Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az immunválasz szabályozása

Az immunválasz szabályozása

Az immunrendszert gyakran emlegetik „kétélű kard”-ként, utalván ezzel arra, hogy normális működése a szervezet védelmét, funkcionális egyensúlyának kisiklása viszont a szervezet károsodását, esetleg elpusztítását eredményezheti. Hatékony effektor funkciói révén az immunrendszer valóban hatalmas pusztító erővel rendelkezik, és a fajlagosságot biztosító felismerő és információtovábbító mechanizmusoknak köszönhető, hogy ez a pusztító hatás csak a szervezet integritását fenyegető külső és/vagy belső tényezők kiiktatására és a saját struktúrák védelmére irányul. Könnyen érthető, hogy a rendszer legkisebb működési zavara a szervezet épségét veszélyeztetve kórfolyamatok forrása lehet. Ilyen kisiklásoktól az immunrendszert annak sokrétű szabályozása védi meg. Ebben a fejezetben ezeket a szabályozó mechanizmusokat foglaljuk össze. A regulációs folyamatok ismertetése egyben arra is alkalmat ad, hogy felvázoljuk az immunrendszer kapcsolatait más biológiai rendszerekkel. Ez azért is fontos, mert hosszú időn át kérdéses volt, hogy egy olyan biológiai rendszer, melynek sejtjei nem tömörülnek egyetlen szervbe, és nincs beidegzése, regulációs kapcsolatban állhat-e a szervezet más rendszereivel, elsősorban a neuroendokrin rendszerrel. Ma már bizonyított, hogy a három „szuper-rendszer” között többszintű, kölcsönösen szabályozott kapcsolat áll fenn. Stressz esetén az egyensúly megbomlik, ami kóros immunfunkciók kialakulásához vezethet (16.1. ábra).

16.1. ábra. A három nagy szuperrendszer, az ideg-, immun- és endokrinrendszer közötti kölcsönhatások. Fiziológiás körülmények között az ideg-, immun- és endokrinrendszer kiegyensúlyozott állapotban van. Stressz hatására ez a kényes egyensúly megbomlik, és a szuperrendszerek között kis hírvivő molekulák (neurotranszmitterek, hormonok, citokinek stb.) létesítenek kapcsolatot. Mindez gyakran immunszuppresszóhoz, illetve gyulladás kialakulásához vezet.

Az antigén, az ellenanyag és az immunkomplex szerepe az immunfunkciók szabályozásában

Az antigén nemcsak indukálja, hanem befolyásolja és szabályozza is az immunválaszt. Egy adott nem saját struktúrával korábban már találkozott szervezet másként reagál a másodszori találkozáskor, mint a „naiv”. Az antigén az immunrendszert szenzibilizálhatja, vagy toleránsá teheti azt. Természetétől függően humorális (pl. a baktériumok, bakteriális termékek, oldott fehérje antigének) vagy sejtközvetített immunválaszt (pl. az intracelluláris baktériumok, vírusok antigénjei) indukál. A fajlagos effektor funkciók következtében az immunválaszt kiváltó antigén mennyisége fokozatosan csökken, következésképpen az immunválaszt kiváltó ok eliminálódik: az antigén eltűnése egyben az immunválasz lezajlását eredményezi. Egy adott antigén azonban nemcsak az általa indukált immunválaszt befolyásolja, hanem hatással lehet egy másik nem-saját struktúra által kiváltott válaszra is. Ha röviddel egy adott immunogén beadása előtt egy másik antigént juttatunk a szervezetbe, akkor a kettő között versengés alakul ki (antigén-kompetíció) és az előzetesen bejutott antigénre adott válasz jelentősen csökkentheti a másikra adott immunválasz intenzitását. A „versengő” antigén befolyásolhatja a másik antigén prezentációját, a TH-sejtek citokintermelését, ezáltal szabályozva az arra adandó választ.

A humorális immunválasz „végterméke” az ellenanyag, szerepe nemcsak egyes effektor funkciók kiváltása, hanem reguláció is, amennyiben visszacsatolási (feedback) gátlási folyamat(ok) beindításával gátolja, szabályozza az immunválaszt. Ha egy adott antigénnel egyidejűleg vagy azzal történő immunizálást követő néhány napon belül az antigénnel fajlagosan reagáló ellenanyagot juttatunk egy kísérleti állat szervezetébe, akkor a fajlagos immunválasz mértéke jelentősen (akár századrészre is) csökken. Ezt a jelenséget nevezzük ellenanyag-közvetített szuppressziónak (gátlásnak). A jelenség nemcsak annak tulajdonítható, hogy a beadott ellenanyag az antigénnel kapcsolódva annak mennyiségét csökkenti, hanem a gátlásban szerepe van egyebek között az antigén és ellenanyag B-sejtekért történő versengésének is. Ilyen értelemben a jelenség hasonlít az ellenanyagok affinitás-érési folyamatához; a passzívan bejuttatott ellenanyaggal ui. csak a nagy affinitású antigénreceptorral rendelkező B-sejtek vehetik fel a versenyt, és csak ezeknek a B-sejt-klónoknak a proliferációjával lehet számolni. Másfelől viszont az ellenanyagszint csökkenése az ellenanyag-termelés fokozódását váltja ki.

Az antigén és a megfelelelő ellenanyag együttes adása kísérleti körülmények között az ellenanyag-termelés szuppresszióját is eredményezheti. Ez lehet determinánsspecifikus, ami annak a következménye, hogy az ellenanyag az antigén megfelelő epitópját elfedi. Ismeretes azonban az ellenanyag-termelés gátlásának olyan mechanizmusa is, amely az IgG-osztályba tartozó ellenanyagok Fc-része funkciójának tulajdonítható. A szabályozásnak ez a formája nem antigéndetermináns-specifikus, nem T-sejt-függő és egy adott B-sejt felszínén expresszióra kerülő BCR-ok és FcγRII-ok kölcsönhatásának a következménye. Az antigénkötő receptor és FcγRII kölcsönhatását in vivo körülmények között egy megfelelő összetételű immunkomplex hozhatja létre, melynek antigénkomponense a mIg-hez, az IgG-osztályba tartozó antitest Fc része pedig az Fc-receptorhoz kötődik. A két receptor ilyen kölcsönhatása (nagy valószínűséggel a p21ras – mitogénaktivált protein-kinázok szintjén) megváltoztatja a BCR útján beindított jeleátviteli események sorozatát (lásd 6.12. ábra, 6. fejezet), és az ellenanyag-termelés gátlását eredményezi.

Az ellenanyag-közvetített szuppresszió formái

Ellenanyagok befolyásolhatják az ellenanyagok képződését. Így idiotípus-specifikus ellenanyagok a szervezetben képződve vagy a kísérleti állat szervezetébe juttatva tartósan megszüntethetik a kérdéses idiotípus tulajdonsággal rendelkező immunglobulin molekulák termelődését (idiotípus szuppresszió). Hasonlóképpen, ha a kísérleti állatnak vagy magzatának allotípus determinánsokra specifikus ellenanyagot adnak, tartósan megszűnik a kérdéses allotípusú immunglobulinok képződése (allotípus szuppresszió). Végül egy, több vagy valamennyi izotípusba tartozó antitest képződése megfelelő izotípus specifikus antitest(ek) segítségével gátolható (izotípus szuppresszió). Az ellenanyag-közvetített szuppresszió ezen formáinak egyfelől az immunfolyamatok szabályozásában van szerepe, másrészt gyakorlati szempontból is fontosak. Az anyai vérből IgG-osztályba tartozó ellenanyagok jutnak a magzat szervezetébe, és azok szintje jelentősen mintegy hat hónappal a születés után kezd csak csökkenni. Ezért egyes védőoltások (pl. kanyaró, mumpsz) adása 1 éves kor betöltése előtt nem célszerű, mivel az anyai ellenanyagok szuppresszív hatásával számolni kell. Egy másik gyakorlati szempontból fontos alkalmazása az elenanyag-közvetített szuppressziónak az intravénás Ig (IVIG) terápia, amelyet bizonyos autoimmun betegségek során sikerrel alkalmaznak. Az IVIG sokrétű hatásai: az idiotípus hálózatba való beavatkozása, az Fcγ receptorokkal való kölcsönhatásai, a DC-ket és az antigén-prezentációt moduláló hatása összességében az „immunrepertoár” normalizálását eredményezi.

Az idiotípus-hálózat szerepe az immunfolyamatok szabályozásában

Az immunrendszer hálózat jellegére elsősorban az ellenanyag szerkezetének megismerése hívta fel a figyelmet. Jerne szerint egy adott ellenanyag-molekula variábilis része kettős funkciót tölt be. Hordozza az antigénkötő helyet (paratóp, amely egy meghatározott epitóp felismerésére alkalmas), de egyben, éppen variabilitása miatt, az egyedi molekulára jellemző determinánst (idiotóp) is tartalmaz. Az idiotópok határozzák meg az ellenanyag-molekula idiotípusát, és ezek miatt az egyedi determinánsok miatt az ellenanyag maga is immunogén, következésképpen idiotípusspecifikus ellenyag(ok) termelését indukálhatja. Ez az immunválasz során alapja lehet egy idiotípus-antiidiotípus kölcsönhatásokon alapuló „hálózat”-nak, amelyben az idiotípus sajátságokat hordozó B- és T-sejtek, valamint ellenanyag-molekulák egyaránt résztvesznek. A Jerne-féle hálózatelmélet értelmében az antigén a szelekciót követően aktiválja a kiválaszott limfocitaklónt, az antigénreceptor, ill. a képződő ellenanyag idiotípus-determinánsai pedig egy másik klónt aktiválnak. Ez utóbbiak azok, amelyek a megfelelő antiidiotípus-receptorral rendelkeznek, és antiidiotípus-ellenanyagot termelnek. Ezeknek idiotípus-determinánsai viszont antiantiidiotípus-determinánsokat hodozó klónokat aktiválnak – és így tovább (13.2. ábra). Az immunrendszer tehát egymással kölcsönhatásba kerülő idiotípusok hálózata. Ez egyben azt is jelenti, hogy egy olyan idiotípus-specifikus ellenanyag, amelyik az első antitest antigénkötő helyét (a paratopot) ismeri fel, lényegében a hapténnel (antigénnel) egyenértékű, következésképpen annak „belső képmása” (internal image). Ebben az értelemben az immunrendszer magába foglalja a természetben előforduló valamennyi epitopot. Az antigén az egész hálózatra kiterjedő mozgást vált ki, amit az immunrendszer működését szabályozó mechnizmusok helyreállítanak. Ha erre nem kerül sor, autoimmun betegség alakulhat ki az állandósuló „zavar” következtében. Mai felfogásunk szerint az immunrendszer, mint hálózat, a Jerne által felvázolt rendszernél jóval nagyobb kiterjedésű. Az immunrendszer sejtjei adhéziós molekulák közvetítésével közvetlen, különféle humorális sejttermékek révén pedig közvetett kapcsolatot létesítve alkotnak hálózatot. Ugyanilyen módon a szervezet más hálózataival (pl. neuroendokrin rendszer) is kapcsolatba kerülve válnak az immunfolyamatok a szabályozó rendszerek szerves alkotó részévé (16.1. ábra).

16.2. ábra. Az idiotípus hálózat kialakulása. Egy adott ellenanyag-molekula antigénkötő helye, a paratóp egy meghatározott epitóp felimerésére alakalmas, de egyben az egyedi molekulára jellemző determinánst (idiotóp) is kifejez. Az egyedi determinánsok miatt az ellenanyag maga is immunogén: idiotípus specifikus ellenanyagok termelését indukálja. Az immunválasz során az antigén aktiválja a kiválasztott limfocitaklónt, az antigénreceptor, illetve a képződő ellenanyag idotípusdeterminánsai pedig egy másik klónt aktiválnak. A képződő ellenanyagok (anti-idiotípus 1) idiotípus-determinánsai viszont anti-idiotípus 1 determinánsokat hordozó klónokat aktiválnak (anti-idiotípus 2 ellenanyagok), és így tovább. Az immunrendszer tehát egymással kölcsönhatásba kerülő idiotípusok hálózata. Az olyan második idiotípus-specifikus ellenanyag, amely az első antitest paratópja ismer fel, a hapténnel egyenértékű, tehát annak belső képmása.

A citokinek és a kemokinek szerepe az immunfolyamatok szabályozásában

A könyv szinte minden fejezetében szó esik a különböző citokinek és kemokinek hatásáról egyes immunsejtek funkciói, vándorlása, illetve az immunfolyamatok szabályozása kapcsán. Részletesen az 5. fejezetben taglaltuk a jellemzőiket, hangsúlyozva pleiotrop hatásukat, továbbá azt, hogy rendkívül kis koncentrációkban, képződési helyüktől távol elhelyezkedő sejteken is hatékonyak. Arra is utaltunk, hogy egymás hatását elősegíthetik, vagy éppenséggel gátolhatják (szinergista, antagonista hatás). Hangsúlyozzuk, hogy a citokinek és a kemokinek az immunválasz minden fázisában – az antigén bemutatásától kezdődően az effektor funkciókig, a különböző immunsejtek érésén, differenciálódásán és vándorlásán át alapvetően fontos szerepet töltenek be.

Most nem ismételjük meg a könyv más fejezeteiben leírtakat, csupán az adaptív immunválasz karmestereinek számító segítő T-sejtekkel kapcsolatos ismeretekre és a B-sejtek ellenanyagtermelésének citokinek általi szabályozására utalunk - példaként. A Th-sejtek két nagy szubpopulációját (Th1 és Th2) annak alapján lehet elkülöníteni, hogy különböző citokineket termelnek (lásd 13. fejezet). Ennek eredményeként a Th1-sejtek a sejt-közvetített, a Th2-sejtek pedig az ellenanyag-közvetített (humorális) válasz irányába terelik az immunfolyamatot. A két szubpopuláció termékei egymás képződését is befolyásolják. Így pl. a Th1-sejtek által termelt IFN-γ gátolja a Th2-sejtek proliferációját, míg a Th2-eredetű IL-10 a Th1-sejtek citokintermelését gátolja. Az ellenanyagok izotípusváltása (lásd 14. fejezet) is citokinek által befolyásolt folyamat. Például IL-4 hatására pl. a B-sejtek ellenanyag-termelése IgE izotípusra „vált”, míg az IFN-γ gátolja az IL-4-nek ezt a hatását,

Neuroendokrin szabályozás

Az utóbbi években számos megfigyelés igazolta, hogy a neuroendokrin rendszer és az immunrendszer egymás működését kölcsönösen befolyásolja (16.3. ábra). Ezek az adatok ellene szólnak annak a korábbi felfogásnak, amely ezt a kölcsönhatást tagadta, mivel az immunrendszer nem áll közvetlen összeköttetésben az idegrendszerrel. A vegetatív idegrendszer mai ismereteink szerint beidegzi az elsődleges és másodlagos nyirokszerveket egyaránt. Elsősorban az adrenerg, szimpatikus rostok hálózzák be a csontvelő és tímusz strómasejtek alkotta mátrixát, de hasonló jellegű a nyirokcsomók és lép beidegzése is. A periarterioláris limfatikus hüvelyben (PALS) közvetlen kapcsolatot is leírtak az idegsejtek, valamint a T- és interdigitáló dendritikus sejtek között. Ugyanekkor az immunrendszer sejtjei neuroendokrin mediátorok felismerését lehetővé tevő receptorokat is hordoznak felszínükön, így pl. a makrofágokon kolinerg és adrenerg receptorok is találhatók. Míg a kolinerg stimulusok gyulladáscsökkentő hatásúak, az adrenerg hatások a körülményektől függően fokozhatják vagy gátolhatják is a gyulladási citokinek felszabadulását.

A két rendszer közötti szoros kapcsolatot jól illusztrálja a stressz-helyzetben kialakuló neuroendokrin válasz immunfolyamatokra gyakorolt hatása. Stressz hatására a hipofízisből adrenokortikotrop hormon (ACTH) szabadul fel, ami a mellékvese glükokortiokoidok (pl. hidrokortizon) fokozott elválasztását eredményezi. Ezzel egyidejűleg, a szimpatikus idegrendszer és a mellékvese stimulációjának hatására neurotranszmitterek (acetilkolin, noradrenalin), adrenalin és más neuroendokrin mediátor anyagok (növekedési hormon, prolaktin, melanotonin, endorfin, enkefalin) szabadulnak fel. Ezek serkenthetik vagy éppen ellenkezőleg, gátolhatják az immunrendszer működését (16.1. táblázat).

16.3. ábra. A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása. A neuroendokrin- és az immunrendszer egymás működését kölcsönösen befolyásolják. Erre lehetőséget nyújt a nyirokszervek vegetatív beidegzése, valamint az, hogy a központi idegrndszer egyes sejtjei (aktivált gliasejtek, asztrociták) MHC-termékeket, adhéziós molekulákat, immunmediátorokat felismerő receptorokat fejeznek ki, és citokineket termelnek.Az immunrenszer egyes sejtjei viszont neuroendokrin mediátorokat felismerő receptorokat is hordoznak a membránjukon. Így a vegetatív idegrendszer útján közvetíteett ingerek, továbbá hormonok, opioid peptidek serkenthetik vagy gátolhatják az immunfunkciókat. Míg az immunsejtek termékei (pl. citokinek) az idegrendszer tevékenységére hatnak.

16.1. táblázat - 16.1. táblázat.Neuroendokrin mediátorok hatása az immunrendszerre

Mediátor

Az immunrendszer válasza

Hatás

Hidrokortizon

Ellenanyag-termelés, NK-aktivitás, citokintermelés

Adrenalin

Limfocitaproliferáció mitogén hatásra

Acetilkolin

Limfociták és makrofágok száma a csontvelőben

β-endorfin

Ellenanyag-termelés, makrofág és T-sejt aktiváció

↑/↓

Enkefalin

T-sejt aktiválás

↑/↓

Prolaktin

Makrofág aktiválás, IL-2 termelés

Növekedési hormon

Ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás, IL-2

Melanotonin

MLR, ellenanyag-termelés

ACTH

Citokintermelés, NK-aktivitás, ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás

↑/↓

Nemi hormonok

Limfocitatranszformáció, MLR

↑/↓


A neuroendokrin rendszerrel való kapcsolatnak tulajdonítható az is, hogy pszichés tényezők befolyásolhatják az immunrendszer működését olyan betegségekben, amelyekben az immunfolyamatok károsodtak (pl. rák, AIDS). Beszámoltak arról is, hogy a humorális immunválasz kondícionálható (feltételes reflexszel kiváltható).

Az immunrendszer és a központi idegrendszer között többszintű kommunikáció áll fenn, az immunrendszer sejtjei és termékei is befolyásolhatják a központi idegrendszer működését. Erre többek között példa az is, hogy fertőzések, gyulladások a központi idegrendszer által is szabályozott reakciókat indítanak el (láz, anorexia). Igazolták, hogy az immunválasz folyamán felszabaduló citokinek (IL-1, IL-6, TNF-α) aktiválják a stresszválasz szabályozásában résztvevő hipotalamusz–hipofízis–mellékvesekéreg (HPA - Hypothalamic-Pituitary-adrenal Axis) tengelyt. A másik, rendkívül fontos rendszer, a fertilitás szabályozásáért felelős hipotalamusz–hipofízis–gonád (HPG – Hypothalamic-Pituitary-Gonadal) tengely, amelynek immunfunkciókat moduláló szerepe van, és autoimmun betegségek kialakulásában, illetve lefolyásában is szerepet játszhat. A központi idegrendszerben található gonadotropint termelő neuronok (GnRH-neuronok axonvégződéseiken GnRH-peptidet szekretálnak, amelyek serkentik az agyalapi mirigy elülső lebenyének FSH (Follikulus Stimuláló Hormon) és LH (Luteinizáló Hormon) felszabadulását, ezáltal szabályozzák a petefészek ösztrogéntermelését (16.4. ábra). A HPG-tengely „végpontjában” felszabaduló ösztrogén pedig fontos szerepet játszik az immunrendszer szabályozásában, befolyásolja a limfociták fejlődését, valamint az immunsejtek funkcióit is. Régóta ismert, hogy bizonyos autoimmun betegségek (rheumatoid artritis, szisztémás lupus erithrematosus, SLE) előfordulási gyakorisága nőkben jóval nagyobb, mint férfiakban. A nemi hormonok szintjének módosításakor illetve posztmenopauzában a tünetek enyhülését írták le. Ezek a különbségek az ösztrogén immunmoduláló hatásával magyarázhatók. Bár a T-és B-sejtek fejlődését, éppúgy, mint a DC differenciálódást gátolja az ösztrogén, a felnőttkori immunválaszt serkenti, a T-sejtekből IFNγ és IL-10-termelést vált ki, és proliferációt indukál, a B-sejtekben antiapoptotikus jeleket közvetít, fokozza a túlélést, és a TD-antigénre adott ellenanyagválaszt. Túlélést fokozó hatása következtében az ösztrogén alkalmas a perifériás tolerancia áttörésére és a preautoimmun fenotípus kialakítására. Ugyanakkor kimutatták azt is, hogy T-sejteken GNRH-receptorok fejeződnek ki, így az ösztrogén immunválaszra kifejtett hatása a GNRH-receptoron keresztül is modulálható (16.4. ábra).

16.4. ábra. Az ösztrogén és az immunrendszer kölcsönhatása. a) Az ösztrogén szerepet játszik más immunreguláló hormonok szabályozásában. Fokozhatja a limfociták által termelt GNRH-ra való érzékenységet, és a GNRH-receptorok kifejeződését T-sejteken. Fokozza a szintén immunmoduláló hatású prolaktin termelését is. GNRH; Gonadotropin Releasing Hormone, FSH; Follikulus Stimuláló Hormon, LH; Luteinizáló Hormon. b) Az ösztrogén immunrendszerre kifejtett hatása sokrétű, és sejtfajtánként eltérő lehet. Ösztrogénreceptorok jelen vannak monocitákon, makrofágokon, DC-n, T- és B-sejteken is. Az ösztrogén fokozza az nirogén-monoxid (NO) termelést antigén-prezentáló sejtekben, ugyanakkor csökkenti több citokin szekrécióját. T-sejteken IFNγ- és IL-10-termelést vált ki, fokozza mind a T-, mind a B-sejtek klonális szaporodását, továbbá a B-sejtekben a bcl2-kifejeződés fokozásával elősegíti a túlélést, és emeli az Ig-termelést is.

Treg-sejtek által történő szabályozás

A Treg-sejtekről a 13. fejezetben írtunk részletesen, de számos más fejezeetben is utalunk alapvetően fontos szerepükre az immunfolyamatok szabályozásában. Ezek a T-limfociták az effektor T-sejtek funkcionális gátlására képesek, és így alapvető szerepet játszanak a perifériás tolerancia fenntartásában, a autoimmun betegségek megelőzésében, a gyulladási folyamatok (asztma, gyulladásos bélbetegségek) gátlásában, ugyanakkor gátolják a fertőző mikroorganizmusok eltávolítását és a tumorellenes immunitás hatékonyságát is.

A Treg-sejtek nem alkotnak egységes populációt, a jellemzésükre alakalmas markerek (Foxp3, CD4+, CTLA-4, LAG-3) nem kizárólag Treg sejteken fordulnak elő. Ismert továbbá az is, hogy e markerek kifejeződése sejtaktiváció hatására megváltozhat.

A Treg-sejtek szabályozó hatásukat többféle mechanizmussal valósítják meg. Ezek között szerepel gátló citokinek termelése (TGFβ, IL-10, IL-35), közvetlen citolitikus folyamatok aktiválása, az anyagcserefolyamatok gátlása és a DC-k érésének, aktivációjának gátlásán keresztül megvalósuló szabályozás.

Mai tudásunk szerint a Treg-sejtek antigéntől függő szabályozó hatással rendelkeznek, és negatív visszacsatolás révén elnyomhatják az azonos antigén-specificitású Th-sejtek funkcióját.

Az utóbbi években derült fény arra, hogy az úgynevezett mikro-RNS-ek közül több mint 100 hat az immunrendszer működésére, ill. szabályozni képes immunfolyamatokat (lásd box).

Mikro-RNS-ek szerepe az immunológiai folyamatokban

A gének működését a kromatinszerkezet, a DNS-t és a hisztonokat érintő epigenetikai módosítások, valamint a transzkripciót szabályozó fehérjék irányítják. A gének által kódolt fehérjék expressziójának azonban létezik még egy, a közelmúltban leírt, poszt-transzkripciós szabályozási mechanizmusa: az RNS-interferencia. A jelenséget leíró Andrew Fire-t és Craig Mellót 2006-ban orvosi Nobel-díjjal tüntették ki.

Az RNS-interferencia (RNAi) vagy csendesítés (RNA silencing) egy meghatározott mRNS célzott lebontásának kiváltása, egy a cél mRNS szekvenciájával megegyező, kettősszálú RNS-darab által. A génexpresszió módosítására irányuló első kísérletek során antisense RNS-molekulákat alkalmaztak, feltételezve, hogy ezek a komplementer mRNS-molekulákhoz kapcsolódva gátolják a transzláció folyamatát. A kiváltott hatásokat azonban nem magyarázta önmagában ez a mechanizmus, valamint sense RNS-szálakkal is gátolni lehetett a génexpressziót. Andrew Fire és Craig Mello írták le, hogy a hatékony RNS-csendesítéshez valójában mindkét RNS-szálra szükség van. A vizsgálatok során a kutatók szintetikus kettőszálú RNS-molekulákat fecskendeztek kísérleti állatok szervezetébe a kívánt fenotípus eléréséhez, azonban idővel kiderült, hogy a sejtek maguk is állítanak elő kettősszálú RNS-t a mRNS működés szabályozásához. Ezek a kísérletek vezettek el a mikroRNS-ek (miRNA) felfedezéséhez. A mikroRNS-ek érett állapotban rövid, egyszálú, nem kódoló RNS-darabok, melyek az RNS-indukált csendesítő komplexhez (RISC) kapcsolódnak. A célként szolgáló mRNS 3' nem kódoló végéhez kapcsolódva gátolják a transzlációt, és csökkentik a mRNS stabilitását, ezáltal gátolják a fehérjeexpressziót.

Az emberi genomban több mint 700 mikroRNS ismert, melyek közül száznál is több fejeződik ki az immunrendszer sejtjeiben. Ezek befolyással vannak a hematopoetikus sejtek megjelenésétől kezdve a fehérvérsejtek differenciálódásán át a gyulladási folyamatokra, a veleszületett és az adaptiv immunválaszra, az autoimmun folyamatok kialakulására és a daganatok képződésére is.

16.2. táblázat - Példák az immunrendszer szabályozásában ismerten szerepet játszó mikro-RNS-ekre

mikro-RNS

Sejttípus

Szabályozott gének

miR-10

Hemopoetikus őssejt

HOX-család

miR-17-92

B-sejt, T-sejt

BIM, PTEN

miR-142-3p

Regulátor T-sejt

AC9

miR-146

Monocita

IRAK1, IRAK6, TRAF

let-7e

Makrofág

TLR4

miR-9

Mieloid sejtek

NFKB1

miR-34

DC, B-sejt

FOXP1, WNT1, JAG1