Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A veleszületett immunrendszer működéséhez kapcsolódó hibák

A veleszületett immunrendszer működéséhez kapcsolódó hibák

A veleszületett védelmi rendszer (lásd 1. fejezet) nem megfelelő működését a mononukleáris fagociták és/vagy a komplementrendszer egyes fehérjéinek hiánya okozhatja. Az NK-sejtek szelektív hiánya vagy hibás működése által okozott kórképet eddig csak néhány esetben írtak le, de mint az előzőekben láttuk, a T-sejtes, a fagocitákat érintő és a komplex immunhiányos állapotok egy részére az NK-sejtek aktivitásának csökkenése is jellemző, ami összefügg azzal, hogy a T-, B- és NK-sejtek közös csontvelői előalakból differenciálódnak.

A fagocitafunkció és az intracelluláris ölőképesség zavarai

A fagociták hiánya vagy működési zavarai tartós bakteriális fertőzésekhez vezetnek (21.3. táblázat). A különböző Mycobacterium-fajok iránti túlzott érzékenység vizsgálata vezetett az ún. MSMD (Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease) genetikai hátterének felderítéséhez. Az érintett családok genetikai vizsgálata során a fertőzésre való fokozott hajlam kialakulásának hátterében az IFNγ-receptor mindkét láncának, az IL-12 és IL-23 citokinek közös p40-alegységének és receptoraik közös β1-láncának, továbbá az interferonok által közvetített szignálban fontos STAT1-molekulák mutációit találták. A Toll-szerű receptorok és az IL-1-receptorcsalád jelátvitelében közreműködő IRAK-4 hiánya elsősorban súlyos, visszatérő Streptococcus-fertőzéseket okoz.

21.3. táblázat - 21.3. táblázat. Fagocitasejtek működési zavarai és az okozott fertőzés

Tünetcsoport

Fertőzések

Leukocita adhézió zavara

Gennykeltő baktériumok okozta kiterjedt fertőzések

Szeptikus granulomatózis

Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések

G6P-dehidrogenáz-hiány

Krónikus fertőzések, az oxidatív anyagcsere zavara

Mieloperoxidáz-hiány

Krónikus fertőzések, zavart az intracelluláris baktériumok pusztítása

Chediak–Higashi-szindróma

Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések


A leukocitafelszíni integrinek hiánya miatt nem történik meg a fagociták adhéziója és a gyulladás helyére való vándorlása. A LAD (Leukocyte Adhesion Defect) hátterében a CD18 integrin-alegység mutációja, az adhéziós molekulák glikozilációjának zavara vagy a Rac2 GTP-áz hiánya áll (21.1. táblázat).

Ha az oxidatív folyamatok károsodnak – pl. a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz vagy a mieloperoxidáz hiánya miatt – akkor a makrofágok nem képesek a kórokozókat elpusztítani. Ez a CD4-sejtek krónikus stimulációjához és következményes granulómaképződéshez vezet. A Chediak–Higashi-szindrómában a fagociták vezikulumainak funkciózavara gátolja e sejtek működését. A krónikus granulómás betegség (CGD) esetében a NADPH-oxidáz komplex valamelyik komponense hiányzik, ami a szuperoxidion-képződés zavarát okozza. Hasonlóképpen, az oxidatív folyamatok károsodnak, pl. a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz vagy a mieloperoxidáz hiánya miatt is. Ilyenkor a makrofágok nem képesek a kórokozókat elpusztítani (21.3. ábra). Ez a CD4+-sejtek krónikus stimulációjához és következményes granulómaképződéshez vezet.

21.3. ábra. A fagocitasejtek működésének zavarai. Az ábrán azokat a molekulákat tüntettük fel, melyek hiánya fagociták (neutrofil granulociták, makrofágok) csökkent, esetleg teljesen kieső működését okozhatja. Ezek közé sorolhatók az opszonikus fagocitózisban résztvevő receptorok, illetve adhéziós molekulák (CR1, CR3, FcγR, ICAM1), az IFNγR és a kemokinreceptorok, enzimek, továbbá vezikuláris membránfehérjék.

A komplementrendszerhez kapcsolódó immunhiányos állapotok

A komplementrendszer működése, egyes komponensei alapvetően hozzájárulnak elsősorban a baktériumok eliminálásához, közvetlenül azok extracelluláris líziséhez, közvetve a kórokozók fagocitózisához, intracelluláris elpusztításához, immunkomplexek eltávolításához. Ebből következően a kaszkádrendszer egyes tagjainak hiányát egyrészt jellegzetes, visszatérő bakteriális- és gombafertőzések, másrészt szöveti károsodásokat okozó immunkomplex-lerakódással járó és autoimmun kórképek kísérik. A komplementrendszer működési zavarával összefüggő immunhiányos állapotokat a 21.4. ábrán foglaltuk össze, továbbá lásdbox.

21.4. ábra. A komplementrendszer komponenseinek hiánya által okozott fertőzések, kóros állapotok emberben. a) Az ábrán látható, hogy mindhárom aktivációs út komponenseinek, valamint a terminális komponensek hiánya elsősorban bakteriális fertőzések létrejöttéhez vezet. A C1-komplex aktivitását gátló C1Inh örökletes hiánya (HANO) angioneurotikus ödéma kialakulását okozza. b) Az ábra a sejtmembránhoz kötött szabályozó komplementfehérjék hiányában kialakuló immundeficiens állapotokat foglalja össze.

C3-deficiencia

A primer C3-deficiencia ritka betegség, 20 érintett családban összesen 28 beteget tartanak számon világszerte. A fehérje hiányának a hátterében a fehérjét kódoló gén Ser550Pro mutációja áll, ami a C3-molekula harmadlagos szerkezetében okozott eltérés miatt szekretálásra alkalmatlan fehérjét képez. Az 550Pro mutáns szerkezetű C3-molekula a monocitákban és makrofágokban intracellulárisan felhalmozódik, károsítva így a normális sejtfunkciókat.

Egy esettanulmány szerint, a C3 deficienciens gyermek folyamatosan visszatérő, főképp Gram+ baktériomok által okozott piogén infekciókban – tüdőgyulladás, fülgyulladás, súlyos agyhártyagyulladás –, szenved. A gyermek homozigóta nulla alléllal rendelkezik, vérszérumában detektálhatatlan a C3 szintje, ami a komplementaktiváció teljes hiányához vezet. Az gyermek ikertestvére születése után nem sokkal, súlyos agyhártyagyulladásban meghalt. A heterozigóta idősebb testvérek és a szülők egészségesek, bár C3-szintjük csak kb. fele a normálisnak. A nulla alléllal rendelkező gyermek esetében, a védőoltások memória-B-sejtek hiányában nem váltanak ki memóriaválaszt. A Tr1-regulátor T-sejt-fejlődés és a dendritikus sejtek differenciálódása szintén súlyosan károsodik a C3 hiányában.

A C3-deficiencia következtében fellépő súlyos immunregulációs zavar megerősíti azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a C3 hidat képez a veleszületett és az adaptív immunrendszer között. A komplementfehérje direkt és indirekt úton egyaránt stimulálja a monocita-dendritikus sejtdifferenciálódást, a B-sejtek izotípusváltását és a memóriasejt-érést, továbbá a Treg-sejtek diffrenciálódását.

Az immunhiányos állapotok kezelésének lehetőségei

Az immunhiányban szenvedő betegek fokozott védelemre szorulnak a patogénekkel szemben. A megfelelő antibakteriális, antivirális és gombaellenes szerek alkalmazása mellett amennyiben lehetséges, pótolni kell az immunrendszer hiányzó elemeit. Az ellenanyagok hiányával vagy csökkent mennyiségével járó betegeket jó eredménnyel lehet kezelni különböző immunglobulin készítményekkel. A intravénás immunglobulin (IVIG) készítményt (vagy újabban szubkután beadott preparátumot) több ezer donortól gyűjtött plazmából állítják elő, és több mint 95%-ban IgG-t tartalmaz. A terápia célja a megfelelő IgG-szint fenntartása (célérték 5,0–6,0 mg/ml), ami IVIG esetében 3–4 hetente 400–600 mg/ttkg adását igényli (szubkután kezelés esetén hetente kell adni a megfelelő mennyiséget. A fertőzések leküzdésére specifikus antitesteket nagy mennyiségben tartalmazó hiperimmun-készítményt célszerű használni. Celluláris immunhiány esetében fehérvérsejtek bejuttatása csak részleges és átmeneti megoldás, és a GVHD fokozott veszélye miatt csak besugárzott T-sejtek adhatók. Bizonyos esetekben citokinekkel (pl. IL-2 és IFNγ) is próbálkoznak.

A csontvelő-átültetés, ill. a hemopoetikus őssejt-transzplantáció végleges megoldás lehet az immunhiányos állapotok gyógyításában, azonban ma még több megoldandó probléma van. Csak ritkán lehet minden HLA-allélben egyező donort találni, továbbá a GVHD megelőzése érdekében végzett T-sejt-depléció nemcsak csökkenti a megtapadás esélyét, de sikeres átültetés esetén is hiányos T-sejt-repertoárt eredményez, és jelentősen csökkent vagy teljesen hiányzik a B-limfociták működése is. A génterápia jelenleg alkalmazott módszerei – bár már beszámoltak néhány sikeres esetről – egyelőre nem tekinthetők minden szempontból biztonságosnak. Kevéssé megjósolható ugyanis a géntermék beépülésének pontos helye, és nagy a veszélye tumor kialakulásának.