Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az immunrendszer szerepe a daganatok kialakulása során

Az immunrendszer szerepe a daganatok kialakulása során

Hogyan tesz szert egy sejt a rosszindulatú daganatok jellemzőire? Az átalakulásban több tényező is szerepet játszhat, a sejt génállománya azonban minden esetben változást szenved, és közvetlenül ez felelős a folyamatokért. A kémiai tényezők között azok a vegyületek szerepelnek, amelyek DNS-károsító hatásúak (karcinogének). Fizikai tényező az ionizáló sugárzások mellett a mechanikus irritáció is. A biológiai okok között elsősorban a vírusokat kell említenünk, ezek életciklusok folyamán közvetlenül is okozhatnak genetikai eltéréseket, illetve különböző kórokozók krónikus gyulladás fenntartása révén vezethetnek daganat kialakulásához. A biológiai tényezők közé tartozik még az öregedés, amely a transzkripciós és transzlációs hibák előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Nagyobb eséllyel alakulhatnak ki egyes daganatok immunhiányos állapotokban és depresszióban szenvedő egyénekben, ami az immun- illetve a központi idegrendszer szerepére utal (22.1. ábra).

22.1. ábra. A daganatok és az immunrendszer kapcsolatai. Amíg egyensúly áll fenn a daganatokat elősegítő és gátló mechanizmusok között, addig egészségesnek tekinthető az egyén. A tumorsejtek azonban kibújhatnak az immunológiai felügyelet alól (escape), és daganatszövetet hozhatnak létre. Ez a szervezetben sokáig rejtve maradhat, miközben immunológiai tolerancia alakul ki. A korán felismert daganat a gyorsabb és hatékonyabb terápiás beavatkozás lehetőségét javítja. A folyamatos változásra képes daganatsejtek szelekció révén ellenállóvá válhatnak a kezelésekkel szemben. A daganat szövődményei halált is okozhatnak; a sikeres kezelés tartós tumormentes állapothoz, gyógyuláshoz vezet.

Az emberi daganatok általában akár évtizedekig tartó, sok lépésből álló folyamat eredményeként alakulnak ki. Ezt a folyamatot a genomi mutációk és a kóros epigenetikus eltérések halmozódása tartja működésben, melyek több változatos funkciójú gént érintenek. A daganat kialakulásának (tumorigenesis) időszaka alatt az immunrendszer védelmi szerepet is betölthet, ugyanakkor a gyulladásos folyamatok elő is segíthetik a daganat progresszióját, amint a következők tárgyaljuk.

A daganatok elleni immunválasz

A daganatsejtek a bennük végbement genetikai és epigenetikai változások következtében immunológiai szempontból megkülönböztethetőek lehetnek az egészséges sejtektől. Ezek a változások a veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjeit is képesek aktiválni, tehát a kóros sejteket ideális esetben a kórokozókhoz hasonlóan eliminálni tudja a szervezet betegség kialakulása nélkül, azt megelőzve. Szervezetünket folyamatosan érik biológiai, kémiai és fizikai karcinogén hatások, azonban daganat csak ritkán alakul ki. Ennek egyik oka lehet, hogy az immunrendszer folyamatos ellenőrzés (surveillance) alatt tartja testünk minden sejtjét. Elméleti szempontból, illetve kísérletes körülmények között – a következőkben leírtak szerint – minden immunsejt részt vehet ebben a védelemben; az azonban kevésbé ismert, és daganattípusonként jelentős eltérést mutathat, hogy mely sejteknek van kiemelt szerepe. Fontos azt is kiemelnünk, hogy amennyiben a daganatos sejtek észrevétlenek maradnak, és kialakul a daganat, az itt felsorolt mechanizmusok újból működésbe léphetnek, ha a terápiás beavatkozások következtében immunogénebbé válik a daganat.

A veleszületett immunrendszernek daganatok esetében is a korai felismerésben lehet elsődleges szerepe (22.2. ábra). A szövetekben nyugalmi állapotban is megtalálható NK- és NKT-sejtek valamint a γ/δ T-sejtek a dedifferenciáltság, a stressz és a vírusfertőzés jeleit érzékelik a sejteken. Amellett, hogy az MHC-I expressziója, és ezáltal a KIR-receptorokon keresztüli gátlás is csökken, a nem klasszikus MHC-molekulák megjelenése a daganatsejteken az NK-sejtek aktivációjának kedvezhet, mivel ez utóbbiak az aktiváló típusú NK-receptorok ligandumai. Az aktivált NK-sejtek granzim és perforin exocitózisa révén, valamint a halálreceptorokon (Fas, TRAILR) keresztül közvetlenül is képesek elpusztítani a daganatsejteket. Tumorellenes IgG antitestek a CD16 receptoron keresztül aktiválhatják az NK-sejteket, például vírusfertőzés esetében. Ezen felül IFNγ-t is termelnek az NK-sejtek, ami fokozza az MHC-expressziót a tumorsejteken, a lokális makrofágok ölőképességét, gátolja az ér-újdonképződést, és aktiválja az adaptív immunrendszer elemeit. Az NKT-sejtek elsősorban citokinszekréció révén segítik ezt a folyamatot, míg a γ/δ T-sejtek citotoxikus képességükkel járulnak hozzá a tumor eliminálásához. A kialakuló citokinkörnyezet és a sejtpusztulás fokozza a rezidens makrofágok ölő és fagocitáló képességét, valamint elősegíti a dendritikus sejtek érését.

A lokális nyirokcsomókba vándorló, a daganatos sejtek antigénjeit megjelenítő DC-k CD4+ és CD8+ T-sejteket, valamint B-sejteket aktiválnak. A kialakuló tumorspecifikus T-limfociták és ellenanyagok a keringésen keresztül jutnak el a daganatsejtekhez. A kibontakozó immunválasz során neutrofil és eozinofil granulociták is megjelenhetnek a daganatos szövetben, melyek szintén elősegítik a daganat eliminációját.

Az immunrendszernek tehát elméletileg több ponton is lehetősége van megakadályozni a daganat kialakulását, azonban daganatok mégis kialakulnak.

22.2. ábra. Daganatsejtek felismerésének és elpusztításának elvi lehetőségei. A veleszületett immunrendszer sejtjei a “megváltozott-saját” érzékelése révén (nem klasszikus MHC-molekulák) ismerhetik fel a daganatsejteket. Az NK- és a γδT-sejtek is rendelkeznek citotoxikus képességgel. Az IFNγ közvetlenül is gátolja a tumor növekedését és az érképződést, valamint aktiválja a makrofágokat és DC-ket. Az elpusztult daganatsejteket a DC-k és makrofágok kebelezik be, majd MHC-peptid-komplexek formájában prezentálják a Th-sejteknek a nyirokcsomóban. Az adaptív válasz kialakulása során effektor sejtek szűrődnek be a tumorszövetbe, illetve tumorspecifikus antitestek kapcsolódnak a daganatos sejtekhez. A CD8+ T-sejtek MHC-I-peptid felismerést követően, az NK-sejtek és a makrofágok ellenanyag-mediált citotoxikus reakcióban (ADCC) pusztítják el a daganatsejteket. Granulumaikat kiürítő eozinofil granulocitákat is találni a tumorsejtek környezetében.

Állatkísérletek szerepe a tumorimmunológiában

A daganatok viselkedésének tanulmányozásához számos kísérleti modellt dolgoztak ki. Az immunrendszer potenciális szerepére a daganatok elleni védelemben a tumor transzplantációs antigének felfedezése utalt. A transzplantálható tumorok egy adott egértörzsben kilökődés nélkül átültethetőek, azaz nem váltanak ki immunválaszt. Ha azonban a recipiens egeret először immunizálták elölt daganatsejtekkel, a beültetett daganat elpusztult. Kémiai úton indukált daganatok esetén ez a védettség minden tumor egyedi jellemzője volt, azaz az egyik daganattal való immunizálás nem adott védelmet egy másik daganat ellen (egyedi, eltérő mutációk). Onkogén vírusok által kiváltott daganatok esetén viszont az oltás védelmet adott az azonos vírus okozta elváltozás ellen (közös virális epitópok).

Tumorantigének

Azokat az antigéneket melyek jellemzően daganatsejteken jelennek meg tumorantigéneknek nevezzük (22.3. ábra). Ezeket két osztályba soroljuk, attól függően, hogy a szervezetben valóban csak a daganatsejtekben fejeződnek ki – ezek a tumorspecifikus antigének -, vagy pedig kóros mennyiségben, kóros szövetben és nem megfelelő időben jelennek meg, mint saját antigének – ezek a tumorral asszociált antigének. Mivel leírásuk állatkísérletek alapján, tumorok átültetésével kapcsolatosan történt, tumor-transzplantációs antigéneknek vagy tumor-rejekciós antigéneknek is nevezik ezeket. A transzplantált tumorok kilökődéséért elsősorban a citotoxikus T-sejtek felelősek, ezért a jellemzett tumorantigének jelentős része mint MHC-I-hez kötődő peptid ismert, azonban ezek az antigének lehetnek CD4+ T-sejt, illetve B-sejt epitópok forrásai is.

22.3. ábra. Tumorantigének kialakulása és megjelenése. Tumorspecifikus antigének származhatnak vírusokból vagy genetikai mutációk következtében megváltozott, s emiatt a szervezet számára idegen fehérjékből. A tumorasszociált antigének abnormális időben, szövetben vagy mennyiségben megjelenő fehérjék. A felnőttben kifejeződő magzati fehérjék ismeretlenek a felnőtt immunrendszere számára, ugyanakkor egy ismert antigén kórosan fokozott denzitása vagy poszt-transzlációs módosulása szintén az immunsejtek aktivációjához vezethet.

Tumorspecifikus antigének lehetnek az onkogének fehérjetermékei, hiszen ezek mutációkat tartalmaznak. A mutációk eredményeként az MHC-zsebbe való illeszkedés, majd a TCR általi felismerés is fokozódhat, mivel az immunrendszer számára idegen peptid T-sejteket képes aktiválni. A virális onkogenezis következtében kialakuló daganatokban víruseredetű peptidek kerülnek bemutatásra, s ezek az MHC–peptid komplexek specifikusak a daganatra. Amennyiben olyan limfocitákból alakul ki daganat, amelyek az antigén-receptor génjüket már átrendezték, a BCR- vagy TCR-idiotópok is szolgálhatnak tumorspecifikus antigénként.

Lényegesen gyakoribbak a tumorasszociált antigének. Ezek kóros időben való megjelenése azt jelenti, hogy normális körülmények között csak a magzati fejlődés során kifejeződő fehérjék expresszálódnak felnőttkorban. Mivel a felnőttkori immunrendszer sejtjei ezekkel nem találkoznak szelekciójuk során, idegenként ismerik fel őket. Ezt a típust onkofetális antigéneknek nevezzük. A karcinoembrionális antigén (CEA) a magzati gyomor-bélrendszerben jelen lévő glikoprotein, amely az emésztőtraktus adenokarcinómáiban gyakran megjelenik, de más daganatokban is kimutatták. A kóros szöveti expresszióra példa az immunprivilegizált hereszövet fehérjéinek megjelenése melanomákban, emlőrákban és gliomákban. Daganatokban az egészséges sejteknél sokkal nagyobb mértékben termelődhetnek egyes fehérjék, ami a limfociták aktivációját elősegítő sejtfelszíni denzitás kialakulásához vezethet. A receptor tirozinkináz HER-2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2) emlő- és petefészektumorokban figyelhető meg, és rossz prognózist jelezhet. A daganatos transzformáció a fehérjék abnormális poszttranszlációs módosulásával is járhat, például csökkent glikozilációval, ami elősegíti a citotoxikus T-sejtek általi felismerést.

22.1. táblázat - 22.1. táblázat. A tumorantigének csoportjai

Csoport

Mechanizmus

Antigén

Daganat

Tumorspecifikus

Antigének

Mutáció

Ciklinfüggő kináz 4

Kaszpáz-8

Melanoma

Karcinóma

Vírusfertőzés

Humán papillóma-vírus E6 fehérje

Méhnyakrák

Idiotípus

mIg

Limfóma

Tumorasszociáltantigének

Magzati

CEA

Hasnyálmirigyrák

Ivarsejteredetű

MAGE-1

Melanoma

Fokozott expresszió

HER-2/neu

Emlőrák

Kóros glikoziláció

MUC-1

Hasnyálmirigyrák


CEA: CarcinoEmbryonic Antigen; MAGE-1: melanoma-antigén 1; HER-2 Human Epidermal growth factor Receptor 2; MUC-1: mucin 1

Immundeficiencia esetében kialakuló daganatok

Amennyiben az immunrendszer ellenőrzése alatt tartja a daganatosan transzformált sejteket, úgy immunhiányos állapotban a daganatos betegségek kockázatának növekedését várnánk. Úgy tűnik azonban, hogy ez csak az erősen immungén daganatok, így a vírusok által kiváltott daganatok esetén igaz. Immunszuppresszált betegekben gyakoribb a papillomavírusokkal összefüggésbe hozható bőrrákok, illetve az EBV-asszociált limfómák kialakulása. A T-sejtek hiánya esetén ugyanakkor nem könnyebb kémiai rákkeltőkkel előidézni daganatot.

Az immunválasz elkerülése

Immunológiai szempontból egy daganat makroszkópos megjelenése azt jelzi, hogy az azt kialakító sejteknek sikerült “kijátszaniuk” az immunrendszert (tumor escape), mivel daganatos átalakulásuk ellenére nem pusztították el őket a citotoxikus sejtek, és felszaporodva létrehozták a daganatszövetet. Ebben a folyamatban a daganatsejtek lehetnek passzív résztvevők, amikor immunogenitásuk alacsony, illetve aktívan is modulálhatják és elnyomhatják az immunválaszt (22.4. ábra). Az immunogenitás csökkenésével jár az alacsony MHC-expresszió, az adhéziós és kostimulátor molekulák hiánya. Tumorantigén-specifikus ellenanyagok elősegíthetik az antigén felvételét a sejtbe. A tumorantigének fizikai hiánya mellett azok hozzáférhetetlensége is kialakulhat, például mukopoliszacharidok vagy akár ellenanyagok általi fedettsége révén (antigen masking). Immunszuppresszív hatása lehet a daganatok által termelt citokineknek is, például a TGFβ-nak, ami a regulátos T-sejtek kialakulásának kedvez.

22.4. ábra. Az immunválasz elkerülésének lehetőségei daganatsejtekben. A daganatsejtek elkerülhetik a felismerést, ha nem fejeznek ki elegendő MHC-molekulát, vagy koreceptorokat és kostimulátorokat. A daganatsejtekből származó antigének bemutatása is kostimulátor receptorok hiányában történik, amennyiben a DC-k nem kaptak veszélyjeleket. A sejtfelszíni antigének vedlése az antigénsűrűség csökkentése révén szintén rontja az immunológiai felismerést és válaszkészséget. Egyes tumorantigén-ellenes antitestek elfedik az antigéneket, illetve azok internalizációját váltják ki. A daganatsejtek aktívan is gátolhatják az immunválaszt a megfelelő citokinek szekréciójával vagy Treg-sejtek aktivációja révén. Egyes daganatok kötőszövet képzése révén fizikailag védettek.

A daganatsejt genomdefiníciója szerint az elégtelen javítási funkciók következtében instabil a fokozott szaporodás, gyakoriak a DNS-kettősszáltörések . Emiatt különböző tulajdonságokkal rendelkező sejtek jöhetnek létre a daganatban, melyek ellenálló-képességük alapján szelektálódnak. A szelekció a terápiás beavatkozások esetén terápiarezisztens sejtek megjelenésével járhat.

A gyulladásos környezet és a karcinogenezis kapcsolata

Bár a gyulladás szerepe a szöveti integritás helyreállítása, sajnos a daganatos burjánzás környezetében megfigyelhető gyulladásos folyamatok a daganat terjeszkedésének is kedvezhetnek. A krónikus gyulladás sok daganattípus kialakulásának kockázatát növeli, így a húgyhólyag, méhnyak, gyomor, bél, nyelőcső, petefészek, prosztata és pajzsmirigy rákos elváltozása gyakoribb a szerveket érintő betegségekben. Gyulladásos sejtek, kemo- és citokinek a kísérletes és emberi tumorok mikrokörnyezetében mindig felfedezhetők. A tumorszövetet infiltráló makrofágoknak korábban egyértelműen tumorellenes hatást tulajdonítottak, azonban újabb vizsgálatok szerint ezek a sejtek (Tumor Associated Macrophages - TAM; Myeloid-Derived Suppressor Cell - MDSC) elősegítik a daganat fennmaradását, betörését a környező szövetekbe és áttétképzését. Olyan növekedési faktorokat termelnek, melyek a daganatsejtek fennmaradását segíthetik (FGF, EGF), támogatják az érképződést (VEGF, FGF, TGFβ), proteázaik előkészítik a kötőszövetet a tumoros invázióhoz, továbbá citokin- és kemokintermelésük gátolja az adaptív immunválaszt (22.5. ábra). A gyulladás tumort segítő hatását támasztja alá, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók csökkentik a vastagbél- és a melldaganatok kifejlődésének esélyét, valamint csökkentik a daganatok okozta halálozás mértékét is.

22.5. ábra. A gyulladás szerepe a daganat fennmaradásában. A daganatsejtek által termelt kemotaktikus anyagok odavonzzák a monocitákat, melyek a daganattal kölcsönhatásba lépve tumorasszociált makrofágokká (TAM) differenciálódnak. A makrofágok termékei elősegítik a tumor növekedését, a kötőszöveti mátrix átalakítását, az erek képződését. Mindez kedvez a helyszínre érkező limfociták tolerogén vagy szuppresszív sejtté való érésének.(FGF – Fibroblast Growth Factor; EGF - Epidermal Growth Factor; VEGF – Vascular Endothel Growth Factor; PDGF – Platelet-Derived Growth Factor; MMP – Matrix MetalloProtease)

Immunológiai tolerancia a daganattal szemben

Bár rendkívül veszélyesek szervezetünk számára, a daganatsejtek kétségkívül sajátjaink. Így, bár léteznek olyan antigénjeik, melyeket az immunrendszer kórosként ismer fel, a tumorsejtek immunogenitása általában csekély, nincsenek rajtuk kostimulátor molekulák.

A tumorok elleni tolerancia kialakulásához hozzájárulhat az is, hogy a daganat fejlődése során az immunválaszt passzívan elkerülő vagy aktívan moduláló sejtek szelektálódnak. A szervezetben folyamatosan nagy mennyiségben jelenlévő antigének inkább anergiát indukálnak az immunrendszerben, egy nagyobb méretű daganat pedig a szervezet legyengítésén keresztül közvetetten is immunszuppresszív hatást fejthet ki.

A betegekben gyakran megfigyelhető tumorellenes immunválasz (keringő tumorantigén-ellenes ellenanyagok, daganat-specifikus T-sejtek) értéke a daganat eliminációjában ezért kétséges, ugyanakkor ezeket a jelenségeket fel lehet használni a betegség felismerésében és követésében. Reményre ad okot, hogy esetenként a daganatok spontán gyógyulása (remisszió) is megfigyelhető, amiben az immunrendszernek is oki szerepe lehet. Ezen kívül a terápiás beavatkozások visszabillenthetik a mérleg nyelvét az immunrendszer javára.

Daganatok megelőzése oltással

Amennyiben az immunrendszer képes a daganatsejtek felismerésére, felmerül a kérdés, hogy védőoltással megelőzhető-e a daganatok kialakulása. A tumorasszociált antigének, amint azt láttuk, az egészséges szövetekben is előfordulnak, így oltóanyagként való alkalmazásuk nagyobb veszéllyel járna – az autoimmunitás kialakulásának rizikója miatt – mint amit a daganat kialakulásának esélye indokolttá tesz. Genetikai vizsgálatokkal, egy-két kivételtől eltekintve, csupán a hajlam, a daganat kialakulásának nagyobb rizikója jósolható meg, tehát nem tűnik indokoltnak a kockázat vállalása. A tumorspecifikus antigének pedig egyediek, minden esetben az adott daganatra jellemzőek, előre ezért nem tudunk oltóanyagnak alkalmas antigént előállítani. Kivételt jelentenek a vírusok által indukált daganatok, hiszen ezekben a virális antigének jelenléte célpontként szolgálhat. A hepatitis B vírus és a papillómavírus-fertőzések megelőzésére szolgáló oltások csökkentik a hepatocelluláris karcinóma, illetve a méhnyakrák kialakulásának kockázatát, azáltal, hogy kivédik a fertőzést. Mivel egyre több esetben igazolódik kórokozók (EBV, CMV, HTLV-1) szerepe daganatok kialakulásában, további olyan oltások kifejlesztése várható, amelyek ezúton a vírusfertőzés megelőzése mellett daganatok kialakulása ellen is védenek.