Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az anya–magzat-kapcsolat immunológiája

Az anya–magzat-kapcsolat immunológiája

Immunológiailag kiváltságos (privilegizált) régió

Immunológiailag kiváltságos (privilegizált) régiónak a szervezet olyan részeit nevezzük, amelyekben az átültetett szövet nem vált ki immunreakciót. Régóta ismeretes, hogy az immunrendszerrel való kapcsolat kialakítása, az immunrendszer sejtjeihez való „hozzáférhetőség” szempontjából bizonyos szervrendszerek, szervek, szövetek között jelentős különbség van. Így az orális tolerancia azt jelzi, hogy bizonyos antigének szájon át adva, a béltraktuson keresztül érintkezve az immunrendszerrel toleranciát, másként (pl. a vérkeringésbe) bejuttatva viszont immunválaszt válthatnak ki. Régóta tudott az is, hogy a test bizonyos szervei, szövetei, mint pl. az agy, a petefészek, a herék, a prosztata, a terhesség ideje alatt a méh és a méhlepény, a szem elülső csarnoka, a szaru- és a szivárványhártya, a hajtüsző, a porc, a máj, a mellékvesekéreg és a tumorok a szervezet egyéb szöveteihez képest másként viselkednek a kilökődési reakciók során. Ezért ezeket a szerveket immunológiailag védetteknek is nevezik. A szem immunológiailag eltérő viselkedését jól demonstrálja az, hogy a szaruhártya-allograftok immunszuppresszív terápia alkalmazása nélkül is mintegy 90%-os valószínűséggel tapadnak meg, míg ugyanennek a szövetnek a bőrbe ültetése azonnali kilökődéssel jár. Az immunológiailag kiváltságos helyek kialakulását az alábbi tényezők teszik lehetővé:

– fizikai határok és az efferens nyirokkeringés hiánya, amelyek az adott szerv saját fehérjéit elzárják az immunrendszertől, és egyben megakadályozzák antigéneknek a szervbe jutását;

– helyileg képződő immunoszuppresszív faktorok és citokinek (pl. TGF-β).

– a fő hisztokompatibilitási gének által kódolt fehérjék korlátozott megjelenése;

– megfelelő elhelyezkedésű APC-k;

– a privilegizált szervek sejtjein megjelenő Fas ligandum (FasL) által az aktivált T-sejtekben kiváltott apoptózis.

Az első feltételezések az anatómiai határok fontosságát helyezték előtérbe, de későbbi vizsgálatok egyértelműen igazolták, hogy nem csupán immunológiai „ignoranciáról” van szó, hiszen immunológiai felismerés ezeken az elzárt helyeken is végbemegy. Ezt igazolja az, hogy a szem mikrokörnyezetében fenntartott lokális tolerancia külső beavatkozással (pl. vírusfertőzéssel) áttörhető, aminek eredményeként autoimmun folyamatok indulhatnak el. Ezekben a szervekben az antigén-felismerést követő, és a graftkilökődésnek is kedvező, de az adott szerv szöveteit károsító effektor folyamatok beindulását aktív mechanizmusok gátolják. Ezek egyik érdekes példája, hogy e szervek egyes sejtjein megjelenik a TNF-családba tartozó FasL. A szem esetében a FasL oldott formában jelen van a csarnokvízben, és kimutatható mindazokon a határrétegeken, amelyek részt vesznek a szem-vér gát kialakításában, és ahol a gyulladási reakciókért felelős sejtek beléphetnek a szembe (beleértve a szaru-, ideg- és szivárványhártyát, valamint az üvegtestet is). Az oldott FasL védelmi szerepe abban van, hogy az aktivált T-limfocitákon megjelenő Fas-receptorhoz kötődve a T-sejtek apoptózisát idézi elő, így megakadályozva az antigén-specifikus T-limfociták által kiváltott helyi gyulladási folyamatok beindulását.

A magzat immunológiai védettsége

A fötális antigének fele apai eredetű, így a magzat az anya immunrendszere számára (amint ezt Medawar már 1953-ban leírta) allograft, ezért várható lenne, hogy ellene kilökődési reakció induljon meg (19.12. ábra). Erre azonban normális körülmények között nem kerül sor, annak ellenére, hogy az anya immunrendszere valóban nem saját struktúraként ismeri fel a magzatot. Ennek jeleként egyszer szült nők 20%-ában, míg többször szült asszonyok (multipara) 40–60%-ában apai antigénekkel reagáló antitestek mutathatók ki, de ezek az ellenanyagok a magzatot nem fenyegetik. Bebizonyosodott ugyanis, hogy az anya és a magzat között olyan immunológiai kölcsönhatás alakul ki, amely a magzat megmaradását biztosító immunológiai környezetet teremt. Úgy is fogalmazhatunk, hogy az immunrendszer aktiválódása előfeltétele a terhesség megmaradásának, és éppen a magzati antigének felismerésében bekövetkező zavar vezethet a terhesség megszakadásához. Bár még nem ismert a magzatot védő komplex immunológiai mechanizmus minden részlete, bizonyos, hogy több tényező is szerepet játszik a terhesség megmaradásában. Így a magzat „tolerálásának” egyik oka, hogy egy, a citotoxikus effektor mechanizmusokkal szemben ellenálló szövet – a trofoblaszt – védelmében fejlődik. Másrészt az aktív citokintermelés következtében lokális immunszupresszió alakul ki, amit a Th2-irányú citokinek túlsúlya jelez. Ebben nagy valószínűséggel a Treg-sejtek általi szabályozás is szerepet játszik.

19.12. ábra. A magzat mint allograft. A magzat genetikai állományának fele az anyától, másik fele az apától származik, ezért az apai alloantigének megjelenése előidézhetné a magzat – mint allograft – kilökődését. Ezt azonban megakadályozzák az immunszuppresszív környezetet biztosító mechanizmusok, amelyek elnyomják az anyai immunválaszt.

Ismeretes, hogy a magzat nem érintkezik közvetlenül az anyai szövetekkel: az emberi méhlepényben az embrionális eredetű trofoblaszt képezi azt a határfelületet, amelyen ez a kapcsolat kialakulhat. Ez a felület emberben a terhesség 20. hetében mintegy 15m2. A megtermékenyült petesejt beágyazódik az embrió fogadására alkalmas, deciduává átalakult endometriális nyálkahártyába, és többszörös osztódás után kialakul a blasztociszta, amelynek külső rétegét trofoblasztok alkotják. Kívülről többmagvú szinciciotrofoblaszt, alatta mononukleáris citotrofoblaszt borítja a placenta chorionbolyhait, melyek között az intervillosus űrökben anyai vér kering. Az invazív hajlamú citotrofoblaszt sejtek benyomulnak a deciduába, ahol kapcsolatba kerülnek a deciduális limfocitákkal (19.13. ábra). Ezek a sejtek tehát a terhesség alatt folyamatosan kapcsolatban állnak az anyai immunrendszerrel, és prezentálják a magzati antigéneket, másrészt itt zajlanak le az anyai antifötális effektor mechanizmusok is.

19.13. ábra. A magzati és anyai felszínek találkozása. Az emberi méhlepényben a magzati szinciciótrofoblasztok képezik az anyai és magzati felszínek közötti érintkezési felületet. A magzatot védő immunszuppresszív hatást egyrészt az ezeken a sejteken kifejeződő nem klasszikus MHCI-molekulák (HLA-G, HLA-E), valamint az anya vérében jelenlévő gátló sejtek (NK, Treg) és faktorok (citokinek, PIBF – Progesteron Induced Blocking Factor) biztosítják.

MHC-molekulák megjelenése a méhlepény sejtjein

A trofoblasztok jellegzetessége, hogy bár transzkripció szintjén a HLA-A-, -B-, -C-, -E- és -G-molekulák kimutathatók, transzlációra csak a HLA-E-, HLA-G- és kis mennyiségben a HLA-C-molekulák kerülnek. Ellentétben a nem kifejeződő polimorf MHC-molekulákkal, a kisebb molekulasúlyú HLA-G- és -E-antigének polimorfizmusa korlátozott, és nem tartalmaznak apai vagy anyai allodeterminánsokat. Jelen ismereteink szerint a HLA-G fontos szerepet játszik a magzat és az anya között kialakuló immunológiai kapcsolatban, ami abban is megnyilvánul, hogy a trofoblaszt nem érzékeny az NK- és a Tc-sejtek citotoxikus hatására, és ezt a rezisztenciát a HLA-G-antigénnel hozzák összefüggésbe. A HLA-G-nek ismert szolúbilis formája is (sHLA-G), amely egyes adatok szerint kulcsszerepet játszik a magzat beágyazódásában. Erre utal egyebek között az is, hogy korai vetélés esetén az sHLA-G-szint jelentősen csökken, továbbá, hogy mesterséges megtermékenyítés csak olyan embriók esetében vezet sikeres terhességhez, melyek sHLA-G-t szekretálnak. A HLA-G gátló receptorokhoz kötődik; membránhoz kötött és szolúbilis formája egyaránt gátolja az NK-sejtek citotoxicitását, a T-sejtek allogén proliferációját, valamint az antigén-specifikus T-sejt-citotoxicitást.

A klasszikus polimorf HLA-antigének hiányában a trofoblaszton megjelenő antigéneket az α/β T-sejtek nem ismerhetik fel. A γ/δ T-sejtek azonban alkalmasak atípusos MHC-antigének, illetve MHC nélkül bemutatott antigének felismerésére. Joggal valószínűsíthető tehát, hogy a HLA-G a γ/δ T-sejtekkel kölcsönhatásban antigén-prezentáló funkciót is betölt. Ismeretes továbbá, hogy a deciduában (éppúgy, mint a terhes nők perifériás vérében) jelentősen megnő a γ/δ T-sejtek száma. A perifériás vérben a γ/δ T-sejtek Vγ9/Vδ2 TCR-t fejeznek ki, ellentétben a deciduában találhatókkal, amelyek Vδ1-láncot hordoznak. Az előző szubpopuláció funkcionálisan a Th1-, míg az utóbbi a Th2-kategóriába tartozik. A potenciálisan citotoxikus V δ2+-sejtek a gátló jeleket továbbító CD94/NKG2A receptoraik segítségével a trofoblasztsejtek HLA-E molekuláit ismerik fel, és ez a Th1-citokinek képződésének gátlását eredményezi. Feltehető tehát, hogy egészséges terhesség során a potenciálisan citotoxikus Vδ2+-limfociták KIR-útján létrejött HLA-E kötése gátolja a citotoxicitást, és így védi a trofoblasztot a citotoxikus effektor mechanizmusokkal szemben.

T-sejt szubpopulációk megjelenése a terhesség folyamán

A T-sejt szubpopulációk megjelenése a terhesség folyamán változik. A terhességet „Th2-jelenségként” jellemzik, és a Th1-citokinek (IFNγ, TNFα) szintjének csökkenését a magzat megtartása szempontjából kedvezőnek tartják. Több adat szól amellett, hogy a Th1-Th2 arány eltolódása befolyásolja a magzat sorsát:

– Th1 citokinek adása megszakítja egerek terhességét.

– Az IFN-γ aktiválja a Tc- és az NK-sejteket, melyek károsíthatják a trofoblasztot; gátolja a trofoblaszt növekedését elősegítő GM-CSF termelődését, továbbá a Th2-sejtek proliferációját (ez utóbbi révén a B-sejtekre hatva az Ig-termelődést).

In vitro a TNFα gátolja a trofoblasztok proliferációját, egérben pedig a terhesség megszakadásához vezet.

– A terhesség 3. hónapjában emberben a Th1-Th2 citokinek aránya – a nem terhes nőkben található értékekkel összehasonlítva – csökken, és Th2-túlsúly alakul ki.

– TNFα-kezelés gátolja a trofoblasztok proliferációját.

A Th2 irányába eltolódó citokinegyensúly miatt fokozott mértékű az ellenanyag-képződés, és csökken a celluláris válasz. Egyes autoimmun betegségek átmeneti javulása a terhesség alatt ugyancsak összefüggésbe hozható a citokinegyensúly megváltozásával. Mindez arra utal, hogy a magzat fejlődése jelentős mértékben függ a citokintermelés egyensúlyától: a Th2-irányba eltolt citokintermelés kedvezően, a Th1-túlsúly viszont kedvezőtlenül befolyásolja a terhesség kimenetelét.

Szerepe lehet a megfelelő mikrokörnyezet kialakításában a Treg-sejteknek is, melyek ugyan mind a keringésben, mind a deciduában kis számban fordulnak elő, de aktív citokintermelésük révén hatékonyan befolyásolják más sejtek működését. Normális lefolyású terhesség alatt számuk emelkedik, spontán terhességmegszakadás során viszont csökken. Egerekben a vetélés megelőzhető szabályozó T-sejtek bejuttatásával.

Deciduális NK-sejtek

A hormonális szabályozás alatt álló deciduális NK-sejtek (uterin NK, uNK) fontos szerepet játszanak a beágyazódásban és általában a korai terhesség fenntartásában. A deciduális NK-sejtek mind fenotípusukban, mind funkciójukban különböznek a perifériás NK-sejtektől. Ezek a sejtek emberben a luteális fázis alatt és a későbbiekben a trofoblaszt és a decidua találkozásánál szaporodnak fel. Szerepet játszanak a trofoblaszt invázió szabályozásában, és citokintermelésük révén hozzájárulnak a placenta ereinek fejlődéséhez, valamint a magzat számára kedvező mikrokörnyezet kialakításához, ugyanakkor, az intrauterin fertőzések elleni védekezéshez szükséges eszköztárral is rendelkeznek. Granulumaikban nagy mennyiségű perforint, granzimet tárolnak, azonban normális lefolyású terhesség során nem degranulálódnak.

A fokozott NK-aktivitás elősegíti a terhesség megszakadását. NK-sejt-függő mechanizmusoknak szerepet tulajdonítanak a placenta méhfalról történő leválásában, emellett az NK-sejtek által termelt TNFα növeli a prosztaglandinok képződését, és ennek révén befolyásolja a szülés (ill. vetélés) megindulását.

A deciduális NK-sejtek felszínén több olyan receptor található, amely kölcsönhatásba kerül a trofoblaszton lévő HLA-G- és HLA-E-molekulákkal. A HLA-E-molekulák a pusztító mechanizmust gátló CD94/NKG2A lektintípusú NK-receptorokhoz kapcsolódva, gátolják az NK-sejtek trofoblasztpusztító hatását. Adatok szólnak amellett is, hogy a trofoblasztsejtek HLA-G- és HLA-E-molekulái befolyásolják az uNK-sejtek citokintermelését, és ezáltal a Th1-Th2 arány alakulását.

A progeszteron indukálta blokkoló faktor (PIBF) szerepe

A terhességgel összefüggő hormonális hatásoknak az immunregulációra gyakorolt hatása is befolyásolja az anya–magzat kapcsolatot. Ismeretes, hogy a terhesség alatt fokozott mennyiségben képződő hormonok közül a progeszteronnak nemcsak gonádspecifikus, hanem immunmoduláló hatása is van. Progeszteronkötő receptorok (PR) nagy számban fejeződnek ki limfocitákon, és ezeknek a funkciója a terhesség alatt jelentősen megnövekedik. A fokozott PR-expresszióban szerepe lehet a magzati sejtek alloantigénjei által kiváltott limfocitastimulációnak. A progeszteron kötődése a PR-okhoz egy fontos szabályozó molekula, a PIBF (Progeszteron Indukálta Blokkoló Faktor) képződését váltja ki, melynek immunmoduláló hatása egyebek között annak tulajdonítható, hogy elősegíti a terhesség szempontjából kedvező Th2-citokinek képződését és csökkenti az NK-sejtek citotoxicitását. A PIBF termelődése a terhesség korai szakaszában indul meg, koncentrációja a gesztáció előrehaladtával fokozódik, majd közvetlenül a szülés előtt csökken. Hiánya együtt jár az NK-aktivitás fokozódásával és a terhesség következményes megszakadásával.