Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A patogénekkel való kölcsönhatás általános jellemzői

A patogénekkel való kölcsönhatás általános jellemzői

A kórokozóval történő fertőzés során sokrétű kölcsönhatás alakul ki a gazdaszervezet és a patogén között. Ennek főbb lépései a következők: a kórokozó bejutása a szervezetbe, a gazdaszervezet szöveteiben/sejtjeiben való szaporodása és megtelepedése, az immunrendszer működésének kijátszása, szövetek roncsolása, funkcióinak károsítása. Ez utóbbi két folyamatot gyakran éppen maga az immunválasz eredményezi. Számos baktérium termel toxinokat, melyek a szövetek kolonizációja nélkül is elpusztítják a gazdaszervezet sejtjeit. Sokféle tényező befolyásolja a kórokozó betegséget okozó képességét (virulenciáját), és többféle mechanizmus vehet részt a fertőzés létrejöttében.

A már fertőzött egyedekből különböző módon, pl. cseppfertőzéssel, sérülés révén, rovarcsípéssel vagy közvetlen kontaktus útján kerülhet a patogén az egészséges szervezetbe (17.I. táblázat). A fizikai és kémiai gátak leküzdése után a kórokozók leggyakrabban a nyálkahártyán át jutnak a szervezetbe. Az esetek többségében a veleszületett immunitás eredményeként, helyi reakciók révén, szinte észrevétlenül eliminálódik a kórokozó. Ha azonban ezen az első immunvédelmi vonalon túljut a patogén, és mennyisége a szervezetben elér egy bizonyos küszöbértéket, akkor aktiválódik az adaptív immunrendszer, aminek eredménye kettős: a kórokozó eliminációja mellett immunológiai memória is kialakul. A 17.2. ábrán egy fertőzés időbeli lezajlásának legjellemzőbb immunológiai történéseit foglaltuk össze. Fontos megemlíteni, hogy a patogének egy része sértetlenül jut ki a szervezetből, és újabb gazdaszervezeteket fertőzhet meg – pl. köhögés, tüsszentés vagy érintés útján. Amint az 1. fejezetben részleteztük, a veleszületett immunrendszer nélkülözhetetlen az adaptív válasz beindításához, mivel az antigén-specifikus T- és B-limfociták aktiválásához olyan kostimulátor molekulák szükségesek, amelyek a veleszületett immunrendszer sejtjein jelennek meg a kórokozóval való kölcsönhatás eredményeként.

17.1. táblázat - 17.1. táblázat. Különböző patogének eltérő utakon jutnak a szervezetbe

Nyálkahártyán keresztül

A bejutás módja

Patogén

Betegség

Légutakon

Cseppfertőzéssel

Influenzavírus

Influenza

Spórák belégzésével

Neisseria meningitidis

Agyhártyagyulladás

Bacillus anthracis

Inhalációs anthrax

Aspergillus fumigatus

Allergiás aszpergillózis

Emésztőrendszeren

Fertőzött étellel vagy itallal

Salmonella typhi

Hastífusz

Rotavírus

Hasmenés

Reproduktív traktuson

Fizikai kontaktussal

Treponema pallidum

Szifilisz

HIV

AIDS

Külső hámon keresztül

A bejutás módja

Patogén

Betegség

Sérüléssel, horzsolással

Bőrhorzsolással

Bacillus anthracis

Bőranthrax

Szúrt seben

Clostridium tetani

Tetanuszos merevgörcs

Fertőzött állat útján

Francisella tularensis

Tularemia

Rovarcsípéssel

Kullancs-csípéssel

Borellia burgdorferi

Lyme-kór

Szúnyogcsípéssel

(Aedes aegypti)

Flavivírus

Sárgaláz

Szúnyogcsípéssel

(Anopheles)

Plasmodium spp.

Malária


17.2. ábra. Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására. A patogént azonnal észlelő veleszületett immunelemek meggátolják a kórokozó mértéktelen elszaporodását a gazdaszervezetben, és az APC-k – köztük elsősorban a DC-k – a patogén felvételét és feldolgozását követően elindítják az adaptív immunválaszt. Kb. egy hét múlva megindul az antigén-specifikus T- és B-sejtek felszaporodása és effektorsejtté alakulása. A kialakuló celluláris és humorális mechanizmusok a kórokozót 2-3 hét alatt eliminálják a szervezetből. A folyamat során antigén-specifikus T- és B- memóriasejtek is kialakulnak.

A szervezetbe jutó fertőző mikroba aktiválja a szervezet védelmi rendszerét, miközben az immunrendszer sejtjei közvetlenül vagy különböző oldékony faktorok közvetítésével továbbítják a kórokozóra vonatkozó információt. Az esetek döntő többségében a veleszületett immunrendszer elemei lépnek először kapcsolatba a patogénnel, és ezt követően indul be az adaptív válasz. Számos esetben a mikroba megtelepszik, és szaporodni kezd a gazdaszervezet szöveteiben, ahol károsodást okozhat.

A hatalmas számban előforduló patogénnel szemben csak olyan védekező rendszer képes felvenni hatékonyan a küzdelmet, amelynek egyes elemei hasonló nagyságrendben rendelkeznek a támadó mikroba felismerésére képes receptorstruktúrákkal. Emellett fontos az is, hogy a különböző tulajdonságokkal rendelkező és a szervezet más-más helyein megtelepedő és szaporodó kórokozók ellen a leghatékonyabb immunválasszal reagáljon a megtámadott szervezet. A magasabb rendű szervezeteket veszélyeztető rendkívül sokféle kórokozót az immunrendszer különbözőképpen „kezeli”, és más-más végrehajtó mechanizmussal próbálja eltávolítani, attól függően, hogy azok a sejtek közötti térben, extracellulárisan, vagy pedig a sejten belül, intracellulárisan dúsulnak fel vagy szaporodnak. A sejten kívül szaporodó mikrobákat leghatékonyabban a humorális immunrendszer elemei – az antitestek és a komplementrendszer – képesek semlegesíteni (lásd 14. fejezet), míg az intracelluláris patogének elpusztításában elsősorban a celluláris immunválasz hatékony(17.3. ábra). Az utóbbi kórokozók két csoportba sorolhatók annak alapján, hogy a megfertőzött sejt citoplazmájában vagy annak vezikulumaiban képesek szaporodni. A citoplazmában élősködő vírusok ellen a legsikeresebb védelmet a különböző sejtpusztító mechanizmusok (ADCC, CTL-ek, NK-sejtek által közvetített citotoxikus reakciók) biztosítják, míg a vezikulumokban szaporodó baktériumokkal szemben a leghatékonyabban a Th1-sejtek által aktivált makrofágok veszik fel a harcot (lásd 13. fejezet).

17.3. ábra. A sejtközötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok. Az extracelluláris patogének ellen elsősorban a humorális faktorok nyújtanak védelmet – a komplementrendszer és az antitestek. A mukózával fedett testfelületeken (pl. a légutak, az emésztő-kiválasztási rendszer nyálkahártyával borított felülete) a dimér (szekretoros) IgA biztosítja a védelmet. A sejtközötti térben kialakuló immunkomplexeket a fagociták kebelezik be – elsősorban Fc- és komplementreceptoraik révén. Az intracelluláris patogének leküzdésében főként a különböző „pusztító” sejtek – NK-sejtek, CTL-ek, aktivált makrofágok – vesznek részt. Ilyenkor a kórokozó a gazdasejttel együtt esik az immunreakció áldozatául. A kórokozó hatékony eliminálásához minden esetben fontos a veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése.

Bár a vírusok, baktériumok, gombák és paraziták jelentősen eltérő tulajdonságúak, az ellenük kialakuló immunválasznak számos közös jellemzője van:

– a kórokozók elleni védelemben az azonnal aktiválódó veleszületett immunrendszer valamint a később kialakuló adaptív immunitás elemei egyaránt részt vesznek; e két rendszer összehangolt működése a patogén leküzdésének feltétele (17.3. ábra);

a különböző típusú kórokozók – elsősorban előfordulási, letelepedési helyük, azaz tropizmusuk következtében – eltérő effektor funkcióval rendelkező limfocitákat, ill. különböző járulékos sejteket aktiválnak, következésképpen más-más jellegű immunválaszt indukálnak (17.3. ábra);

– a mikroba túlélése és patogenitása szorosan összefügg azzal a képességével, hogy milyen mértékben tud ellenállni a immunrendszer működésének vagy hogyan tudja elkerülni azt;

– a szövetek károsodását ill. a betegséget számos esetben a kórokozók termékei (pl. toxinok) okozzák;

– a gazdaszervezet túlzott válasza nem kívánt reakciók (pl. túlérzékenység, lásd 18. fejezet) kialakulásához is vezethet.

A veleszületett és az adaptív immunrendszer működésének molekuláris mechanizmusait a korábbi fejezetekben részletesen tárgyaltuk. A különböző kórokozók által okozott fertőzések leküzdésének módjaival, a patogének menekülési útjaival kapcsolatban érdemes azonban ezeket összegezni. A patogén típusától, szervezetbe jutásának körülményeitől függően ugyanis eltérő lehet a kórokozóval legelőször kölcsönhatásba kerülő sejt, ill. receptor, más-más lehet az antigén feldolgozásának és bemutatásának útja, és a folyamat eredményeként aktiválódó különböző effektor funkciók is eltérő mechanizmusok révén vezetnek a káros mikroba eliminációjához (17.4. ábra).

Az egyes kórokozók ellen kialakuló immunválasz jellegét a T-sejtek polarizációja döntően befolyásolja: a naiv CD4+ T-sejtek az intracelluláris kórokozók ellen Th1 típusú, míg az extracelluláris patogénekkel szemben a Th2 típusú citokineket termelő sejtekké differenciálódnak (17.5. ábra). Mint az 1. fejezetben részleteztük, az immunválasz jellege a patogén szervezetbe jutásakor eldől, mivel a veleszületett immunrendszer elemei – elsősorban a dendritikus sejtek – a T-sejtek aktiválása révén irányítják a folyamatot (1ásd 17.5. ábra).

A 17.2.táblázatban azokat a vírusokat, baktériumokat, gombákat és parazitákat soroljuk fel, amelyek leggyakrabban okoznak emberi megbetegedést. Érdemes megjegyezni, hogy a legtöbb kórokozó állatokból került az emberbe az idők folyamán (zoonózis – lásd box).

17.4. ábra. A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigén-prezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait. Az APC-k a felvett, majd feldolgozott extracelluláris kórokozók peptidjeit az MHC-II molekuláikon mutatják be a Th-sejteknek. Az aktiváció eredménye a Th2 irányú polarizáció, és az adott kórokozót fajlagosan felismerő ellenanyagok termelődése. Egyes extracelluláris kórokozók felvételét követően az APC-k a Th17-sejteket aktiválják; ennek eredményeként főként neutrofil granulociták vesznek részt az effektor folyamatokban. A makrofágok vezikulumaiban élő és szaporodó kórokozók peptidjei szintén az MHC-II-molekulán prezentálódnak, de Th1 irányú polarizáció történik. Ennek eredményeként a fertőzött makrofágokat aktiváló IFNγ termelődik, ami az intravezikuláris patogén pusztulását okozza. A megfertőzött sejtek citoszoljában élő és szaporodó vírusokból származó peptidek az MHC-I-molekulákhoz kötődve aktiválják a Tc-sejteket, amelyek citotoxikus aktivitásuk révén elpusztítják a fertőzött targetsejtet. Ugyanekkor az MHC-II-molekulán keresztül prezentált peptidek vírusspecifikus ellenanyagok megjelenését indukálják.

17.5. ábra. T-limfociták „polarizációja”. A kórokozók ellen kialakuló immunválasz jellegét a T-sejtek polarizációja döntően befolyásolja. A naiv CD4+ T-sejtek az APC-kből felszabaduló különböző citokinek hatására Th1- vagy Th2-sejtekké differenciálódhatnak. A Th1-sejtek által megindított celluláris immunválasz az intracelluláris kórokozók ellen hatékony reakciókat indukál: vírusspecifikus CTL keletkezését, fertőzött makrofágok aktiválását, és olyan izotípusú ellenanyagok termelését, amelyek a fagocitózist segitik elő. Ebben a folyamatban elsősorban az IFNγ-nak van döntő szerepe: hatására a naiv CD4+ sejtek Th1 típusú sejtekké differenciálódnak. A Th2-sejtek által termelt citokinek a humorális immunválaszt segítik elő különböző izotípusú ellenanyagok (IgA, IgE, IgG) termelésének megindításával.

17.2. táblázat - 17.2. táblázat. A leggyakoribb emberi megbetegedést okozó kórokozók

Vírusok

DNS-vírusok

Adenovírusok

3-as, 4-es, 7-es típusú humán adenovírus

Herpeszvírusok

Herpes simplex, varicella zooster, Epstein–Barr- vírus, cytomegalovírus

Poxvírusok

Variola, vakcinia

Parvovírusok

Humán parvovírus

Papovavírusok

Papillomavírus

Hepadnavírusok

Hepatitis B

RNS-vírusok

Orthomyxovírusok

Influenzavírus

Paramyxovírusok

Mumpsz-, kanyaróvírus

Coronavírusok

Megfázás „cold” SARS vírus

Picornavírusok

Gyermekbénulás (polio), hepatitis A, coxackie, rhinovírus

Reovírusok

Rotavírus, reovírus

Togavírusok

Rubeola, ízeltlábúakkal terjedő encephalitis vírusa

Flavivírusok

Sárgaláz, dengue-láz, ízeltlábúakkal terjedő vírusok

Rhabdovírusok

Veszettség vírusa

Retrovírusok

HIV

Baktériumok

Gram + coccus

Staphylococcusok

Staphylococcus aureus

Streptococcusok

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes

Gram - coccus

Neisseria-félék

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis

Gram + bacillusok

Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes

Gram - bacillusok

Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophilus, Bordetella pertussis

Firmicutes

Clostridium-félék

Clostridium tetani, C. botulinum

Spirochéták

Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans

Actinobaktériumok

Mycobaktériumok

Mycobacterium tuberculosis, M. Leprae, M. Avium

Protobaktériumok

Rickettsia-félék

Chlamydiák

Chlamydia-félék

Chlamydia trachomatis

Mollicutes

Mycoplasma-félék

Mycoplasma pnemumoniae

Gombák

Ascomyceták

Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus,

Pneumocystis carinii

Paraziták

Egysejtűek, protozoa

Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii

Férgek

Bélben élősködők

Trichuris trichura, Trichinela spiralis, Ascaris lumbricoides

Szövetekben élősködők

Onchocerca volvulus

Mételyek

Vérben, májban

Schistosoma mansoni


Zoonózis

Az embereket fertőző kórokozók többsége állatokból került az emberbe, az így kialakuló betegségeket nevezzük zoonózisnak. A következő táblázatban néhány példát sorolunk fel:

17.3. táblázat -

Patogén/betegség

A kórokozó típusa

Állat-hordozó/eredet

Tehéntuberculosis

baktérium

tehén

Lyme-betegség

baktérium

őz

Salmonella

baktérium

tojás/tejtermékek

Pestis

baktérium

patkány

Veszettség

vírus

denevér, kutya, róka

Influenza

vírus

sertés, madár

Ebola-vírus

vírus

majom

HIV

vírus

majom


Az állati eredetű patogének emberi patogénné válása több lépésben történik meg. Az első fázisban a primer infekció állatról emberre terjedhet, de emberek között ilyenkor még nincs transzmisszió, nincs szekunder infekció. Erre példa az anthrax (a lépfenét okozó baktérium), a veszettség vírusa és a West Nile-vírus. A következőkben az állati patogén néhány szekunder transzmissziós cikluson átmehet az emberben, de a primer fertőzés által kiváltott járvány gyorsan elhal. Erre példa az ebola és a Marburg-vírus által okozott fertőzés. Ezután az állati eredetű kórokozónak olyan változatai jöhetnek létre, amelyek hosszasan fennmaradnak az emberben, és emberről emberre is terjednek. Ilyen pl. a sárgaláz, a malária, a kanyaró, a mumpsz, a rubeola, a bárányhimlő kórokozója. Ezekben az esetekben a patogén idővel kolonizálta az emberi szervezetet, és humán kórokozóvá specializálódott. Végül kialakulhat egy adott – eredetileg állati – kórokozónak kizárólag emberről emberre terjedő változa (lásd HIV).

A könyv keretei nem teszik lehetővé, de nem is célunk minden veszélyes kórokozó által kiváltott folyamat részletes bemutatása. A következőkben néhány kiemelt példán szemléltetjük, hogy egy immunkompetens szervezetben milyen immunreakciók aktiválódnak a különböző kórokozók hatására.