Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az intracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz

Az intracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz

Számos baktérium, gomba, protozoon és minden vírus a gazdaszervezet sejtjein belül élősködik, ahol a humorális immunválasz elemei – az ellenanyagok és a komplementrendszer – által elérhetetlenek. Az endocitózissal sejtekbe kerülő, majd ott szaporodó baktériumok az endo- és lizoszómákban telepszenek meg, ezért nem könnyű eliminálásuk a szervezetből, és elsősorban a celluláris immunválasz hatékony a leküzdésükben. Ilyen kórokozók többek között (lásd 17.3. ábra) a tuberkulózist és a leprát okozó mycobaktériumok, a Mycobacterium tuberculosis és a Mycobacterium leprae, az ételmérgezést kiváltó Salmonella typhimurium, valamint a központi idegrendszert megbetegítő, liszteriózist okozó baktérium, a Listeria monocytogenes.

Veleszületett immunválasz

Mint a szervezetbe kerülő legtöbb kórokozót, az intracelluláris baktériumokat is a fagocitasejtek kebelezik be. Mivel azonban ezek a mikrobák ellenállnak a mononukleáris sejtek által történő lebontásnak, a veleszületett immunitás más celluláris elemei – főként a természetes ölősejtek (NK-sejtek – lásd 13. fejezet) – játszanak döntő szerepet a fertőzött sejtek elpusztításában mindaddig, amíg az adaptív immunválasz kialakul. Fontos szerepe van a folyamatban az aktivált makrofágokból felszabaduló IL-12-nek, ami az NK-sejtek pusztító képességét fokozza. Az NK-sejtek által termelt IFNγ ugyanekkor fokozza a makrofágok aktivitását.

Adaptív immunválasz

Az intracelluláris kórokozók ellen a fő védelmet a sejtközvetített (celluláris) immunitás biztosítja. A celluláris immunválaszt egyrészt a CD8+ T-sejtek citotoxikus aktivitása, másrészt a Th1-sejtekből felszabaduló limfokinek – elsősorban az IFNγ – hatására aktiválódó makrofágok által jön létre (17.14. ábra). Az ilyenkor aktiválódó segítő Th1-sejteket TDTH-sejteknek is nevezik (lásd 13. és 18. fejezet). Az intracelluláris patogének feldolgozása során keletkező peptidek az MHC-I- és az MHC-II- molekulákkal is társulhatnak, így a CD8+ és a CD4+ T-sejteket is aktiválhatják („keresztprezentáció” – lásd 12. fejezet).

Kísérleti eredmények bizonyítják, hogy a Mycobacterium tuberculosis tisztított fehérjeszármazékát, a PPD-t (Purified Protein Dervative) a makrofágok elsősorban az MHC-II-molekulán prezentálják a Th1-sejtek számára. Amint az előzőekben említettük, a veleszületett immunválasz során az intracelluláris baktériumok fokozzák a makrofágok IL-12 termelését és az NK-sejtek IFNγ szintézisét, amelyek a Th1-sejteket aktiválják. Az IFNγ a makrofágok aktivitását fokozza, aminek eredményeként a sejtek reaktív oxigén-gyökök és enzimek által pusztítják el a bekebelezett mikroorganizmust. Az IFNγ emellett izotípusváltást is indukál, és így olyan antitestek termelődnek (egérben IgG2a, emberben IgG1), amelyek hatékony opszoninok és jól aktiválják a komplementrendszert. Mindez tehát fokozza a kórokozó eliminálását. Fontos szerepe van a Th1-sejtek által termelt TNF-nek is, amely lokális gyulladáskeltő ágensként járul hozzá a kórokozók elpusztításához.

A Gram-pozitív Listeria monocytogenes a makrofágok fagoszómáiban él és szaporodik. A kórokozó által okozott liszteriozisgennyes agyhártyagyulladással jár, és mivel a baktérium átjut a placentán, terhesség esetén spontán abortuszt okozhat. Az intravezikuláris baktérium emésztése során keletkező peptidek MHC-II-molekulákkal asszociálva aktiválják a CD4+ Th1-sejteket, melyek IFNγ-át termelnek (17.14.ábra). Ha a kórokozó nem pusztul el a fagolizoszómában lezajló folyamatok során keletkező aktív oxigén-gyökök hatására, és antigénjei megjelennek a citoplazmában, akkor az MHC-I-molekulákon bemutatott peptidek a CD8+ T-sejteket stimulálják. Az aktivált sejtekből ismét IFNγ, valamint a fertőzött célsejtek elpusztítására képes anyagok szabadulnak fel.

17.14. ábra. Listeria monocytogenes ellen kialakuló immunválasz. Ez az intracelluláris baktérium a makrofágok fagoszómáiban szaporodik. A fertőzött sejtekből felszabaduló IL-12 aktiválja az NK-sejteket, melyekből IFNγ szabadul fel. Ez a citokin stimulálja a makrofágokat, és a vezikulumokban keletkező aktív oxigén-intermedierek elpusztítják a baktériumot. Később a Th- és a Tc-limfociták is aktiválódnak.

Fontos megemlíteni, hogy a patogén eliminálása során az aktivált makrofágok szövetkárosodást is okozhatnak, a késői típusú túlérzékenységi (DTH) reakció résztvevőiként (lásd 13. és 17. fejezet). Ebben a lokális gyulladást kiváltó reakcióban a Th1-sejtek által termelt limfokinek – elsősorban az IFNγ és a TNF – játszanak fontos szerepet.

Salmonella typhimurium. Annak ellenére, hogy a bélrendszer igen szoros ellenőrzés alatt áll úgy a veleszületett, mint az adaptív immunrendszer által, mégis gyakran kerül étellel-itallal a szervezetbe fertőző ágens. Vírusok, baktériumok (Salmonella, Yersinia, Shigella, Listeria) és különboző protozoonok (pl. Entamoeba histolytica) okozhatnak kellemetlen tünetekkel járó, többnyire csupán helyi gyulladást. A bél epitéliumának védelméhez jelentősen hozzájárulnak a felszínt borító kommenzalista mikroorganizmusok. A patogénnek át kell jutnia hámsejtrétegen, ami a Salmonella typhi és a Salmonella typhimurium esetében főként az M-sejtek fertőzésével történik (17.15. ábra). E mellett a S. typhimuriumot a dendritikus sejtek a hámrétegen átnyúló „karjaival” is felvehetik. A kórokozók felismerésében a mintázatfelismerő intracelluláris Nod-receptoroknak és a TLR-eknek van szerepük (lásd 4. fejezet). Így a baktérium közvetlen kapcsolatba kerül a gazdaszervezet limfoid rendszerével, és a kialakuló Th1-válasz IgG- és IgA-ellenanyagok termelését eredményezi.

17.15. ábra. Az ételmérgezést okozó Salmonella typhimurium átjutása a bél epitélrétegén. A baktérium többféle módon juthat át a bél hámsejtrétegén. a) A patogén a bél epitéliumában található M-sejteket megfertőzi, melyek apoptózissal elpusztulnak a kórokozó hatására. A hámsejteken átjutó kórokozó megfertőzi a makrofágokat és a bél epitélsejtjeit. A bakteriális flagellint felismerő TLR5-ön keresztül az NFkB-út aktiválódik, és gyulladási mediátorok szabadulnak fel. A folyamat hatására meginduló Th1-válasz eredményeként Salmonella typhimurium specifikus IgG és IgA izotípusú ellenanyagok termelődnek. b) A kórokozó oly módon is kapcsolatba kerülhet a szervezet limfoid rendszerével, hogy a bélüregből „mintát vevő” DC-k a lumenbe nyúló „karjaikkal” veszik fel a baktériumot, és ezzel indul el az immunválasz.

Azok az intracelluláris kórokozók, amelyeket a fagociták nem képesek elpusztítani, gyakran granulómákat alakítanak (lásd 14. és 15. fejezet, 14. ábra). A granulómákban egyrészt körülzáródik (lokalizálódik) a kórokozó, tehát nem terjed tovább a szervezetben. Ugyanekkor azonban ez a folyamat súlyos károsodásokhoz, szövetelhaláshoz (nekrózis) és rostos elfajuláshoz (fibrózis) is vezethet. Tehát a gazdaszervezet fajlagos immunválasza a protektív immunitás és a kóros túlérzékenységegyidejű kialakulását jelenti. Ezt bizonyítják a tuberkulózist és a leprát okozó Mycobacteriumok által kiváltott folyamatok.

Mycobacterium tuberculosis. A tuberkulózis okozója az 1990-es évektől kezdődően újra járványszerű megbetegedéseket okoz elsősorban azokon a helyeken, ahol a HIV-vel történő fertőződés is halmozódik. Az emberi populáció kb. egyharmada fertőzött ezzel a mikrobával, és évente mintegy 3 millió ember hal meg tuberkulózisban. E patogén terjedése azért is fenyegető, mert napjainkban olyan törzsei alakulnak ki, amelyek rezisztensek a legtöbb ismert antibiotikummal szemben. A kórokozó cseppfertőzés útján terjed, a légutakon át a tüdőbe jut, ahol az alveoláris makrofágok bekebelezik. E sejtek fagolizoszómáiban telepszenek meg, szaporodnak, majd a makrofágok lízise eredményeként nagy számú fertőzőképes bacillus szabadul ki. A kialakuló celluláris immunválaszt a TDTH-sejtek közvetítik; e sejtek működésének eredménye a szövetek roncsolása.

Mycobacterium leprae. Általában elmondható, hogy az intracelluláris baktériumokkal történő fertőződés, ill. a kialakuló immunválasz során tapasztalható egyedi eltérések fontos jelzést jelenhetnek az orvos számára a kórkép kialakulása és a klinikai folyamatok lezajlása szempontjából. Így pl. a M. leprae által okozott megbetegedéseket két csoportba lehet sorolni: tuberkuloid és lepromatózus lepra(17.16.ábra). A lepromatózus lepra esetében magas a specifikus ellenanyag szintje, de a celluláris immunválasz nagyon gyenge – elsősorban a Th2-sejtek aktiválódnak. Ebben az esetben a mikobaktériumok megtelepszenek a makrofágokban, és ott szaporodnak, miközben léziókat hoznak létre a bőrben és a csontokban, ahol Th2-citokinek (IL-10, IL-4, IL-5) vannak jelen. Ilyen esetben nem alakulnak ki granulomák. Ezzel ellentétben, a másik csoportban, a tuberkuloidlepra esetében, a sejtközvetített immunitás nagyon erős – elsősorban a Th1-sejtek aktiválódnak –, és a betegek szervezetében nem mutatható ki specifikus ellenanyag. Sok granuloma alakul ki, lokális gyulladási folyamatok játszódnak le, és a léziókban Th1-citokinek – IFNγ, TNFβ, IL-2 – jelentős mennyisége mutatható ki (17.15. ábra).

17.16. ábra. A polarizált T-sejtek által termelt citokinek szerepe a Mycobacterium leprae- vel való fertőzés hatására kialakuló kórképekben. A CD4+ T-sejtek bizonyos körülmények között Th1-sejtekké differenciálódnak, amelyek aktiválják a makrofágokat, melyek elpusztítják a bekebelezett mikrobát. Más hatásokra Th2-sejtekké alakulnak, amelyek a makrofág aktivációját gátló citokineket termelnek. A két T-sejt-alpopuláció között kialakuló egyensúly befolyásolja a Mycobacterium leprae által okozott fertőzéskimenetelét.

Intracelluláris baktériumok menekülési útjai

Az intracelluláris kórokozók túlélésének kulcsfontosságú mozzanata, hogy a fagociták tevékenységének különböző folyamatok révén ellenállnak. A Mycobacteriumok pl. a fago-lizoszóma képződésének gátlásával érik ezt el, a Mycobacterium leprae fenoltermészetű glikolipidje a reaktív oxigén-gyököket semlegesíti. A Lysteria monocytogenes által termelt hemolizin a fagoszóma membránját roncsolja, és ezáltal lehetővé válik, hogy a citoplazmába „meneküljön” a kórokozó.