Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

18. fejezet - 18. fejezet – Túlérzékenységi reakciók

18. fejezet - 18. fejezet – Túlérzékenységi reakciók

(Erdei Anna)

Az immunrendszer alapvető feladata a szervezet integritásának védelme kórokozók és különböző idegen struktúrák ellen. Ennek során az antigén szervezetbe jutását követően lezajló, több szinten szabályozott immunválasz eredményeként a patogén eliminálódik a szervezetből, majd helyreáll az immunhomeosztázis. Bizonyos esetekben azonban az immunrendszer nem megfelelő módon reagál az idegen anyagra, és túlérzékenységi vagy hiperszenzitivitási reakció jön létre. Ez a kóros aktivitás az esetek többségében gyulladás kialakulásához, és ennek következtében a szövetek roncsolásához vezet. Ilyen folyamatot számos antigén kiválthat, és a reakció intenzitása egyénenként jelentősen változhat. A túlérzékenységi reakciók az ugyanazzal az antigénnel való másodszori (ill. többszöri) találkozás eredményeként alakulnak ki. Szinte bármelyik szerv érintett lehet; így pl. az emésztőrendszer, az ízületek vagy a központi idegrendszer, de leggyakrabban a bőr és a tüdő a túlérzékenységi reakciók kialakulásának színhelye.

Bár gyakran egyidejűleg zajlanak le, és megjelenési formájuk tekintetében nem különíthetők el élesen egymástól, didaktikai szempontból mégis célszerű e reakciókat csoportosítani. Gell és Coombs négy típusba sorolta a hiperszenzitivitási reakciókat mechanizmusuk, a folyamat kialakulásának időtartama és a keletkező effektor molekulák alapján. Ezek közül hármat különböző izotípusú antitestek közvetítenek, míg a negyedikben különböző sejtek – elsősorban Th1-sejtek, makrofágok és CTL-ek – vesznek részt (18.1. táblázat).

Felhívjuk az olvasó figyelmét arra, hogy a 23., klinikopatológiai fejezetben bemutatjuk az immunrendszer működésével kapcsolatos különböző kórképek – köztük a túlérzékenységi reakciók – legjellemzőbb szövettani elváltozásait, immunológiai paramétereit.

18.1. táblázat - 18.1. táblázat. A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell és Coombs szerint

Elnevezés

A reakció kezdete

M Mechanizmusa

Megnyilvánulási formái

Azonnali típusú reakciók – Ig- és IC-követített

I. Azonnali típusú túlérzékenység

Néhány percen belül

Az antigén (allergén) reagál az IgE-vel szenzibilizált hízósejtekkel és bazofil granulocitákkal;

az FcεRI-ok keresztkötése aktiválja a sejteket, amelyekből különböző mediátor anyagok szabadulnak föl

Lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia;

szisztémás anafilaxia

II. Sejtfelszínhez kötődő antitestek által kiváltott reakció

4–8 órán belül

A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM izotípusú antitestek komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítják el a célsejtet

A receptorhoz kötődő ellenanyag megváltoztatja a sejt metabolizmusát

transzfúziós reakció,

fötális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia

Graves-betegség,

Myasthenia gravis

III. Immunkomplex-közvetített reakció

2–8 órán belül

A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek, ill. szöveti antigénekhez kötődő ellenanyagok komplementet aktiválnak, és ezáltal gyulladást indukálnak

Generalizált reakciók:szérumbetegség, reumatoid artritisz, egyes glomerulonephritiszek, SLE;

lokalizált: Arthus-reakció

Késői típusú reakció – T-sejtközvetített

IV. Sejtközvetített reakció

1–3 napon belül

- A szenzibilizált Th1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat;

- CTL-ek a sejtekhez társult antigéneket felismerve okoznak szövetkárosodást

Tuberkulin típusú reakció

granuloma kialakulása,

krónikus asztma,

krónikus allergiás rhinitis

kontakt dermatitisz,

virális hepatitisz, cöliákia


Az I-es típusú vagy azonnali túlérzékenységi (allergiás) reakció

Az allergia tipikusan sok tényező által meghatározott, ún. multifaktoriális kórkép, amit az egyén genetikai adottságai mellett immunrendszerének állapota, valamint a környezeti tényezők egyaránt jelentős mértékben befolyásolnak (18.1. ábra). Régi tapasztalat, hogy az allergiára való hajlam, az atópia kialakulását nagymértékben befolyásolják öröklött tényezők. A gyermek rizikóját 10%-ról 20%-ra, illetve 50%-ra növeli, ha az egyik, ill., ha mindkét szülő atópiás. Az atópia létrejöttében számos olyan gén vehet részt, mely az antigén-prezentáció, az IgE-izotípusváltás, Th2-irányú polarizáció, ill. a hízósejt-aktiválás folyamatait szabályozza. E “jelölt” gének közül sorolunk fel néhányat a 18.2. táblázatban.

18.1. ábra. Az allergia multifaktoriális kórkép. Az allergia kialakulásában a genetikai háttér mellett a környezeti tényezők és az egyén immunrendszerének állapota is szerepet játszik.

18.2. táblázat - 18.2. táblázat. Gének, melyek strukturális, ill. promoter variánsai kapcsolatban állhatnak az atópiás hajlam kialakulásával

Gén

Funkció

IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 és GM-CSF klaszter

Th2-citokinek – polarizáció

IL-4 receptor α lánca

Fokozott válasz IL-4-re

FcεRI β-lánca

Csökkent hízósejt-aktiválás

MHCII

Bizonyos allergén eredetű peptidek fokozott bemutatása

ADAM 33 metalloproteináz

A légutak szöveti átalakítása

β2-adrenerg receptor

Fokozott simaizom-aktivitás a hörgőkben


Az I-es típusú túlérzékenységi reakció az antigénnel, vagyis az allergénnel való ismételt találkozás után azonnal bekövetkezik. Az allergia a gazdaszervezet megváltozott reaktivitását jelent, ami egy adott ágenssel való második (vagy többszöri) találkozás eredményeként alakul ki. Az allergia kifejezést először von Pirquet használta az 1900-as évek elején, míg a reakciót Prausnitz és Küstner írta le 1921-ben, saját magukon végzett kísérlet alapján. Ennek során a halra allergiás Küstner szérumát a nem allergiás Prausnitz bőrébe fecskendezték, majd a halból kivont extraktumot az érzékennyé tett bőrbe oltották. Ezen a helyen rövid időn belül jellegzetes bőrreakció alakult ki: pír, ödémás duzzanat, viszketés. A kutatók így bizonyították, hogy az érzékenység szérummal átvihető egy másik – nem allergiás - egyedbe, és az “érzékenyítő” anyagot reaginnak nevezték el. Azt, hogy ez a bizonyos szérum-faktor IgE izotípusú immunglobulin, csak jóval később, 1968-ban írta le a japán Ishizaka-házaspár.

Az allergiás reakciók kialakulásával, mechanizmusával, a kezelés ill. a megelőzés módjaival számos kutatócsoport foglalkozik, amit az is indokol, hogy az allergia népbetegségnek számít, mivel az iparilag fejlett országok lakosságának kb. egyötöde szenved allergiás betegségekben. Nagyon gyakori a szénanátha, melynek jellemző tünete a tüsszögés, könnyezés, viszketés, a fokozott nyáktermelés. Szintén nem ritka a rohamokban jelentkező, nehézlégzéssel járó allergiás eredetű asztma.

Allergének

Az immunrendszer szinte robbanásszerűen lezajló, azonnali túlérzékenységi reakcióját allergének váltják ki, amelyek egyébként ártalmatlan, nem invazív antigének. A korábbi elképzelésekkel ellentétben ma már nyilvánvaló, hogy az allergéneknek nincs különleges szerkezeti vagy biokémiai tulajdonsága.Kis molekulatömegű, fehérjetermészetű anyagok (gyakran enzimek), melyek eredete igen változatos lehet (18.3. táblázat). Származhatnak növényből (fa, fű, virágpollen stb.), rovarból (háziporatka, csótány, hangya, méh stb.), lehetnek ételeredetűek (csonthéjasok, tengeri állatok, tejtermékek, tojás, gyümölcsök, zöldségek stb.), ill. lehetnek idegen szérum-, vakcinaösszetevők. Mára már számos növényi és állati eredetű allergén determináns peptidszakaszait azonosították, és ez szükségessé tette a nomeklatúra egységesítését. Az állati és növényi eredetű allergének ma használatos elnevezésének alapja a latin taxonómiai név, amit az azonosításuk sorrendjére utaló római szám követ. Így például a parlagfű (Ambrosiaartemisiifolia) pollenjéből elsőként izolált allergén megnevezése Amb aI, (Amb- Ambrosia, a – artemisiifolia), a macska (Felis domesticus) szőréből izolált peptid Fel dI (Fel – Felis, d – domesticus), a háziporatka (Dermatophagoides pteronyssimus) ürülékének fő allergénje pedig Der pI (Der – Dermatophagoides, p – pteronyssimus).

Ismert egyes allergének keresztreakciója, vagyis az a jelenség, hogy pl. egyes pollenre érzékeny egyénekben bizonyos ételek fogyasztásakor is megjelennek az allergiás tünetek. Ennek alapja a pollen- és az ételeredetű allergén szerkezeti rokonsága, aminek következményeként a pollenspecifikus IgE-ellenanyag az ételből származó fehérjedeterminánst is felismeri, és így kiváltja a reakciót. Ez okozza például a parlagfűre allergiás egyének görögdinnyére való érzékenységét, vagy a nyírfapollen-érzékenyek hiperszenzitivitási reakcióját számos gyümölccsel (alma, körte, cseresznye, barack, szilva, kiwi).

18.3. táblázat - 18.3. táblázat. A leggyakoribb allergének

Eredet

Növény

Pollen

Egyéb

Parlagfű, nyírfa, mogyoró, vadkender, pázsitfű-félék, gyermekláncfű

Latex

étel

Csonthéjasok, földimogyoró,

csokoládé,

borsó, bab, alma, paradicsom, kivi, eper, dinnye, banán, zeller, répa

Állat

Szőr

Macska, kutya, nyúl, ló

Rovar

Háziporatka, csótány, méh-méreg, csótány-méreg

Étel

Tejtermékek, tojás,

tengeri hal, rák

Szérum

Idegen fehérje

Gomba

Spóra

Aspergillus, Fusarium, Candida

Egyéb

Gyógyszer

Penicillin-, szulfonamid-, szalicil-származékok


Az allergének gyakran enzimatikus aktivitással rendelkeznek, ami segíti átjutásukat a légutak vagy a gyomor-bélrendszer epitélsejtjein. A háziporatka egyik allergénje pl. a cisztein-proteinázok, közé tartozik, ami a “tight-junction”-t kialakító okkludin fehérjét hasítja. Hasonló aktivitású a bizonyos detergensekben jelenlévő, bakteriális eredetű szubtilizin is. Nincs azonban közvetlen összefüggés az enzimaktivitás és az allergiakeltő hatás között, tehát természetesen nem minden enzim allergén is egyben. Az allergének általában jól oldódó molekulák, és könnyen diffundálnak a nyálkahártya rétegeiben.

Az effektor sejtek érzékenyítésének fázisa – szenzibilizáció

Az allergiás reakció kialakulásának első fázisában, az allergén által kiváltott immunreakció során IgE-izotípusú ellenanyag termelődik, ami az I-es típusú reakció effektor sejtjeihez, a hízósejtekhez és bazofil granulocitáknak kötődik. A mechanizmus részleteit a 18.2. ábrán mutatjuk be.

18.2. ábra. Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa. A leggyakrabban a nyálkahártyával borított felületeken keresztül a szervezetbe jutó allergént az APC-k a CD4+ T-sejteknek prezentálják, melyek aktiválódnak, és Th2-limfocitákká differenciálódnak (lásd allergénexpozíció). Ezek a segítő T-sejtek részben közvetlen kapcsolat, részben az általuk termelt citokinek (IL-4, IL-13) révén vesznek részt a B-sejtek IgE-termelő plazmasejtté való alakulásában. Az allergénspecifikus IgE a szervezet különböző szöveteiben elszórtan jelen lévő hízósejteknek és a bazofil granulocitáinak nagy affinitású IgE-kötő FcεRI-éhez kötődik. Az ezt követően a szervezetbe jutó allergén (2. allergénexpozíció) keresztköti ezeket a receptorokat, ami a sejtek aktiválását és degranulációját eredményezi. A fölszabaduló mediátor anyagok a különböző célsejtekre (simaizom-, endotél-, eozinofil, idegsejtek, trombociták stb.) hatva okozzák az allergiás reakciók jellegzetes tüneteit (tüsszögés, könnyezés, viszketés, ödémás duzzanat stb.).

Az allergének leggyakrabban nyálkahártyával borított felületen, a légutakon vagy a gyomor- és bélrendszeren keresztül jutnak a szervezetbe. A szubepiteliális rétegben a dendritikus sejtek veszik fel, majd a feldolgozást és átalakítást követően a peptid-antigéneket MHC-II-molekuláikon mutatják be a Th-sejteknek – hasonlóképpen, mint más antigének esetében. Lényeges különbség azonban, hogy az allergének hatására a Th2-sejtek stimulálódnak, és a sejtekből felszabaduló IL-4 és IL-13 limfokinek az antigén-specifikus B-sejtekben IgE-izotípusváltást indukálnak (18.2. ábra).

Felvetődik a kérdés, hogy mi lehet a naiv CD4+ T-sejtek Th2-irányú polarizálódásának a hátterében? Az egyik ok valószínűleg az, hogy ebben az esetben nem alakul ki gyulladás az APC környezetében (ami a Th1-sejtek kialakulásának kedvezne), és ezt az is segíti, hogy az allergének nagyon kis dózisban hatékonyak. A Th2-sejtek által termelet citokinek (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 és IL-13) fenntartják, és tovább fokozzák a polarizáltságot. A limfocitákban aktiválódnak a Jak1 és Jak3 Janus tirozin-kinázok, ami a Stat6 transzkripciós faktort foszforilálja (lásd 6. és 14. fejezet). E jelátviteli folyamat fontos szerepét Stat6 knock out egerek vizsgálata során bizonyították, mivel ezekben az állatokban csökkent a Th2-válasz és az IgE-termelés.

Az IgE-termelést a Th2-sejtekből származó IL-4 és IL-13 citokinek mellett tovább fokozza az, hogy a B-sejteken kifejeződő CD40 kapcsolódik a hízósejteken megjelenő CD40L-hez, ami IL-4 termelést vált ki ez utóbbi sejtekből is. Az egyre nagyobb mennyiségben keletkező IgE nagy affinitása révén azonnal a bazofil granulocitákhoz és a hízósejtekhez kötődik, ami újabb IL-4 felszabadulást eredményez, és további IgE-termeléshez vezet (18.3. ábra).

Az allergénnel való első találkozás hatására tehát allergénspecifikus IgE-ellenanyag termelődik, ami a bazofil leukociták és a hízósejtek nagy affinitású IgE-kötő receptorához, az Fc ε RI-hez kötődik. Ily módon az allergiás reakció effektor sejtjei szenzibilizálódnak, de ekkor még nem alakul ki semmiféle káros reakció (18.2. ábra).

18.3. ábra. A hízósejtek és a B-sejtek kölcsönhatása fokozza az allergiás reakciót. Az aktivált hízósejteken megjelenő CD40L a B-sejtfelszíni CD40-hez kapcsolódva fokozott IL-4-termelést vált ki. A citokin a B-sejtek IgE-termelését növeli, ami a hízósejtekhez kötődve tovább erősíti az allergiás reakciót.

Az effektor sejtek – hízósejtek és bazofil granulociták – jellemzői és aktiválódása

Az allergén másodszori, ill. többszöri szervezetbe jutásakor a specifikus IgE-vel már szenzibilizált bazofilekhez és hízósejtekhez kötődik (18.2. ábra). Ezek az effektor sejtek a csontvelő CD34+ mieloid előalakjaiból alakulnak ki, de míg a bazofil granulociták a vérben vannak jelen, addig a hízósejtek a különböző szövetekben telepszenek meg, és ott válnak érett sejtté (lásd 3. fejezet). Mindkét sejtféleség tartalmaz savas proteoglikánokat a citoplazmatikus granulumaiban; ezért könnyen felveszik a bázikus festékeket. A bazofil-sejtek a vér leukocitáinak kb. 1%-át teszik ki. A hízósejtek – Ehrlich elnevezése alapján masztociták – közvetlen előalakjai nem azonosak a bazofil sejtek progenitorával. Felszínükön a növekedésüket biztosító őssejt-faktor (SCF – Stem Cell Factor) receptorát, a c-kit molekulát (CD117) fejezik ki. Ezek a sejtek a szövetekben termelődő citokinek hatására válnak éretté. Testszerte elszórtan, de összességében jelentős számban találhatók hízósejtek főként a kötőszövetekben, a vér- és nyirokerek valamint az idegek körül, továbbá a bőr, a légutak és az emésztőcsatorna felületi rétegiben. A bőr kötőszöveti rétege az irha, valamint a légutak és az emésztőcsatorna mukóza alatti területe különösen gazdag hízósejtekben. Fontos megemlíteni, hogy ezek a sejtek fontos szerepet játszanak a baktériumok és a többsejtű paraziták elleni védelemben is (lásd 3. és 17. fejezet).

Egerekben és patkányokban a különböző anatómiai helyeken található hízósejtek – így a kötőszöveti (Connective Tissue Mast Cells – CTMC) és a mukózában jelenlévő (Mucosal Mast Cell – MMC) masztociták – számos tulajdonsága, így pl. aktiválhatóságuk, citokinekre való érzékenységük és enzimtartalmuk jelentős mértékben különbözik. Ismert, hogy a kötőszöveti hízósejtek kialakulásához T-sejtek szükségesek, és a mukozális sejtekből IL-3 hatására differenciálódhatnak. Emberben a neutrális proteázok expressziója alapján elkülöníthetők a csak triptázt tartalmazó MCT- és a triptázt és kimázt is kifejező MCTC-sejtek. Míg az MCT-sejtek leginkább a rágcsálók mukozális hízósejtjeihez hasonlíthatók, addig az MCTC-sejtek a szerózatípusúaknak, ill. a CTMC-nek feleltethetők meg.

A hízósejtek és a bazofil granulociták legjellemzőbb felszíni struktúrája az IgE-t nagy affinitással kötő Fc ε RI, melyet konstitutíven fejeznek ki. A trimolekuláris receptorkomplex α-lánca az IgE-molekula Fc-részének Cε3-as doménjét köti meg, míg az ITAM-okat tartalmazó β- és γ-alegységek a jelátviteli folyamatokat indítják be (18. 4. ábra, 6. fejezet). Az FcεRI keresztkötése a sejtek aktiválásához vezet, aminek következtében a citoplazma-granulumok tartalma kiürül, megindul különböző citokingének átírása, majd lipidmediátorok is felszabadulnak (18. 5. ábra, és lásd később).

18.4. ábra. IgE kötődése az Fc ε RI-hez; a jelátvitel első lépései. Az IgE ε-nehézláncának CH3-as doménje kapcsolódik a trimer receptorkomplex α-láncához. A β-lánchoz kötődő Lyn foszforilálja a γ-dimér ITAM-jait, majd az aktivált Syk foszforilálja a β-lánc ITAM-ját. Ezek a lépések indítják el a hízósejtek és a bazofil granulociták aktivációját.

18.5. ábra. Hízósejtek FcεRI-közvetített aktiválása. Az allergén a hízósejteket szenzibilizáló IgE-vel reagálva keresztköti a FcεRI komplexeket. Az ITAM-szekvenciákat tartalmazó β- és γ-láncok jelátviteli folyamatokat indítanak el, amelyek különböző utakon vezetnek a effektorfunkciókat közvetítő molekulák sejtből való fölszabadulásához. A Lyn- és a Syk-kinázok aktiválása a PLCγ és a PKC útján elsősorban az intracelluláris raktárakban tárolt Ca2+-ok felszabadulást indukálja, ami az allergiás reakciót kiváltó mediátorok (pl. hisztamin, különböző enzimek, heparin stb.) granulumokból való kiürülését indukálja. A MAP-kináz aktiválásával megindított kaszkád a citokingének átírásához és a fehérjék szekréciójához vezet. A PLA2-közvetített folyamatok a membránalkotó foszfatidilkolin lebontása révén PAF, prosztaglandinok és lipidmediátorok keletkezését eredményezik.

Bár az allergiás reakciókat az esetek döntő többségében az FcεRI-hez kötődő IgE váltja ki, számos más ágens is stimulálhatja az effektorsejteket. A hízósejtek és a bazofil granulociták IgG-vel is aktiválhatók, mivel kifejeznek ITAM-ot hordozó FcγRI- és FcγRIII-receptorokat. Emberben a Th2-sejtek hatására IgG2 és IgG4, míg egérben IgG1 és IgG3 izotípusú ellenanyagok jelennek meg, melyek kötődhetnek ezekhez a receptorokhoz (4. és 6. fejezet). Fontos megemlíteni azt is, hogy az ITIM-et tartalmazó FcγRII szintén megjelenik a hízósejteken és a bazofileken, és ezek keresztkötésével gátolható a sejtaktiválás. Ez utóbbi terápiás beavatkozás lehetőségét veti fel.

Megjegyezzük, hogy régóta ismert, hogy a komplementrendszer aktiválása következtében kialakuló gyulladásban is fontos szerepük van a hízósejteknek és a bazofil granulocitáknak. A kaszkád során felszabaduló anafilatoxikus peptidek (C3a, C5a) ugyanis szintén stimulálják ezeket az effektorsejteket. (Megjegyzendő, hogy a mukózatípusú masztociták nem aktiválódnak, mivel ezek nem fejeznek ki C3a- és C5a-receptorokat.)

Kiemelendő, hogy függetlenül attól, hogy milyen módon aktiválódott a bazofil granulocita vagy a hízósejt – Fc ε RI, Fc γ RI, III vagy C3aR, ill. C5aR közvetítésével, esetleg különböző szekretagógok által –, minden esetben megtörténik a degranuláció, és az allergiás reakciót kiváltó mediátor anyagok a környezetbe kerülnek (18.5. ábra).

Az allergiás reakció azonnal lejátszódó eseményei, a tünetek kialakulása

Az allergiás reakciót leggyakrabban az váltja ki, hogy az ismételten a szervezetbe jutó allergén a specifikus IgE-vel már érzékennyé tett hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötődik, és a receptorok keresztkötése következtében elinduló jelátviteli kaszkád a sejtek degranulációját eredményezi (lásd 18.5. ábra, 6. fejezet).

Az aktiválás hatására a sejtek granulumaik tartalmát néhány percen belül a környezetbe bocsátják. A granulumok egyrészt preformáltan jelenlévő, azonnal felszabaduló anyagokat tartalmaznak. Ezek a különböző célsejtekhez (izom-, ideg-, endotélsejtek stb.) kötődve idézik elő az allergiás reakciók jól ismert tüneteit: könnyezés, tüsszögés, viszketés, a bőr kivörösödése, ödémás duzzanat kialakulása (18.2. ábra, 18.4. táblázat). E mediátor anyagok közül a leghatékonyabb a legnagyobb mennyiségben felszabaduló hisztamin (rágcsálókban szerotonin), mely különböző hisztamin-receptorokhoz kötődhet. A H1-receptorhoz kötődő ligandum a bél és a bronchus simaizomsejtjeinek összehúzódását okozza, növeli a vénák permeabilitását, míg a H2-receptor közvetítésével a hisztamin az erek tágulását idézi elő, és az exokrin mirigyekre hat. A szintén felszabaduló kimáz, triptáz, szerin-észteráz enzimek aktiválják a mátrix metalloproteinázokat, melyek a szövetek roncsolását okozzák. Nagy mennyiségű tumor nekrózis faktor-α (TNFα) is felszabadul az aktivált hízósejtek granulumaiból, ami aktiválja az endotélsejteket. Ennek hatására adhéziós molekulák jelennek meg, ami fokozza a gyulladási leukociták szövetekbe vándorlását.

18.4. táblázat - 18.4. táblázat. Hízósejtek, bazofil és eozinofil granulociták aktiválásakor felszabaduló mediátor anyagok és funkcióik

Sejtek

Mediátor eredete

Mediátoranyag

Patológiai hatás

Hízósejtek és bazofil granulociták

Preformált, a citoplazma granulumaiban tárolt

Hisztamin

Enzimek:

triptáz, kimáz,

savas hidroláz,

kaboxipeptidáz,

katepszin G

Erek permeabilitásának fokozása,

simaizom összehúzása

Szövetek roncsolása, majd helyreállítása,

mikrobiális anyagok degradálása

Aktiválás eredményeként keletkező lipidmediátorok

Prosztaglandun D 2

Erek tágulása, bronchusok összehúzódása, neutrofilek kemotaxisa

Leukotriének

(C 4 , D 4 , E 4 )

bronchusok összehúzódása, nyákelválasztás, érpermeabilitás fokozása

Trombocita aktiváló faktor (PAF)

Leukociták kemotaxisa és aktiválása, bronchusok összehúzódása, érpermeabilitás fokozása

Aktiválás eredményeként termelődő citokinek

IL-3

TNF α , MIP-1 α

IL-4, IL-13

IL-5

Hízósejtek osztódása

Gyulladás

IgE-termelés, nyákelválasztás

Eozinofil termelés, aktiválás

Eozinofil granulociták

Preformált, a citoplazma granulumaiban tárolt

Fő bázikus protein (MBP),

Eozinofil kationos protein (ECP)

Enzimek:

eozinofil peroxidáz

lizoszóma-hidroláz

lizofoszfolipáz

Toxikus a gazdasejtre, férgekre, baktériumokra

Szövetek roncsolása, majd helyreállítása,

Férgek, protozoonok degradálása

Aktiválás eredményeként keletkező lipidmediátorok

Leukotriének

(C 4 , D 4 , E 4 )

Bronchusok összehúzódása, nyákelválasztás, érpermeabilitás fokozása

Aktiválás eredményeként termelődő citokinek

IL-3, IL-5, GM-CSF

IL-8, IL-10, RANTES

MIP-1 α , eotaxin

Eozinofil termelés és aktiválás

Leukociták kemotaxisa


Az allergiás reakció késői fázisa

Az azonnali reakciót az érintett betegek jelentős részében az ún. késői fázisú reakció (Late Phase Response – LPR) követi, ami akár két napig is fennállhat. Ebben a lokalizált gyulladási folyamatban az eozinofil granulociták fontos szerepet játszanak (18.4. táblázat). A túlérzékenységi reakciónak ebben a szakaszában az antihisztaminok hatástalanok, a szteroidok azonban hatékony gátlószerek. Az LPR-t a hízósejtek és bazofil granulociták által újonnan szintetizált mediátorok indítják el, köztük a prosztaglandinok, leukotriének, kemokinek, citokinek (18.2. ábra, 18.4. táblázat). A folyamat fontos szereplői a lipidmediátorok, melyek a sejtmembránban jelenlévő prekurzor molekulákból foszfolipáz A2 (PLA2) hatására keletkeznek. A citokingének átírása az NF-At, NFkB és AP-1 transzkripciós faktorok aktiválásának hatására indul be, és elsősorban IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 és TNFα termelődik. Az allergiás reakció által érintett szövetekbe (tüdő, gyomor, bőr stb.) neutrofil, eozinofil és bazofil granulociták, makrofágok és limfociták (Th2-sejtek) szűrődnek be. A gyulladás helyére vonzott sejtek kb. 30%-a eozinofil granulocita, melyek IgG-t kötő Fc-receptorai (CD16, CD32), valamint az ún. “kis affinitású” IgE-kötő receptor (FcεRII, CD23) révén megkötik az IgG ill az IgE allergénnel alkotott komplexeit. Ez a sejtek aktiválásához vezet, aminek következtében újabb gyulladási mediátorok (leukotriének, MBP (Major Basic Protein), ECP (Eosinophil Cationic Protein) szabadulnak fel (18.4. táblázat). A fő bázikus fehérje (MBP) szövetroncsoló hatású. A késői fázisban felszaporodó eozinofilek hozzájárulnak a brochiális mukóza krónikus gyulladásához, a perzisztáló asztma kialakulásához. A neutrofil granulociták szintén kb. 30%-ban vannak jelen a késői reakció színhelyén, ahol lítikus enzimeket, PAF-ot és leukotriéneket szabadítanak fel az érintett szövetekből.

Az I-es típusú túlérzékenységi reakció megnyilvánulási formái

A lokalizált anafilaxis során az allergén bejutásának helyszínén alakul ki a túlérzékenységi reakció, és csupán a célszövetre/szervre korlátozódik. Ilyen folyamat következménye a gazdaságilag fejlett országok lakosságának több mint 20%-át érintő szénanátha (allergiás rhinitis), asztma (lásd box), ételallergia és az atopiás dermatitisz (lásd box).

Szisztémás anafilaxiás reakció azokban a ritka esetekben alakulhat ki, ha az allergén a vérkeringésbe kerül – pl. rovarcsípéssel, vagy gyógyszer esetében nagyon gyors felszívódás következményeként. Az allergiás reakciónak ebben a súlyos formájában az egész szervezet érintett. Az esetenként fatális klinikai képet súlyos sokk uralja, ami a hirtelen nagy mennyiségben felszabaduló TNFα hatására jön létre. Túlélés esetén a lokális anafilaxia tünetei (csalánkiütés, tüdővizenyő, asztma) alakulnak ki.

Attól függően, hogy milyen szövet érintett a túlérzékenységi reakcióban, más és más mechanizmus okozza az eltérő tüneteket. E folyamatok jellemzőit a 18.6. ábrán mutatjuk be.

18.6. ábra. A hízósejt-aktiváció hatása különböző szövetekben

Asztma

Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége. Ezt a kórképet a bronchus simaizomzatának különböző stimulusokra való túlzott érzékenysége és a légutak következményes beszűkülése jellemzi. Az ún. extrinsic asztma az I-es típusú túlérzékenységi reakció következtében alakul ki, általában már gyermekkorban. A folyamatra jellemző a hörgők gyulladása, amelyet az allergiás reakció során felszabaduló mediátor anyagok idéznek elő. Az ilyen betegségben szenvedők szérumában magas az IgE-szint, a bőrpróba számos ismert allergénre pozitív, továbbá a családban öröklődhet az atópiás hajlam. A betegség fellángolása szezonális, ill. epizodikus jellegű. Az ún. intrinsic asztma általában felnőttkorban alakul ki, a szérum IgE-szintje nem emelkedett, és a betegség genetikai háttere nem ismert. Nevezik nem allergiás asztmának is.

Atopiás dermatitisz (ekcéma)

Ez a gyakori, erős viszketéssel járó bőrbetegség elsősorban a gyermekeket sújtja: 5–10%-uk esetében életük első évében jelentkeznek a kellemetlen tünetek. Először többnyire az arcon jelenik meg a kellemetlen érzés, majd később a kar és a láb hajlatai is érintetté válnak. Nagyobb gyerekek és felnőttek esetében gyakran megvastagszik a bőr, szárazzá válik, kisebesedik, és könnyen befertőződik. A betegek szérumában általában magas az IgE-szint. Az esetek döntő többségében (90%) kb. 7 éves korig spontán gyógyulás történik, megszűnnek a panaszok. Jelentős szerepe van e bőrbetegség kialakulásában az atópiás hajlamnak és a környezetnek – az egyik jól ismert provokáló tényező a háziporatka.

Az atópiás ekcéma patológiájában bizonyított az IL-4, IL-5, IL-6 és IL-13 termelő Th2-sejtek szerepe. Ismert továbbá az is, hogy a viszketést követő vakarás stimulálja a keratinocitákat, melyekből ennek következtében újabb gyulladási citokinek szabadulnak fel.

Lehetséges beavatkozási pontok az allergiás reakció gátlására

Mivel az iparilag fejlett országok lakosságának kb. egyötöde szenved az allergiás reakciók valamelyikében, szükséges minél hatékonyabb gyógyszerek fejlesztése, ill. terápiás eljárások kidolgozása. A reakció sejtes és molekuláris mechanizmusának egyre részletesebb megismerése alapján számos beavatkozási pont lehetséges (18.7. ábra). Ezek közül a legújabb irány a Treg-sejtek funkciójának megismerésén alapszik: e sejtek szuppresszív hatásával (IL-10 termelésével) a Th2-sejtek nemkívánatos működését célozzák gátolni. Szintén az IL-10 szabályozó szerepén alapul a többsejtű parazitákból készített kivonat alkalmazásával tervezett terápia (lásd box.). Régebbi gyakorlat az ún. hiposzenzibilizálás (vagy deszenzibilizálás). Ennek során az egyre növekvő dózisban adagolt allergén az immunrendszert túlérzékenységi reakció közvetítésére nem képes IgG izotípusú ellenanyagok termelésére készteti – feltehetően a Th1-sejtek aktiválása révén. Ezek az antitestek “semlegesítik” az allergént, és így az már nem képes hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötődni. Az IgE és az FcεRI között kialakuló kölcsönhatás gátlását monoklonális ellenanyagokkal is el lehet érni. A rekombináns technikával előállított, “humanizált” anti-IgE-ellenanyagoknak csak a hipervariábilis régiója tartalmaz nem emberi eredetű szekvenciát. Így tehát a molekula 95%-ban emberi Ig-ből származik, ezért nem vált ki immunválaszt a terápia során. A sejten belüli jelátviteli folyamatok gátlására jól bevált a Na-kromoglikátok alkalmazása. Ez a spray formában alkalmazott szer a hízósejtek membránjának stabilizálása révén fejti ki hatását. A már lezajlott reakció eredményeként felszabaduló hisztamin hatását antihisztamin-készítményekkel lehet semlegesíteni, míg a késői fázisú reakció mértéke szteroidok alkalmazásával csökkenthető. Mint számos más betegség, az allergia kialakulásával kapcsolatban is hangsúlyozandó a megelőzés (profilaxis) fontossága. A túlérzékenységi reakciók kialakulása legbiztonságosabban a kiváltó ágens elkerülésével, és – ha ez lehetséges –, a környezetből való kiiktatásával akadályozható meg.

18.7. ábra. Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai

Allergiaterápia – férgekkel?

Amint ezt a 17. fejezetben részleteztük, a parazitás fertőzésekre is jellemző az IgE-szint jelentős mértékű növekedése. A kapcsolatot a többsejtű parazita, a Schistosoma általi fertőzés és az allergia kialakulása között módszeresen vizsgálták Gabonban, ahol a Schistosoma haematobium, és Brazíliában, ahol a Schistosoma mansoni endémikus. Mindkét esetben erős (kb. 70%-os) negatív asszociációt találtak az allergiás érzékenység és a parazitás fertőzöttség között. Asztma vonatkozásában is hasonló eredményre jutottak a kutatók, és azt is megállapították, hogy a folyamat IL-10-citokinfüggő. Kimutatták továbbá, hogy a féreggel fertőződött emberekben az IL-10 szintje magasabb, mint az egészségeseké. Mindez arra utal, hogy a többsejtű paraziták finom szabályozó mechanizmusok révén képesek a gazdaszervezet IL-10 szintjét növelni annak érdekében, hogy így meggátolják az ellenük kialakuló immunreakciót. A fenti vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy ezzel egyben szuppresszálják az allergiás reakciót is – nagy valószínűséggel a Treg-sejtek működésének eredményeként. Mindezek alapján próbálnak olyan terápiás eljárást kidolgozni, melynek során parazitaféreg kivonatát, ill. annak bizonyos összetevőit tervezik alkalmazni az allergia kezelésére.