, DNS-szintézist gátol

Gemtuzumab Ozogamicin

CD20

Non-Hodgkin-limfóma

Béta-sugárzó radioizotóppal konjugált (Y90, J131) moAb, ami a célsejteket elpusztítja

Ibritumomab Tiuxetan Tositumomab J131

CD20

Non-Hodgkin-limfóma

ADCC, CDC kiváltása célsejteken

Rituximab

HER-2

Mellrák

ADCC-indukció HER2-t fokozottan kifejező sejteken

Trastuzumab


Passzív immunizálás sejtekkel

A daganatellenes immunválaszban résztvevő sejteket különböző, ex vivo manipulációkkal tehetjük hatékonyabbá. A betegek véréből citotoxikus T-sejteket és NK-sejteket lehet izolálni, melyek IL-2 jelenlétében szaporíthatóak, és ölőképességük is megsokszorozható. Genetikai módosításokkal a tumorantigének felismerését elősegítő fehérjéket fejezhetünk ki rajtuk. Próbálkozások folynak tumorantigén-specifikus ellenanyag-fragmentumok és T-sejt-koreceptorok (CD28) fúziós formáival; ezek biztosíthatnák a tumor felismerését bármilyen TCR-specificiású T-sejteken. A vérből izolált limfociták helyett a daganatból tisztított sejtekkel (Tumor Infiltrating Lymphocyte - TIL) is kísérleteznek, ezek többsége képes a daganat felismerésére, így sikeresebb lehet a terápia. Összességében elmondhatjuk, hogy a sejtes terápiák egyedre szabott beavatkozások, hiszen minden egyén a saját sejtjeit kapja vissza. Ennek megfelelően nagyfokú technikai felkészültséget és szakértelmet igényelnek, költségigényesebbek, mint a többi eljárás.

Immunmoduláció

A célzott immunterápiák mellett nem specifikus immunmoduláción alapuló stratégiákat is alkalmaznak és fejlesztenek daganatok gyógyítására. A mikobaktériumok erőteljes gyulladáskeltő tulajdonságán alapszik a felszíni hólyagrák kiegészítő kezelése. Ennek során a sebészi daganateltávolítást követően több alkalommal BCG-oldatot juttatnak a húgyhólyagba. A kialakuló citokinkörnyezet feltehetően elősegíti a megfelelő Th-polarizációval járó immunválasz kialakulását.

Az immunstimuláló citokinek (IL-2, IFNγ) kimutatható vírus- és tumorellenes hatással bírnak, azonban szisztémás alkalmazásuk veszélyes mellékhatásokkal járhat az immunsejtek általános aktivációjának következtében. Megoldást jelenthet a sejtek ex vivo kezelése, majd visszajuttatása a szervezetbe, illetve a célzott bevitel.