Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A paraziták ellen kialakuló immunválasz

A paraziták ellen kialakuló immunválasz

A parazita-fertőzések közé sorolhatók az egysejtű élősködők (protozoa) valamint a többsejtű férgek által okozott kórképek. A fejlődő országokban ezek a patogének okozzák a legtöbb fertőzést és halálesetet. (17. 17. ábra). Egyes adatok szerint a Föld népességének mintegy 30%-a szenved parazita által okozott fertőzésben, a legtöbben maláriában. A legtöbb parazita komplex életcikluson megy át, melynek egyik fázisában az emberben élősködik, másik szakaszában pedig köztes gazdákban, mint pl. légy, csiga, szúnyog fejlődik. Az emberek leggyakrabban a köztes gazda csípése útján fertőződnek (mint pl. a malária és a trypanosoma esetében), de a köztes gazdával azonos környezet (pl. a féreggel fertőzött csigákat tartalmazó víz) is terjesztheti a kórokozót, mint pl. a vérmételykór (shistosomiasis) esetében (17.5. táblázat).

17.17. ábra. Az emberek számára legnagyobb veszélyt jelentő egy- és többsejtű paraziták. Egy szimbolikus figura 100 000 fertőzött egyént jelent; a méret a betegek számának nagyságrendjére utal. Így pl. a maláriás betegek száma több mint 100 millió.

17.6. táblázat - 17.5. táblázat. Néhány fontos protozoon jellemzői

A terjedés módja:

Extracelluláris kórokozó

Intracelluláris kórokozó

Rovar által

Afrikai trypanosoma (vér)

Plasmodium (máj, vörösvérsejt)

Leishmania (makrofág)

Vízben

Amőba (bél)

Giardia (bél)

Trichomonas (urogenitális r.)

Toxoplazma (makrofág)


A fertőző betegségek közül világszerte az egyik legnagyobb problémát a malária okozza. A világ népességének 10%-át érintő betegségben becslések szerint évente 2 millióan halnak meg. A maláriás váltóláz kialakulását okozó Plasmodium-fajok életciklusát a 17.18 ábrán mutatjuk be. A betegséget okozó egysejtű protozoont a maláriaszúnyogok (Anopheles-fajok) terjesztik – elsősorban a trópusokon. A köztes gazda csípésekor a sporozoitok az ember vérével a májba jutnak, ahol intenzíven osztódnak. Az itt kialakuló merozoitok a vérbe kerülnek, és a vörösvérsejteket fertőzik meg. A szaporodó egysejtűek nagy mennyisége miatt a vörösvérsejtek 24, illetve 48 óránként szétesnek – ilyenkor újabb merozoiták kerülnek a vérbe. Ez a ciklusosan lezajló esemény okozza a lázat, innen a betegség váltóláz elnevezése. A merozoitok gametocitákká differenciálódnak, amelyeket egy újabb csípés során a szúnyog a vérrel együtt felszív. A gametocitákból a rovar nyálmirigyében jön létre a zigóta, amiből kialakulnak az újabb sporozoitok. Látható, hogy a kórokozó bonyolult életciklusa során számos alakban előfordul az emberi szervezetben. Ezért nagy kihívás a maláriavakcina létrehozása – gyakorlatilag az élősködő minden fejlődési stádiumának (sporozoit, merozoit, gaméták) antigénje ellen kell kialakítani a hatékony immunológiai védelmet.

Fokozza a nehézségeket, hogy a paraziták által okozott fertőzések krónikus, visszatérő jellegűek. A különböző gyógyszeres kezelések (antibiotikumok) hatása nem tartós, mivel a környezetben élő kórokozók újrafertőzik az embereket. Az élősködők állandó jelenléte a szervezetben olyan krónikus immunológiai reakciókat idéz elő, amelyek szövetroncsoláshoz vezetnek, és számos esetben nagyobb kárt okoznak, mint maga a parazita.

17.18. ábra. A malária ( váltóláz ) kialakulása – a Plasmodium falciparum életciklusa. A egysejtű protozoon sporozoitái szúnyogcsípéssel kerülnek az ember vérébe. A májba jutva intenzíven osztódnak, és a kialakuló merozoitok megfertőzik a vörösvérsejteket. A szaporodó egysejtűek 24, ill. 48 óránként a vörösvérsejtek szétesését okozzák – ilyenkor alakul ki a lázas állapot (váltóláz). A gametocitákká differenciálódó merozoitokat egy újabb csípés során a szúnyog a vérrel együtt felszívja, és a rovarban kialakul a zigóta, amiből létrejönnek az újabb sporozoiták.

Veleszületett immunválasz

A legtöbb egysejtű parazita és féreg ellenáll a magasabbrendűek veleszületett immunrendszerének, mivel a gazdaszervezet „természetes” környezete a kórokozónak. (Kivételt csupán az alacsonyabbrendű köztesgazdából származó paraziták képeznek; ezek közül számos elpusztul a komplementrendszer aktiválódásának eredményeként.) Szintén hatástalanok a fagociták: a legtöbb bekebelezett parazita külső burkát (tegmen) nem képesek megemészteni.

Adaptív immunválasz

A különböző paraziták jelentősen eltérnek szerkezeti felépítésük, biokémiai tulajdonságaik szempontjából, tehát érthető, hogy az immunválasz legkülönbözőbb formáit indukálják.

Számos féreggel – így pl. a filária (nyirokféreg), Ascaris (orsógiliszta) és Schistosoma parazitával – történő fertőzés következtében jelentősen megnő az eozinofil granulociták száma, és megemelkedik a vérben az IgE-szint. A többsejtű paraziták ellen kialakuló Th2-irányú adaptív immunválasz igen komplex (17.19. ábra). Az IgE-termelő plazmasejtek a nyirokcsomóban lezajló, T- és B-sejtek kölcsönhatását követő izotípusváltás eredményeként alakulnak ki. Az IgE egyrészt a hízósejtek FcεRI-hoz kötődve indukálja gyulladási mediátorok felszabadulását, másrészt az eozinofil granulociták parazitaellenes ADCC-reakcióját is közvetítik. Az utóbbi sejtek granulumaiból kiszabaduló fő bázikus fehérje (MBP – lásd 3. fejezet) hatékonyan pusztítja el a paraziták jelentős részét. A parazitaellenes védekezés során a komplementrendszer is aktiválódik, és a felszabaduló anafilatoxikus peptideknek a C3a-nak és a C5a-nak a helyi gyulladás fokozásában van szerepe. Mindez segíti a parazita szervezetből való eltávolítását.

17.19. ábra. Többsejtű paraziták (pl. Schistosoma) ellen kialakuló immunreakciók. A többsejtű paraziták ellen kialakuló immunválaszban fontos szerepet játszanak az IgE-antitestek, a hízósejtek és a bazofil granulociták. Az IgE-termelő plazmasejtek a nyirokcsomóban lezajló, T- és B-sejtek kölcsönhatását követő izotípusváltás eredményeként alakulnak ki (IL-4 és IL-5 hatására). A hízósejtek IgE-közvetített aktiválása gyulladási mediátorok felszabadulását indukálja, amelyek – egyebek között – eozinofil és neutrofil granulocitákat, valamint monocitákat toboroznak a vérből a féreg behatolásának helyszínére. Az IgE az eozinofilek parazitaellenes ADCC-reakcióját is közvetíti. A veleszületett immunitás elemei közül – a makrofágok mellett – a komplementrendszer aktiválásakor felszabaduló anafilatoxikus peptideknek, a C3a-nak és a C5a-nak a helyi gyulladás fokozásában van szerepe. Mindez segíti a parazita szervezetből való eltávolítását. (ECF – Eosinophil Chemotactic Factor; NCF – Neutrophil Chemotactic Factor, PAF – Platelet Activating Factor)

Néhány parazita, illetve azok termékei granulómaképződést és ezzel párhuzamosan fibrózis (rostos szöveti elfajulást) kialakulását okozzák. Így pl. a Schistosoma mansoni petéi a CD4+ T-sejteket aktiválják, amelyek a makrofágok stimulálása révén DTH-reakció, majd granulóma kialakulását segítik a tojások körül. A krónikus, sejtközvetített immunválasz során kialakuló rostos kötőszövet megakadályozza a máj vénáiban a vér áramlását, így károsítva ezt a létfontosságú szervet.

A CD4+ T-sejtek és az általuk termelt citokinek számos, parazita által okozott fertőzésben részt vesznek. A legtöbbet a Leishmania major, a makrofágokban élősködő protozoon immunválaszt indukáló mechanizmusairól tudunk (17.20. ábra). Ez a kórokozó a makrofágok lizoszómáiban él és szaporodik. A Th1-jellegű immunválasz során aktiválódó fagociták aktív oxigén- és nitrogén-származékokkal (ROI, NOI – lásd 3. fejezet) pusztítják el az élősködőt. Azonban, ha az egyensúly eltolódik, és a Th2-sejtek aktiválódnak, akkor a szupresszív hatású citokinek – IL-4 és IL-1 – gátolják a fagociták mikrobapusztító aktivitását.

17.20. ábra. A Leishmania egysejtű parazita által okozott fertőzés ellen kialakuló adaptív immunválasz. A makrofágok lizoszómáiban élő és szaporodó kórokozó ellen kialakuló immunválasz során a lebontott patogénből származó peptideket a sejtek MHC-II-molekulái prezentálják a Th1-sejteknek. Az aktivált limfocitákból felszabaduló IFNγ és TNFα stimulálja a fagocitákat, melyek vezikulumaiban a parazitákat elpusztító aktív oxigén- és nitrogén-származékok keletkeznek. Ugyanekkor IL-12 is felszabadul a makrofágokból, ami serkenti a Th1-sejtek proliferációját. A fertőzés leküzdése szempontjából fontos a Th1- és a Th2-sejtek aránya, mivel az utóbbiak által termelt IL-4 és IL-10 gátolja a kórokozó elpusztításához vezető folyamatokat.

A paraziták menekülési útjai

Mint minden patogén fennmaradásának, a paraziták létének, illetve túlélésének is feltétele, hogy ne váltsák ki a gazdaszervezet immunreakcióit, de ugyanakkor ne is pusztítsák el azt. A paraziták a fejlődés során számos mechanizmust „fejlesztettek ki”, melyek túlélésüket szolgálják.

A paraziták egyik legfontosabb jellemzője, hogy antigenitásuk elenyésző. Az is az immunválasz elkerülését szolgálja, hogy számos protozoon az immunrendszer elől elzárt helyen telepszik meg. Így pl. a maláriaparazita és a Toxoplasma a sejteken belül élősködik, más paraziták pedig az immunrendszer működésének ellenálló cisztákat formálnak – ilyen pl. a bélben élősködő Entamoeba és a vékonybélben élősködő hengerféreg, a Trichinella. Gyakran megfigyelhető – pl. a Schistosoma mansoni esetében is –, hogy a paraziták felszínüket a gazdaszervezet fehérjéivel vonják be, „maszkírozzák” az antigéndeterminánsaikat („antigen masking”). Másik módja az immunreakciók elkerülésének a felszíni antigének struktúráinak megváltoztatása az életciklus során. Ahogy ezt korábban részleteztük, igen feltűnő a trypanosomák felszínének változása.

Számos parazita – pl. a Trypanosoma cruzi – úgy menekül meg, hogy olyan molekulát jelenít meg a felszínén, amely a komplementrendszer kaszkádját gátló fehérjék szerkezetével (pl. DAF) analóg. Mások – pl. a Schistosoma lárva – az ellenanyagok és a komplementrendszer, valamint a CTL-ek működésének ellenálló burkot alakítanak ki. A makrofágok általi eliminációt a Toxoplasma gondii úgy kerüli el, hogy a fagoszóma és a lizoszóma fúzióját gátolja. A Trypanosoma cruzii pedig a fagoszóma membránját oldja, és így jut a citoplazmába.