Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Másodlagos (szerzett) immunhiányos állapotok

Másodlagos (szerzett) immunhiányos állapotok

A másodlagos vagy szerzett immunhiányos állapotok leggyakrabban környezeti ártalmak, vírusfertőzések és bizonyos terápiás beavatkozások következtében alakulnak ki.

Csecsemők (főleg a mesterségesen tápláltak), kisgyermekek, valamint idős felnőttek immunválaszadási képessége normális körülmények között is gyengébb, mint általában az egészséges felnőtteké. Míg életünk kezdetére a memóriasejtek hiánya, csökkent mennyiségű és elsősorban IgM típusú ellenanyagválasz jellemző, addig időskorban új T-sejtek már alig képződnek, és az immunglobulin-izotípusok aránya is megváltozik. Enyhe immunhiány jellemzi a terhességet is. Csökkent védekezőképességhez vezethetnek különböző mérgezések, az alultápláltság, a bőr vagy a nyálkahártya sérülései, lépeltávolítás, felszívódási zavarokkal járó betegségek, egyes autoimmun folyamatok, valamint az ilyen esetekben alkalmazott immunszuppresszív terápia. Immundeficiens állapot kialakulását idézhetik elő egyes tumorok és a tumorsejtek növekedését gátló gyógyszerek, továbbá a radioaktív izotóppal való besugárzás is. Az immunhiányos állapotot előidéző vírusok közül a legismertebb a HIV (Human Immundeficiency Virus), amely az AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) kialakulásához vezet, de eltérő súlyossággal más vírusfertőzések is – mint pl. a CMV (CytoMegaloVirus) vagy az EBV (Epstein–Barr-vírus ) – is okozhatják az immunrendszer működésének átmeneti vagy tartós zavarát. Ismert egyes hormonok (szteroidok) immunszuppresszív hatása, továbbá az éhezés, a tartós stresszállapot, a depresszió is az immunrendszer aktivitásának csökkenéséhez vezethet.

A HIV és az AIDS

A szerzett immunhiányos tünetegyüttes, az AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome), a HIV-vel való (Human Immundeficiency Virus) fertőzés következtében kialakuló betegség, ami a megfertőzöttek immunszuppresszált állapotát idézi elő. A szerzett immunhiányos állapot az immunrendszer működésének összeomlásához, opportunista fertőzések kialakulásához, idegrendszeri degenerációs folyamatokhoz és rosszindulatú daganatok kifejlődéséhez vezet. A HIV fertőzésének célpontjai az immunsejtek, az adaptív immunválasz „karmesterei”, a CD4+ T-sejtek, a dendritikus sejtek és a makrofágok.

A HIV a retrovírusok közé, a lentivírusok családjába tartozik ugyanúgy, mint a majmok hasonló típusú fertőzését okozó SIV (Simian Immunodeficiency Virus). Ezek a vírusok hosszú lefolyású, látens fertőzést okoznak. A HIV-fertőzés a lappangási periódust követően gyors lefolyású, citopatikus elváltozásokkal járó AIDS-betegséggé alakul. A HIV-vírusnak két típusa ismert; a HIV-1, ami a leggyakoribb kiváltó oka az AIDS-nek, valamint a HIV-2, ami genetikai felépítésében különbözik a HIV-1-től, de ahhoz hasonló betegséget vált ki, és elsősorban Afrikában okoz fertőzést.

A HIV megjelenése

1981-ben az USA-ban, San Franciscóban figyeltek fel egy beteg különös halálára. A fiatal homoszexuális férfi halálát tüdőgyulladás okozta, amit a Pneumocystis Carinii opportunista kórokozó váltott ki. Az első megbetegedést továbbiak követték az USA-ban, majd hasonló esetekről számoltak be Közép-Afrikában, Dél-Amerikában és később Európában is, de ezeket csak később hozták kapcsolatba egymással. A vizsgálatok kiderítették, hogy a betegséget valamennyi esetben ugyanaz a kórokozó idézte elő. Az opportunista fertőzésekkel és drasztikus CD4+ T-sejtszám-csökkenéssel jellemzett állapotot szerzett immunhiányos tünetegyüttesnek (Acquired Immunodeficiency Syndrome – AIDS) nevezték el. A betegséget kiváltó vírust 1983-ban csaknem egyidőben azonosította több kutatócsoport, és Human Immundeficiency Virusnak (HIV) nevezték el. A vírus felfedezésért Montagnier és Barre-Sinoussi csak jóval később, 2008-ban kapott Nobel-díjat. Korábban ők ismerték fel, hogy a vírus az immunválasz számára létfontosságú T-limfocitákat fertőzi meg, és a betegség előrehaladtával a T-sejt-funkció kiesése teremt lehetőséget az opportunista kórokozók megtelepedésének (21.3. táblázat). Ez utóbbiak okozzák végül a beteg halálát, jóllehet az egészséges immunrendszer könnyűszerrel leküzdené őket.

A HIV felépítése

A HIV genomja két pozitív szálú RNS-ből áll, fehérjeburka ikozahedrális (12 csúcsú, 20 lappal határolt) szerkezetű. Az RNS-genom vírusonként két kópiában, két reverz transzkriptáz molekulával, a p7 és a p9 magfehérjékkel, valamint integráz- és proteáz-enzimekkel asszociáltan helyezkedik el a belső p24- és a külső p17-fehérjék által alkotott nukleokapszidon belül (21.5. ábra). A vírust borító lipid kettősréteg tartalmazza az Env-burokfehérjéket. A külső gp120 glikoprotein nem kovalensen kapcsolt komplexet alkot a gp41 transzmembránfehérjével. E komplex trimer formája hozza létre a tüskeszerű Env-komplexet. A burokfehérjék a fertőzés kulcsmolekulái; közvetítésükkel valósul meg a targetsejttel való kölcsönhatás, amit a sejtmembránok fúziója és a vírus nukleokapszid sejtbe jutása követ (21.6. ábra).

21.5. ábra. A HIV felépítése. A HIV-1 retrovírus célsejtjei a CD4+ T-sejtek, a makrofágok és a dendritikus sejtek. A fertőzés során a külső gp120 glikoproteinből és a gp41 transzmembránfehérjéből álló Env-komplex kerül kölcsönhatásba a targetsejttel. Az Env-komplex trimer formában tartalmazza a gp120-gp41 párokat. A komplex gp120 alegysége a targetsejt felszínén a CD4-molekulához kapcsolódik. A kölcsönhatás következtében a gp120 konformációja átalakul, ezáltal feltárul a kötőhely a kemokinreceptorok (CCR5 vagy CXCR4) számára, és felszínre kerül a gp41 peptid, ami előidézi a vírus és a targetsejt membránjának fúzióját.

21.6. ábra. A HIV-1 genomjának felépítése és a HIV típusai. a) A HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) legfontosabb struktúrgénjei a gag-, a pol- és az env-gének. A gag (group-antigen) a nukleokapszid és mátrix-proteineket határozza meg. A pol (polimeráz) kódolja a reverz transzkriptázt, a proteázokat, az integrázt és a ribonukleázt. Az env (envelope) génről a vírus gp120 és gp41 burokfehérjéi íródnak át. A vif avírus replikációját indítja el, és szabályozza a vírusalkotók intracelluláris transzportját. A vpr-gén terméke fokozza a vírus szaporodását nem osztódó sejtekben, pl. makrofágokban. A vpu a virionok lefűződését stimulálja. Az átfedő tat- és rev-gének a vírus transzkripcióját szabályozó regulátorfehérjéket határozzák meg. A nef a CD4- és az MHCI-molekulák sejtfelszíni megjelenését gátolja. Ezeket a géneket a retrovírusokra jellemző LTR (Long Terminal Repeat) szekvenciák határolják. b) Az emberek járványos megbetegedését (AIDS – Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) okozó HIV-1 több alcsoportja ismert. Az M-csoportba tartozó C-típus okozza a HIV-fertőzések csaknem felét, ezt követi gyakoriság tekintetében az A és a B típus. Az embereket fertőző vírus szekvenciájához nagyon hasonló a majmok megbetegedését okozó SIV (Simian Immunodeficiency Virus). A HIV-1 a csimpánzokat ferőző SIV cpz-vel mutat rokonságot, a HIV-2 viszont a makákót fertőző SIVmac és a mangabét megfertőző SIVsm-vírusokkal rokon. A HIV-1-nél kevésbé patogén HIV-2 az afrikai kontinensen fordul elő.

A HIV elsődleges receptora a célsejteken a CD4-molekula, koreceptorai pedig kemokin-receptorok. Fertőzőképességét tekintve a HIV-nek két változata ismert: a monocita/makrofág/dendritikus sejteket fertőző M-tropikus és a T-limfociták megfertőzésére képes a T-tropikus forma. A primer fertőzést rendszerint a monotropikus változat közvetíti. Később a vírus a gazdaszervezetben transzformálódik, és fenotípus-váltást követően válik először kettős tropizmusú M+T-tropikussá, majd a T-sejteket megfertőző T-tropikussá.

A HIV genomja és típusai

A HIV-genom kb. 10 kb méretű, felépítését tekintve a klasszikus retrovírus szerkezettel jellemezhető (21.6.a. ábra). Ennek megfelelően tartalmazza a repetitív szekvenciákkal jellemzett 5'-végi LTR (Long Terminal Repeat) szakaszt, amelyben az enhancer és a promoter elemek találhatók, míg a 3'LTR az mRNS poli-adenilációjához szükséges. A valamennyi retrovírusra jellemző fő struktúrgének (Gag, Env és Pol) kódolják a nukleokapszid fehérjéket, a vírus burokfehérjéit és a replikációhoz szükséges enzimeket. A további hat gén közül a Tat (transactivator), a Rev (regulator of expression of virion proteins) és a Nef (negative regulatory factor) a vírus expresszióját szabályozó fehérjéket kódolnak. A Tat- és a Rev-gének átfednek, a megfelelő RNS-ek ugyanazon a nukteotid szakaszon, eltérő keretben való leolvasással (frame shift) jönnek létre. A Tat-gén termékének (tat) a provírus expressziójában van szerepe. A Rev mennyisége szabályozza a különböző hasítással keletkezett mRNS-ek létrehozásáról való átváltást a teljes, hasítatlan vírusgenom sokszorosítására.

A HIV kialakulása

1960-ból, Kinshasából (Kongó) származik az a vérszérum, illetve az a nyirokcsomóminta, amelyben egyértelműen kimutatták először a HIV-1 jelenlétét. A kétféle eredetű izolátum között igen nagy, mintegy 80% szekvenciahomológiát mutattak ki. Mivel ennél korábbi vírusizolátumok nem kerültek napvilágra, valószínűsíthető, hogy a HIV-fertőzés innen terjedt szét a világba. A HIV-izolátumok nukleinsav-szekvenciájának összehasonlításával megszerkeszthető a vírus molekuláris törzsfája (21.6.b. ábra). A HIV M-típusának D-altípusába tartozó ZR59- és A-altípusába tartozó DRC60-minták elemzése alapján a HIV megjelenését az 1900-as évek elejére becsülik. A HIV-1-nek három fő típusa van: az M-, az N- és az O-csoport. Az M-csoportba tartozó A-K-altípusok felelősek az emberi fertőzések túlnyomó részéért, míg az N- és az O-törzs által kiváltott fertőzések csak elvétve fordulnak elő az emberi populációban. A HIV-1 M-csoport hasonlóság tekintetében a csimpánzokat megfertőző SIVcpz-hez áll a legközelebb. A két vírus terjedése földrajzi azonosságot is mutat. A vírusgének törzsfaanalízise alapján, a SIVczp emberhez történő adaptációja, „átugrása” eredményezte a HIV-1 M-csoportba tartozó vírusok kialakulását kb. 1900-ban. Feltehetően az N- és O-HIV-1 típusok megjelenését ettől eltérő „átugrások” eredményezték.

A HIV-1 és HIV-2 RNS-szekvenciája mindössze 40-50%-ban homológ, de felépítésük és patomechanizmusuk nagyon hasonló. A két altípus közötti viszonylag nagy eltérés ebben az esetben is arra utal, hogy míg a HIV-1 őse a SIVcpz lehetett, addig a HIV-2 más rokonvírusról (feltehetően a mangábé fertőzését okozó SIVsm) történő ugrás eredménye. A tapasztalatok alapján a HIV-2 lassabban terjed, és kevésbé patogén. Mind a HIV-1 mind a HIV-2 képes egyes majomfajokat is megfertőzni, azonban AIDS csak az emberben alakul ki. Nemrég leírták, hogy vadon élő csimpánzokban a SIVcpz fertőzést követően az AIDS-re jellemző tünetek fejlődnek ki, és a vírust hordozó állatok hasonló mértékben pusztulnak el, mint a HIV-vel fertőzött emberek.

A HIV-vel való fertőzés folyamata és az AIDS kialakulása

A primer fertőzés kialakulása, vagyis a fertőzőképes vírusok átadása leggyakrabban vírushordozó sejtek közvetítésével valósul meg az emberek között. A HIV-fertőzöttekben víruspartikulumok vannak jelen a vérben, az ondóban vagy más testnedvekben, amelyek átadhatják a fertőzést szexuális kapcsolat vagy fertőzött vér közvetítésével. A vírusok a sérült bőrön, nyálkahártyán vagy placentán keresztül jutnak a másik emberbe. A vírussal való érintkezést követően a tényleges fertőződés valószínűsége függ a bejutott vírus mennyiségétől, a bejutás módjától, helyétől, az egyéb kórokozók egyidejű jelenlététől, az egyén genetikai sajátságaitól, ill. immunrendszerének aktuális állapotától is.

A 80-as évek elején a vírusfertőzés rohamosan kezdett terjedni a rizikócsoportokban, vagyis a homoszexuális férfiak, az intravénás kábítószer-élvezők, majd ezt követően a prostituáltak körében. Ezekben az években még nem tudták a vírust kimutatni, és sajnos sok olyan ember is megbetegedett HIV-fertőzött vérkészítmények által, akik betegségük (pl. hemofilia) miatt rendszeresen vértranszfúzióra szorultak. Ma már rendelkezésre állnak olyan tesztrendszerek, amellyel a vírusspecifikus ellenanyagok detektálhatók. Fontos azonban megjegyezni, hogy az antitestek megjelenéséig tartó ún. „ablakperiódusban” a vírus jelenléte teljes biztonsággal csak a virális RNS kimutatásával lehetséges.

A HIV-fertőzés során az első célpontok a nyálkahártyák környezetében található dendritikus sejtek és a makrofágok, amit alátámaszt az a megfigyelés, hogy a primer fertőzést döntően M-tropikus vírus okozza. Az ezeken a sejteken kimutatható DC-SIGN (CD209) valamint más, lektin-típusú receptorokhoz – számos más kórokozó mellett – a HIV is erősen kötődik. A DC-SIGN közvetítésével, membránfúzió nélkül kerül a kórokozó a sejtek belsejébe, majd anélkül, hogy nukleinsav-tartalma a gazdasejt genomjába beépülne, fertőzőképes vírusokat továbbít a vele közvetlen kölcsönhatásba kerülő T-sejteknek (transzinfekció).

Az első klinikai megfigyelések bizonyították, hogy a HIV-fertőzöttekben a CD4+-sejtek szelektív destrukciója következik be, továbbá a laboratóriumi kísérletekben is kizárólag CD4+-sejteket fertőzött meg a vírus. A 90-es évek közepén nem kis meglepetést váltott ki annak felfedezése, hogy a HIV gazdasejtbe történő bejutásához a CD4-molekula jelenléte önmagában nem elegendő, más koreceptorok részvételére is szükség van. Ezek a koreceptorok a hét transzmembránrégiót tartalmazó kemokin-receptorok családjába tartozó CCR5 és CXCR4, a MIP-1α, a MIP-1β, a RANTES, illetve az SDF-1α és SDF-1β kemokinek receptorai (lásd 5. és 6. fejezet). A CCR5 makrofágokon és dendritikus sejteken van jelen, míg a CXCR4 T-sejteken mutatható ki

A HIV targetsejthez kötődésének molekuláris folyamatát napjainkra sikerült tisztázni. A vírus burokfehérjéit (Env), a gp41 transzmembrán glikoprotein és a gp120 felszíni glikoprotein nem kovalens módon kapcsolt heterodimerje alkotja. Ez a komplex többlépcsős folyamatban fuzionál a targetsejt membránjával (21.7. ábra). Az első lépésben a gp120 a CD4-molekulákhoz kötődik, és ez konformációs változást indukál a gp120-molekulában, ami lehetővé teszi, hogy a következő lépésben a gazdasejt kemokin-koreceptorához kötődjön a vírus. A koreceptorhoz való kapcsolódás hatására a gp41-molekulában felszínre kerül a hidrofób fúziós peptid, amely beékelődve a targetsejt membránjába, előidézi a membránfúziót. A vírus sejtbe jutását követően a HIV nukleokapszid fehérjéi megemésztődnek, és így hozzáférhetővé válik a virális RNS (21.8. ábra). A vírus RNS genomjáról a reverz transzkriptáz enzim segítségével először az RNS-DNS heteroduplex készül el, majd az RNS-szál lebontása után duplaszálú DNS íródik át. A duplaszálú virális DNS a sejtmagba kerül, ahol víruseredetű integráz-enzim segítségével provírusként beépül a gazdasejt genomjába. Ebben a látens állapotban a virális gének nem működnek, a virális fehérjék nem jelennek meg a sejt felszínén, és így a HIV-vírus rejtve marad az immunrendszer elől.

21.7. ábra. A HIV-fertőzés folyamata. A HIV burokfehérjéinek kölcsönhatása a célsejt CD4 molekulájával és kemokinreceptorával lehetővé teszi a vírus bejutását a sejtbe. A fúziót követően, a szabaddá váló virális RNS a reverz transzkiptáz hatására átíródik. Az így keletkező vírus cDNS ezt követően integrálódik a gazdasejt genomjába. A látensen fertőzött sejt aktiválódása a provírus átíródásához vezet, a citoplazmában pedig lezajlik a vírusfehérjék szintézise. Az érett, fertőzőképes vírusok a gazdasejtből kiszabadulva további sejteket fertőznek meg.

A megfertőzött sejtek – makrofágok, dendritikus sejtek, memória-T-sejtek – a trójai falóhoz hasonlóan – hatalmas vírusrezervoárt rejtenek magukban. Ez a stabil vírusraktár felelős azért, hogy a HIV-fertőzés – még hatékony antiretrovirális terápia mellett is – a beteg élete végéig kiirthatatlanul fennmarad. A célsejt genomjába integrálódott HIV-provírus ebben a lappangó állapotban láthatatlan az immunrendszer számára. A látensen fertőzött sejt aktiválása a vírusgenom átírásához és fertőző vírusok képződéséhez vezet. A sejtből lefűződő vírusok a sejtmembrán számos molekuláját (MHC, CD4, CD44, LFA-1, ICAM-1, CD55, CD59) magukkal vihetik.

A CD4+ T-sejtek száma a primer fertőzés során gyorsan csökken, néhány hét után átmenetileg nő, majd a betegség lappangási szakaszában folyamatosan csökken (21.8. ábra). Ezzel párhuzamosan a primer fertőzés során a HIV-sejtekbe kerülése és gyors szaporodása virémiát okoz. Később a hatékony CTL-működés következtében a virémia csökken, és a lappangási periódusban alacsony szinten marad. Ezekben az években a vérplazmában a víruskoncentráció a detektálhatóság határán mozog, de a virális RNS kimutatható a fertőzött sejtekben. A lappangási idő alatt a fertőzött egyén az esetek többségében tünetmentes, de képes másokat megfertőzni. Ebben az időszakban a fertőzött szervezetben aktív adaptív immunválasz detektálható: magas vírusspecifikus ellenanyag-koncentráció és fokozott HIV-peptid-specifikus CTL-válasz mutatható ki. Az AIDS, vagyis a szerzett immunhiányos állapot a vírusfertőzést követő 2–10 éves időszak után alakul ki. Ez elsősorban a T-sejtek számának kritikus érték alá csökkenésével (200/μl) hozható összefüggésbe. A betegségre jellemző az opportunista fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenység. Az AIDS előrehaladtával vírusos, bakteriális és gombás fertőzések alakulnak ki, fokozódik a rákos megbetegedések veszélye (21.4. táblázat). Kezelés nélkül az HIV-fertőzés a szimptómák megjelenésétől számított 2-3 éven belül a beteg halálához vezet.

21.8. ábra. A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások. A primer vírusfertőzés akut fázisában a plazmavirémia gyors kialakulása figyelhető meg, miközben a CD4+-sejtszám drasztikusan csökken. Az ezt követő hetekben kialakul a vírusspecifikus CTL-válasz, és HIV-specifikus ellenanyagok termelődnek, ami együttesen csökkenti a vírus plazmaszintjét. A fertőzés tünetmentes lappangási szakaszában a CD4+ és CD8+ T-sejtek száma lassan csökken. Az évekig tartó tünetmentes időszakban főként a nyirokszövetekben megbújó memóriasejtekben mutatható ki a vírus. A CD4+ T-sejtszám a kritikus érték (kb. 400 sejt/ml) alá süllyedésével a fertőzött egyén fokozottan érzékennyé válik különböző opportunista fertőzésekkel szemben, és kialakul az AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome). A vírus diverzitása a betegség során fokozatosan, az AIDS kialakulását követően pedig ugrásszerűen növekszik.

21.4. táblázat - 21.4. táblázat. Az AIDS-re jellemző leggyakoribb opportunista kórokozók és tumorok

Baktériumok

Listeria

Salmonella

Mycobacteria

Cryptococcus

Vírusok

Cytomegalo

Herpes

Gombák

Candida

Paraziták

Cryptosporidium

Toxoplasma

Pneumocystis

Tumorok

Kaposi-szarkóma

Méhnyakrák

Burkitt-limfóma

Hodgkin-limfóma

Cerebrális limfóma


A HIV-fertőzés immunválaszt károsító hatása

A primer fertőzés során elsőként megfertőződő dendritikus sejtek, makrofágok és T-sejtek a nyirokcsomókban mutathatók ki. Ezek a sejtek korlátozott számú virion kialakulását biztosítják. A fertőzött sejtek, bekerülve a vérkeringésbe, elterjesztik a fertőzést a testben; a lépben, a csontvelőben és a gasztrointesztinális rendszerben. Ennek eredményeképpen masszív fertőzés alakul ki, és a virémia maximális értéket ér el, ami 106-107 vírus RNS kópia/ml is lehet a plazmában. A következő, krónikus időszakban, a veleszületett immunitás sejtjei és a citotocikus T-sejtek folyamatos aktivációjának köszönhetően, a virémia mértéke csökken, és hozzávetőlegesen állandó szintet vesz fel, ami az adott betegre jellemző. Mindeközben a HIV-variánsok száma lassan növekszik, és fokozatosan kialakulnak a neutralizáló ellenanyagokkal, citotoxikus T-sejtekkel és antivirális szerekkel szemben rezisztens változatok. Ezek a rezisztens HIV-variánsok a hosszú életű memóriasejtekben megbújva, stabil vírusraktárat hoznak létre. Az egyénenként változó hosszúságú lappangási időszak leginkább károsító eseménye a naiv és memória-T-sejtek folyamatos destrukciója. Jóllehet ebben az időszakban a HIV-pozitív személy tünetmentes, szervezetében folyamatos vírusreplikáció zajlik, és egyre nagyobb eséllyel fertőz meg másokat. A HIV féléletideje olyan rövid, hogy a plazmában lévő vírusok mintegy fele 30 perc alatt lecserélődik, és naponta kb. 1010 virion képződik a fertőzöttben.

A HIV Th-sejtekre nézve citopatikus hatása miatt az AIDS kialakulását eleinte szinte kizárólag Th-sejthiánnyal és az ennek következtében összeomló immunvédekezéssel magyarázták. A folyamat azonban ennél sokkal összetettebb. A CD4+ T-sejtek számának csökkenése nem kizárólag a HIV-fertőzés következménye, hanem az immunrendszer regulációjában kialakuló zavar vezet végül a teljes immunológiai válaszképtelenséghez. A CD4+ T-sejtek számának és működésének fokozatos csökkenése mellett egyre súlyosbodó zavar lép fel más, immunológiailag kompetens sejtek működésében is. Az AIDS-et a krónikus GVHD során leírt generalizált autoimmun folyamatok és a citokinegyensúly zavara is jellemzi, melyek a nyirokszervek fokozatos destrukcióját okozzák, és lehetetlenné teszik az immunrendszer sejtjeinek újraképződését, az elpusztult sejtek pótlását. A Th-sejtek pusztulása többféle mechanizmusra vezethető vissza. Így pl. a HIV közvetlen sejtölő hatására, szuperantigénként való viselkedésére, szincicium-formáló, ill. közvetlenül apoptózist indukáló képességére. Ezek mellett más tényezők is előtérbe kerülnek, mint az immunválaszt kísérő citokinegyensúly eltolódása Th2-irányba, egyes citokinek (IL-1, TNFα, IL-10, IL-6) termelésének indukciója, továbbá autoimmunitást kiváltó epitópok megjelenése. HIV-vel fertőzött makrofágok nagy mennyiségben termelnek IL-1-et, TNFα-t, IL-6-ot és IL-10-et, az IL-12 termelése viszont csökken. Ez a citokinprofil elsősorban a Th2-sejtek aktiválódásának kedvez, és egyidejűleg a Th1-sejtek anergiájához vezet. Mivel a HIV-replikációnak a Th2-fenotípus jobban kedvez, e sejtek dominanciája gyorsítja az AIDS kialakulását és lefolyását. A TNFα a transzkripció, az IL-6 pedig a transzláció szintjén közvetlenül is növeli a HIV-replikációt. Emellett, ezeknek a citokineknek a túlsúlya hozzájárul a B-sejtek folyamatos aktivációjához, a poliklonális ellenanyagszint emelkedéséhez, B-sejtes tumorok kialakulásához. Az IL-1β és a TNFα okozza a betegséget kísérő lázat, fogyást, egyes neurológiai tüneteket is. A fertőzött makrofágok, a TNFα, az IL-1β, az adhéziós molekulák és a leukotriének hatásának következtében, a vér-agy gáton keresztül bekerülhetnek az agyba. A megfertőződő mikrogliasejtekből felszabaduló neurotoxinok idegrendszeri károsodást idéznek elő.

Jóllehet a neutralizáló ellenanyagok bizonyítottan nagy jelentőségűek számos virális fertőzés leküzdésében, ez a védelem a HIV-fertőzés esetében nem hatékony. A legtöbb HIV-fertőzött szervezetéből egyáltalán nem, vagy csak gyengén neutralizáló hatású ellenanyagot sikerült kimutatni. A sok hibával működő reverz transzkriptáznak és a vírus gyors mutációs képességnek köszönhetően rezisztens HIV-változatok alakulnak ki. Ugyanez figyelhető meg az antivirális szerek alkalmazása során. A vírus változékonysága következtében az ellenanyagok elveszthetik kötőképességüket. A vírushoz kötődő, de nem neutralizáló ellenanyagok Fc-receptorokhoz, ill. komplementaktiválódást követően a komplementreceptorokhoz való kötődésük által növelhetik a vírus sejtekbe jutásának lehetőségét.

A világjárvány ökológiai következményei

A HIV az emberiség történetének legsúlyosabb járványát okozta: az elmúlt 28 esztendőben több mint 60 millió ember fertőződött meg, és a fertőzöttek mintegy fele meghalt AIDS-ben. Évente mintegy 3 millió új fertőzöttel kell számolni, vagyis naponta több mint 8000 fertőzés történik. Az utóbbi években világszerte egyre meghatározóbbá vált a heteroszexuális úton való terjedés. Az újonnan fertőzöttek több mint 90 %-a fejlődő országokban él, ami teljesen átalakítja a Föld népesség-megoszlásának a szerkezetét. Több mint 2 millió ember hal bele a fertőzésbe minden évben, közülük minden ötödik gyermek. A kétmillió HIV-fertőzött gyermek 90%-a Afrikában él, és közülük minden tízedik meghal évente.

A HIV az 1970-es években valószínűleg Afrikából került az USA-ba, és jó néhány évig ellenőrzés nélkül terjedt. A fertőzés terjedésének ütemét jól jellemzi, hogy az Egyesült Államokban a fertőzés megjelenésétől számított 10 év alatt a vezető halálokká vált (39 haláleset/100 ezer lakos). A haladéktalanul megkezdett intenzív felvilágosító és megelőző kampány eredményeképpen, valamint az időközben kifejlesztett terápiának köszönhetően 5 éven belül sikerült csaknem negyedére visszaszorítani a fertőzés mértékét.

Egészen más képet mutat a járvány terjedése az afrikai kontinensen, ahol a legsúlyosabb helyzet alakult ki. A HIV-fertőzöttek több mint kétharmada Afrikában él, nagyrészük a Szaharától délre eső országokban. Az AIDS súlyosabb formáinak és gyorsabb terjedésének oka a szegénység, az éhezés, a rossz egészségügyi helyzet és más fertőző betegségek egyidejű jelenléte. Itt a felvilágosítás és a megelőzés nem érte el a leginkább veszélyeztetett lakosságot, és csak minden ötödik beteg kap gyógyszeres kezelést. Az AIDS-esek túlnyomórészt a betegség következtében kialakuló TBC-fertőzésbe halnak bele, amelynek itt már megjelent a súlyos, multidrogrezisztens formája is. Egyes afrikai országokban a terhes nők több mint fele HIV-pozitív. A HIV-vel elsősorban a szexuálisan aktív fiatal felnőttek fertőződnek meg, akik a betegség kifejlődése után, fiatalon halnak meg. A fiatal emberek munkaképtelenné válása miatt a mezőgazdasági termelés is visszaesik, ami további területeken vezet éhínséghez és nagy területek elnéptelenedéséhez. További súlyos következménye a járványnak az „AIDS-árvák” számának ugrászerű emelkedése. Az HIV-fertőzés miatt napjainkra kb. tizenöt millió gyermek veszítette el egyik vagy mindkét szülőjét, és közülük több mint kétmillió fertőzéssel él.

A világ többi részén egyelőre nem ilyen súlyos a helyzet, de a tendenciák sok helyütt aggasztóak. Dél-Amerikában az USA-hoz hasonló arányú fertőzés alakult ki. Európában a lakosságnak kisebb része fertőződött, de a veszélyeztetett csoportokon belül a HIV-pozitív emberek aránya magasabb lehet. Kelet-Európába és Ázsiába a járvány nagy késéssel érkezett meg, viszont mára az összes fertőzött mintegy 20%-a ezeken a területeken található.

Magyarország a kevésbé fertőzött országok közé tartozik. Az elsõ eseteket 1985-ben diagnosztizálták. 1999 végén 810 fertőzöttet tartottak nyilván, ma a regisztrált fertőzöttek száma kb. 1700. Becslések szerint a HIV-pozitív egyének száma ennek a többszöröse lehet. A betegség következtében elhunytak száma meghaladja a 300-at. A vírus elsősorban a homoszexuális férfiak körében terjedt, de emelkedik a heteroszexuális fertőzések száma is. Az utóbbi években a fertőzöttek száma évről-évre megduplázódott, ami figyelemfelkeltő tendencia.

AIDS-terápia

A 90-es évek közepén kifejlesztett antiretrovirális terápia nagy lépést jelentett az AIDS-betegek életminőségének javítása terén. A kezeléssel nem lehet kiirtani a vírust a szervezetből, mert a hosszú életű memóriasejt-raktárak elérhetetlenek a gyógyszerek számára, ezért a terápiát egész életen keresztül folytatni kell. A „highly active antiretroviral therapy”, vagyis a HAART, kombinált terápiás eljárást jelent. A kombinációban alkalmazott szerek a vírus olyan enzimjeinek a működését gátolják, amelyek az emberi szervezetben nem fordulnak elő. A reverz transzkriptáz megakadályozza a virális RNS átíródását, ezáltal akadályozza beépülését a gazda DNS-be, a proteáz-inhibitorok gátolják az érett virionok keletkezését. A HAART-kezelést az AIDS tüneteinek megjelenésekor alkalmazzák, aminek legfontosabb kísérőjelensége a plazmavirémia és a CD4+ T-sejt-szám 200/μl szint alá csökkenése. A kezelés következtében a vírusszint a detektálhatósági szint alá csökken, a Th-szám a normális szintre emelkedik, és a limfociták apoptózisának mértéke is normalizálódik. Mivel a gyakori mutációk miatt gyorsan kialakulnak a gyógyszerekre rezisztens vírusváltozatok, egy-egy szer csak rövid ideig hatásos. Emiatt a betegek szérumában a vírusszintet folyamatosan ellenőrizni kell, és a gyógyszerkomponenseket szükség szerint cserélni szükséges.

A gyógyszereknek hosszú távon súlyos toxikus mellékhatásai lehetnek, és növelik az anyagcsere-betegségek kialakulásának kockázatát is. Nem mellékes körülmény az sem, hogy rendkívül költséges kezelésről van szó, és folyamatosan újabb szerek fejlesztésére van szükség. A fejlődő országokban élők számára ezért is elérhetetlenek a gyógyszerek. A statisztikai adatok szerint a kezelésre szoruló HIV-fertőzöttek 80%-a nem részesül anti-retrovirális terápiában.

A vakcináció lehetőségei és akadályai

A vakcinációs eljárásoknak köszönhetően számos vírus okozta járványt – himlő, mumpsz, kanyaró, gyermekbénulás, Hepatitisz-B – sikerült megállítani. A hatalmas szellemi és anyagi erőfeszítések ellenére a HIV-vakcina kifejlesztése azonban a mai napig leküzdhetetlen kihívást jelent a kutatóknak. Ennek egyik legfontosabb oka az, hogy a HIV az adaptív immunrendszer sejtjeit fertőzi meg, továbbá az, hogy a vírus változékonysága hatalmas méretű. Ez utóbbit a nagy hibaszázalékkal működő reverz transzriptáz, az óriási rekombinációs képesség, a gyors életciklus és a rendkívüli mutációs képesség okozza. Mindemellett a vírus többféle menekülési mechanizmus révén képes elkerülni az immunválaszt, mint például a neutralizáló epitópok maszkírozása, a hosszú lappangási periódus, a vírus hatalmas mutációs képessége, az MHC-molekulák kifejeződésének gátlása a fertőzött sejtekben. További problémát jelent a vakcina kifejlesztése során, hogy a primer HIV-fertőzés a CD4+ memória-T-sejtek gyors eliminációjához vezet. A vakcinafejlesztési próbálkozások során eddig nem sikerült olyan immunogén HIV-fehérjét találni, amely megfelelő neutralizáló ellenanyag termeléséhez vezet. Így pl. a gp120 burokfehérje-ellenes antitest nem gátolta a fertőződést, és nem csökkentette a vírusszintet.

Annak érdekében, hogy a jövőben sikeres vakcinafejlesztési terv készüljön, feltétlenül meg kellene válaszolni a következő kérdéseket: i) hogyan lehet megfelelő ellenanyagválaszt indukálni, ii) hogyan szabályozza celluláris immunválasz a vírusszintet, iii) hogyan képesek bizonyos betegek együtt élni a vírussal, anélkül, hogy kialakulna bennük az AIDS, iv) mi a szerepe az veleszületett immunrendszernek a betegség lefolyásában.