Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Elsődleges (öröklött) immunhiányos állapotok

Elsődleges (öröklött) immunhiányos állapotok

Az elsődleges (primer, öröklött) immunhiányos állapotok valamely, az immunrendszer működése szempontjából fontos gén hiánya vagy hibás működése következtében alakulnak ki. Tekintettel arra, hogy az ilyen betegségben szenvedő újszülöttek vagy csecsemők az antibiotikumok felfedezését megelőző időszakban igen hamar súlyos fertőzések áldozatai lettek, primer immunhiányos betegségek leírására először csak az 1950-es évek elején került sor. Az emberi gének számát 22 ezerre becsülik, melyek közül több mint ezerre tehető a leukociták érésében és funkciójában résztvevő gének száma. A legtöbb géntermék nemcsak egyetlen sejttípus bizonyos működésére van hatással, hanem a különböző sejtek számára egyaránt fontos anyagcsere-, ill. jelátviteli folyamatok résztvevője is lehet, vagy a sejtek közötti kommunikációban tölthet be szerepet. Az utóbbi 20 évben a molekuláris biológia jelentős módszertani fejlődése, a genomikai, proteomikai és glikomikai szemlélet több mint száz, esetenként igen összetett kórkép molekuláris hátterének tisztázását tette lehetővé. Az elsődleges immunhiányos kórképek gyakorisága igen változó; leggyakrabban a különböző izotípusú ellenanyagok szelektív hiánya fordul elő. Az immunrendszer működéséhez elengedhetetlen gén(ek) mutációja, a géntermék hiánya vagy megváltozott működőképessége különböző következményekkel járhat (21.1. ábra). A kialakuló immunhiányos állapot súlyossága a génfunkció teljes kiesésétől, illetve a gén működőképessége megváltozásának mértékétől függ. Knock out egerekkel végzett vizsgálatok – melyekre a mutáns vagy „elrontott” gén funkciójával összefüggő változások jellemzőek – nagyban hozzájárulnak a primer immundeficienciák kialakulásának és megjelenési formáinak megértéséhez (lásdbox). Az azonos géneket érintő, elsődleges immunhiányon alapuló kórképek megnyilvánulási formái és változó súlyossága eltérő típusú mutációkra, az adott szervezet genetikai sajátosságaira és környezeti tényezőkre vezethetők vissza. Az elsődleges immunhiányos állapotok döntő többségénél a klasszikus mendeli öröklődési törvények érvényesek. Az X-kromoszómán lokalizálódó gének esetében (21.2. ábra) a hibás gént hordozó férfiakban a hemizigóta állapot miatt mindenképpen megjelenik a betegség. A nők esetében az X-kromoszóma random embrionális inaktivációjából következően kialakuló mozaikosság miatt bonyolultabb a helyzet, és a tünetek megjelenése attól függ, hogy az adott szövetet létrehozó sejtekben a hibás, ill. az egészséges gént hordozó X-kromoszóma milyen arányban aktív.

21.1. ábra. Öröklött immunhiányos állapotok. Az ábrán azokat a pontokat jelöltük nyíllal, ahol a veleszületett defektus vagy a hemopoézist befolyásolja, vagy különböző sejtfunkciókat károsít. A kék színű nyíl a humorális, a rózsaszín a celluláris, a zöld a kombinált immunválasz hiányát, míg a sárga a fagociták funkciókiesését jelzi.

21.2. ábra. Az X-kromoszómához kötött immunhiányos állapotok

Néhány mutáció esetében kizárólag a B- vagy a T-sejtek érintettek, de az esetek többségében sokkal összetettebb a hatás, ezért a különböző immunhiányos állapotok csoportosítása, egyes kórképek besorolása nem mindig egyértelmű. A gyakrabban előforduló elsődleges immunhiány-betegségeket a 21.1. táblázatban foglaltuk össze.

21.1. táblázat - 21.1. táblázat. Elsődleges immunhiány-betegségek

Immunhiány-betegség

Jellegzetes hiányosságok

Az immunrendszer működési zavara

Fertőzésre való hajlam

Súlyos kombinált immunhiány-betegség

(SCID)

ADA-hiány

T- és B sejtek hiánya

Általános

PNP-hiány

T- és B-sejtek hiánya

Általános

CD45 - hiány

T- és NK-sejtek hiánya

Opportunista kórokozók

CD3 δ-lánc hiánya

T-és NK-sejtek hiánya

Opportunista kórokozók

JAK3 - hiány

T- és NK-sejtek hiánya

Opportunista kórokozók

X-kromoszómához kapcsolt SCID, IL-2Rγ-lánc defektusa

T-sejtek hiánya

Általános

IL-7Rα - hiány

T-sejtek hiánya

Opportunista kórokozók

autoszomális SCID, DNS-javítás hibája

T- és B-sejtek hiánya

Általános

RAG1 vagy RAG2

hiánya

TCR/BCR gén- átrendeződés zavara T- és B sejtek hiánya

Opportunista kórokozók

DiGeorge-szindróma

Tímusz epitélsejtek hiánya

T- és B-sejtek hiánya

Általános

MHC-I-hiány(BLS)

TAP mutáció

CD8+ sejtek hiánya

Krónikus tüdő- és bőrgyulladás

MHC-II-hiány

MHC-II expresszió hiánya

CD4+ sejtek hiánya

Általános

Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS)

CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon

Alacsony IgM-, magas IgA- és IgE-szint, abnormális T-sejt funkció

Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok

Változó immunhiány

Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt

Ellenanyag-termelés zavara

Extracelluláris baktériumok

X-kromoszómához kapcsolt agammaglobulinémia

Bruton-tirozinkináz (btk) hiánya

B-sejtérés zavara

Extracelluláris baktériumok, vírusok

X-kromoszómához kapcsolt hiper-IgM-szindróma

CD40-ligandum képződés zavara

Izotípus-váltás, memória hiánya

Extracelluláris baktériumok

Szelektív IgA-hiány

Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt

IgA-képzés hiánya

Felső légutak fertőzése

Szelektív Ig-hiány

Ig C-régió gének deléciója

Egy vagy több Ig-izotípus hiánya

Különböző

Chediak–Higashi-szindróma

Lizoszómaszabályozó fehérje (LYST) hiánya

Lizoszómák és citoplazmatikus granulumok képzésének zavara

Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések (és pigmentációs és neurológiai eltérések)

Fagocita funkciózavar

Különböző okok

Fagocitafunkció hiánya

Extracelluláris baktériumok, gombák

Leukocita adhézió hiánya (LAD)

CD18 hiánya

Sejtadhézió és fagocita-funkció hiánya

Extracelluláris baktériumok és gombák

A komplementrendszer működésének zavara

Különböző okok

Egyes komponensek hiánya

Extracelluláris baktériumok

NK-sejtek funkciójának zavara

Ismeretlen eredet

NK-funkció hiánya

Herpeszvírusok


Immunhiányos egérmodellek

Ma már szinte bármelyik gént érintő knock out, mutáns vagy transzgén állat létrehozható, de emellett régóta ismeretesek olyan egértörzsek, melyekben spontán génmutációk következtében egyes emberi immunhiányos kórképekhez hasonló tünetek alakulnak ki.

A SCID (severe combined immunodeficieny) egerekben a DNS-javító gén mutációja nem teszi lehetővé a V(D)J rekombinációt, és ez az érett limfociták hiányát okozza. Az ún. leaky scid állapot, melyben változó számban megjelennek a periférián oligoklonális T- és B-limfocita populációk, sokban hasonlít az embereknél előforduló Omenn-szindrómára. A tímusz hiánya jellemzi az ún. nude (meztelen) egereket, melyekben a 11. kromoszómához kapcsolódó epitélfejlődési rendellenesség szőrtelenséggel jár együtt. Ezért a rendellenességért a tímusz-sztróma megfelelő fejlődéséhez szükséges transzkripciós faktorokat kódoló recesszív gének (whr és relB) tehetők felelőssé. A Btk (Bruton’s tyrosine kinase) PH-doménjében bekövetkezett mutáció következménye az IgG3 és az IgM alacsony szintje és a TI (Thymus Independent) 2 típusú antigénekre való válaszképtelenség a xid-(X-linked immunodeficiency) egerekben. A Chediak–Higashi-szindróma modelljeként tartják számon a beige egereket, melyekben az emberi kórképhez hasonlóan, az intracelluláris membránfúziók szabályozásában fontos LYST-gén mutációi felelősek a pigmentáció és a citotoxikus válasz zavaraiban megnyilvánuló tünetekért. A generalizált autoimmunitással járó, ún. scurfy fenotípushoz a FOXP3 mutációja vezet, csakúgy, mint az IPEX (Immune deficiency/dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) szindróma esetében. Az MLR lpr és gld egerek esetében a Fas, ill. a FasL mutációja okozza az ALPS-hez (Autoimmune LymphoProliferative Syndrome) hasonló limfoproliferatív kórképet.

A limfoid sejtek fejlődésének és működésének hibái

A limfociták fejlődését és funkcióit érintő génhibák következménye elsősorban az adaptív immunválasz teljes vagy részleges hiánya ill. kóros működése, de az esetek többségében a veleszületett immunfunkciók is sérülnek (21.1. ábra). A viszonylag ritkán (1:100 000) előforduló súlyos kombinált immunhiányos betegségeket (SCID – Severe Combined ImmunoDeficiency) a T- és a B-sejtek képződését és működését egyaránt megakadályozó, vagy a T-limfociták teljes hiányát okozó genetikai hibák okozzák. A kombinált (CID – Combined ImmunoDeficiency), valamint a főleg T-limfocita-funkciók kiesésén alapuló kórképek esetében többé-kevésbé károsodik a humorális immunválasz is. Ezekre a kórképekre elsősorban az opportunista kórokozók által okozott súlyos, visszatérő, már a születést követően megjelenő infekciók és víruseredetű tumorok gyakori kialakulása jellemző. A szelektív ellenanyaghiány, valamint a változatos tünetekkel járó CVID (Common Variable ImmunoDeficiency) esetek a leggyakoribbak (pl. a szelektív IgA-hiány gyakorisága kb. 1:700). Ezek egy részére csak évekkel a születés után, időnként csak felnőttkorban derül fény. Az anyai immunglobulinok kiürülésével egy időben (kb. 6 hónapos korban) megjelenő teljes agammaglobulinémiák gyakorisága körülbelül 1:50 000-re tehető.

S úlyos kombinált immunhiányos állapotok

A súlyos kombinált immunhiányos állapotokban (SCID) a T- és a B- limfociták érése egyaránt gátolt (21.1. ábra), aminek a következménye az adaptív immunválasz teljes hiánya. Ez együtt járhat a szintén limfoid eredetű NK-sejtek hiányával, továbbá a veleszületett immunválasz csökkent működésével is. A kórkép jellemző tünetei: súlyos, opportunista fertőzések, krónikus hasmenés, a gyarapodás hiánya, a születés után jelentkeznek. A „leghíresebb” SCID-del született beteg a „fiú a buborékban” (lásd box), akinek nagy nyilvánosságot kapott esete felhívta a figyelmet erre a kórképre, és ezen keresztül az immunrendszer fontosságára is.

Fiú a buborékban

David Vetter 1971-ben született a Texas-i Gyermekkórházban, Houstonban. Mivel a szülőknek egy egészséges lányuk mellett korábban már volt egy SCID-del született és meghalt fiúk, Davidet steril körülmények között császármetszéssel segítették a világra, és azonnal steril izolátorba került. Igen kis számban mind B-, mind később T-limfociták kimutathatók voltak a vérében, azonban ezek a sejtek teljesen funkcióképtelennek bizonyultak. Az immunhiánytól eltekintve, az izoláció ellenére David mind fizikailag, mind szellemileg, ill. érzelmileg teljesen normálisan fejlődött és tanult. 1977-ben a NASA egy speciális szkafandert készített számára, melyben elhagyhatta az izolátort. A „normális” élet reményében 12 éves korában csontvelőt kapott a nővérétől, de sajnos rövidesen a GVHD (Graft Versus Host Disease) tünetei jelentkeztek nála, és egy-két héttel azután, hogy kihozták az izolátorból, súlyos fertőzések következtében meghalt.

SCID kialakulása több gén mutációjának következménye lehet, ami legtöbbször a limfociták fejlődését meghatározó molekulák (citokinreceptorok, BCR, TCR) funkcióképtelenségét eredményezi. Leggyakoribb oka az IL-2 receptorcsalád közös, X-kromoszómán kódolt γ-láncának hiánya, az ún. XSCID (21.1. táblázat). Bár ez az alegység több fontos citokin receptorának a jelátvitelben alapvető szerepet játszó komponense (lásd 5. és 6. fejezet), a kialakuló súlyos immundeficiens kórképért elsősorban az IL-7 szignál kiesése felelős. A periférián nem találhatók elegendő számban sem érett T- és B-limfociták, sem a fejlődésükhöz IL-15-öt igénylő NK-sejtek. A funkcióképes effektor sejtek, továbbá az általuk termelt citokinek hiánya valamennyi kórokozó-típussal szemben megnyilvánuló védtelenséghez vezet. Ugyanilyen következménnyel jár a γ-lánchoz kapcsolódó jelátviteli kaszkádot elindító JAK3 (Janus–Activating Kinase) defektusa is. A CD3 δ-lánca és a CD45-molekula génjének mutációi szintén a T- és az NK-sejtek, a purin nukleotid anyagcserében fontos ADA (Adenosine DeAminase) és PNP (Purine Nucleoside Phosphorylase), továbbá a TCR és a BCR expressziójához szükséges VDJ/VJ átrendeződésben közreműködő RAG1- és RAG2-enzimek. Az Artemis-nukleáz, a DNS-javító fehérjekomplex egyik tagjának hibája pedig mind a T-, mind a B-limfociták immunkompetens sejtté érését megakadályozza (21.1. táblázat).

ADA-deficiencia

A súlyos, kombinált immundeficienciák 20%-át az adenozin-deamináz enzim (ADA) hiánya okozza. 2 éves kor alatti halállal jár. Immunsejtekben nincs a dAMP lebontására alkalmas enzim, így a deoxi-adenozin-trifoszfát felhalmozódik, ami toxikus az osztódó sejtekre nézve. A DNS-szintézis, sejtosztódás gátlása miatt az immunrendszer sejtjei szaporodásképtelenek, és nem alakul ki működőképes immunrendszer. Gyógyításában génterápiával jó eredményeket értek el.

T-limfocita fejlődési és aktiválódási zavarokkal járó immunhiányos állapotok

Kevésbé súlyos következményekkel járnak az általában csak egyes T-sejt-populációk hiányát vagy funkciózavarát okozó CID, ill. T-sejtes immunhiányok. Ilyenkor a celluláris válasz teljes hiánya vagy csökkenése miatt megnő a vírusfertőzések iránti érzékenység, gyakoribbak a protozoa és a gombák, valamint az intracelluláris patogének által okozott megbetegedések. A T-sejt-funkció kiesése vagy csökkenése miatt károsodott az ellenanyag-termelés is. A TCR által közvetített jelátvitelért felelős CD3 láncok közül a SCID-hez vezető δ hiánya mellett a γ-, a ε-, és a ζ-lánc mutációit is kimutatták. Ezek az IL-2Rα-láncának és a T-sejtek szignálfolyamataiban fontos ZAP70 és lck-kinázok hiányához hasonlóan a perifériás T-sejtek számának, aktiválhatóságának, ill. funkcióképességének csökkenését okozzák. A ZAP70, a CD8α és az MHCI hiánya elsősorban a citotoxikus T-limfociták érését és működését érinti. Az immunhiányos állapotok azon formáit, melyekre az MHC-molekulák expressziójának hiánya jellemző, meztelen limfocita szindrómának (BLS – Bare-Lymphocyte Syndrome) nevezik. Az MHCI-molekulák hiányát a TAP-fehérjéket (Transporter protein associated with Antigen Presentation) vagy a tapazint kódoló gének mutációja okozza. Az MHCII-fehérjék különböző génszabályozó elemek (RFX-5, CIITA) hibája miatt nem képesek megjelenni a sejtek felszínén. Mindkét esetben károsodik az antigén-prezentáció, ebből következően a Tc-, ill. Th-sejtek érése. A visszatérő, gyakori vírus- és bakteriális fertőzések miatt az ilyen betegségben szenvedő gyermekek ritkán érik meg 5. életévüket.

A T-limfociták kóros aktivációja miatt kialakuló immunhiányos állapotok jellemzőit a 21.2. táblázatban foglaltuk össze.

21.2. táblázat - 21.2. táblázat. A T-limfocita-aktiváció leggyakrabban előforduló zavarai

Betegség neve, megnyilvánulása

A funkció zavara, a kialakuló kórkép

Mechanizmus

Az MHC-expresszió hiánya

„Meztelen” limfocita szindróma

(Bare Lymphocyte Syndrome – BLS)

Az MHC-II expresszió zavara következtében nem alakulnak ki érett CD4+ T-sejtek

– opportunista fertőzések

A CIITA, az RFXANK vagy az RFX-5 transzkripciós faktorok mutációja

Az MHC-I expresszió zavara következtében nem alakulnak ki érett CD8+ T- sejtek

– opportunista fertőzések

A TAP1, a TAP2 vagy a tapazin mutációja

A T-sejtek receptormediált jeltovábbításának zavarai

Zavarok a jeltovábbítási folyamatokban

A CD3 láncainak, a CD45-molekula, az IL-2Rα hiánya vagy kóros működése

– opportunista fertőzések

A CD3 láncait, a CD45-öt vagy az IL-2Rα-t kódoló gén mutációja

A p56 lck vagy a ZAP70

vagy az Orai-1 kalcium-csatorna hiánya vagy kóros működése

– opportunista fertőzések

A p56 lck, a ZAP70 vagy az Orai-1 kalcium-csatorna fehérjéit kódoló gén mutációja

Wiscott–Aldrich- szindróma

– az aktinpolimerizáció zavara következtében a B- és a T-sejtek funkcionális zavara– csökkent fagocitózis és kemotaxis

– felső és alsólégúti fertőzések

– vérlemezkehiány

– autoimmun folyamatok

A WASP-fehérje mutációja

A CTL granulumai fúziójának és kiürülésének zavarai

Hemofagocita szindrómák (Hemophagocytic syndrome – HPS)

– gyakori vírusfertőzések (herpes, EBV, CMV),

– lép és májnagyobbodásban,

– T-sejt és aktivált makrofágbeszűrődés

– magas láz és neurológiai tünetek

Perforin, syntaxin 11, Munc13-4, AP3B1 vagy motorfehérjék mutációja

XLP (X-linked lymphoproliferative syndrome)

A T- és NK-sejtek aktivációs zavara, EBV fertőzést követően kialakuló, csökkent citotoxikus és ellenanyag-védelemmel járó súlyos limfoproliferatív kórkép

A SAP (SLAM associated protein) mutációja


Ellenanyaghiány, ill. a B-limfociták működési zavara

A B-limfociták fejlődési vagy működési zavarának következtében kialakuló immunhiányos állapotokat az ellenanyagválasz teljes vagy részleges hiánya, minden izotípusra kiterjedő vagy szelektív immunglobulinszint-csökkenés jellemzi (1. hányas? ábra). Az újszülöttben az ellenanyagválasz hiányát jelző visszatérő bakteriális, vírus- és/vagy parazitafertőzések általában a szoptatás elhagyásáig nem jelentkeznek, és egyes esetekben csak a kamaszkorban vagy még később okoznak panaszt. Az ellenanyagképzés teljes hiányával járó kórképekben nem képződnek érett B-sejtek, illetve plazmasejtek. Az immunglobulinok alacsony szintjével vagy szelektív hiányával járó kórképekben azonban az érett B-sejtek és plazmasejtek száma általában nem csökkent. A humorális immundeficienciákban a B-sejtek plazmasejtté érése, az immunglobulin-termelés, az izotípusváltás vagy az egyes izotípusok képződése nem megfelelő.

A SCID-állapothoz vezető mutációk (γc, JAK3, RAG1/2, Artemis, ADA) mellett az immunglobulinok és az érett B-sejtek szinte teljes hiánya jellemzi az agammaglobulinémiákat. Ilyenkor a B-sejt-fejlődés megreked a pro/pre-B stádiumban, aminek oka lehet több, a BCR jelátvitelét érintő gén mutációja, melyek közül az X-kromoszómához kapcsolt Btk-t (Bruton’s tyrosin kinase) érintő mutáció régóta ismert.

Az immunglobulin izotípusváltás, a germinális centrumok és a memória-B-sejtek hiánya jellemzi az X-kromoszómához kapcsolt, ún. hiper-IgM-szindrómát. Kialakulásának oka a CD40L-molekula génjében bekövetkező mutáció, aminek következtében az aktivált T-sejteken vagy egyáltalán nem jelenik meg a CD40L, vagy a CD40-molekulához kevéssé kötődő, így a B-sejtek számára megfelelő szignált továbbítani nem képes változat kerül expresszióra.

Rendkívül heterogén klinikai képet mutatnak, és eltérő okokra vezethetők vissza a variábilis hipogammaglobulinémiák (CVID – Common Variable ImmunoDeficiency), amelyekben jellemzően csökkent az IgA, az IgG és esetenként az IgM szérumszintje is. Az IgA-deficienciák az IgG2 vagy IgG4 és IgE, néha a C4-komplementfaktor kapcsolt hiányával is együtt járhatnak. Összefüggést mutattak ki egyes Ig-izotípusok, illetve bizonyos típusú antigénekkel reagáló ellenanyagok szelektív hiánya és egyes Gm-típusok, valamint HLA-haplotípusok között. A tünetek különböző életkorban jelentkezhetnek, és a kórkép gyakran mutat családi halmozódást. Az immunhiányt gyakran a gyomor-bél traktus, a légző- és az urogenitális rendszer nyálkahártyájának visszatérő fertőzései és az ezeket követő krónikus gyulladások jellemzik. A periférián található érett B-sejtek száma általában nem tér el a normálistól, de csökkenhet a B-sejtek aktiválhatósága, proliferációs és IgM-termelő vagy antigén-prezentáló képessége. Ezek hátterében eddig a CD19, az ICOS (Inducible CO-Stimulator), a BAFF (B-cell Activating Factor of the tumor necrosis Factor family) receptor és a TACI (Transmembrane Activator and Cyclophilin ligand Interactor) kostimulációs szignálokat közvetítő kapcsolatokban szereplő molekulák hibáit találták.

Egy vagy több immunglobulin izotípus szelektív hiánya jellemzi a leggyakoribb és legkevésbé súlyos immunhiányos állapotokat. A szelektív Ig-hiány a H-láncot kódoló gének defektusának vagy más, az izotípus-váltás folyamatát érintő zavarnak lehet a következménye. A szelektív IgA-hiány igen gyakori, de az érintettek egy része teljesen tünetmentes. Ennek oka, hogy az IgM- vagy egyes IgG-alosztályok (IgG4, IgG2) veszik át az IgA szerepét.

A DNS-javító mechanizmusok defektusai

A DNS-javító mechanizmusok hibáiból következő immunhiányos kórképek esetében az immunhiány okozta bakteriális és virális kórokozókkal való fertőződésre való fokozott hajlam mellett általában neurológiai, endokrinológiai és bőrelváltozások is megjelennek, továbbá a betegek fokozottan érzékenyek az ionizáló sugárzásokra, jellemző a kromoszomális instabilitás és gyakori a különböző tumorok kialakulása.

Az AT (Ataxia Telangiectasia) összetett kórkép, amelyet a T- és a B-limfociták csökkent funkciója, továbbá szelektív IgA- és IgG-hiány mellett generalizált neuromotoros funkciózavar jellemez. A betegséget az ATM elnevezésű, DNS-függő protein-kináz génjének mutációja okozza. A mutáció következtében a DNS-károsodást nem tudják kivédeni a sejtek, ami számos funkció, főként a sejtciklus hibás szabályozásához vezet.

A BS-hez (Bloom Syndrome) a homológ DNS-rekombinációban közreműködő helikáz-enzim károsodása vezet. Az immunhiány mellett jellemzőek az arcon a napsugárzás következtében kialakuló bőrelváltozások. A XP (Xeroderma Pigmentosum) esetében is jellemző a napsugárzás miatti bőrelváltozás és bőrrák kialakulása. Ez esetben az immunhiányt általában a citotoxikus válasz, ill. az IFNγ csökkenése jellemzi.

Limfoproliferatív, ill. autoimmun folyamatok kialakulásához vezető immunhiányos állapotok

Autoimmun folyamatok nemcsak azért lehetnek jellemző kísérői egyes immunhiányos kórképeknek, mert a szabályozási folyamatok károsodnak, hanem azért is, mert a tolerancia fenntartásában szerepet játszó elemek hiánya közvetlenül vezethet autoimmun betegségek kialakulásához.

Az X-kromoszómához kapcsolt limfoproliferatív (XLP) kórkép általában az Epstein–Barr-vírusra adott abnormális válasz következményeként alakul ki. Az EBV-fertőzést gyermekekben mononukleózis, májkárosodás és limfomák kialakulása kísérheti, de EBV-fertőzés nélkül is kialakulhat ellenanyag-hiányos állapot, szabályozási zavar és limfóma. A hibás gén a jelátvitelben szerepet játszó adaptor fehérje, a SAP (SLAM Associated Protein) kódolásáért felelős. SAP hiányában az EBV-fertőzést a B-limfociták kóros mértékű proliferációja követi, nem differenciálódnak a Th2-sejtek, hiányzik a citotoxikus válasz, ill. az IFNγ-termelés negatív szabályozása.

Az immunhomeosztázis fenntartásáért felelős apoptózisban kulcsszerepet játszó Fas vagy FasL sejtfelszíni receptorok, valamint egyes kaszpáz-enzimek hiánya az autoimmun limfoproliferatív szindrómák (ALPS) létrejöttéhez vezet. A kórosan proliferálódó CD5+B- és CD8+T-sejtek, továbbá a CD4- és CD8- (DN) timociták elsősorban a limfoid szervekben halmozódnak fel, azok jellemző megnagyobbodását okozva. Megemelkedik a szérum IgG és IgA szintje, vörösvérsejttel és trombocitával reagáló autoantitestek jelennek meg, valamint megnő bizonyos típusú tumorok gyakorisága.

Az APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy) a központi és a perifériás tolerancia létrehozásában egyaránt főszereppel bíró Aire (Autoimmune regulator) transzkripciós aktivátor fehérjét érintő mutációi következtében alakul ki. A kórkép változatos klinikai megjelenése magában foglalja endokrin szövetek autoaggresszív destrukcióját, a sejtes immunitás csökkenését és ektodermális elváltozásokat.

A Treg-sejtek differenciációjában elengedhetetlen Foxp3 transzkripciós faktor hiányának következménye az IPEX (Immune deficiency/dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) szindróma. A betegséget korán jelentkező krónikus hasmenés, a fejlődés, gyarapodás hiánya és diabétesz jelzi. A gyomor-bélrendszeri tünetekhez különböző endokrinopáthiák és bőrelváltozások is csatlakoznak. A jelentkező fertőzések elsődleges oka az, hogy a bőr és a nyálkahártya nem tudja ellátni védelmi funkcióját.

Egyéb, komplex immunhiányos kórképek

Néhány összetett, általában nem csak az immunrendszert érintő kórképet nehéz valamelyik csoportba egyértelműen besorolni (21.1. táblázat).

A DiGeorge-szindróma (veleszületett tímuszaplázia) a specifikus celluláris védekezés szinte teljes hiányával jár együtt. A 22. kromoszómát érintő transzlokáció vagy mikrodeléció okozza. Néha teljes, máskor csak részleges tímuszhiány tapasztalható, ezért a T-sejt-fejlődés is különböző mértékben sérülhet. A harmadik és negyedik garatívet érintő korai magzati fejlődési rendellenesség következtében nem alakul ki érett tímusz és mellékpajzsmirigy, továbbá gyakran érintettek más, azonos embrionális időszakban kialakuló szervek is, ezért ez a betegség a T-limfocita-hiányos állapotok mellett elsősorban a komplex, nemcsak az immunrendszer működését érintő szindrómák közé sorolható.

A Wiscott–Aldrich-szindrómát (WAS) elsősorban a poliszacharid antigénekkel szembeni válaszképtelenség jellemzi. A celluláris és a humorális immunválasz hiányát a trombocitaszám csökkenése, továbbá malignus és autoimmun folyamatok is kísérik. A hibás géntermék a WASP (WAS Protein) transzmembránszakaszt nem tartalmazó, prolinban gazdag, hidrofób fehérje, amelynek az aktinpolimerizációban van szerepe.

A Chediak–Higashi-szindrómát lizoszómák és citoplazmatikus granulumok képzésének zavara okozza. A gyakori Staphylococcus- és Streptococcus-fertőzések mellett pigmentációs és neurológiai eltérések, továbbá enyhe értelmi visszamaradottság jellemzi a betegeket.

A hiper IgE, más néven Jób-szindrómát magas IgE-, emelkedett IgD-szint és eozinofília jellemzi. (Az elnevezés a kórkép első leírójától származik, aki betegét a tünetek alapján a bibliai Jóbhoz hasonlította.) A bőrelváltozások Staphylococcus- és Candida-fertőzések következtében alakulnak ki, a termelődő IgE többsége ezekre a kórokozókra specifikus. A humorális és a celluláris válasz, valamint a neutrofil granulociták kemotaktikus aktivitása egyaránt csökkent. A betegség pontos oka még nem ismert, feltehetően az immunszabályozás zavara, a Th1- és Th2-sejtek által termelt citokinek normálistól eltérő aránya idézi elő. A Jób-szindrómához hasonlóan krónikus Candida-fertőzés és a Th-sejtek citokintermelő képességének zavara, valamint autoimmun endokrinopathia jellemzi a krónikus mukokután kandidiázist.