Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Transzplantációs antigének

Transzplantációs antigének

Az antigénszerkezetük tekintetében azonos vagy nagyon hasonló sejtek, szövetek összeférhetők (hisztokompatibilisek), azaz átültetés után immunreakciót nem váltanak ki. Bizonyos szöveti antigének azonban antigéntulajdonságaikban jelentősen eltérnek egymástól, nem összeférhetőek (hiszto-inkompatibilisek), ezért transzplantációjuk immunválaszt, és ennek következtében kilökődési reakciót vált ki. A szöveti összeférhetőséget meghatározó antigének elsősorban a fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) termékei. Ezek szerkezetével a 9. fejezetben foglalkoztunk részletesen.

Fő hisztokompatibilitási antigének

A szöveti összeférhetőség tekintetében legmeghatározóbb gének, az MHC termékeit nevezzük fő transzplantációs antigéneknek. Ahogy erről részletesen szó volt (lásd 9. fejezet) ezek a sejtmembránfehérjék kodominánsan, a mendeli szabályok szerint öröklődnek. Régóta ismert, hogy a transzplantáció során lezajló kilökődési reakciót a donor és a recipiens MHCI és MHCII molekuláiban tapasztalható eltérések okozzák.

Az emberi fő szövet-összeférhetőségi antigéneket a HLA (Human Leukocyte Antigen) gének kódolják. A haplotípusok sokfélesége az egyes allélok különböző kombinációiból adódik. Az egyes régiók génjei által kódolt membránfehérjék polimorfizmusa és antigenitása eltérő. Az MHCI α- láncát kódoló C-lókusznak az A- és a B- lókusz génjeihez viszonyítva kevés allélja ismeretes. A DP- és a DQ-régiók génjei által kódolt MHCII antigének esetében csak egy α és egy β-lánc megjelenése mutatható ki, bár mindkét láncot több gén is kódolhatja. A DR-régió által kódolt β-láncok közül egyes egyedekben kettő is kombinálódhat az α-lánccal. További variációs lehetőséget jelent az MHCII esetében a polimorf láncok cisz- és transz-párosodásának lehetősége, mivel ez új konformációs epitópok kialakulását eredményezi. Az egyes allélek gyakorisága egy adott populáción belül, illetve a különböző populációk között igen eltérő lehet.

A szerv- és szövetátültetések annál sikeresebbek, minél közelebb áll egymáshoz a donor és a recipiens HLA haplotípusa, vagyis az MHC-allélek közötti eltérések csökkenésével nagymértékben növekszik (lásd box). A szervátültetések azonban még az azopnos haplotípust hordozó testvérek esetében sem jár feltétlenül a kilökődési reakció hiányával. Ennek hátterében a minor hisztokompatibilitási antigének állnak.

HLA-tipizálás

Az érett vörösvérsejtek kivételével valamennyi testi sejten megjelenő A-, B-, illetve C-régió antigénjeit in vitro kimutatásuk módszere alapján SD (Serologically Defined) antigéneknek nevezzük. A D-régió által kódolt molekulák elnevezése LD (Lymphocyte Defined) antigén, mivel az in vitro tipizálásukat homozigóta stimuláló sejtek felhasználásával, ún. kevert limfocita reakcióval (MLR – Mixed Lymphocyte Reaction) végzik.

A HLA szerológiai módszerrel való meghatározásához többször vérátömlesztésben részesült vagy ismételten terhes asszonyok – mint véradók – szérumából nyert ellenanyagokat alkalmaznak. Az egyes allélok által kódolt fehérjék egyedi epitópjainak feltérképezésére, továbbá a több allél termékére jellemző közös antigéndeterminánsok meghatározására ma már sok esetben monoklonális ellenanyagokat alkalmaznak.

A HLA-tipizálás korszerű módszere a polimeráz láncreakcióval (PCR – Polymerase Chain Reaction) végzett genotípus meghatározás, amely akár egyetlen aminosavcsere kimutatására is alkalmas. Ezzel a módszerrel a szerológiai eljárással azonosítható allotípusoknál lényegesen több MHC-allél mutatható ki az emberi populációban.

Minor hisztokompatibilitási antigének

Minor hisztokompatibilitási (minor-H) antigének az adott sejtben szintetizált fehérjékből származhatnak, melyeknek – polimorfizmusuk révén – különböző szekvenciái prezentálódnak az egyes egyedekben. Többségük MHCI-hez kötött peptid, amit a citotoxikus T-sejtek ismernek fel. A minor-H antigének ellenanyagválaszt nem indukálnak, és az azokkal reagáló T-sejtek száma is jóval kisebb, mint az eltérő MHC-fehérjéket felismerő T-limfociták száma. A minor-H antigének különbözősége önmagában nem vált ki erős kilökődési reakciót, de megnöveli az az MHC-antigének eltérése következtében elinduló folyamat intenzitását. Sőt, több minor-H antigén eltérése még tökéletes MHC-egyezeés esetén is megakadályozhatja a szerv vagy szövet megtapadását.

A minor-H antigének közé tartoznak az egerekben azonosított, az Y-kromoszómán kódolt H-Y fehérjék. Mivel ezek csak a hím állatokban jelennek meg, a H-Y antigének nőstényekben immunválaszt váltanak ki.

Vércsoportantigének

A vércsoportantigének a vörösvérsejtek alloantigénjei. Emberben a legfontosabbak a 9. kromoszómán található gének által kódolt AB0-alloantigének. A vörösvérsejtek antigénrendszerével és a tipizálásukra alkalmas – általában agglutináción alapuló – in vitro módszerekkel a vércsoport-szerológia foglalkozik. A különböző emberi populációkban eltérő gyakorisággal előforduló A- és B-allélek olyan enzimeket kódolnak, amelyek vagy egy terminális N-acetil-galaktózaminnal, vagy pedig galaktózzal módosítják a glikoszfingolipid alapvázat, míg a 0-allél termékének nincs kimutatható enzimaktivitása. A kodomináns öröklésmenetnek megfelelően 0, A, B és AB fenotípusok ismertek. Az A és a B tulajdonságot meghatározó szénhidrátok a normál bélflóra egyes baktériumainak sejtfalában is jelen vannak, aminek következtében a szervezet már a születést követően találkozik ezekkel az antigéndeterminánsokkal. Ennek hatására a saját vörösvérsejteken hiányzó hiányzó antigénekkel szemben IgM-típusú ellenanyag termelődik, míg a saját vércsoportantigénekkel szemben tolerancia alakul ki. Ez az alapja a régóta ismert transzfúziós szabálynak, miszerint az AB vércsoportú egyedek általános recipiensek, mivel a szervezetükben nincsenek jelen sem az A, sem a B antigénre specifikus ellenanyagok. A 0 vércsoportúak pedig általános donorok, mivel vörösvérsejtjeiken nem jelennek meg sem az A, sem a B alloantigének.

A vércsoportantigénekkel reagáló antitestek inkompatibilis vér transzfúziója esetén a vörösvérsejtek oldódását, és ezzel járó súlyos szövődményeket okozhatnak. Az AB0-rendszer antigénjei a szervezet más szövetein (pl. az érfal endotélsejtjein) is jelen vannak, ezért ezeknek az antigéneknek az eltéréseit más szövetek transzplantációja esetében is figyelembe kell venni.

Az Rh vércsoportrendszerhez tartozó antigéneket kódoló gének az 1. kromoszómán találhatók. Az Rh-antigének csak a vörösvérsejteken fejeződnek ki, és az ellenük termelődő IgG típusú antitestek megjelenése a szervezetben minden esetben alloimmunizáció (terhesség vagy transzfúzió) következménye. A súlyos szövődményekkel járó túlérzékenységi reakció elkerülése érdekében az Rh-vércsoport egyeztetése elengedhetetlen vérátömlesztéskor és szervátültetés során, továbbá fontos az Rh-inkompatibilitás ismerete terhesség esetében is (lásd 18. fejezet).

A kilökődési reakciók típusai

A szerv- és szövetátültetés során a donor sejtjei és a recipiens immunrendszerének komponensei találkoznak. A kölcsönhatás eredményeként a beültetett szövet ellen irányuló immunválasz (HVG – Host Versus Graft) – és/vagy a recipiens ellen irányuló GVH (Graft Versus Host)-reakció jöhet létre. Szervek átültetésekor a recipiens graft ellenes immunválasza kilökődést eredményezhet, míg csontvelő-átültetéskor a donor sejtek váltják ki az immunreakciót a befogadó szervezetben (lásd később).

Attól függően, hogy a kilökődési reakció mikor és milyen immunológiai folyamatok eredményeként alakul ki, különböző reakciótípusok különböztethetők meg (20.2. ábra):

20.2. ábra Az emberben lezajló kilökődési reakciók típusainak mechanizmusa. A hiperakut reakciót az idézi elő, hogy a graft érendotéljének alloantigénjéhez kötődő ellenanyagai aktiválják a komplementrendszert, aminek következtében gyulladás és nagyon rövid időn belül (percek-órák) intravaszkuláris trombózis és nekrózis alakul ki. A 2–20 nap alatt lezajló akut reakciót elsősorban az alloantigének által aktivált CD8+ T-sejtek közvetítik, de ilyenkor is szerepet játszanak az alloreaktív antitestek. A reakció során a graft parenchimasejtjei károsodnak, gyulladás jön létre. A krónikus kilökődési reakcióban, ami hónapok alatt alakul ki, alloantigén-specifikus CD4+, DTH (Delayed Type Hypersensitivity) T-sejtek vesznek részt. A folyamat eredményeként a graft vérereinek fala megvastagodik, (arterioszklerózis), és az erek átmérőjének csökkenése az átültetett szövet elhalásához vezet.

Hiperakut a kilökődési reakció, ha az már a beültetést követő percekben megindul. A recipiensben jelenlevő, a donor epitélsejtjeire specifikus ellenanyagok közvetítik, komplement aktiválás, gyulladás, az endotélium károsodása és trombózis kialakulása révén.

A korai akut kilökődési reakció a graft átültetését követően 2-5 napon belül alakul ki. A CD8+ T-sejtek okozzák, amelyek az endotél és a parenchima sejteken alloantigének hatására aktiválódnak, és elpusztítják azokat.

– A késői akut kilökődési reakció a transzplantáció után átlag 7-21 nap elteltével (de esetenként sokkal később, néhány hónap múltán) következik be.

– A krónikus kilökődés 6 hónap letelte után következik be, amikor a graftot behálózó erek beszűkülnek az intima simaizomsejtjeinek proliferációja következtében, ami végül ischaemiás szövetkárosodáshoz vezet. A proliferáció az alloreaktív T-sejtek által termelt IFNγ és a TNF által indukált növekedési faktorok és kemokinek hatására következik be. Az immunszuppresszív terápiák fejlődése jelentősen csökkentette az akut kilökődések számát és intenzitását, így napjainkban a krónikus kilökődés az átültetett szervek elvesztésének a fő oka. A szövettani elváltozások glomerulosclerosis, fibrózis, arteriosclerosis képét mutatják.

Ellenanyagok szerepe a graftkilökődésben

Ha a recipiens korábbi terhesség vagy vérátömlesztés következtében immunizálódott, és ezért preformált ellenanyagok (alloantitestek) vannak jelen a szerveztében, akkor – főként a bőséges érellátású szervek (vese, szív) átültetését követően – akár már perceken belül is bekövetkezhet a transzplantátum hiperakut kilökődési reakciója. Az ellenanyagok elsősorban az átültetett szerv ereinek endotélsejtjein (EC) nagy számban kifejeződő HLA-I antigénekhez kötődnek, de az ABO-rendszer és más antigének is számításba jönnek. A graft antigénjeivel reagáló ellenanyagok a komplementrendszet aktiválják, ami gyulladásos mediátorok felszabadulását és következményes helyi gyulladást, szövetkárosodást okoz. Az ellenanyag-függő kilökődés helyén a szövetekben C4d-komplementkomponens olyankor is kimutatható, ha ellenanyagok jelenléte nem bizonyítható, következésképpen ennek a fragmentumnak a jelenléte fontos diagnosztikai marker. Az ellenanyagok és a komplementkomponensek hatással vannak az endotélsejtekre, ami citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, növekedési faktorok termelődésében nyilvánulhat meg, de jelentőségük van a kilökődés során bekövetkező sejtpusztulásban is.

A hiperakut kilökődésben kitüntetett szerep jut a szénhidrát-típusú antigénekkel fajlagosan reagáló, IgM-izotípusú ellenanyagoknak (pl. ABO vércsoport-inkompatibilitás esetén), de IgG-osztályba tartozók is részt vesznek a folyamatban. Egyes esetekben az ellenanyag közvetített citotoxicitási reakció (ADCC) szerepe is kimutatható. Mindez hozzájárul az átültetett szerv ereinek elzáródásához, a szerv elhalásához (ún. „fehér graft”).

Hiperakut kilökődési reakcióra lehet számítani xenograftok átültetését követően is, mivel a graft forrásaként használt háziállatok (pl. disznó) endotélsejtjeivel reagáló természetes ellenanyagok a legtöbb emberben jelen vannak (lásd box). Ezek az antitestek azért is veszélyesek, mert a komplementrendszer működését szabályozó fehérjék (pl. CD59, DAF – lásd 7. fejezet) fajspecifikusak, így a graft szöveteit nem védik meg az emberi komplementkaszkád sejtpusztító hatásától.

Xenogén transzplantáció

Létfontosságú szervek átültetése esetében a szervre igényt tartók száma messze meghaladja a potenciális donorokét. Erre az égető problémára keres megoldást a xenogén transzplantáció. Az esetleges etikai fenntartások mellett ezzel kapcsolatban több probléma merül fel. Fontos kérdés, hogy az adott szerv ill. szövet mennyire képes egy másik faj egyedének szervezetében megfelelően működni. Filogenetikailag közelálló emlős fajok esetében erre találhatók példák, így pl. az emberi csontvelő képes SCID egerekben megtapadni. Próbálkoznak majomból származó vese és szív emberbe ültetésével is. A „donorként” számításba jövő állatok közül a sertés került előtérbe, amely kellő számban állhat rendelkezésre és genetikai módosítása is lehetséges.

Az eddigi sikertelenségek egyik fő oka – a főemlősökből származó graftok átültetésének kivételével – a transzplantációt követő hiperakut kilökődési reakció, amelyet elsősorban a Galα1-3Gal szénhidrát-oldalláncokkal rendelkező xenoantigéneket felismerő, IgM-típusú, komplementkötő ellenanyagok váltanak ki. Mivel a graft sejtjein lévő, a komplementrendszer működését szabályozó fehérjék (DAF, CD59) fajspecifikusak, a saját szövetet védő hatásuk nem érvényesül. (Biztató, hogy sikerült olyan transzgenikus sertést előállítani, amely emberi komplementszabályozó fehérjéket termel, és ettől a hiperakut kilökődési reakció megelőzése várható.) A xenograft néhány nap múlva bekövetkező kilökődési reakciójában elsősorban az aktivált endotélsejtek által odavonzott NK-sejteknek és monocitáknak, a különböző kemokineknek, az általuk indukált adhéziós molekuláknak és a gyulladásos citokineknek van szerepe. A szövetkárosodás és a trombózis létrejöttében a véralvadási rendszer aktiválódása és a sejtek közötti állomány is részt vesz.

A xenograft MHC-antigénjei csakúgy, mint a többi xenoantigén a recipiens APC-jei által feldolgozott és bemutatott formában kerülnek felismerésre. A más fajból származó fehérjeantigének általában erősen immunogének, ezért kevés esély marad a szerv vagy szövet megtapadására.

A xenotranszplantáció problémáinak megoldása nagy áttörést jelentene a szervátültetések történetében. Újabb vizsgálatok az emberi HLA-rendszerhez igen hasonló MHC-antigénekkel rendelkező disznó és egyes főemlősök szerveinek átültetésére irányulnak. A xenotranszplantációkkal kapcsolatban komoly aggályként merül fel az egyes retrovírusok fajok közötti átvitelének reális veszélye és lehetséges következményei is.

Veseallograftok késői kilökődése kapcsán alloantitestek szerepét is kimutatták, azonban ezeknek az ellenanyagoknak a hatását különböző regulációs tényezők befolyásolhatják. Így pl. a HLA-specifikus ellenanyagokkal szemben termelődött antiidiotípus antitestek szabályozhatják az alloantitestek szintjét, így azok hatásának időtartamát is, és ezáltal kedvezően befolyásolhatják a graft túlélését. Bonyolultabbá teszi az ellenanyagok szerepének megítélését, hogy kettős funkciót tölthetnek be: elősegíthetik a graftkilökődést, de kis koncentrációban, az átültetett szerv „alkalmazkodását” (akkommodáció) is. A „graftakkomodáció” az endotélsejtekkel összefüggő jelenség, ami e sejteknek a károsító tényezőkkel szembeni nagyobb ellenálló képességével magyarázható, és egyes túlélési gének (Bcl-2, Bcl-xL és A20, valamint az antiinflammatorikus hem-oxigenáz-1) expressziójának tulajdonítható. Mindezeket figyelembe véve, a szervátültetés idején a recipiensben jelenlévő, a donor HLA-I és HLA-II antigénjeire specifikus IgG-osztályba tartozó alloantitestek rizikófaktoroknak tekinthetők.

Sejtek részvétele a kilökődési reakciókban

Endotélsejtek (EC). Ezek a sejtek jelentik az első érintkezési felületet, amelyen a recipiens makrofágjai és limfocitái az átültetett szervvel kapcsolatba kerülnek. Mivel az átültetett szerv érintkezik a recipiens vérkeringésével, a gazdaszervezet limfocitái e kölcsönhatás során felismerhetik a graft alloantigénjeit. Az érfalat egy rétegben boríó vaszkuláris endotélsejtek képezik a test legnagyobb immunológiailag aktív felületét, amelyen sejt-sejt kölcsönhatások (adhézió, felismerés) jöhetnek létre. Így kerülhetnek a T-limfociták is folyamatosan kapcsolatba az EC-ekkel. Emberben a kapillárisokat és a venulákat borító mikrovaszkuláris EC-k MHCI- és II-molekulákat fejeznek ki. A HLAI-osztályba tartozó antigének kifejeződése konstitutív, míg a HLAII-osztályba tartozók citokinek (főként IFNγ) hatására jelennek meg. Az EC–limfocita kölcsönhatásban természetesen adhéziós molekulák (ICAM, VCAM, integrinek, szelektinek) is részt vesznek. Mindezek elősegítik a limfociták érfalon át történő migrációját is. Tekintettel arra, hogy a vér a donorból származó EC-ekkel bélelt ereken keresztül áramlik át a grafton, az EC-k is részt vesznek a graftkilökődés folyamatában. Beigazolódott az is, hogy EC-k APC-funkciót is betöltenek, és ilyen minőségükben nyugvó T-memóriasejteket toboroznak és aktiválnak.

Alloantigének bemutatása

Ahhoz, hogy a naiv, alloreaktív T-limfociták effektorsejtté alakuljanak, aktiválódniuk kell olyan APC-k által, melyek allogén MHC-molekulát fejeznek ki és ko-stimulációra is képesek. A graftok gyakran tartalmaznak a donorból származó APC-ket, melyek a recipiens nyirokcsomóiba vándorolva aktiválhatják a megfelelő receptot kifejező T-sejteket. Az ily módon stimulált alloreaktív T-sejtek ezután a graftba visszajutva kiválthatják az oltvány kilökődését. Ez a direkt antigénprezentációs út, melynek lezajlását megfelelő ellenanyagokkal vagy az APC-k graftból való eltávolításával jelentősen késleltetni lehet.

Az indirekt prezentáció során a recipiens APC-i veszik fel a graftból származó allogén fehérjét, és annak peptidjét mutatják be saját MHC-molekuláikon a T-sejteknek. A bemutatott peptidek közöt minor-H antigének és az idegen MHC-molekulából származó fehérjeszakaszok direkt bemutatás során.

Az átültetett szerv alloantigénjeit kétféle módon ismerhetik fel a recipiens T-limfocitái. – a recipiens szervezet limfocitái és az graft EC-i között lezajló reakció során - k három típusa különböztethető meg:

A recipiens CD4+ T-sejtjei felismerik az EC-k felszínén prezentált, graft eredetű alloantigénekből származó peptideket. Ha az ereket a recipiens EC-i fedik, a graft alloantigénjeiből származó peptideket recipiens eredetű MHCII-molekulák mutatják be a recipiens CD4+T-sejtjeinek (indirekt prezentáció). Ha a graft ereit a donor EC-ei borítják, ezek allogén MHCI- és II-molekulák útján prezentálnak peptideket a recipiens CD8+ és CD4+ T-sejtjei felé (direkt prezentáció). Az indirekt és direkt prezentáció egyaránt a graft kilökődését indukálja (20.3. ábra).

20.3. ábra. Alloantigének direkt és indirekt prezentációja. A direkt prezentáció során az átültetett szervből a nyirokcsomóba vándorló APC-k MHCI- és MHCII-molekulái, illetve azok peptidekkel alkotott komplexei aktiválják a recipiens alloreaktív T-sejtjeit. Az indirekt bemutatás során az átültetett szervből származó fehérjéket a recipiens APC-i felveszik és feldolgozzák, majd MHC-molekuláin szintén a recipiens T-limfocitái számára prezentálják. Mindkét esetben kostimulációs molekulák segítik az alloantigén-specifikus folyamatot.

A kilökődési reakciókban recipiens és donoreredetű EC-ek egyaránt azáltal is részt vehetnek, hogy elősegítik effektor leukocitáknak a lokális gyulladás helyére történő toborzását.

– Az EC-ek végül a kilökődési reakciókban célsejtek is lehetnek, és károsodásuk kedvezőtlenül befolyásolja a graft megfelelő vérellátását.

– Gyulladásos citokinek (TNF, IL-1) az EC-ekre hatva befolyásolják azok funkcióját, és a különböző típusú endoteliális válasz kialakulását. Ezek a következők lehetnek:

– Az EC-ek stimulációja (gyors válasz, amely pl. hisztamin hatására alakul ki).

– Az EC-ek aktivációja (citokinek hatására létrejövő lassabb, fehérjeszintézis-függő folyamat).

– Az endotél nekrózisához vagy diszfunkciójához vezető, komplement vagy CTL útján előidézett EC-károsodás.

A stimuláció és aktiváció ugyan normális EC-funkciók, de éppúgy részt vehetnek a graftkilökődés előidézésében, mint az EC-ek károsodása. Az EC-ek szerepe a kilökődési reakciókban indokolja, hogy az érendotél nyugvó állapotban történő megőrzése fontosságot nyert a transzplantátum megmaradását elősegítő terápiás beavatkozásokban.

Dendritikus sejtek, limfociták. A graft elhalását és kilökődését okozó immunválasz lényegében megegyezik a kórokozók, tumorsejtek vagy károsodott saját szövetek elleni immunválasszal.

A kilökődési reakciókban fontos szerep jut a donor antigénjeivel reagáló, alloaktivált limfocitáknak. Alloreaktív T-sejtek stimulációja főként a recipiens perifériás nyirokszöveteiben megy végbe, bár erre magában a graftban is sor kerülhet. Az antigén-specifikus T-sejtek gyakorisága a perifériás limfocitakészletben mintegy 1:10 000-re tehető, míg a sajáttól kismértékben eltérő MHC-molekulákkal szemben a T-sejtek mintegy 2–5%-a aktiválódhat. Az alloantigének bemutatásában a donor és a recipiens sejtjei egyaránt részt vesznek (20.3. ábra). A közvetlen (direkt) antigén-bemutatás során, a donor sejteken megjelenő nem saját MHC-molekulák maguk váltják ki a T-sejtek aktiválódását. A közvetett antigén-bemutatás folyamán a pusztuló donorsejtekből felszabaduló fehérjéket a recipiens hivatásos APC-ei veszik fel, és a donorfehérjékből származó peptidek (amelyek egy része az eltérő MHC-molekulákból, mások pedig egyéb alloantigénekből származnak) bemutatásra kerülnek a recipiens APC-jeinek felszínén. A legerősebb stimulust a donoreredetű DC-ek („utasleukociták”) szolgáltatják. Így az adott szerv vagy szövet sejtjeinek MHC-antigénekben való „szegénysége”, ill. „gazdagsága”, valamint a szervvel, szövettel bejuttatott hivatásos APC-k mennyisége erősen befolyásolhatja a várható kilökődési reakciók típusát és mértékét.

A graftot infiltráló limfociták különböző effektor mechanizmusokat közvetíthetnek. Közvetlen citotoxicitási reakció útján károsíthatják az átültetett szövet parenchima sejtjeit, de közvetíthetnek DTH típusú hiperszenzitivitási reakciót is. A kilökődési reakcióban a DC-ek, EC-ek, CD4+ és CD8+ limfociták mellett makrofágok, neutrofil, eozinofil leukociták, B-sejtek és NK-sejtek is részt vesznek.

Megjegyzendő, hogy egyéb immunfolyamatok (pl. vírusfertőzést követően másodlagosan) is hozzájárulhatnak a graft kilökődéséhez, ami azt jelenti, hogy az alloreaktív limfociták mellett más specificitásúak is fellelhetők az átültetett szövetben.

A kilökődési reakciók megelőzése

A kilökődési reakciók megelőzhetők vagy kezelhetők a gazdaszervezet immunrendszere működésének elnyomásával (immunszuppresszió), vagy a beültetett szerv immunogenitásának csökkentésével (például az allélikus különbségek csökkentésével). Az immunszuppresszió főként a T-sejtes válasz elnyomására irányul, amit citotoxikus szerekkel, T-sejtekre specifikus ellenanyag-terápiával (anti-CD3), más specifikus immunszuppresszív szerekkel érnek el. A leggyakrabban alkalmazott immunszuppressziós szer a ciklosporin, ami a T-sejtek citokintermelését gátolja. A kezeléseket gyakran kombinálják gyulladásgátló terápiával (kortikoszteroidok), amelyek a makrofágok citokintermelését gátolják.

A terápiák következtében a szervátültetésen átesett betegek átmenetileg immundeficiens állapotba kerülhetnek, így érzékenyekké válnak vírusfertőzésekre.

A vérképző őssejt-transzplantáció (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT)

Esetismertetés

Allogén csontvelő-átültetés – akut és krónikus GVHD

Az 56 éves nőbeteg kórelőzményében pajzsmirigy-túlműködés és magas vérnyomás szerepelt, melyek miatti kivizsgálás kapcsán észlelték magas fehérvérsejtszámát. A hematológiai vizsgálatok Philadelphia-kromoszóma és bcr-abl pozitív krónikus myeloid leukémiát (CML) igazoltak. Interferon-alfa- és hydroxiurea-kezelés mellett a fehérvérsejtszám normalizálódott, azonban a betegség gyógyításához allogén csontvelő-átültetésre volt szükség. Immungenetikai vizsgálatokkal a beteg férfitestvére bizonyult HLA-azonos csontvelődonornak. A transzplantáció kombinált kemoterápiával végzett előkészítést követően történt meg. A csontvelői sejthiányos (aplasia) periódusban romló tudatállapotot észleltek, melynek hátterében a koponya-CT akut szubduralis bevérzést igazolt. Az idegsebészeti beavatkozás sikeresnek bizonyult.

A transzplantációt megelőző naptól kezdődően immunszuppresszív kezelést alkalmaztak a graft versus host betegség (GVHD) megelőzése céljából (ciklosporin A és metothrexat). A preventív kezelés ellenére a transzplantációt követő harmadik héten a bőrön generalizált hyperaemia és maculo-papulosus kiütések jelentek meg, mely klinikailag és szövettanilag is II-III. fokozatú bőr GVHD-nak felelt meg. Nagydózisú szteroid kezelést kapott (750mg/nap), mely hatékonynak bizonyult. Az elvégzett hematológiai vizsgálatok komplett remissziót és 100%-os donorkimérizmust igazoltak. A csontvelő-átültetés után egy évvel krónikus bőr-GVHD alakult ki, sclerodermaszerű „páncél“ bőrtünetekkel, mely miatt intermittálóan szteroid, PUVA, majd tacrolimus terápiát kapott. A hematológiai ellenőrző vizsgálatok az alapbetegség hiányát (csontvelő, citogenetika, bcr-abl negatív), és teljes donorkimérizmust igazoltak (XY-kromoszóma, donor-VNTR, donorvércsoport). A betegség visszaesése nem következett be.

A HSCT során megfelelő kemoterápia vagy kemo- és radioterápia segítségével elpusztítják a beteg saját csontvelői vérsejtképzését és immunrendszerét, ezt követően, pedig egészséges mononukleáris sejteket, közöttük hemopoetikus őssejteket juttatnak a betegbe. Ennek eredménye, hogy a bejuttatott őssejtek megtapadását és szaporodását követően a recipiensben új, donoreredetű vérképző és immunrendszer alakul ki. Az így bejuttatott őssejtek valamennyi vérképző sejtsor kialakítására képesek. Az őssejtforrás allogén, autológ vagy szingén csontvelő, perifériás vér és köldökzsinórvér lehet. A recipiensbe juttatott sejtek között lévő vérképző őssejtek (progenitorsejtek) a CD34 antigén kimutatása segítségével ismerhetők fel legegyszerűbben. Egyébként ezek a sejtek megfelelő módszerek birtokában izolálhatók és intravénásan is bejuttathatók a recipiensbe. A vérképző őssejtek bejuttatásuk után a megtelepedésüket, fennmaradásukat, osztódásukat és differenciálódásukat biztosító mikrokörnyezetbe, a csontvelői strómába jutnak, ahol kitapadásukat a strómában lévő adhéziós molekulák és citokinek biztosítják. Fontos szem előtt tartanunk, hogy allogén őssejt-transzplantáció után a betegek kimérák, mivel vérképzésük teljesen, immunrendszerük sejtjei, pedig főként a donor szervezetből származnak, míg szomatikus sejtjeik sajátok. A kimérizmus miatt a különböző eredetű sejtek közötti kommunikáció nem mindig zavartalan.

Jóllehet, az egyes sejtpopulációk regenerációját az alkalmazott immunszuppresszív kezelés is befolyásolhatja, az immunrendszer helyreállásának kinetikáját allogén csontvelő-átültetés után az alábbiak jellemzik:

  • A csontvelő-átültetést általában 2-3 hétig tartó sejthiány követi.

  • – A sikeres transzplantáció első jele: donor eredetű neutrofil granulociták és monociták megjelenése. Ezek fagocitáló és baktériumölő képességgel rendelkeznek, kemotaktikus aktivitásuk azonban csak néhány hónap alatt áll helyre.

  • – A limfociták közül az NK-sejtkészlet egy hónap alatt számszerűen és a funkciót tekintve is helyreáll. Funkciójuk azonban a T-sejtek és APC-ek működésétől is függ.

  • – A CD3+ T-limfociták relatív számának helyreállása mintegy 3-6 hónapot vesz igénybe. A CD4+ TH-sejtek normalizálódása lassabban következik be, mint a gyorsabban regenerálódó CD8+ TC-sejteké, így a CD4:CD8 arány tartósan a CD8+ limfociták irányába tolódik el. A TH-sejtek elsősorban CD45R0+ T-memória sejtek, a CD45RA+ Th-sejtek regenerálódása viszont lassú, akár évekig is eltart, ezzel szemben a naiv és memória Tc-sejtek aránya normális. Jellemző továbbá, hogy a γ/δ T-sejtek nagyobb számban jelennek meg.

  • – Jóllehet, az ellenanyagok szintje a csontvelő átültetést megelőző kezelést követően jelentősen csökken, a kezelést túlélő plazmasejtek jelenléte miatt a betegek még viszonylag hosszú ideig képesek ellenanyagokat termelni. Az őssejt átültetést követően a humorális immunhiány még sokáig, akár évekig is észlelhető, ami a hosszú ideig tartó B-sejt éréssel, illetve zavart T-sejt regenerációval kapcsolatos. Sorrendben először az IgM, majd az IgG , később az IgA ellenanyagok szintje éri el a normális szintet.