Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A vírusok ellen kialakuló immunválasz

A vírusok ellen kialakuló immunválasz

A vírusok olyan élősködők, amelyek csak a gazdasejten belül képesek szaporodni, életciklusuk során felhasználják annak nukleinsav komponenseit, a fehérjeszintézishez szükséges összetevőket és anyagcserefolyamatokat. Különböző sejtfelszíni struktúrákhoz kötődhetnek, és különböző típusai a szervezet számos sejtjét megfertőzhetik. A vírusok egy része az akut fertőzést követően az immunrendszer működésének eredményeként gyorsan eliminálódik a szervezetből. Más vírusok (pl. a herpeszvírusok, a HIV) azonban látens állapotban hosszú ideig képesek megbújni a gazdaszervezet valamelyik sejtjében, majd bizonyos ingerek hatására újra aktiválódhatnak, és szaporodni kezdenek.

A vírusok rendkívül sokfélék, ezért az immunrendszer számára eltérő kihívásokat jelentenek. Mivel a genetikai állomány természete és mérete nagymértékben befolyásolja a vírusok túlélési stratégiáit, a következőkben ennek alapján hasonlítjuk össze néhány vírus sajátságait.

A DNS-genommal rendelkező vírusok közé tartozik a pl. a himlőt okozó vírus, valamint a herpeszvírusok, köztük a herpes simplex vírus (HSV) és az Epstein–Barr-vírus (EBV, 17.2. táblázat). Vannak olyan DNS-vírusok – mint pl. a hepatitis B vírus –, amelyek genomja a szaporodás során RNS-ből képződik. Az AIDS-et okozó HIV (lásd 20. fejezet) azok közé az RNS-vírusok közé tartozik, amelyekben a képződő DNS képes beépülni a gazdasejt genomjába. A negatív szálú RNS-sel rendelkező influenzavírusban egy enzim segítségével képződik a pozitív szálú RNS-másolat, majd ezt követően indul el a fehérjeszintézis. A vírusok életciklusa szintén a genetikai állomány függvénye, és a vírusok tropizmusától, speciális mechanizmusaitól függően jelentősen eltérhet egymástól.

A vírusok életciklusának lépései a következő főbb szakaszokra oszthatók:

– A vírusreceptoron keresztül történő bejutás a sejtbe, amelyhez számos vírus a gazdasejt fiziológiai szempontból fontos sejtfelszíni molekuláját „használja fel”. Így pl. a HIV a T-sejtek és a monociták/makrofágok CD4-molekuláihoz kötődik (lásd 21. fejezet); az EBV a CR2 komplement-receptorhoz (lásd 7. fejezet) kötődve fertőzi a B-limfocitákat, a náthát okozó rhino-vírus a légutak epithelsejtjein megjelenő adhéziós molekulákkal (pl. ICAM-1) reagál (17.3. táblázat).

– A bejutást követően lezajló, ún. „kicsomagolási” (unpacking) folyamatok a genetikai állomány hozzáférhetőségét biztosítják. A burokkal rendelkező vírusok esetében (pl. herpeszvírusok, HIV, influenzavírus) e folyamatok fontos lépése a membránfúzió, amelynek során a vírus és a gazdasejt membránja összeolvad.

– A vírusgenom szabaddá válásával megkezdődhet a vírusfehérjék termelése, majd a vírus genetikai anyagának (RNS vagy DNS) újraképződése.

– Az újratermelődött víruskomponsek virionná szerveződését követően a kész vírusok elhagyják a gazdasejtet, majd újabb sejteket fertőznek meg.

A vírusfertőzést követően a betegség és a szövetkárosodás többféle módon alakulhat ki. Ha a vírus replikációja a fertőzött sejt „normális” fehérjeszintézisének gátlásához, majd a sejt pusztulásához vezet, citopatikus vírusról beszélünk. Vannak azonban nem citopatikus hatású, látens fertőzést okozó vírusok is, és olyanok is, amelyek csak bizonyos sejttípusban képesek a litikus sejtciklusra (pl. az EBV a B-sejtekben látens, a garat hámsejtjeiben litikus fertőzést okoz). A látens fertőzés eredményeként az érintett sejtekben a szervezet számára idegen vírusfehérjék termelődnek, amelyek specifikus immunitást indukálhatnak. E sejtek elpusztításában elsődleges szerep jut a Tc-effektor sejteknek.

17.4. táblázat - 17.3. táblázat. Vírusok célsejtekhez való kötődésében szerepet játszó molekulák

Vírus

Receptor/Molekula

Célsejtek

EBV

CD21 (CR2)

B-limfocita

HIV

CD4, kemokinreceptorok

Th-sejt, monocita

Influenzavírus

sziálsav

Számos sejt

Kanyaróvírus

CD46 (MCP)

Számos sejt

Rhinovírus

ICAM 1

Számos sejt

Poliovírus

Poiliovírus receptor (Ig-szuperfamília)

Neuron

Veszettségvírus

Acetilkolin receptor

Idegsejt

HSV1

Fibroblaszt növekedési hormon receptor

Idegszövet, fibroblaszt


Veleszületett immunválasz

Mint minden patogén esetében, a vírusok elleni védelemben is döntő fontosságú a v eleszületett immunitás elemeinek azonnali aktivációja, ami a szervezetbe jutását követően azonnal meggátolja a vírus nagymértékű elszaporodását (17.6. ábra).

A vírusellenes veleszületett immunitás fő mechanizmusai a következők:

– a vírussal fertőzött sejtek azonnali reakcióként I. típusú interferonokat, IFNα-t és IFNβ-t termelnek, melyek hatására antivirális állapot alakul ki a fertőzött sejthez közeli sejtekben és gátlódik a vírus szaporodása (lásd még 8. fejezet).

– a DC-kből felszabaduló IL-12 hatására aktiválódó NK-sejtek a vírussal fertőzött sejtek pusztulását okozzák, és jelentős mértékben hozzájárulnak a kórokozó eliminálásához. Ennek mechanizmusa az, hogy az NK-sejtek felismerik azokat a vírussal fertőzött sejteket, amelyek már nem fejeznek ki MHC-I-molekulák, és a pusztító funkció azért indul be, mert ezeknek a molekuláknak a hiánya „kikapcsolja” az NK-sejtek gátló receptorát (Killer inhibitor receptor, KIR – lásd 13. fejezet).

– a keringésben jelenlevő vírusok aktiválhatják a komplementrendszer alternatív és lektin útját (pl. HIV). Ez egyrészt a kórokozók lízis általi pusztulását idézheti elő, másrészt a komplement-fragmentumokkal (főként C3b-, C4b-vel) opszonizált vírusok fagociták általi felvételét segítik elő.

17.6. ábra. A vírusfertőzés gátlása és a fertőzött sejtek eliminálása a veleszületett és az adaptív immunválasz által. A vírussal fertőzött sejtek a veleszületett immunválasz során IFNα-t és β-t termelnek, melyek a környező sejtekben antivirális rezisztenciát indukálnak. A fertőzött sejtek gyors elpusztításában az NK-sejtek szerepe döntő, míg a komplementrendszer lektin vagy alternatív úton való aktiválása a vírusok lízisét okozhatja. Az adaptív válasz során aktiválódó és effektorsejtté differenciálódó CD8+ T-sejtek citotoxikus aktivitásuk révén nagy fajlagossággal pusztítják el a fertőzött sejteket. Az ezzel párhuzamosan kialakuló antitestek a vírushoz kötődve megakadályozzák a további fertőzést, ill. opszonizáció révén fokozzák a patogén fagociták általi felvételét és elpusztítását.

Adaptív immunválasz

A vírusok elleni védelem során az adaptív válasz humorális és a celluláris ága egyaránt aktiválódik (17.6. ábra).

Az ellenanyagoknak fontos szerepük van a fertőző hatás megakadályozásában és a vírus eliminációjában egyaránt. A vírusburok antigénjei ellen termelődő ellenanyagok egy része neutralizáló hatású, vagyis képes megakadályozni a vírus kötődését a gazdasejt megfelelő receptorához. Az opszonizáló ellenanyagok a fagocitózis fokozása révén járulnak hozzá a vírus eliminációjához. Mivel az ellenanyaggal fedett vírusok aktiválják a komplementrendszer klasszikus útját, az opszonizált részecskék nemcsak az Fc-, hanem a komplementreceptorokhoz (CR3, CR4) is kötődnek, ami még hatékonyabbá teszi a vírus bekebelezését és eliminálását. Fontos azonban megjegyezni, hogy az opszonizácó révén akár fokozódhat is a fertőzés azáltal, hogy segítik a kórokozó Fc- és komplementreceptorokon keresztül történő sejtbe jutását. Így tehát egy adott vírus olyan sejtekbe is bejuthat, amelyek nem hordozzák a vírusspecifikus receptort. Az IgA-ellenanyagok a légutakon át a szervezetbe jutó kórokozók elleni védelem alapvető humorális elemei.

Az adaptív immunválasz a kórokozó teljes vagy részleges eliminációját, szaporodásának gátlását és immunológiai memória kialakulását eredményezi. Ha az immunrendszer nem képes a vírus teljes és megfelelő eltávolítására, perzisztáló vírusfertőzés jön létre.

A legyengített vagy az elölt vírussal történő vakcináció eredményességének fontos tényezője a megfelelő specificitású ellenanyagok megjelenése. Annak alapján, hogy egy adott szervezetben IgM vagy IgG típusú ellenanyag van jelen, megkülönböztethető, hogy elsődleges vagy másodlagos fertőzésről van-e szó. Ennek fontos diagnosztikai jelentősége van, pl. a terhesség alatt történő rózsahimlő (rubeola) fertőzés megállapításában; a primer immunválasz ugyanis IgM izotípusú ellenanyagok megjelenésével jár, és indokolhatja a terhesség megszakítását. A vírusellenes antitestek azonban számos esetben (így pl. az influenzavírus esetében is) csak egy adott szerotípusú kórokozó ellen biztosítanak kellő védelmet, az évről-évre újonnan felbukkanó variánsok ellen ismételten védettséget kell kialakítania a szervezetnek.

A vírusok elleni immunitás alapvető fontosságú elemei a CD8+ T-sejtekből differenciálódó citotoxikus vagy CTL-sejtek, amelyek az MHC-I-molekulákkal társult peptidantigéneket ismerik fel a fertőzött sejteken (lásd 12. fejezet). A CD8+-limfociták effektor sejtté történő differenciálódásához a segítő, CD4+ T-sejtekkel való együttműködésre és az általuk termelt limfokinekre is szükség van. A CTL-ek a felismert, vírussal fertőzött célsejteket (target) a granulumaikból felszabaduló enzimek és a membránban pórust formáló perforin-molekulák által pusztítják el (lásd 13. fejezet), továbbá az általuk termelt IFNα, IFNβ és TNFα révén megakadályozzák más sejtek fertőződését. A CTL-ek szerepét a vírusfertőzés során számos kísérletben igazolták. Így pl. azonos törzsbe tartozó egereket védetté lehet tenni vírus-specifikus CTL-ek adoptív transzferével. Ellentétben az ellenanyagokkal, a CTL-ek többsége nem szerotípus-specifikus, mivel nem a nagy változékonysággal jellemezhető burokfehérjékkel (hemagglutininnel, neuraminidázzal) reagál,hanem a konzervatív szekvenciájú belső fehérjékből (matrix-proteinből, nukleoproteinből) származó peptidekkel.

A vírusfertőzés során lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időbeli lezajlását a 17.7. ábrán foglaltuk ösze.

A következőkben az influenzavírus és az Epstein–Barr-vírus által okozott fertőzések immunológiai vonatkozásairól lesz szó. A HIV-fertőzés immunológiai hátterét a 21. fejezetben tárgyaljuk.

17.7. ábra. A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája. A vírus szervezetbe jutásakor azonnal aktiválódik a komplementrendszer alternatív és lektinfüggő útja, és a vírussal fertőzött sejtekből nagyon rövid időn belül IFNα és β, valamint IL-12 szabadul fel. Ezt követi az NK-sejtek megjelenése. Ezek a veleszületett immunreakciók jelentős mértékben visszafogják a vírus szaporodását, miközben megindul az adaptív immunválasz. Kialakulnak a vírust nagy fajlagossággal pusztító CTL effektor sejtek, és megindul a vírusspecifikus ellenanyagok termelődése is. Az antitestek megjelenésével a komplementrendszer klassszikus útja aktiválódik. Mindezek a folyamatok kb. 10 nap elteltével vezetnek a vírus teljes eliminálásához.

Influenzavírus

Az influenza kórokozója 90–100 nm átmérőjű RNS-vírus (17.8. ábra). A virionokat a gazdasejtből felvett lipid kettős-membrán fedi, amivel a burokkal rendelkező vírus szaporodása és a fertőzött sejtből történő kiszabadulása, a „rügyezés” (budding) során borítódik be. Ez a külső burok két, a vírus életképessége és az immunológiai felismerés szempontjából is fontos glikoproteint tartalmaz: a hemagglutinint (kb. 1000/virion) és a neuraminidázt. A trimer hemagglutinin a gazdasejt glikoproteinjeinek és glikolipidjeinek sziálsavcsoportjaihoz kötődik, a vírus endocitózisát követően pedig elősegíti a gazdasejt endoszómamembránjának és a kórokozó membránjának a fúzióját, ezáltal bejuttatja a vírusgenomot a citoplazmába. A neuraminidáz a naszcens virális glikoproteinről és a gazdasejt membránjának glikoproteinjéről hasítja le a sziálsavat, és így elősegíti a vírus leválását a gazdasejtről. A vírus belsejében található mátrixfehérje veszi körül a 8 szakaszból álló, egyszálú RNS-t, amelyek az RNS-polimerázzal társulnak. Mindegyik RNS más-más vírusfehérjét kódol. Az influenzavírus három altípusa, az A-, B- és C-variánsok a nukleoproteinek és a mátrixfehérjék alapján különíthetők el. A leggyakoribb és a legtöbb járványt okozó A-típus a neuraminidáz és a hemagglutinin antigén-variációi alapján további altípusokba sorolhatók (H1N1, H3N2 stb., lásd 17.1. ábra).

17.8. ábra. Az influenzavírus szerkezete. a) A nyolc negatív, egyszálú RNS, a nukleoprotein és három polimeráz (PA, PB1, PB2) által alkotott ribonukleoprotein magot lipidmembránba ágyazódó burokfehérjék veszik körül. A neuraminidáz (N) tetramer formában, a hemagglutinin (H) trimérként van jelen a vírus burkában, ami a fertőzött gazdasejt membránjából származik. A burokba, ill. a lipidmembránba ágyazódik az M2-ioncsatorna. A mátrixfehérje a ribonukleoproteinhez és a burokhoz is kapcsolódik. b) A hemagglutinin monomer „feji” részen keresztül kötődik a vírusreceptorhoz; ehhez a szakaszhoz kapcsolódnak a neutralizáló ellenanyagok. Az ábrán a monomér sejtfelszíni enzim által hasított formáját mutatjuk be.

Az influenzavírus kitüntetett figyelmet érdemel, úgy az emberek között, mint az állatvilágban. Ennek oka, hogy – ellentétben pl. a kanyaró, a himlő és a gyermekbénulás kórokozójával – az influenzavírus antigénjei évről-évre változnak, és az állatvilág – főként a madarak és a sertések – folyamatos rezervoárként szolgálnak az újabb vírustörzsek megjelenéséhez. (Ezért szükséges évente új influenzavakcina előállítása.) A változások elsősorban a vírust borító hemagglutinin (H) és a neuraminidáz (N) molekulákban történnek, kétféle mechanizmus útján (17.9. ábra). Az antigén-drift („sodródás”) a folyamatosan zajló pontmutációk eredménye. Ez kisebb mértékű változást okoz a két burokfehérjében (elsősorban a hemagglutininben), de ez elegendő ahhoz, hogy a korábbi, más törzsbe tartozó influenzavírussal fertőzött szervezetben kialakult immunitás, vagyis a specfikus ellenanyagok, már nem biztosítanak védelmet az újonnan kialakult vírussal szemben. Az antigén-shift („eltolódás”) során egy új vírusaltípus jön létre. Ilyen nagy mértékű változás akkor alakul ki, ha különböző fajok virionjai ugyanazt a sejtet fertőzik meg egyidejűleg, ilyenkor ugyanis a gazdasejtben lehetőség adódik a különböző eredetű vírusok RNS-einek keveredésére, majd újraösszeállására („reassortment”). Az így létrejövő kórokozóban a H- és N-molekulák szerkezete jelentősen eltér az eredeti vírusokban jelen lévőtől, és a korábbi vírusokat felismerő antitestek egyike sem reagál az új törzzsel (17.9. ábra). Erre a jelenségre az első bizonyítékot 1971-ben nyerték, amikor emberből és sertésből származó vírus RNS-t egyaránt kimutattak egy emberből izolált új vírustörzsben. Fontos megemlíteni, hogy az antigén-shift következtében kialakuló új vírus több földrészre kiterjedő pandémiát okozhat.

17.9. ábra. Influenzavírus felszíni antigének változásának mechanizmusa – az antigén-drift és az antigén-shift. Az influenzavírus felszíni antigénjei két módon változhatnak meg. 1. Antigén-drift esetében pontmutációk következtében megváltozik a H- és N-molekulák antigenitása, és így az újonnan keletkező vírust nem ismeri fel az eredetivel szemben keletkezett antitest. Az ilyen vírusok kisebb földrajzi területre korlátozódó epidémiát okoznak. 2. Antigén-shift akkor alakul ki, ha ugyanazt a sejtet két különböző fajból származó (pl. emberi és madár) vírus fertőzi meg egyidejűleg. Ilyenkor az ssRNS-ek kicserélődnek, új vírustörzs jön létre, amivel nem reagál a korábbi vírusok ellen termelődött ellenanyagok egyike sem. Ezek a vírusok több földrészre kiterjedő járványokat, pandémiát okozhatnak.

Az influenzavírus a felső légutakat fertőzi meg. A tüdő epitélsejtjeinek sziálsavreceptoraihoz kötődő vírus endocitózissal kerül a sejtbe, ahol a savas közegű endoszóma segíti a vírus és az endoszóma membránjának fűzióját. Az M2-csatornán keresztül beáramló H+-ionok hatására a virális gének a citoplazmába kerülnek. Mivel a citopatikus vírus csak néhány napig szaporodik a tüdő hámsejtekben, az IgA+ memória B-sejteknek kiemelt szerepük van a védelemben. A CTL-sejtek csak később, súlyos szövetkárosító hatással kísérve veszik fel a harcot a vírus ellen, ami növeli a vírus sejtoldó hatását. Ez vezethet el olyan gyulladáshoz, amelyhez a károsított szöveteken megtelepedő baktériumok által okozott koinfekciók („ráfertőződés”) is nagymértékben hozzájárulnak (lásd box). A celluláris immunválaszban résztvevő influenzavírus-specifikus Tc-sejtek gyakran keresztreagálnak a különböző vírustörzsekkel. Ezért olyan vakcinák, amelyek a keresztreakciót adó epitópokkal reagáló memória Tc-sejtek kialakulását indukálják, nagy valószínűséggel védelmet biztosíthatnak több típus ellen is. Ilyen, minden A típusú vírusban azonos T-sejt-epitóp található, pl. a vírus nukleoproteinjén. Az influenzavírussal való fertőzést, ill. a vírus szaporodásának megakadályozását célzó beavatkozási lehetőségeket a 17.10.ábrán mutatjuk be.

Influenza-vírusinfekció tüdőgyulladás-szövődménnyel – esetismertetés

Influenza A vírusjárvány idején egy óvodai közösségbe járó 3 és fél éves kisgyermek köhögni kezdett, majd hirtelen felszökött a láza. Otthoni ápolás, lázcsillapítók és köptetők adása eredményesen csökkentette a lázat, de a köhögés száraz, kínzó maradt. Általános állapota jó volt a lázmentes időszakokban, de étvágya és kedélyállapota romlott. Szakorvosi vizsgálat a hólyagos, vörös garatképletek alapján vírusfertőzést valószínűsített, és további tüneti kezelést javasolt. A tüdők felett kórosat nem lehetett hallani. Esténként továbbra is magas láza volt, mely az 5. lázas nap éjszakáján, hidegrázás után, 40 oC fölé emelkedett. Az ügyeletes orvos tüdőgyulladásra gyanakodott, és kórházba utalta a kis beteget. A szakorvosok az elsődleges vírusfertőzés által legyengített immunrendszerű szervezetben bakteriális szövődmény kialakulására gyanakodtak. Fizikális vizsgálattal a tüdők felett jobb oldalon tompulat és kétoldali szörtyzörej volt hallható. A mellkasi röntgenfelvétel jobb oldalon a szív-rekesz szögletben kb. 3 cm átmérőjű tüdőgyulladásnak megfelelő árnyékot, és mindkét oldalon bazálisan kötegezettséget igazolt. Azonnal intravénás lázcsillapítás és antibiotikus kezelés indult. A kezelés előtt levett garatváladék tenyésztése Pneumococcus és Streptococcus törzsbe tartozó baktériumkórokozókat igazolt. A láz nem tért vissza, de a tüdőgyulladás tüneteit még egy hétig lehetett észlelni, mely alatt 3 napig vénásan, később szájon át kapott antibiotikumot a beteg.

17.10. ábra. Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása. A tüdő hámsejtjeinek sziálsavreceptorához kötődő influenzavírus endocitózissal jut a sejtbe. A vírus és az endoszóma membránfúzióját és a H-ionok beáramlását követően a virális RNS a citoplazmába kerül. Bizonyos gyógyszerek a vírus M2-csatornáit gátolják, így megakadályozva az RNS kiszabadulását. A sejtmagban lezajló RNS-replikációt és transzkripciót csendesítő RNS-sel (siRNS) lehet gátolni. A vírus elszakadását a sejtmembránról neuraminidázgátlókkal lehet megakadályozni, amelyek nem engedik a sziálsav lehasítását, és így a vírus nem képes újabb sejteket fertőzni.

Epstein–Barr-vírus (EBV)

Ez a herpeszvírus a garat epitéliumában szaporodik, és a B-limfocitákat azok komplementreceptorán, a CR2-n (CD21) keresztül a sejtbe jutva, látensen fertőzi meg. Az emberek kb. 90%-a átesik a fertőzésen, és életük végéig vírushordozó marad. Az EBV ellen kialakuló humorális immunválasz specificitása és mértéke a vírus időszakos reaktivációja miatt az élet során változó. Az EBV burokfehérjéi ellen irányuló ellenanyagok az elsődleges fertőzés során, míg a nukleáris antigénekre (Epstei Barr vírus Nuclear Antigen – EBNA) specifikus antitestek csak hetekkel vagy hónapokkal a fertőzés után jelennek meg. Amennyiben az első fertőzés kisgyerekkorban történik, a folyamat tünetmentes. A serdülőkor közeledtével és azután azonban az elsődleges EBV-fertőzés mintegy 50%-os gyakorisággal a mononukleáris sejtek gyors ütemben történő proliferációját idézi elő, és fertőző mononukleózist okoz. (A fertőzés könnyű módjára utal a betegség angol elnevezése: „kissing disease”.) Az életkortól függő eltérő reakció feltételezhetően az immunrendszer érettségi állapotával van összefüggésben. Az EBV-vel fertőzött B-sejtek egy részét a CD8+T-limfociták elpusztítják, de egy részükben a vírus látens állapotban jelen van. Ezek a sejtek a T-limfociták működésének gátlásával in vitro körülmények között immortalizált sejtvonalakká transzformálhatók. Ez a folyamat in vivo körülmények között is végbemehet, elsősorban immundeficiens betegekben. A transzformáló hatású EBV különböző B- és hámsejteredetű tumorok kialakulásában is szerepet játszik. Egészséges szervezetben az EBV által okozott B-sejt-transzformáció megakadályozásában a Tc-sejteknek elsődleges szerepük van.

A vírusok menekülési útjai

A vírusok genetikai állományának mérete, jellege, a vírusfehérjék száma és funkciói jelentős mértékben befolyásolják azokat a mechanizmusokat, amelyek lehetővé teszik az immunrendszer védekező folyamatainak elkerülését, és ezáltal szaporodásuk biztosítását. A kisméretű genommal rendelkező, gyors mutációra képes RNS-vírusok elsődleges menekülési útja az antigén-variánsok létrehozása (pl. influenzavírus, HIV). A nagy genetikai állománnyal rendelkező DNS-vírusok (pl. herpeszvírusok) a filogenezis során olyan mechanizmusokat fejlesztettek ki, amelyek segítségével elkerülik vagy módosítják az immunrendszer működését (17.4. táblázat). A vírusok további hatékony „trükkje”a gazdaszervezet által történő felismerés elkerülésére a sejten belüli túlélés, a genetikai állomány genomba történő beépülése.

17.5. táblázat - 17.4. táblázat. Vírusok menekülési mechanizmusai

A vírus stratégiája

Mechanizmus

Eredmény

Példa

A felismerés gátlása

A virális genom látens állapotban van jelen a gazdasejtben

Nem jelennek meg virális antigének a fertőzött sejten

Herpes simplex vírus

A humorális válasz gátlása

Vírus által kódolt FcR

Ig-által mediált effektor funkciók gátlása

Herpes simplex vírus,

Cytomegalovírus

Vírus által kódolt komplement-receptorok

komplement-mediált effektor funkciók gátlása

Herpes simplex vírus

Vírus által kódolt komplement regulátor ill. homológ fehérjék

A fertőzött sejt általi komplementaktiváció gátlása

Vakcínia vírus

Herpes simplex vírus

Gyulladás gátlása

Vírus által kódolt kemokin- receptor homológok

A fertőzött sejtet érzékenyíti a β-kemokinek hatására

Cytomegalovírus

Vírus által kódolt szolubilis citokin-receptor homológok (IL-1R, TNFR, IFNγR)

A citokinhatást gátolja

Vakcínia vírus

Adhéziós molekulák expressziójának gátlása

Gátolja a limfociták adhézióját a fertőzött sejthez

EBV

NFκB aktiválás gátlása

Az IL-1 által kiváltott gyulladás gátlása

Vakcínia vírus

Antigén-bemutatás gátlása

MHCI-expresszió gátlása

A fertőzött sejt Tc általi felismerésének gátlása

Adenovírusok,

Herpes simplex vírus,

Citomegalovírus

A TAP általi peptidtranszport gátlása

A peptid – MHCI asszociáció gátlása

Herpes simplex

MHCII-expresszió gtálása

Az antivirális Th sejtek funnkcijának gátlása

Citomegalovírus

Kanyaróvírus

HIV

Immunszupresszió

IL-10 homológ kódolása

A Th1 válasz gátlása, IFNγ termelés csökkentése

EBV

Az I-es típusú interferonok hatásának gátlása

A protein-kináz R-gátló hatását blokkolja

IFN α és β hatástalan, ezért a vírus fehérjeszintézise zavartalan

Hepatitis C

Vírusfelszíni antigének folyamatos változtatása

Mutáció

Nincs védelem a felbukkanó új törzsek ellen

Rhinovírus

Influenzavírus

HIV stb.


Több vírusra jellemző, hogy antigénjeiket sok variációban képesek megjeleníteni, és így számos, szerológiai szempontból eltérő törzsük izolálható. Így pl. a nagy, világméretű influenzajárványokat, a pandémiákat (1917, 1957, 1968 – 17.1. ábra ) a vírus antigén-shifttel keletkező különböző altípusai (H1N1, H2N2, H3N2) okozták (17.9. ábra). A szinte évente megismétlődő, szűkebb területekre korlátozódó epidémiákat az antigén-drift következtében kialakuló, kisebb eltérést mutató variánsok idézik elő (17.9. ábra). A náthát okozó rhinovírusnak olyan sokféle variánsa van, hogy specifikus immunizálással nem is érdemes ellene próbálkozni. Az AIDS-et okozó HIV esetében (lásd 21. fejezet) is nagyfokú a variabilitás, nemcsak az egyedek között, hanem a fertőzött egyed szervezetében is, a fertőzés bekövetkeztétől az AIDS-betegség kialakulásáig terjedő időszakban egyaránt. Ez a változékonyság érintheti nemcsak az ellenanyagok, de a Tc-sejtek által felismert epitópok szerkezetét is.

A vírusok az immunválasz gátlása révén is próbálják elkerülni a gazdaszervezet válaszát. Ilyen mechanizmus a veleszületett immunitást és a gyulladási folyamatokat gátló, a citokinekhez, limfokinekhez, adhéziós és MHC-molekulákhoz vagy az FcR-okhoz hasonló fehérjék kódolása és szintézise. Egyes vírusok (pl. EBV, HIV) pedig – trójai falóként - magának az immunrendszernek a sejtjeit használják fel a gazdaszervezet hatékony megtámadásához és szaporodásukhoz, (17.4. táblázat).

Az antivirális hatású interferon szintézisének gátlására sok vírus (pl. EBV, influenza, HIV) képes. Más vírusok egyes génjeinek termékei a magasabb rendű szervezetek különböző funkciójú fehérjéivel homológ molekulák segítségével gátolják az immunválaszt. A komplementfehérjék SCR szerkezeti egységével homológ domének megjelenése a vakcinia- és a herpes simplex vírusokban a C3b/C4b fragmentumokhoz való kötődés révén gátolják a komplementrendszer aktiválását. Az EBV esetében az emberi IL-10-et kódoló génnel homológ szekvenciát mutattak ki, és a gén által kódolt fehérje gátló hatását feltételezik. Ez a citokin ugyanis a makrofágok számos funkcióját: fagocitózist, citokintermelést (IL-1, TNF, IL-12) gátolja, aminek eredményeként a Th1-sejtek válasza nem alakulhat ki. A vakcinia vírus az IL-1R-ral homológ fehérjét termel, amely gátolja az oldott IL-1β kötődését. A himlővírus az IL-1β elhasításához szükséges enzimhez hasonló fehérjét termel, ami szintén a gyulladási reakciókban fontos citokin működését akadályozza. Egyes herpeszvírusok (az AIDS-ben szenvedő betegekben Kaposi-szarkómát okozó, EBV-vel rokon vírus) a sejtek apoptózisát gátló fehérjét termelnek. A humán citomegalovírus a gyulladási folyamatokban fontos szerepet játszó kemokinekkel homológ fehérje szintézisére képes, valamint a herpes simplex vírushoz hasonlóan, FcR-szerű fehérjéket termel. A vírusok fontos menekülési mechanizmusa az is, hogy az MHC-I-molekulák felszínre jutását, átírását vagy a TAP-fehérjék révén történő peptidellátását akadályozzák meg, így is elrejtve a fertőzött sejtet a Tc-sejtek általi felismeréstől (lásd 6. fejezet).