Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz

Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló immunválasz

Az extracelluláris baktériumok a sejtek közötti térben és a hámmal borított felületeken képesek szaporodni, így jelen vannak pl. a keringésben, a kötőszöveti állományban, a légutakat és a bélüreget borító epiteliumon. Ezek közé a mikrobák közé tartoznak a gennykeltő, Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus, Streptococcus), a Gram-negatív coccusok (Meningococcus, Gonoccoccus, két Neisseria-faj), a Gram-negatív (pl. Escherichia coli), továbbá a Gram-pozitív bacillusok (pl. az anaerob Clostridium-fajok) valamint a Lyme-kórt okozó spirocheta, a Borrelia burgdorferi (lásd még 17.3. ábra).

Ezek a kórokozók kétféleképpen okozhatnak betegséget. Egyrészt gyulladási folyamatot indítanak el, ami a fertőződés helyén a szövetek károsodását okozza. Másrészt mérgező anyagokat, toxinokat termelhetnek, amelyek vagy a kórokozó sejtfalában vannak jelen, vagy oldott fehérjeként kerülnek a környezetbe. Az előbbiek az endotoxinok, az utóbbiak az exotoxinok. A Gram-negatív baktériumok falában levő endotoxin, az LPS (lipopoliszacharid) a makrofágokra hatva citokinek termelését eredményezi, ami gyulladás kialakulásához vezet (lásd 8. fejezet). Ezzel magyarázható az LPS régóta ismert adjuváló hatása is. Számos exotoxin citotoxikus hatású, de a sejtek elpusztításának mechanizmusa e kiválasztott anyagok által még nem ismert pontosan. Ismert azonban, hogy a diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, míg a koleratoxin a bél epitélsejtjeinek cAMP-termelését fokozza, ami a kloridionok kiáramlásához, vízvesztéshez és hasmenéshez vezet. Az izomgörcsöt okozó tetanusztoxin a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, míg a botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert (lásd box).

Bakteriális szuperantigének szerepe a toxikus sokk kialakulásában

A leggyakoribb toxinok, amelyek ételmérgezést okozhatnak, a Gram negative Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok (SE – Staphylococcal Enterotoxins). Ezek a molekulák (melyek közül a legismertebb az SE-B) a leghatékonyabb természetes eredetű T-sejt-mitogének. Emberben és egérben kb. minden ötödik T-limfocitát képesek aktiválni, mivel szuperantigénként egy adott Vβ-géncsalád által kódolt TCR-lánc külső régiójához, nem annak antigénkötő zsebébe kötődnek, továbbá az MHC-II-molekulákhoz is APC által való feldolgozás nélkül kapcsolódnak, szintén „kívülről”, nem a peptidkötő mélyedésbe (lásd még 12. fejezet). Mindez független az MHC-polimorfizmustól; a különböző allélikus variánsok nem befolyásolják. A nagyobb koncentrációban a szervezetbe jutó Staphylococcus eredetű enterotoxinok tehát nagy számú Th-sejtet aktiválhatnak rövid idő alatt. A reakció során részben ezekből a sejtekből, részben az aktivált makrofágokból TNFα szabadul fel, ami toxikus sokkhoz vezető szisztémás választ indukálhat jellemzője a magas láz, az intravaszkuláris koaguláció.

Az extracelluláris baktériumok elleni védelemben a veleszületett és az adaptív immunrendszer egyaránt részt vesz (17.3. ábra).

Veleszületett immunválasz

Az extracelluláris patogének elpusztításának egyik leghatékonyabb mechanizmusa a neutrofil granulociták, monociták és a szöveti makrofágok általi fagocitózis. A makrofágok elsősorban mannóz- és scavenger receptoraikkal ismerik fel és kebelezik be a baktériumokat, míg különböző TLR-jeik révén aktiválódnak. Hatékony fegyver számos baktérium ellen a komplementrendszer alternatív útjának, valamint a mannóz-dependens útnak az aktiválása (lásd 7. fejezet). Ismert, hogy az LPS az alternatív utat indítja el, a felszínükön mannóz, fruktóz, glukóz vagy N-acetilglukózamin szénhidrát-oldalláncot hordozó kórokozók pedig a lektin-dependens utat aktiválják – mindkét esetben Ig jelenlététől függetlenül. Így tehát ez a két aktivációs út az adaptív immunválasz kialakulása, ill. a specifikus ellenanyagok megjelenés előtt, a kórokozó szervezetbe jutásakor azonnal működésbe lép. A komplementaktiválás eredménye többrétű. Egyrészt a keletkező nagyobb méretű – elsősorban C3- és C4-eredetű – fragmentumok opszonizálják a baktériumot, és így fokozzák azok makrofágok és granulociták általi fagocitózisát, másrészt a kórokozó felületén keletkező MAC a baktérium lízisét okozhatja. Az aktiváció során keletkező kis moleklulatömegű peptidek (C5a, C3a és C4a) ugyanekkor a gyulladás előidézésében vesznek részt a leukociták aktiválása és a fertőzés helyére történő vonzása révén (lásd 7. fejezet). Mindemellett az aktivált makrofágokból is felszabadulnak olyan gyulladási citokinek és kemokinek, amelyek a leukocitákat a fertőzés színhelyére vonzzák.

Az endotoxinok (LPS) a makrofágokat és az erek endotélsejteit is aktiválják, ami különböző citokinek – elsősorban TNFα, IL-1β és IL-6 – kaszkádszerű termelését indítja el (17.11. ábra). E citokinek a gyulladás kiváltásában és fokozásában játszanak döntő szerepet, valamint a láz kialakulását és az akutfázis-fehérjék termelését indukálják (lásd 8. és 13. fejezet).

17.11. ábra. Gyulladási citokinek kaszkádja Gram-bakteriális fertőzést követően. A Gram-baktériumok általi fertőzés következtében a makrofágokból rövid időn belül TNFα szabadul fel, ezt követően IL-1, majd IL-6 jelenik meg a plazmában.

Adaptív immunválasz

Az extracelluláris baktériumok ellen a fajlagos védelmet a patogén szervezetbe jutása után 1-2 héttel megjelenő, elsősorban a bakteriális sejtfal szénhidrátkomponenseivel reagáló antitestek biztosítják (17.12. ábra) Ezeket az ellenanyagokat a regionális nyirokcsomókban, illetve a légutak, valamint az emésztő- és bélrendszer nyálkahártyájához asszociált nyirokszövetben kialakuló plazmasejtek termelik nagy mennyiségben. A szervezetbe kerülő kórokozókat a dendritikus sejtek (bőrben a Langerhans-sejtek) veszik fel, és a másodlagos nyirokszervekbe, az immunválasz lezajlásának színhelyére szállítják. Miközben érett dendritikus sejtté alakulnak, az aktiválódás eredményeként kialakuló másodlagos nyiroktüszőkben nagy hatékonysággal mutatják be az antigéneket a megfelelő fajlagosságú TCR-rel rendelkező Th-sejtek számára (lásd 12. fejezet). A patogén felvételét a mukózán át az M-sejtek biztosítják, majd a Peyer-plakkok follikulusaiban zajlanak le azok a folyamatok, amelyek az IgA-termelő plazmasejtek kialakulását eredményezik (lásd 2. fejezet). Az enzimatikus lebontás ellen védő szekretoros darabot is tartalmazó dimer IgA-nak fontos szerepe van a gyomor-, bél- és urogenitális rendszer, valamint a légutak nyálkahártyájának védelmében, mivel a táplálékkal, a belélegzett levegővel vagy egyéb úton a szervezetbe jutó baktériumokat, illetve az általuk termelt toxinokat semlegesítik.

17.12. ábra. Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló adaptív immunválasz. Az APC által felvett baktérium feldolgozását követő antigénprezentáció során a CD4+ T-sejtek aktiválódnak. A Th-sejtekből felszabaduló citokinek egyrészt a fagociták tevékenységét fokozzák, másrészt stimulálják a B-sejteket. A plazmasejtek által termelt ellenanyagok egy része neutralizálja a kórokozót (és a toxinjait is), más részük pedig a komplementrendszert aktiválja. Az opszonikus fagocitózis révén, a lízis és a gyulladás kialakulásával a baktérium eliminációja teljessé válik.

Az ellenanyag-termelő plazmasejtek kialakulásához, ill. az izotípus-váltáshoz az esetek többségében szükség van a Th-sejtek által termelt limfokinekre, azonban néhány baktérium T-sejtek segítsége nélkül is indukál ellenanyagválaszt (T-sejt-independens antigének – lásd 14. fejezet). E kórokozók felszínén ismétlődő egységek – molekuláris mintázatok – vannak jelen, amelyek a BCR keresztkötésével együtt a B-sejtek egy csoportját IgM-termelésre serkentik. Az esetenként ilyenkor is bekövetkező izotípus-váltást a különböző járulékos sejtek által termelt citokinek váltják ki, így pl. az alveolusokban megtelepedő, tüdőgyulladást okozó pneumococcus (Streptococcus pneumoniae) által okozott fertőzés esetében is, amikor (emberek esetében) IgG2 izotípusú ellenanyag termelődik nagy mennyiségben (17.13. ábra). A Streptococcus pneumoniae poliszacharid kapszulája nagyon hatékonyan gátolja a patogén bekebelezését fagociták által. Ennek a coccus-nak több mint 80 szerotípusa ismert, melyek a poliszacharid szerkezetében különböznek egymástól. Fertőzés során csak az adott szerotípusú baktérium ellen alakul ki védelem, a többivel szemben nem, tehát egy egyed többször is megfertőződhet a baktérium által.

17.13. ábra. Pneumococcus ellen kialakuló fajlagos immunválasz. E kórokozó poliszacharid-kapszulája megakadályozza, hogy a makrofágok bekebelezzék, de a B-sejtekhez kötődve képes azokat közvetlenül aktiválni. A T-sejt independens immunválasz eredményeként antitestek termelődnek, amelyek egyrészt opszonizálják a baktériumokat, másrészt aktiválják a komplementrendszert. E folyamatok következtében a kórokozók egy része oldódik, más részüket pedig a fagociták pusztítják el Fc- és komplementreceptorok közvetítésével.

Az extracelluláris baktériumok ellen kialakuló humorális immunválaszban a CD4+ Th-sejtek vesznek részt, amelyek az APC-n az MHC-II molekulákhoz kötődő, bakteriális eredetű peptideket ismerik fel (17.12. ábra, lásd még 12. fejezet). Az aktivált Th-sejtekből felszabaduló limfokinek segítik a B-limfociták aktiválódását, ellenanyag-termelő plazmasejtté történő differenciálódását (lásd 5. fejezet). A termelődő IgM- és IgG-antitestek számos effektor mechanizmust indítanak el:

– Bizonyos ellenanyagok neutralizálják a bakteriális toxinokat, vagyis megakadályozzák a patogén célsejthez való kötődését. Ezért életmentő az antitetanusz ellenanyag vagy a kígyóméreg elleni szérum beadása a mérgezést követően, minél rövidebb időn belül;

– Az IgM és az IgG ízotípusú ellenanyagoknak egyaránt fontos szerepük van a patogén opszonizációjában is. A baktériumokat beborító IgG-típusú ellenanyagok fokozzák a kórokozóknak a makrofágok és a neutrofil granulociták FcγR-aihoz történő kötődését, majd fagocitózisát. Mindkét izotípusú ellenanyag képes aktiválni a komplementrendszert (lásd 7. fejezet). Ennek eredményeként elsősorban C3-fragmentumok kötődnek a kórokozó felszínére, amelyek fokozzák a patogének opszonikus fagocitózisát a sejtek komplementreceptorain (CR1, CR3) keresztül is (lásd 7. fejezet);

– Az opszonizáló hatás mellett a komplementrendszer aktiválása a MAC kialakulásához, következésképpen a baktérium líziséhez vezethet (lásd 7. fejezet). Elsősorban a Gram-negatív baktériumok érzékenyek a komplementmediált oldásra;

– Szintén a komplementrendszer aktiválódása eredményezi olyan kis molekulatömegű, gyulladáskeltő fragmentumok – C3a, C5a, C4a – felszabadulását, amelyek kemotaktikus hatásúak, és a környezetben levő hízósejteket is aktiválhatják. E mellett előidézik az erek tágulását és átjárhatóságuk fokozását, és ez által lehetővé teszik a limfociták és a neutrofil granulociták véráramból történő kijutását – extravazációját – (lásd 8. fejezet). Mindez a fagocitáló sejteknek a fertőzés színhelyére történő toborzásában, a kórokozó eliminálásában játszik fontos szerepet (17.12. ábra).

Extracelluláris baktériumok menekülési útjai

Az extracelluláris baktériumok számos tulajdonsága a kórokozó virulenciájának fenntartását, szövetekben való megtelepedését és szaporodását, továbbá az eliminációs mechanizmusok elkerülését szolgálja. Ilyen az adhéziót fokozó fehérjék termelése a Bordetella pertussis esetében: ezek a molekulák a felső légutak csillószőrös epitéliumához „ragasztják” a patogént, így fokozva annak fertőzőképességét. A fagocitózist gátló poliszaccharidok jelenlétét először a Streptococcus pneumoniae felszínén mutatták ki. A Streptococcus pyogenes felszínén egy M-proteinnek nevezett fehérje akadályozza meg a felvételét. Számos patogén Staphylococcus-faj olyan koagulázenzimet termel, amelynek hatására a baktérium körül fibrinburok alakul ki, ami megakadályozza a fagocitáló sejtek által történő bekebelezést. A komplementrendszer működésének gátlása szintén a kórokozó megmenekülését jelentheti. Sok Gram-negatív baktérium esetében a sejtfal poliszacharid lipid A oldallánca akadályozza meg a MAC által történő lízist, míg más baktériumok sziálsavoldalláncok, továbbá a kaszkádot gátló, SCR-tartalmú fehérjék (7. fejezet) kifejezése révén gátolják a komplementrendszer aktiválódását.

A nyálkahártyák védelmében alapvető fontosságú IgA-ellenanyagok funkcióját a Neisseria gonorrhoeae, a Neisseria meningitidis és a Haemophilus influenzae baktériumok olyan proteázok termelésével gátolják, melyek a szekretoros IgA-molekulát a kapocsrégióban hasítják. Az így keletkező Fab-fragmentumok nem képesek agglutinálni a kórokozót, és az ellenanyag féléletideje is csökken.

Egyes baktériumfajok úgy kerülik el az immunválaszt, hogy a fertőzés során a gazdasejthez történő tapadásban fontos szerepet játszó felszíni antigénjeit – melyek elsősorban a pilusokban fejeződnek ki – génkonverzió révén megváltoztatják. Így pl. a Neisseria gonorrhoeae felszínén található pilinfehérje olyan szakaszokra osztható, amelyek állandó, változó, ill. hipervariábilis aminosav-szekvenciákat tartalmaznak. A pilinmolekulát kódoló génszakaszban két kifejeződő és mintegy 10-20 „csendes” gén található, ún. minikazettákban elrendeződve. A kódoló szekvenciák génkonverzió útján alakulnak ki, amelynek során a „csendes” minikazetták helyet cserélnek az addig kifejeződő génnel. (Érdekesség, hogy e folyamat eredményeként az Ig-gének átrendeződésekor keletkező variációk számához hasonló mértékű változatosság alakulhat ki.) Ez jelentősen fokozza a Neisseria gonorrhoeae fertőzőképességének fenntartását, és csökkenti a humorális immunválasz hatékonyságát, mivel a neutralizáló ellenanyagok nem ismerik fel a génkonverzió eredményeként kialakuló új antigén-determinánsokat.