Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Autoimmunitás – a saját antigénekkel szemben kialakuló immunválasz

Autoimmunitás – a saját antigénekkel szemben kialakuló immunválasz

Az autoimmun betegségek világszerte elöl járnak a morbiditási és mortalitási statisztikákban. Java részük nehezen gyógyítható vagy éppen gyógyíthatatlan, mivel a kóros folyamatot megindító autoimmun válasz általában nem állítható le, és a kérdéses autoantigén, éppúgy, mint az adott betegségre hajlamosító tényezők sem iktathatók ki. A betegség főként viszonylag fiatal felnőtteket érint, amiért különösen nagy a társadalomra háruló gazdasági teher. A problémát súlyosbítja, hogy a terápiás beavatkozások többnyire az autoimmun betegség okozta szervi károsodásokat, és nem magát az autoimmun folyamatot befolyásolják. Az öröklött tényezők patogenetikai jelentősége miatt remélhető, hogy az autoimmun betegségek genetikai hátterének jobb megismerése előbb-utóbb (különösen, ha egy gén károsodására visszavezethető formáról van szó) oki terápia kidolgozására is lehetőséget ad.

Felhívjuk az olvasó figyelmét arra, hogy a 23. fejezetben bemutatjuk az immunrendszer működésével kapcsolatos különböző kórképek – köztük az autoimmun betegségek – legjellemzőbb szövettani elváltozásait, immunológiai paramétereit.

Láttuk, hogy a limfociták sokféleségének kialakulásában kiemelt szerepe van a központi nyirokszervekben lezajló szomatikus génátrendeződéseknek és az immunválasz késői szakaszában, a perifériás nyirokszövetekben lezajló szomatikus hipermutációnak (lásd 11. és 13. fejezet). Mindkettőre a véletlenszerűség jellemző, és ez – ellentétben korábbi hiedelmekkel – azt eredményezi, hogy a képződő antigénreceptorok viszonylag nagy hányada (20–50%) autoreaktív. Ennek ellenére autoimmun betegség a populációnak nem több mint 3–8%-ban fordul elő. Bár az autoimmunitás (autoreaktív limfociták és autoantitestek) előfordulása gyakori, autoimmun betegségek viszonylag ritkán alakulnak ki. A kórképek egy részében az autoimmun folyamat „önkorlátozó”, azaz a betegség enyhe lefolyású, általában lokalizált, és csupán az esetek viszonylag kis hányadában fejlődik ki a szuppresszor mechanizmusok jelentős csökkenése és a patogén tényezők miatt, súlyos autoimmun tünetcsoport (pl. SLE – lásd box). Ez arra utal, hogy az egyedek java részében hatékony szabályozó mechanizmusok biztosítják a saját struktúrák integritását. Ilyen egyebek között a Treg-sejtek útján közvetített aktív szuppresszió (19.6. ábra), a klonális deléció (19.1. ábra), az immunválasz késői szakaszában lezajló receptorátszerkesztés (19.2. ábra), a klonális anergia (19.3. ábra), valamint különböző külső mechanizmusok, melyek korlátozzák, a saját felismerő receptorok jelentette veszélyt. Ez utóbbiak csökkenthetik a sejt fejlődéséhez nélkülözhetetlen anyagokkal (pl. BAFF, IL-7) való ellátást, kostimulusokat, gyulladásos mediátorokat és egyéb faktorokat.

Esetismertetés

Szisztémás lupus erythematosus (SLE)

A 19 éves fiatal nőbeteg kórelőzményében komolyabb betegség nem szerepelt. Kivizsgálására magas láz, gyengeség, tachycardia, súlyos ízületi fájdalmak (csukló, könyök, váll), a kézujjak kifejezett duzzanata, nagyfokú elesettség miatt került sor. Fizikális vizsgálattal a szájban fekélyek jelenléte, a kézujjak szimmetrikus duzzanata, az arcon pillangószerű erythema volt látható. Néhány nap alatt mellhártya-gyulladás és szívburokgyulladás is kifejlődött. A mellkas-röntgenvizsgálat a mellhártyák között, a szívultrahang-vizsgálat a szívburokban mérsékelt mennyiségű folyadék jelenlétét igazolta. A laboratóriumi vizsgálatok közül kiemelhető a gyorsult vörösvérsejt süllyedés, emelkedett CRP, mérsékelt anémia, leukopenia, lymphopenia, thrombopenia. Az immunszerológiai vizsgálatokkal poliklonális gammaglobulin-szaporulat és számos autoantitest pozitivitása (ANA, ssDNS, anti-SS-A, anti-SS-B, anti-Sm) igazolódott. Reumafaktor és CCP negatív volt. A vesefunkciók nem mutattak eltérést, a vérkémiai vizsgálatok LDH-emelkedést igazoltak. Vírusinfekciót nem sikerült kimutatni. A klinikai tünetek és a laboratóriumi eremények alapján a kórkép megfelelt akut szisztémás lupus erythematosusnak, a 11 ARA (Amerikai Reumatológusok Kollégiuma) kritériumból 7 kritérium megléte alapján.

Kezelése nagydózisú methylprednisolonnal történt, mely alatt a panaszok csökkentek, a tünetek mérséklődtek. A szteroidcsökkentés azonban csak cyclosporin-A hozzáadása mellett volt sikeres. Fenntartó, a betegség aktiválódását megelőző terápiaként kisdózisú szteroidot alkalmaztak, sikeresen elhagyva a cyclosporint.

Az immunrendszer működésének természetes eleme az önfelismerés. A jól szabályozott autoreaktivitás nem veszélyezteti sem a szervezet épségét, sem az immunhomeosztázist, és biztosítja az immunológiai toleranciát („immunológiai homunculus” – lásd box). Az adaptív immunválasz szövetkárosító folyamatainak következtében átmeneti, rövid ideg tartó autoimmun válasz egészséges szervezetben is létrejöhet, de ez önmagában nem vezet hosszantartó kóros folyamat kialakulásához. Ennek szemléletes példája, hogy normális körülmények között is kimutathatók a szervezetben autoreaktív T- és B-sejtek, valamint autoantitestek (19.1. táblázat), amelyek kóros következmények nélkül reagálnak saját struktúrákkal. Ilyen értelemben fiziológiás autoimmunitásról is beszélhetünk. Ellentétben a T-limfoctákkal, az autoantitestek nagy részének képződése nincs összefüggésben a betegséget okozó immunválasszal, hanem gyulladás és/vagy állandósuló szövetkárosodás következménye. Autoimmun betegségekben olyan ellenanyagok is megjelenhetnek, amelyek nem mutathatók ki egészséges egyedekben. Ezek azonosítása diagnosztikus értékű lehet.

Az autoimmun folyamatokról alkotott nézetek fejlődése

A toleranciáról és autoimmunitásról kialakult nézetek abban térnek el egymástól, hogy miként magyarázzák a tolerancia létrejöttéhez szükséges tanulási folyamat időtartamát, helyét és módját.

Ehrlich felfogása, miszerint az immunrendszer nem károsítja a szervezetet (horror autotoxicus), hosszú időn át uralkodó szemlélet volt, és az immunológusok a „saját” védelmét ezzel látták biztosítottnak. Ez az elképzelés természetesen kizárta az autoimmun folyamatok lehetőségét is. Szemléletileg az egyik legjelentősebb áttörés a modern immunológia felé Burnetklónszelekciós elmélete volt (lásd Bevezető), amelynek alapján először vált nyilvánvalóvá, hogy az immunrendszer funkciója nem a „testidegen” struktúrák felismerése, hanem a „saját” és „nem saját” közötti különbségtétel. Burnetnek az az elképzelése azonban, miszerint a saját struktúrát felismerő, ún. „tiltott klónok” normális körülmények között elpusztulnak, de kóros körülmények között aktiválódva autoimmun betegségek forrásai lesznek, nem állta ki az idők próbáját, mivel bebizonyosodott az autoreaktív limfociták jelenléte a limfocitarepertoárban. (Burnetnek a klonális aktiválódásra vonatkozó felfogása viszont időtállónak bizonyult.) Burnet természetesen 1959-ben nem ismerhette mindazt, amit ma tudunk, így az antigén-feldolgozást és -prezentációt, az MHC-molekulák biológiai funkcióját, a sokrétű sejtkölcsönhatásokat, a T- és B-sejt-felismerés közti különbséget, az immunglobulin-gének átrendeződését, a szuperantigéneket, a citokinhálózatot stb.

Cohen mindezek ismeretében abból indult ki, hogy az autoimmunitás (amitől Ehrlichtől Burnetig mindenki óvta az immunológusokat) nem rendellenesség, hanem szerves része az ép immunrendszernek. A saját antigének köre, amelyeket a természetes autoimmun T- és B-sejtek felismernek, nem véletlenszerű, hanem jól körülhatárolható. Az ezeket felismerő természetes ellenanyagok pedig ugyancsak egy jól karakterizálható B-sejt-populáció, a B-1-sejtek (lásd 3. és 14. fejezet) termékei. Cohennek az immunrendszerről alkotott felfogása viszakanyarodik a századforduló immunológusainak az elképzeléseihez, és a saját, nem saját közötti különbségtétel helyett a fertőzéstől való védelmet állítja előtérbe. Ezt a feladatot, különös tekintettel valamennyi antigén rendkívül komplex voltára, az adaptív immunrendszer csak akkor tudja megoldani, ha felismerő funkcióját a számos lényegtelen információ közül a lényegesre tudja irányítani, azt megfelelő kontextusba tudja „helyezni”, és arra adekvát választ tud adni. Ezért Cohen szerint a klonális szelekció paradigmáját egy kognitív paradigmával kell felváltani, amely szerint egy információkat gyűjtő és feldolgozó rendszer akkor a legeredményesebb, ha a tárgy belső reprezentációjával rendelkezik. Az immunrendszer általa feltételezett „stratégiája” az idegrendszeréhez hasonlítható, amely ugyancsak „internal image”-ekre épül. Az immunrendszer centrális része egy (a különböző funkciók agyi reprezentációját ábrázoló „homunculust”, „emberkét” mintául véve) immunológiai homunculus, amely limitált számú saját struktúra belső képmását tartalmazza. Ez megmagyarázza egyebek között azt is, hogy miért öröklődnek az ezeket felismerő receptorokat kódoló gének változatlan formában. Az autoantigének rendkívüli homológiát mutatnak egyes kórokozók (az evolúció során konzerválódott) szerkezeti elemeivel. Érthető tehát, hogy ilyen kórokozók behatolásakor a homunculus B-sejtjei ismerik fel elsőként a kórokozó „rokon” struktúráit, de ezek – ellentétben a kórokozó „nem saját jellegű” determinánsaival – normális körülmények között nem indukálnak agresszív immunválaszt. A „rokon” epitópok a saját struktúra védelmét biztosító választ váltanak ki. A centrális immunrendszer tehát kettős feladatot lát el: biztosítja a „saját” védelmét, és hatékony választ indít a kórokozóval szemben. Ellentétben a burneti felfogással, nem az autoreaktív limfociták hiánya, hanem éppen azok jelenléte biztosítja a hatékony védelmet a centrális immunrendszerben.

A saját-nem saját megkülönböztetésén alapuló elméletek a tanulás idejét és helyét tekintve az egyedfejlődés korai szakaszában, a központi nyirokszervekben zajló, limfocitaszelekció fontosságát helyezik előtérbe. Az ún. „veszélyelmélet” ezzel szemben a tolerancia fenntartásában az egész élet folyamán zajló, a periférián folyamatosan végbemenő tanulási folyamat fontosságát hangsúlyozza. A tanulás módjával kapcsolatban azt feltételezik, hogy a perifériás limfociták aktiválásához nem két, hanem három jel szükséges: az antigén-specifikus aktiválás és kostimuláció mellett a harmadik szignált a kórokozók által kiváltott, veszélyt jelző stimulus biztosítja. Így az autoantigének és a kórokozók antigénjei az immunrendszer számára eltérő stimulációt jelentenek, de ebből következően a kórokozók elleni immunválasz megzavarhatja a tolerancia fenntartását.

Az autoimmun folyamatok során a szervezet saját építőelemei ellen alakul ki immunválasz. Autoimmun betegségről akkor beszélünk, ha egy kórfolyamat patomechanizmusában autoimmun folyamatok részvétele bizonyítható. Az immuntolerancia és az autoimmun betegség közötti kapcsolat nyilvánvaló, mivel az utóbbi lényegében a saját struktúrákkal szemben kialakult tolerancia megszűnésének, a toleranciát kiváltó és fenntartó regulációs mechanizmusok kisiklásának lehet a következménye.

Valószínűleg viszonylag kevés azoknak a saját peptideknek a száma, amelyek nem váltanak ki T-sejt-toleranciát, de emellett elegendő mennyiségben jelenhetnek meg az APC felszínén ahhoz, hogy a T-limfocitákat megfelelő körülmények között aktiválják. Az autoantigénként szereplő saját struktúrák szűk körét igazolják az alábbi megfigyelések is:

– Az autoimmun betegségekben kimutatható autoreaktív T-limfociták és ellenanyagok kis mennyiségben, egészséges szervezetben is megtalálhatók (12.1. táblázat).

– Az autoimmun betegségek korlátozott számú, egymástól eltérő kórképeket foglalnak magukba, de egy adott betegségben szenvedő egyedekben ugyanazok az autoantigének kerülnek felismerésre. (Ha az autoantigének és a felismert peptidek száma nagy lenne, akkor az ugyanabban a betegségben szenvedő egyedek más-más antigéneket és epitópokat ismernének fel.)

– Az autoimmun betegségekkel szembeni érzékenység vagy protektivitás zöme bizonyos MHC genotípusokkal szoros asszociációt mutat, ami a T-limfociták elsődleges szerepét igazolja a tolerancia áttörésében.

Az autoimmun folyamat során hivatásos APC-k CD4+ T-sejtek számára prezentálják az autoantigénből származó és MHC-II-molekulákkal komplexben lévő peptidet. Ebben a tekintetben az autoimmun folyamat a patogén ellen irányuló immunválaszhoz hasonlóan indul. Az autoantigén dózisa és természete, az APC típusa, és ennek függvényében a Th1- és Th2-sejtek aktiválódásának egyensúlya befolyásolja, hogy a folyamat szabályozott marad-e, vagy autoimmun kórképpé alakul. Az eseménysorozat végeredményeként effektor folyamatok aktiválódnak, amelyek a saját szövetek károsodását eredményezik. A patogének és az autoantigének által indukált válasz közötti különbség lényege, hogy a patogén eliminálódik a szervezetből, míg az autoantigén állandó jelenléte krónikus limfocita aktivációhoz és gyulladási folyamatokhoz vezethet. Bizonyos perzisztáló vírusfertőzések (pl. hepatitis C fertőzés) az autoimmun kórképekhez sok vonatkozásban hasonló állapot kialakulását eredményezhetnek.

Az autoimmun betegségek általános jellemzői

Az autoimmun betegségek olyan kórképek, amelyek kialakulásában a szervezet saját struktúráit (szöveteit, sejtjeit) pusztító krónikus gyulladási folyamat dominál. A kóros autoimmun folyamatok célpontja a szervezet szinte bármely szerve, szövete lehet (19.2. táblázat). Attól függően, hogy a kóros folyamat egyetlen szervet vagy pedig az egész szervezetet érinti, szervspecifikus, illetőleg szisztémás autoimmun betegségekről beszélünk, de a két csoport között gyakori az átfedés. Az emberben előforduló autoimmun betegségekre általánosságban jellemző, hogy:

– a patomechanizmusban több tényező játszik szerepet (multifaktoriális),

– a betegség kialakulásában elsődleges szerepük van a genetikai faktoroknak, de fontosak a környezeti tényezők is,

– a betegség általában krónikus lefolyású, és nem befolyásolja a reproduktív képességet, így

– családon belül az örökletes tényezők következtében halmozottan fordulhat elő.

A szervspecifikus autoimmun rendellenességek jellegzetessége a szövetspecifikus autoantigének elleni ellenanyagok (lásd box) és T-sejtek képződése (19.1. táblázat) és/vagy a célszervben kimutatható mononukleáris sejtinfiltráció. Krónikus gyulladáshoz vezető szervspecifikus autoimmun folyamatok beindításában a CD4+ T-limfociták elsődleges szerepét feltételezik. Ezekben a betegségekben általában több potenciális célantigént azonosítottak (lásd 19.2. táblázat), de a folyamatot kiváltó peptidszekvencia általában nem ismert. A szervspecifikus szövetkárosító folyamatokban a hiperszenzitivitási reakciók II–IV. típusai vesznek részt, valamelyik esetleges dominanciájával (lásd 18. fejezet és később).

19.1. táblázat - 19.1. táblázat. Az egészséges szervezetben kimutatható, autoreaktív T-sejtek és autoantitestek által felismert antigének

Tiroglobulin

Inzulin

Acetilkolin-receptor

Mielin bázikus fehérje

Hősokkfehérje, hsp65

Hősokkfehérjék (hsp65, hsp70, hsp90)

Enzimek (aldoláz, citokróm-c, SOD, katepszin B, GA3PdH, GST)

Sejtmembrán-fehérjék 2-mikroglobulin, spektrin, szekretoros komponens)

Intracelluláris fehérjék

Citplazmatikus (aktin, tubulin, miozin, keratin, mioglobulin, protamin, kollagén, MBP)

Sejtmag-alkotórészek (DNS, hisztonok)

Plazmafehérjék (albumin, transzferrin, IgG)

Hormonok, citokinek (inzulin, tiroglobulin, interferonok, IL-1, TNF)


GA3PdH = glicerinaldehid =3-foszfát-dehidrogenáz; GST = glutation-S-transzferáz; SOD = szuperoxid-dizmutáz

Estismertetés

Graves–Basedow-betegség

A 37 éves férfibeteget nagyfokú gyengeség, apátia, tachycardia, mérsékelt vérnyomás-emelkedés, fejfájás, fokozott izzadékonyság, fogyás miatt vizsgálták. A kórelőzményben komolyabb megbetegedés nem szerepelt. A kifejezett levertség és aluszékonyság miatt neurológiai vizsgálat is történt, azonban eltérést nem találtak. Akut vírusinfekcióra utaló panaszt nem említett. Bár szokatlan és atípusos volt a klinikai kép, pajzsmirigy-túlműködés irányában hormonvizsgálatok történtek. A TSH-érték extrém alacsony [TSH sens: 0,01uIU/ml, (norm.: 0,27–4,20)], a szabad T4 (FT4: 80,3 pmol/L, norm.: 12,0–22,0/) és T3 [FT3: 27,1 pmol/L (norm.: 2,8–7,1)] érték nagyon magas volt. Pajzsmirigy UH-vizsgálattal mindkét lebeny megnagyobbodását, inhomogén, echoszegény szerkezetet találtak. A vaszkularizáció fokozott, körülírt göb nem mutatható ki. A radiofarmakon-vizsgálat (Tc-99m-Pertechnetát) kifejezett, egyenletes, emelkedett aktivitást jelzett. Pajzsmirigyfehérjék elleni antitest (antitireoglobulin, antitireoperoxidáz) szintek enyhén emelkedtek. A TSH-receptor-ellenes antitestszint kifejezetten emelkedett (TRAK: 5,0 IU/L, norm.: < 2).

A klinikai kép és a laboratóriumi vizsgálatok Graves–Basedow-betegségre utaltak. Kezelése ennek megfelelően thiamazole (metothyrin) adásával történt. A beteg panaszai hamar megszűntek, a gyógyszer mellett a hormonszintek is normalizálódtak. A thiamazole-terápia levothyroxin (L-thyroxin) kiegészítéssel csaknem egy évig folytatódott, rendszeres szakorvosi ellenőrzés mellett. A gyógyszerek elhagyását követően sem tünet, sem panasz nem jelentkezett.

A szisztémás autoimmun betegségek során az autoimmun reakció olyan autoantigének ellen irányul, amelyek megjelenése nem egyetlen, hanem több szerv sejtjeire is jellemző (lásdbox). A szövetkárosító folyamatok közül elsősorban az immunkomplexek által közvetített III. típusú túlérzékenységi reakció a felelős (19.17. ábra, 18. fejezet)

Esetismertetés

Behçet-betegség (szisztémás vasculitis)

A 30 éves nőbeteg kórelőzményében komolyabb megbetegedés nem szerepel. A családban autoimmun betegség nem fordult elő. Immunológiai ambulancián hőemelkedés, időnkénti láz, a lábszárak feszítő olalán jelentkező fájdalmas vörhenyes csomók, a szájban és genitáliákon jelentkező afták, ízületi fájalmak (ujjak, kézközépcsontok, könyökízület), az ujjak kékes elszíneződése, hidegsége, a lábakon fekélyek kialakulása miatt jelentkezett. Szeme gyakran gyulladt, piros, de látászavara nincs. A klinikai tünetek alapján szisztémás vasculitis, ezek közül is a Behçet-szindróma lehetősége vetődött fel. HLA-vizsgálat is történt az esetleges genetikai hajlam kiderítésére, mely azonban nem igazolta a HLA B51 hajlamosító gén jelenlétét.

Fizikális vizsgálattal a kezeken és lábakon súlyos Raynaud-szinróma tünetei voltak láthatóak, livid elszineződéssel, a lábakon keringési zavarra utaló, a jelentkezéskor nem aktív fekélyek hegeivel. A szemészeti konzílium súlyos iriodocyclitist igazolt, de látóidegsorvadás nem következett be. A Behçet-betegség aktivitását a gyorsult vörösvérsejt süllyedés, emelkedett CRP, egyéb akut fázis fehérjék emelkedése is jelezte. Más szisztémás autoimmun betegség az autoantitestek negativitása alapján kizárható volt. A betegség 10 éves követése során többféle kezeléssel próbálkoztak. A panaszok szteroid, aszpirin, colchicin adására tartósan javultak.

Az autoimmun betegségek patomechanizmusában kitüntetett szerep jut a T-limfociták által közvetített regulációs és effektor folyamatoknak, de a B-limfociták és az autoantitestek szintén fontos szerepet játszanak a krónikus gyulladási folyamat beindításában és fenntartásában.

Az autoimmun betegségek kialakulásában szerepet játszó tényezők

Az autoimmun betegségek kiváltó oka a legtöbb esetben ismeretlen, de kialakulásuk általában nem vezethető vissza egyetlen okra; kifejlődésük több tényező együttes jelenlététől függ. Ilyenek: a genetikus predispozició, autoreaktív naiv limfociták,T- és/vagy B-sejt-aktiválást kiváltó tényezők. Ezen tényezők közötti egyéni különbségek befolyásolhatják az autoimmun folyamatok (és betegségek) komplexitását.

A kiváltó okok között elsődleges helyet foglalnak el a genetikai tényezők, de emellett fontos szerep jut a környezeti hatásoknak is.

Immungenetikai rizikótényezők

Az autoimmun betegségek manifesztálódásában genetikai hajlamosító tényezők több vonatkozásban is szerepet játszhatnak. Ismeretesek olyan autoimmun betegségek, amelyek kialakulásában kimutathatóan egyetlen gén működésében bekövetkező változás szerepel oki tényezőként (monogén eredet), többségük azonban több gén működési zavarával hozható összefüggésbe (poligén eredet). Mivel ezek a gén-funkciós zavarok autoimmun betegségre hajlamosítanak, „hajlamosító” (szuszceptibilitási) génekről vagy immungenetikai rizikótényezőkről beszélünk. (19.14. ábra ).

Hangsúlyozzuk, hogy különböző populációkon belül egy adott autoimmun kórkép vonatkozásában a hajlamosító gének eltérőek lehetnek. Ismeretes ugyanis, hogy különböző populációk ugyanazon autoimmun betegségben szenvedő egyedeiben a betegség kialakulása gyakran más-más genetikai rizikófaktorral hozható kapcsolatba. Ez egyebek között az immunválaszban résztvevő gének eltérő természetes szelekciójával, a különböző populációk másfajta fertőző ágensekkel való kapcsolatával, a fertőzések leküzdésében kimutatható különbségekkel magyarázható. Következésképpen a különböző etnikai csoportok rizikófaktorok szempontjából történő összehasonlítása nagy óvatosságot igényel.

A legjelentősebb immungenetikai rizikótényezők közé az alábbiak tartoznak:

– az MHC-gének (különös tekintettel ezek szerepére az immunológiai toleranciában és az immunfolyamatok szabályozásában),

– FcγR-okat kódoló gének,

– komplementkomponenseket, ill. komplementreceptorokat kódoló gének,

– a CTLA-4-et kódoló gének,

– az autoimmun regulátor (AIRE) fehérjét kódoló gének,

– a TIM (T-sejt-Immunglobulin és Mucindomént tartalmazó) géncsalád,

– a PTPN22 proteintirozin-foszfatáz, az egyik leggyakoribb autoimmun betegséggel kapcsoltan elfoduló gén,

– Fas vagy Fas-ligandum mutációja.

19.14. ábra. Autoimmun betegségek kialakulására érzékenyítő gének elhelyezkedése. Az autoimmun betegségek (pl. SLE – Systemic Lupus Erythematosus, RA – Rheumatoid Arthritis) kialakulásában különböző kromoszómán elhelyezkedő számos gén játszik szerepet.

Az autoimmun betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai faktorok fontosságát ikervizsgálatok igazolták, melyek szerint egypetéjű ikrek esetében sokkal gyakoribb (kb. 20%) a mindkét egyedben megjelenő betegség, mint nem ikertestvérekben (5%). Az ikervizsgálatok és a családi előfordulásra vonatkozó tanulmányok egyaránt az örökletes és a környezeti tényezők jelentőségére hívták fel a figyelmet. Hasonló eredménnyel jártak az autoimmun betegségekre hajlamos beltenyésztett egértörzseken nyert megfigyelések is, melyek ugyancsak előtérbe helyezték a hajlamosító (szuszceptibilitási) gének vizsgálatát.

Az MHC-gének jelentősége

Az autoimmun betegségek általában több gén működési zavarával összefüggő kórképek, de a genetikai faktorok között kiemelt szerepe van az MHC által kódolt géneknek (19.2. táblázat). A relatív kockázat azt fejezi ki, hogy a betegségben szenvedő egyedek hány százaléka hordozza az adott allélt. Az általában csupán néhány százalékot mutató kockázati értékek nem adnak információt arra nézve, hogy az adott gént hordozó egyedek hány százaléka szenved autoimmun betegségben.

19.2. táblázat - 19.2. táblázat. Néhány autoimmun betegség jellegzetességei

Betegség

HLA allél?

Relatív kockázat (%)?

Célszövet *antigének

Szervspecifikus

Pajzsmirigy

Graves-kór

Hashimoto-tireoditisz

DR3

DR5

3,7

3,2

TSH-receptor

tiroid mikroszóma peroxidáz, tiroglobulin↓

Hasnyálmirigy

Inzulinfüggő cukorbetegség IDDM

DR4/DR3

DQB*0302

20

100

β -sziget sejtek

GAD, HSP60, junB, inzulin

Idegrendszer

Sclerosis multiplex

Myasthenia gravis

DR2

DR3

4,8

2,5

Agy, fehérállomány

MBP, PLP, MOG, MAG

Perifériás idegrost-

harántcsíkolt izom

Acetilkolin receptor

Szív

Reumás láz

DR3, DR4

S. β-haemoliticus M/miozin)

Topoizomeráz I-gátló

Vér

Hemolitikus anémia

Trombocitopénia

VVS gP

vérlemezke gP

Szisztémás

Intracelluláris antigének

sejtmag, citoplazma?

Szisztémás lupus erythematosus (SLE)

DR3

5,8

vese, mellhártya,

szívburok, tüdő

ds,ss DNS, Sm→IC

SSA, SSB vérlemezke

Sjögren-szindróma (SS)

Exokrin mirigyek

nyálmirigy, máj, vese, agy, pajzsmirigy

szív, tüdő, bél, vese

Reumatoid arthritis (RA)

Spondyloarthritis (SPA)

Reiter-kór

Salmonella/Shigella arthritis

DR4

B27

B27

B27

4,2

90

33

17.6/20.7

ízületi kötőszövet

II. kollagén, IgG RF

gerincoszlop

Chlamydia, Yersinia


? az az MHC-allél, amelynek jelenlétével a betegségre való hajlam korrelációt mutat

? az adott MHC-allél százalékos előfordulási aránya a betegségben szenvedő egyedekben

? DNS, RNS, hisztonok, ribonukleoprotein, nukleoszóma, spliszoszóma, mitokondriális enzimkomplex, topoizomeráz, RNS-, DNS-polimeráz járulékos fehérje, centromér fehérjék, riboszomális fehérjék, tRNS-szintetáz, DNS-kötő fehérjék, ciklinek

↑ funkció fokozása, ↓funkció gátlása

GAD – glutamic acid dehyrogenase; gP – glikoprotein; IC – immunkomplex; IDDM – insulin dependent diabetes mellitus; MBP – myelin basic protein; RA – rheumatoid arthritis; S. – Streptococcus; SPA – spondiloarthritis (ancylosing spondilitis); Sm, SSA, SSB – RNS-fehérje-komplexek; VVS – vörösvérsejt

Az immungenetikai rizikótényezők közül autoimmun betegségekkel az MHC-gének mutatják a legjelentősebb korrelációt (19.2. táblázat). Legszorosabb a kapcsolat az MHC-II-osztályba tartozó allélokkal, de egyes esetekben az MHC-I-osztályba tartozókkal is jelentős az összefüggés. Az MHC-haplotípus azáltal befolyásolja az autoimmun betegség kialakulását, hogy elősegíti a megfelelő peptid epitópok bemutatását, ezáltal növelve a T-sejt-aktivációt. Lehetséges az is, hogy a saját peptidek prezentációja a tímuszban nem megfelelő, ami elősegítheti az agresszív T-sejtek számának növekedését, vagy a Treg-sejtek számának csökkenését. Mindez érthetővé teszi az adott autoimmun betegség iránti hajlam és az MHC allélikus variációi közötti összefüggést.

19.3. táblázat - 19.3. táblázat. Immunhiány és autoimmun betegségek kapcsolata

Immunhiányos állapot típusa

Immunhiányos kórkép

Autoimmun jelenségek

Humorális immunhiány

Bruton-típusú agammaglobulinémia

Arthritis, dermatomyositis, AHA, scleroderma

Variábilis ID

Trombocitopénia, AHA, IBD, arthritis, hepatitis, tüdő-granulomatózis

IgA-hiány

Cöliákia, RA, SLE, alopecia, pajzsmirígy gyulladás, IDDM

T-sejtes kombinált ID

DiGeorge-szindróma

ITP, arthritis, erythrodermia, citopéniák

PNP-hiány

AHA

ADA-hiány

AHA, IDDM, asztma, ekcéma

SCID

Bőrpír, oligoklonális T-sejtes beszűrődés, AHA

Omenn-szindróma

Erythrodermia, enteropátia, limfoid beszűrődések

MHCI-hiány

Vasculitis, arthritis, Wegener-típusú granulomatózis

MHCII-hiány

Szklerotizáló cholangitis, autoimmun citopénia

CD40L- vagy CD40-hiány

Szklerotizáló cholangitis, neutropénia

Fagocitadefektusok

Krónikus granulomatózis

IBD, tüdő, máj, és húgyutak granulomatózisa

Komplementhiány

C1q, C1r, C1s, C2, and C4

SLE, nephritis

hiány

ID szindrómák

APECED

Hypoparathyreoidizmus, Addison-kór, primer ovárium zavar, IDDM,

hepatitis

IPEX

Enteropátia, IDDM, ekcéma, autoimmun poliendokrinopátia

Wiskott–Aldrich-szindróma

AHA, vasculitis, IBD, arthritis, vesebetegség

X-hez kötött limfoproliferatív

EBV-hez kapcsolt limfohisztiocitózis

betegség

FHL

Vírus által okozott limfohisztiocitózis

ALPS

AHA, thrombocitopénia, neutropénia


AHA: autoimmune haemolytic anemia; IBD: inflammatory bowel disease; SLE: systemic lupus erythematosus; IDDM: insulin-dependent diabetes mellitus; ITP: idiopathic thrombocytopenic purpura; PNP: purine nucleoside phosphorylase; ADA: adenosine deaminase; SCID: severe combined immune deficiency; MHC: major histocompatibility complex; CD40L: CD40 ligand; APECED: autoimmune polyendocrinopathy – candidiasis – ectodermal dystrophy; IPEX: immunodysregulation – polyendocrinopathy – enteropathy – X-linked; EBV: Epstein–Barr-vírus; FHL: familial hemophagocytic lymphohistiocytosis; ALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Az MHC-gének esetleges szerepére az autoimmun betegségekben egy adott MHC-genotípus halmozottabb előfordulása hívta fel először a figyelmet. Ilyen összefüggést tapasztaltak, pl. inzulinfüggő cukorbetegségben (IDDM – Insulin Dependent Diabetes Mellitus), melyben a betegség manifesztálódása a HLA-DR3 és HLA-DR4 alléleket hordozó betegekben egyértelmű volt, de a HLA-DR2-allélt hordozók védettnek bizonyultak.

Az Fc-receptorok jelentősége

Jóllehet régóta ismert, hogy az immunkomplexek eliminálásában jelentős szerepet játszó Fc- és komplementreceptorok kulcsfontosságúak az autoimmun betegségek kialakulásában, csak az utóbbi években kezdtek el nagyobb fontosságot tulajdonítani annak, hogy e receptorokat kódoló gének polimorfizmusa és/vagy defektusai, mint autoimmun betegségek immungenetikai rizikófaktorai is számításba jönnek. Bár mindkét csoportba tartozó géntermékek egymástól függetlenül is sokféle funkciót töltenek be, működésük az immunfolyamatok szabályozásában szorosan összefonódik. Az ellenanyagokat és a komplement-komponenseket kötő receptorok „beszélgetése”, funkcionális kapcsolatuk más receptorokkal (pl. BCR), jelentősen befolyásolja egyes sejtek stimulálhatóságát/gátolhatóságát, környezeti ingerek iránti érzékenységét, stb. Különösen jól észlelhető mindez a B-limfociták esetében, melyeken Fc- és komplementreceptorok egyaránt kifejeződnek, és a B-sejt-funkciók szabályozásában sokrétűen részt vesznek (lásd 14. fejezet). Ez egyaránt magyarázza jelentőségüket az immunológiai tolerancia kialakulásában és szerepüket autoimmun betegségek létrejöttében.

Az Fc-receptorok egyik leglényegesebb funkciója a humorális immunválasz során képződő immunkomplexek megkötése és szállítása, így az FcγR-okat hordozó sejtek jelentős szerepet töltenek be a komplexeliminációban (lásd 14. fejezet). Autoimmun betegségekben a szöveti ártalmak elsősorban immunkomplexek lerakódása miatt jönnek létre (19. 15. ábra). Ezek lehetnek:

– II. típusú hiperszenzitivitási reakció következményei: pl. sejtfelszíni autoantigénekre adott IgG- vagy IgM-válasz során képződő immunkomplexek okozzák a károsodást.

– III. típusú hiperszenzitivitási reakció következménye, amit szolúbilis autoantigének és autoantitestek alkotta komplexek vált ki; ez jellemzi a szisztémás autoimmun betegségek kialakulását okozó vasculitiseket.

19.15. ábra. Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása. a) Az IK-ek aktiválják a komplementrendszert a vérben, és a keletkező C3a és C5a hasítási termékek kemotaktikus hatást fejtenek ki bazofil granulocitákra és a PMN-ekre. Ugyanekkor az IK-k a sejtek aktiváló FcγR-jeihez kötődnek, ami vazoaktív aminok, gyulladási mediátorok felszabadulásához vezet. Az IK-k vérlemezkék összecsapzódását is kiváltják, továbbá lerakódnak az endotélsejtek felszínén megjelenő FcγR-hoz is, és ott gyulladási folyamatokat indukálnak. b) a szövetspecifikus ellenanyag kötődése a megfelelő struktúrákhoz gyulladási sejtek toborzását és aktiválását váltja ki, a felszabaduló enzimek és reaktív oxigéngyökök roncsolják a szövetet..

Az FcγRIIb által közvetített gátlás szerepére az immunhomeosztázis fenntartásában akkor figyeltek fel először, amikor kiderült, hogy a receptor génjének deléciója ellenanyag és immunkomplex által közvetített gyulladásos reakciókhoz vezet. Megfelelő genetikai háttérrel rendelkező FcγRIIb-hiányos beltenyésztett egerekben pedig autoantitestek képződése indul meg, és SLE-nek megfelelő autoimmun kórkép alakul ki. Azóta számos autoimmun állatkísérletes modellen igazolták, hogy a gátló FcγRIIb jelentős mértékben befolyásolja immunkomplex közvetített autoimmun betegségek kialakulását és lefolyását, de ugyanezt mutatták klinikai megfigyelések is.

Az FcγRIIB-gén hiánya vagy funkciójának zavara elsősorban a receptornak az immunhomeosztázis fenntartásában játszott szerepe miatt vezet autoimmun betegséghez. Az FcR-ok általában részt vesznek az immunkomplexek megkötésében, szállításában és eltakarításában, nyilvánvaló tehát, hogy a csökkent mértékű receptor expresszió elősegíti az immunkomplexek felhalmozódását, lerakódását, ezáltal gyulladásos folyamatok előidézését.

Komplementfehérjék és receptoraik jelentősége

A komplementrendszer komponensei éppúgy, mint a makrofágok fontos „eltakarító” funkciót töltenek be: felismerik az elöregedett sejteket, sérült szöveteket, tehát rendelkeznek a saját–nem saját megkülönböztetésnek egy „primitív” formájával. Normális körülmények között megfelelő szabályozó mechanizmusok kizárják, hogy a komplementrendszerhez kötött funkciók az ép saját struktúrákat károsítsák (lásd 7. fejezet), a működésükben bekövetkező zavarok azonban autoimmun tünetcsoportok kialakulását eredményezhetik.

A komplementrendszer több vonatkozásban is részt vesz az immunológiai tolerancia, az autoimmun folyamatok, ill. autoimmun betegségek létrejöttében. Jó példa erre, hogy a klasszikus út korai komponenseinek hiányos funkciója hozzájárul az SLE-hez hasonló tünetcsoport kialakulásához. Ezt elsősorban C1q-hiánnyal összefüggésben írták le, de előfordul C1r, C1s, valamint az MHC-III-géntermékek, így a C2- és C4-komplement komponensek deficienciája esetén is. Az összefüggések minden részletében nem ismertek, de az alábbi funkciókban bekövetkező zavarok külön-külön, vagy együtt mindenképpen számításba jönnek:

– immunkomplexek és más makromolekuláris aggregátumok eliminálása,

– az antigének eljuttatása a FDC-ekhez és más APC-ekhez,

– a potenciálisan autoreaktív B-sejtek eltávolítása.

Komplementkomponensek és receptorok deficienciái különböző mechanizmusok útján befolyásolhatják az immuntoleranciát, illetve vezethetnek autoimmun folyamatokhoz:

– Komplementkomponensek hiánya és a komplementreceptorok expressziójának csökkenése az immunkomplexek eltakarításának zavarát okozza, ami miatt ez utóbbiak felhalmozódása, szöveti lerakódása következik be, majd helyi gyulladásos folyamat alakul ki. Mindezek együttes eredménye: szöveti károsodás folytán autoantigének felszabadulása és autoimmunválasz.

– Hasonló következményekkel járhat apoptotikus sejtek eltakarításának zavara. Ez tapasztalható pl. C1q-hiányos egerekben, melyekben a felszaporodó apoptotikus testek felhalmozódnak a glomerulusokban, és autoantitestek képződését indukálják, valamint glomerulonephritist váltanak ki.

– Ismeretes, hogy a CR2 és a BCR keresztkötése csökkenti a B-sejtek aktivációs küszöbét (lásd 6. és 7. fejezet), ami azt is jelenti, hogy a sejtek autoantigének iránti toleranciája is csökken. Ha a CR2 kifejeződése kisebb mértékű a normálisnál, az autoreaktív B-sejtek „felszabadulnak” a tolerancia alól.

– Kevesebb CR2 expressziója a FDC-ken ugyancsak hozzájárul a saját antigénekkel szemben kialakuló tolerancia szintjének megváltozásához azáltal, hogy a másodlagos nyirokszervekben csökken a komplementkomponensekkel fedett autoantigének „tárolása”.

– A CR2, a T-sejt-toleranciára gyakorolt hatása révén, közvetve is befolyásolhatja a B-sejt-tolerancia kialakulását. Ismeretes, hogy a CR2 útján internalizált antigén a T-sejtek részére bemutatásra kerül, de ha a CR2 és a BCR keresztkötése nem történik meg, akkor nem fejeződnek ki a akostimuláló molekulák sem, és ez befolyásolhatja a T-sejt-tolerancia kialakulását.

Mivel az Fc- és komplementreceptorok együtt vesznek részt az immunkomplexek eltakarításában, az autoimmun folyamatokban betöltött szerepük is összefonódik. Azt, hogy egy adott rendszerben melyik receptor működése tölt be fontosabb szerepet, függ az immunkomplex összetételétől, méretétől és lokalizációjától.

A CTLA-4-et kódoló gének jelentősége

A T-sejt-aktiválás fontos negatív szabályozójának, a CTLA-4-nek polimorfizmusáról nemrég számoltak be. Kapcsolatot találtak egyes autoimmun betegségek és a Treg-géneket tartalmazó 2q33 régió között, amely a CD28-at, a CTLA-4-et és az ICOS-t (Inducable CO-Stimulator) kódolja. Ezek valamennyien befolyásolják az agresszív T-sejtek és Treg-sejtek funkcióját. Összefüggést írtak le a gének polimorfizmusa és az autoimmun Graves-betegség, a T1D, valamint az autoimmun májgyulladás iránti hajlamosság (szuszceptibilitás) között.

CTLA-4 keresztbekötése T-sejteken stimulálja azok TGF-β1 termelését, így általánosan elfogadott, hogy a CTLA-4 T-sejteket gátló hatása a TGF-β1 funkciójának tulajdonítható. A Treg-sejtek közül a Th3 szabályozó funkcióját elsősorban azzal hozzák összefüggésbe, hogy ezek a sejtek nagy mennyiségben termelik ezt a citokint. A TGF-β1 szuppresszív hatása a T-sejteken kívül B-sejteken, makrofágokon és más sejteken is érvényesül, és korrelációt találtak az autoimmun betegség elleni védettség és a TGF-β1 termelés mértéke között.

A TIM-fehérjéket kódoló géncsalád

A TIM gének (T-sejt Immunglobulin és Mucindomént tartalmazó) polimorfizmusa autoimmun állatmodellekben, így experimentális allergiás encephalomyelitisre (EAE) hajlamos SJL-egerekben és diabéteszre hajlamos NOD-egerekben az autoimmun betegségre való fogékonyságot igazolta, ami feltehetően a TIM-gének Th1-Th2 egyensúlyra kifejtett hatásával állhat összefüggésben. A Th1-típusú válasz (IFN-γ, IL-12) gyakran kapcsolódik destruktív autoimmun folyamatokhoz, míg a Th2 típusú (IL-4, IL-5, IL-13) a sejtközvetített autoimmun választ ellensúlyozza.

PTPN22-gén szerepe autoimmun betegségekben

Újabb adatok szerint szoros kapcsolat mutatható ki az 1p13 kromoszómán elhelyezkedő PTPN22-gén által kódolt limfoid tirozin-foszfatáz (LYP) pontmutációja és egyes autoimmun betegségek (T1D, RA, fiatalkori RA, SLE, Graves1-betegség, generalizált vitiligo) között. Feltehetően a LYP-mutáns a tímuszban zajló fejlődési folyamat során gátolja a TCR-közvetített jelátvitelt, ami bizonyos genotípusba tartozó egyedekben elősegíti a negatív szelekció során egyébként eliminációra kerülő autoreaktív T-sejtek túlélését.

Egyéb tényezők

Az autoimmun betegségekkel szembeni érzékenység függ a hormonális egyensúlytól is, és a hajlam sok esetben eltérő a két nem között. A nőknél gyakoribb autoimmun kórképek kifejlődése elsősorban a fokozott nőihormon-termeléssel azonos időszakra esik.

A környezeti tényezők szerepe. Annak alapján, hogy az autoimmun betegség iránti fokozott érzékenységet biztosító MHC-allél jelenléte önmagában nem vonja maga után a betegség kialakulását, feltételezhető, hogy a tünetek kialakulásában környezeti tényezők is szerepet játszanak. Epidemiológiai, populációgentikai és migrációs vizsgálatok a genetikai faktorok mellett a környezeti hatások szerepét is egyértelműen igazolták. Ezt mutatja új földrajzi területekre költöző emberek között a régióra jellemző autoimmun betegségek gyakoriságának növekedése. Genetikailag érzékeny egyedekben kiemelt szerepet tulajdonítanak a különböző patogéneknek, elsősorban egyes vírusfertőzéseknek, de emellett stresszhatások és pszichoszomatikus tényezők szerepét is feltételezik.

Öregedés. Az öregedés befolyásolja az immunrendszer működését, ezen belül az aggresszív autoimmunitás kivédésének hatásfokát. Epidemiológiai adatok egyértelműen igazolják az autoimmun betegségek gyakoribb előfordulását öregkorban.

Az autoimmun folyamatok vizsgálatára alkalmazott kísérletes modellek

Az emberi autoimmun kórképek patomechanizmusa általában nem tisztázott és nehezen tanulmányozható. A kóros autoimmun folyamatok mechanizmusának elemezésére és kialakulásának vizsgálatára elsősorban kísérletes állatmodelleket alkalmaznak. Ezek három fő csoportba oszthatók:

– Az egyes beltenyésztett egerekben, genetikai változások következtében spontán kialakuló kórképek, amelyekre bizonyos autoimmun megbetegedésekhez hasonló tünetegyüttes jellemző. Ilyen pl. a kövérséggel nem járó, bizonyos beltenyésztett egerekben kialakuló spontán cukorbetegség (NOD – Non Obese Diabetes) vagy az lpr- és gld-mutációkat hordozó egerekben a szisztémás lupus erythematosushoz (SLE) hasonló tünetcsoport kialakulása.

Kísérletesen indukált autoimmun kórképek, amelyek valamely autoimmun megbetegedés során azonosított autoantigén megváltoztatott formájának bejuttatásával, esetleg más mesterséges beavatkozással válthatók ki (pl. a központi idegrendszer idegrostjait védő mielinhüvely különböző komponenseivel indukált allergiás autoimmun encefalomielitisz (EAE – Experimental Allergic Encephalomyelitis).

Transzgenikus modellek, melyekben az antigéneket és/vagy az azokat felismerő receptorokat (TCR, BCR) hordozó transzgenikus állatokat alkalmaznak. Ezekben az állatokban az autoantigének kódolásáért felelős transzgének megjelenése és koncentrációja megfelelő mesterséges promoterek alkalmazásával szövetspecifikusan szabályozható.

A kialakult tolerancia áttörésének lehetőségei – az autoimmun kórképek kialakulása

A tolerancia áttörésének számos lehetősége van (19.16. ábra).

19.16. ábra. A saját struktúrákkal szemben kialakuló tolerancia áttörésének módjai. A keringéstől elzárt helyen levő antigén (pl. szem, agy) fertőzés következtében hozzáférhetővé válhat az immunrendszer számára, amely így a korábban nem ismert saját struktúrát idegenként ismeri fel (pl. szimpátiás oftalmia). Előfordul az is, hogy a fertőzés fokozza a kostimuláló molekulák expresszióját a sejteken, és így hatékonyabbá válik az immunválasz (pl. EAE – Experimental Autoimmune Encephalomyelitis). Néhány esetben a kórokozó saját fehérjékhez kötődik, és a B-sejtek segítséget kapnak a T-sejtektől (citokinek) autoreaktív ellenanyagok termeléséhez (pl. nefritisz). A molekuláris mimikri eredményeként a kórokozó olyan T- vagy B-sejtes választ indukálhat, amely keresztreagál a sajáttal (pl. reumás láz). A bakteriális szuperantigének poliklonális T-sejt-aktiválást indukálhatnak, és így vehetnek részt autoimmun folyamatok kialakulásában.

A tolerancia fennállásának tartama egyebek között a kiváltó antigén jelenlététől függ; ha újabb antigéninger nem éri a toleránssá tett szervezetet, a válaszképtelenség egy idő után spontán megszűnik, és az ezt követően alkalmazott antigén másodlagos immunválaszt indukál. Egy bizonyos antigénre adott immunválasz és tolerancia egymás mellett is kialakulhat; így pl. a nagydózis-toleranciára vonatkozó vizsgálatok kimutatták, hogy a válaszképtelenséggel egyidejűleg kisfokú immunitás is kifejlődik. Ez az állapot a toleránssá tett, illetve az immunválasz irányában aktivált limfociták arányát tükrözi.

A tolerancia a kiváltó antigénnel rokon szerkezetű antigének beadásával felfüggeszthető. Így például, ha a BSA-val toleránssá tett nyulaknak humán vagy sertés albumint adnak, megszűnik a tolerancia. Ez annak tulajdonítható, hogy a szerkezetileg rokon antigének a toleranciát indukáló epitópok mellett más közös determinánsokat is tartalmaznak, és ez utóbbiak a toleranciában nem érintett kompetens sejtek révén immunválaszt indukálnak. Hasonló mechanizmus feltételezhető az egyes fertőzések során fellépő molekuláris mimikri esetében is (lásd 17. fejezet).

Autoimmun betegségek tehát nemcsak a centrális vagy perifériás tolerancia kialakulásának teljes hiánya miatt, hanem a tolerancia kialakulásában vagy fenntartásában szereplő folyamatok egyensúlyának megváltozása következtében is létrejöhetnek. Az érett, autoreaktív T-limfociták a nyirokcsomók follikulusain kívül, az érintett szervekben is találkozhatnak azokkal az MHC által bemutatott autoantigénekkel, amelyek a kezdeti szelekciós lépések során nem, vagy nem kellő mennyiségben voltak jelen a tímuszban. Hasonló módon, a periférián a B-limfociták is kapcsolatba kerülhetnek a csontvelői környezetben nem található autoantigénekkel. Ezeket az autoantigéneket a limfociták vagy azért nem veszik tudomásul, mert nem a sejtaktivációnak kedvező mikrokörnyezetben, a nyirokcsomó-follikulusban kerülnek bemutatásra (ignorancia), vagy pedig azért, mert az autoantigéneket nem olyan hivatásos APC mutatja be, amely képes a limfocitákat a nyugvó állapotból kimozdítani (anergia). Tehát a nem megfelelő helyen és módon bemutatott autoantigén nem indít el immunválaszt. A már kialakult tolerancia áttöréséért mindazok a tényezők felelőssé tehetők, amelyek a fiziológiás körülményekre „beállított egyensúlyt” megbontják. Így akár az autoantigén koncentrációjának, hozzáférhetőségének változása, akár az APC-k aktivitásában bekövetkező változások a kialakult tolerancia „áttöréséhez” és autoimmun folyamat beindulásához vezethetnek.

A centrális tolerancia fontosságát igazolja, hogy az autoimmun kórkép kialakulásában szerepet játszó autoantigén tímuszba juttatása védelmet nyújthat az autoimmun folyamat kialakulása ellen. A diabétesz keletkezése megelőzhető, ha fiatal NOD-egerek tímuszába szigetsejt-lizátumot vagy GAD-fehérjét juttatnak. Az emberi inzulingén szövetspecifikus szabályozásában szereplő promoter régió polimorfizmusának vizsgálatával igazolták, hogy az inzulin koncentrációjának növekedése a tímuszban, ill. csökkenése a β-szigetsejtekben fokozza a betegséggel szembeni védelmet. Így a tímuszon belüli szelekció feltételeinek olyan irányú megváltozása, ami a nagy affinitású, potenciálisan autoreaktív T-limfociták negatív szelekciótól való megmenekülését teszi lehetővé, a periférián kóros autoimmun folyamatok kialakulásához vezethet.

A perifériás tolerancia áttörésének szemléletes példája, hogy ha egy kísérleti állatban autoantigén (pl. MBP) ellen irányuló TCR-t fejeznek ki (vagyis a transzgenikus állat minden T-limfocitája autoreaktív TCR-rel rendelkezik), autoimmun kórkép nem alakul ki. Ha viszont a T-limfocitákat antigén-specifikusan aktiválják (pl. adjuvánssal együtt adott MBP oltásával), az aktivált T-limfociták az autoantigént kifejező szövetbe vándorolnak, és ott súlyos szövetkárosító folyamatokat indítanak el. Ez azzal magyarázható, hogy az MBP-ből természetes körülmények között felszabaduló peptid MHC-II-molekulákkal alkotott komplexei a perifériás nyirokszervekben olyan kis mennyiségben fordulnak elő, hogy ez nem elegendő a nagy számban jelenlévő T-limfociták aktiválásához. Ha megnő az MBP-t bemutató MHC-II-molekulák száma, a perifériás T-limfociták aktiválódnak, és a központi idegrendszerbe vándorolnak. Ott gyulladást válthatnak ki, ami a mielinhüvely és a neuronok károsítását, ennek következtében paralízist, tehát az EAE tüneteit idézi elő.

A rejtett helyzetben lévő antigén-determinánsokat az autoantigén hozzáférhetőségének vagy koncentrációjának növekedése miatt az immunrendszer felismeri, és így a korábban elzárt antigének hozzáférhetősége következtében autoimmun folyamat alakul ki. A szimpátiás oftalmia során az egyik szemet ért trauma vagy szövettropikus patogének hatására a károsodott szemből kiszabaduló antigének a környező nyirokcsomókba jutva aktiválják a specifikus T-limfocitákat, melyek visszavándorolnak mindkét szembe, és így az egészséges szemet is károsítják (19.10. ábra).

A citokinek alapvető szerepet játszanak a T-sejtes immunválasz Th1 vagy Th2 irányba való polarizációjában (lásd 5. és 13. fejezet). Az MS, az IDDM és az RA kialakulásában az IFNγ-t termelő Th1-limfociták hatása érvényesül, és ebben a veleszületett immunitásban is fontos IL-12-nek lényeges szerepe van. Egyes, fagocitákba bejutó patogének IL-12 termelést indukálnak, míg mások esetében az aktivált T-limfocitákon megjelenő CD40 ligandum által közvetített aktiváció idézi elő az IL-12 termelődését.

Az IL-10, különösen az IL-4-gyel együtt a T-sejtes válasz Th2 irányba történő polarizációját segíti elő, ami a gyulladási folyamat gátlásához vezet. Az IL-10 és a TGF egyaránt gátolják az IL-12 termelését. Ez utóbbi citokin szekréciójának leghatékonyabb természetes inhibitora az IL-12 receptor p40 alegységeiből álló homodimer molekula, amely NOD-egerekben hatékonyan gátolta a diabétesz kialakulását. Mindezek alapján várható lenne, hogy a Th-egyensúly „megfordítása” a Th2 javára általában kedvezően befolyásolja az autoimmun folyamat alakulását. Újabb eredmények azonban ezt nem igazolták, ellenkezőleg, egyes adatok éppen a Th2 irányba való tolódás patogenitást fokozó szerepére utalnak.

Immunhiányos állapotok és autoimmun betegségek kapcsolata

Elsősorban a veleszületett immunhiányos állapotok tanulmányozása hívta fel a figyelmet az immundeficienciák és autoimmun betegségek közötti kapcsolatra, és a primer immundeficienciák közelebbi megismerése értékes adatokkal gazdagította az autoimmun betegségek keletkezésében szerepet játszó molekuláris tényezők megismerését is (lásd 21. fejezet). A primer immunhiányos állapotok különböző formái ugyanis gyakran járnak együtt autoimmunitással és/vagy kóros gyulladásos válasszal. Az immundeficienciákhoz csatlakozó autoimmun folyamatoknak azonban csupán egy része tulajdonítható a saját iránti toleranciát fenntartó mechanizmusokban bekövetkező zavarnak, javarészt a hosszú ideig fennálló gyulladásos folyamatok által okozott szöveti ártalmakkal állnak összefüggésben. Az immunhiányos állapotok és autoimmunitás közötti összefüggések megismerése tekintetében jelentős előrehaladást eredményezett a már említett APECED és IPEX tanulmányozása, melyek a centrális immuntolerancia és az immunhomeosztázis fenntartásában fontos szerepet játszó AIRE és FOXP3 leírásához vezettek. Ezek révén került sor az Omenn-tünetcsoport azonosítására is. Ez utóbbi egy kombinált immunhiányos állapot, amely a V(D)J rekombináció (RAG1 és RAG2 mutáció), ill. AIRE-expresszió zavarának következtében alakul ki. Az APECED-re jellemző hármas tünetcsoport candidiasist, hypoparathyreoidismust és mellékvese-működési zavart foglal magába. A betegségben szervspecifikus enzimekkel és intracelluláris fehérjékkel reagáló autoantitestek mutathatók ki, jóllehet ezek nem feltétlenül tehetők felelőssé a betegséget jellemző destruktív autoimmun folyamatok kialakulásáért.

IPEX (Immunodysregulation – Polyendocrinopathy – Enteropathy – X-linked). Ritka, az X-kromoszómához kötött, szisztémás autoimmun betegséggel társuló recesszív immunregulációs zavar, melyre korán kifejlődő IDDM, súlyos diaré és magas IgE-szinttel járó bőrgyulladás jellemző. A betegség állatmodellje is ismert, ez a „korpás” (scurfy) egér, melyben a betegség kialakulásáért felelős gént is sikerült azonosítani. Ez utóbbi a humán FOXP3 megfelelője, terméke a „scurfin” fehérje.

A kórokozók szerepe az autoimmun folyamatok kiváltásában

Az emberi autoimmun betegségek kialakulása általában fokozatos, elhúzódó folyamat, így a kiváltó okok kiderítése igen nehéz. Ennek ellenére ma már elfogadott az a nézet, hogy a genetikai adottságaik következtében érzékeny egyedek esetében a betegség kialakulásában fontos szerep jut a különböző kórokozóknak is. Számos adat igazolja, hogy emberben az akut és/vagy perzisztáló fertőzéseket okozó patogének, különösen az RNS- és DNS-vírusok kiválthatják, elősegíthetik vagy felgyorsíthatják az autoimmun betegségek kialakulását, illetve fokozhatják az autoreaktív választ.

Kísérletes állatmodellekben igazolták, hogy a célantigén (pl. gerincvelő-homogenizátum vagy MBP) bejuttatása adjuváns, és Mycobacterium kíséretében az érzékeny állatokban EAE-t vált ki. Ha a kísérletet úgy ismétlik meg, hogy baktériumot nem tartalmazó inkomplett Freund-adjuvánst alkalmaznak, a betegség nem fejlődik ki, sőt, az állatok rezisztenssé válnak, és a rezisztencia T-limfociták segítségével más állatokba is átvihető. Másik szemléletes példa, hogy az MBP-vel reagáló TCR-t hordozó transzgenikus egerek egyes egyedeiben fertőzés hatására spontán EAE alakul ki. Ezeknek a kísérleti eredményeknek a legvalószínűbb magyarázata az, hogy a fertőző ágens hatására kialakuló gyulladás fokozza a hivatásos APC-ken a kostimulációs molekulák megjelenését, és ez által növeli a kis mennyiségben jelen lévő, autoantigénnel reagáló autoreaktív T-limfociták aktiválásának lehetőségét.

A fertőző ágensek által kiváltott autoimmun betegség egy másik mechanizmusaként a molekuláris mimikri jelenségét feltételezik, melynek hátterében a kórokozó által aktivált immunválasz során képződő ellenanyagok és/vagy T-limfociták saját antigénekkel való keresztreakciója állhat. A keresztreakció az ellenanyagok szintjén egyértelműen igazolt: bizonyos Streptococcus-fajok olyan antitestek termelését váltják ki, amelyek keresztreagálnak a vese, a szívizom és az ízületek bizonyos antigénjeivel, ennek következtében szívizomgyulladással, poliartritisszel kísért reumás láz alakulhat ki (19.2. táblázat). Ezeknek az ellenanyagoknak a termelődése azonban általában átmeneti, és a kórokozó eliminálását követően megszűnik, mivel a Th-limfociták nem keresztreagálnak a saját antigének által prezentált peptidekkel. Azok a kórokozók, amelyek különböző saját fehérjéket képesek megkötni, hordozóként is szerepelhetnek bizonyos autoantigének számára. Ebben az esetben az immunválasz kiváltására (a Th-sejtek aktiválódásának hiánya miatt) nem képes saját struktúrák a hordozón keresztül mintegy segítséget kapnak a kórokozóra specifikus T-limfocitáktól, és emiatt kerül sor a tolerancia áttörésére. A patogének tehát a gazdaszervezetben olyan folyamatokat indíthatnak el, amelyek a tolerancia egyensúlyát megzavarva vezetnek autoimmun betegségekhez.

Itt jegyezzük meg, hogy krónikus fertőzések során bakteriális antigének olyan mennyiségben szabadulhatnak fel folyamatosan, hogy a képződő immunkomplexek eltávolítása emiatt zavart szenved. Ez fordulhat elő bakteriális eredetű szívbelhártya-gyulladás során (különösen az antibiotikus éra előtt volt gyakori), és ez az immunkomplex-lerakódással (vese, bőr) járó folyamat autoimmun betegségeknek megfelelő tünetekhez vezethet.

A fertőzések szerepét autoimmun betegségek kialakulásában a Wegener-granulomatózishoz társuló vasculitisek is igazolják. Erre az autoimmun kórképre súlyos, nekrózisokkal járó érgyulladás jellemző, melynek létrejöttében a neutrofil leukociták granulumaiban található proteinázok ellen képződő ellenanyagok (ANCA – Anti-Neutrophil Cytoplasm Antibodies) játszanak szerepet. Az autoantigén egy szerin-proteináz (proteináz-3). Említésre méltó azonban, hogy az ANCA-pozitivitás nem feltétlenül jár együtt a Wegener-granulomatózis kialakulásával. Ismeretes, hogy nyugvó neutrofil granulociták nem fejeznek ki proteináz-3-at felszínükön, következésképpen, ha nincs fertőzés, az ANCA-ellenanyagok nem reagálnak ezekkel a sejtekkel. Fertőzések során azonban különböző citokinek aktiválják a neutrofil leukocitákat, ami együtt jár a proteináz-3 sejtfelszíni megjelenésével, a neutrofil sejtek és az ellenanyagok kapcsolódásával, majd degranulációval. Az érendotélsejteken egyidejűleg adhéziós molekulák jelennek meg, melyek az aktivált neutrofil sejteket megkötik, ami szöveti károsodást von maga után. Ez is egy olyan mechanizmus, amelynek következtében a fertőzések autoimmun folyamat megindításához vezethetnek.

A vírusfertőzéseket kísérő intenzív celluláris és humorális immunválasz előidézheti autorektív limfociták aktiválódását. Ezt kiválthatja a folyamat közelében található (bystander), saját antigént felismerő limfociták citokinek útján történő stimulálása, de szerepet játszhatnak a vírusokon, ill. saját sejteken egyaránt megtalálható azonos szerkezetű epitópok is (molekuláris mimikri). A fertőzést kísérő gyulladásos folyamatok során képződő citokinek aktuális egyensúlya hozzájárulhat a jóindulatú autoimmun folyamat autoimmun betegséggé alakulásához. Erre utal az is, hogy számos autoimmun betegségben a citokinprofil a gyulladásos citokinek irányába tolódik el.

Bizonyos kórokozók (HIV, EBV, egyes baktériumok) szuperantigénjei poliklonális B- vagy T-sejt-proliferációt idézhetnek elő, amely nagymértékben megnöveli az autoreaktív limfociták gyakoriságát. Ez a mechanizmus más tényezők közreműködésével autoimmun folyamatok kialakulásához vezethet.

A fenti lehetőségek nem csak kísérleti körülmények között bizonyítottak, hanem néhány emberi autoimmun betegség esetében is egyértelműen igazolták egyes kórokozók szerepét. Így pl. a HLA-B27 MHC-I-alléllal szoros korrelációt mutató Reiter-szindrómában a Chlamydia trachomatis, a reaktív arthritis esetében pedig Shigella, Salmonella, Yersinia és Campylobacter fajok részvételét igazolták a betegség kiváltásában (19.2. táblázat). Az utóbbi években felbukkanó, kullancsok által terjesztett Borrelia burgdorferi által az érzékeny egyedekben (HLA-DR2, DR4 molekulát hordozók) előidézett krónikus artritisszel járó Lyme-kórban (lásd 17. fejezet) is egyértelműen bizonyított a kórokozó szerepe a betegség kiváltásában. Ezért van nagy jelentősége a korai diagnosztizálásnak és a megfelelő antibiotikum-kezelésnek a fertőzés kezdetén.

Az autoimmunitást kiváltó tényezők mellett fontos kérdés az is, vajon mi tartja fenn a kórokozó eliminálását követően az autoreaktív immunválasz folyamatos aktiválódását? Erre az egyik lehetséges magyarázat, hogy a kórokozóval és a saját struktúrával is keresztreagáló B-limfocitákon a Th-sejtek által indukált fokozott CD40-expresszió az autoantigének számára folyamatos és hatékony prezentációt biztosít a T-limfociták számára. Ez továbbá lehetőséget ad az epitópterjedés (epitope spreading) jelenségének is, aminek eredményeként az autoreaktív választ kiváltó epitóp mellett a fokozott antigén-prezentáció és Th-aktivitás miatt újabb és újabb saját epitópokkal szemben szűnik meg a tolerancia, és alakul ki immunválasz.

Az autoimmun betegségek során fellépő szövetkárosító folyamatok

Az autoimmun betegségek során lezajló szövetkárosító folyamatok keletkezésének mechanizmusa megegyezik a kórokozók és más antigének ellen kialakuló védekezőmechanizmusok kapcsán létrejövőkével. Az autoimmun folyamatok beindulásában a T-limfocitáknak kitüntetett szerepük van, ezt követően, pedig a citotoxikus T-limfociták és a túlzott mértékben aktiválódó makrofágok, valamint a Th-sejtek részvételével termelődő ellenanyagok szövetkárosító hatása érvényesül (19. 17. ábra).

Autoimmun hemolitikus anémia során a vörösvérsejtek autoantigénjei ellen irányuló ellenanyagok komplementfüggő lízis révén azok szétesését idézik elő. Az autoantitestek által szenzibilizált vörösvérsejteket az Fc- és komplementreceptorok közvetítésével a fagocitasejtek, mint opszonizált részecskéket távolítják el. A magvas sejtek jobban ellenállnak a komplementfüggő sejtoldódási folyamatoknak, így ezek eliminálásában elsősorban az NK-sejtek által közvetített ADCC vesz részt (lásd 18. fejezet).

Az autoantitestek egyes szervspecifikus autoimmun betegségek esetében a célsejtek funkciójának gátlását vagy stimulálását idézhetik elő. A pajzsmirigyműködés felborulásával járó Graves-betegségben a tiroidstimuláló hormon (TSH) ellen irányuló autoantitestek fokozott hormontermelést okoznak (lásdboksz, 19.4. táblázat és 18. fejezet), ami megzavarja a szabályozó mechanizmusokat, és a beteg pajzsmirigy-túlműködésben szenved. Az acetilkolinreceptor-ellenes autoantitestek myasthenia gravis esetén a receptor internalizációját és lebomlását idézik elő, ami az idegvégződések izomrostok felé továbbított ingerületvezetést gátolja, és izomgyengeséget okoz (box). Az inzulinra rezisztens diabétesz során az inzulinreceptor-ellenes ellenanyagok blokkoló hatásának eredményeként hiperglikémia és ketoacidózis lép fel, míg a stimuláló ellenanyagok hipoglikémiát idéznek elő.

19.17. ábra. Az autoantitestek által kiváltott hatások. a) Az IgG-vel, illetve a komplementrendszer aktiválását követően C1q-val borított vörösvérsejteket a fagociták bekebelezik, aminek következtében autoimmun hemolitikus anémia alakulhat ki. b) Az immunkomplexek lerakódhatnak az endotélsejtekre, krónikus érgyulladást (vaszkulitisz) okozva. c) Az autoantitestek egy része stimuláló hatású lehet, azaz receptorokhoz kötődve – a ligandum jelenléte nélkül – aktiválhatja a sejtet. Ilyen hatása lehet pl. a pajzsmirigy TSH-receptora ellen kialakuló ellenanyagnak (Graves-betegség). d) Más esetben – pl. az acetilkolin-receptorhoz kötődő auto-antitest – internalizációt vált ki, így gátolva az idegsejtről az izomsejtre való jelátvitelt (Myasthenia gravis).

19.4. táblázat - 19.4. táblázat. Néhány autoimmun kórképben szereplő immunpatológiai folyamat

Autoimmun kórkép

Autoantigén

Következmény

Sejtfelszíni antigének ellen képződő autoellenanyagok

II. típusú túlérzékenység

Autoimmun hemolitikus anémia

Vörösvérsejt Rh-antigén

Vörösvérsejtek eltávolítása komplementfüggő lízis, fagocitózis révén Vérszegénység

Autoimmun trombocitopénia

Vérlemezke integrin

Kóros vérzékenység

Graves-betegség

Tiroid-stimuláló hormon-receptor

Hipertireózis

Myasthenia gravis

Acetilkolin-receptor

Folyamatosan romló izomgyengeség

Akut reumás láz

Streptococcus sejtfalantigén ellen képződő, a szívizomsejtekkel és ízületi fehérjékkel keresztreagáló ellenanyagok

Myocarditis

Arthritis

Immunkomplex betegség

III típusú túlérzékenység

Szisztémás lupus erithematosus

DNA, hisztonok, riboszómák, ribonukleoproteinek

Glomerulonefritisz, vasculitis, arthritis

T-sejtek által közvetített betegség

IV típusú túlérzékenység

Inzulinfüggő diabétesz

Hasnyálmirigy β-szigetsejt antigének

β-szigetsejtek károsodása

Inzulinhiány, cukorbetegség

Rheumatoid arthritis

Ismeretlen ízületi antigének

Ízületi gyulladás, károsodás

Sclerosis multiplex

Kísérletes allergiás encephalomyelitis

Mielin bázikus fehérje

Proteolipid protein

A központi idegrendszerbe vándorló CD4+ T-sejtek

Bénulás


Esetismertetés

Myasthenia gravis

Gyermekkorban (12-13 évesen) ismerték fel a páciens betegségét. Panaszai ekkor: kettőslátás, kétoldali szemhéjcsüngés (ptosis), beszédzavar (orrhang), fáradékonyság, izomgyengeség. Kivizsgálás során perzisztáló, megnagyobbodott tímuszt igazoltak. A Tensilon-próba során a panaszok és tünetek megszűntek. Az EMG (elektromiográfia) vizsgálat alátámasztotta a diagnózist. Az évek múlva hozzáférhető acetilkolinreceptor-elleni antitest (AchR) is pozitív ereményt adott. A családban immunológiai betegség nem fordult elő.

A kivizsgálások során más autoimmun betegség lehetősége nem vetődött fel. Kezdetben pyrdostigmine (mestinon) kezelést alkalmaztak, majd 1978-ban thymectomia történt. Ezt követően gyógyszert nem szedett, azonban miután sportolását engedélyezték, a betegség aktiválódott. Újabb kezelésként ambenonium (Mytelase) terápiát kapott. Hullámzóan súlyosbodó állapot miatt az évek során számos alkalommal részesült plazmaferezis-kezelésben is. Egy gyermeket szült, aki egészséges. A terhesség alatt nem volt komplikáció, a szülés császármetszéssel történt. Gyógyszeres kezelését a szülést követően folytatták. 1996-ban leukopéniát diagnosztizáltak nála, és az ekkor végzett hematológiai kivizsgálás csontvelői eltérést nem igazolt. Újabban a járást is akadályozó kétoldali térdízületi fájdalma jelentkezett, mely mögött immunpatomechanizmusú betegséget nem sikerült igazolni. Mytelase mellett az alapbetegség egyensúlyban tartható, dolgozik, családját ellátja. Ellenőrzését neurológus és immunológus irányítja.

Az oldott antigének elleni humorális immunválasz immunkomplexek képződéséhez vezet. Ezek nagy része a vörösvérsejtek komplementreceptorához kötődve a májba és lépbe kerül, ahol a vörösvérsejtek károsítása nélkül eliminálódnak (lásd 7. fejezet). Más részük a fagocitarendszeren keresztül kerül gyors eltávolításra. Amennyiben hosszan tartó, nagy mennyiségű ellenanyag termelésével járó autoimmun betegség alakul ki, a különböző sejtalkotók (pl. DNS-fehérje-komplexek) kisméretű immunkomplexei az erek falán, a veseglomerulusokban és az ízületekben lerakódnak, ami a komplementrendszer és a fagociták aktivációjához vezet. Az ennek következtében az agyban vagy vesében előidézett gyulladás a beteg halálát is okozhatja.

Th1- és Tc-limfociták részvételét rheumatoid arthritisben, allergiás encephalomyelitisben és IDDM-ban egyaránt igazolták. A szisztémás rheumatoid arthritis rendkívül összetett betegség (lásdbox), a gyulladási T-limfociták megjelenése mellett jellegzetes diagnosztikai értékű kísérőjelensége az IgG-ellenanyagokkal reagáló reumafaktorok képződése.

Esetismertetés

Rheumatoid arthritis (RA)

A 35 éves nőbeteg több éve tartó, fokozódó panaszok, hőemelkedés, fáradékonyság, kifejezett kis és nagyízületi fájdalom, reggelente jelentkező ízületi merevség miatt jelentkezett immunológiai ambulancián. A kórelőzményben egy szülés (élő, egészséges gyermek) szerepelt. A családban autoimmun betegség nem fordult elő. Napfényérzékenységet nem említett. Fizikális vizsgálattal a kézujjak proximális kisízületeinek duzzanata, mérsékelt izomatrófia, a kéz enyhe ulnáris deviációja, illetve könyök- és vállfájdalom volt észlelhető.

A laboratóriumi vizsgálatok normális vérképet, negatív kémiai és vizeleteredményt mutattak, a gyorsult vérsejtsüllyedés (We) és emelkedett CRP-érték gyulladásra utalt. Az immunszerológiai vizsgálatok közül az ANA, ssDNS elleni antitestek pozitivitást mutattak, a rheumatoid faktor (RF) emelkedett, az anti-CCP (anti-ciklikus citrullinált peptid) kifejezetten emelkedett értéket adott (148,7 IU/ml, norm.: 0–30). Immunelfo: gammaglobulin-szaporulat. Kvantitatív elfo: IgG: 19,5 g/l, IgA: 4,2 g/l, IgM: 1,2G/l. HLA vizsgálata HLA-DR4 (HLA-DRB*0401) tulajonságot igazolt. A csukló és a kéz posteroanterior irányú röntgenfelvételén sávos osteoporosis és kezdődő marginális eróziók láthatóak. A klinikai tünetek és viszgálati eremények alapján korai rheumatoid arthritisként kezelték, kezdetben chloroquin-terápiát alkalmazva. Két év jó periódust követően állapota romlott, a kéz kisízületeit érintő fájdalom, duzzanat, mozgáskorlátozottság fokozódott. Methotrexat-kezelésre a klinikai állapot gyorsan javult, tünetmentessé vált.

Az újabb eredmények szerint nagyobb diagnosztikai jelentősége van a citrullinált fehérjékkel reagáló autoantitesteknek. A kísérletesen előállított, az autoantigén felismerésére képes T-limfociták egy része a megfelelő állatmodellekben, adoptív transzfer vizsgálatokban képes a betegség kiváltására. A T-limfociták targetantigénjeinek, vagyis azoknak a saját fehérjékből származó peptideknek az azonosítása, amelyek szerepet játszanak a betegség kiváltásában, valamint a szövetkárosító folyamatok beindításában, rendkívül nehéz és sokkal bonyolultabb feladat elé állítja a kutatókat, mint az autoantitestek specificitásának meghatározása.