Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Ellenanyagok által közvetített effektor funkciók

Ellenanyagok által közvetített effektor funkciók

Az aktivált B-sejtek által termelt ellenanyagok az antigénhez kötődve különféle effektor funkciókat indítanak be, amelyek végül az antigén elpusztításához, majd a szervezetből való eltávolításához vezetnek (14.17. ábra). A képződött izotípusok között “munkamegosztás” áll fenn: a különböző osztályba, ill. alosztályba tartozó ellenanyagok más-más effektor-funkciót látnak el, és eloszlásuk is eltérő a szervezetben. Ezeket a jellegzetességeket a 14.3. táblázat foglalja össze.

14.17. ábra. Az ellenanyagok által közvetített effektor funkciók. A plazmasejtek által termelt ellenanyagok közvetlenül a mikrobákhoz kötődve semlegesíthetik azokat (neutralizáció), míg az Fc-receptorokhoz való kötődésük fokozott fagocitózist, vagy ellenanyagtól függő citotoxikus reakciót válthat ki. Az immunkomplexek a komplementrendszert aktiválva a mikrobák lízisét okozhatják, vagy a keletkező nagyobb fragmentumok révén, (C3b) a megfelelő komplementreceptorokhoz kötődve fokozott fagocitózist válthatnak ki, míg a kis peptidek (C3a, C5a) gyulladást indukálhatnak.

14.3. táblázat - 14.3. táblázat: Az emberi immunglobulin osztályok és alosztályok funkciói

Effektor funkció

IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

Neutralizáció

+

++

++

++

++

++

Opszonizáció

+++

++

+

+

NK-sejtes citotoxicitás

++

++

Hízósejtek aktíválása

++++

Transzport epitéliumon

+

+++

Transzport placentán át

+

+

+

+

Diffúzió a vérerekbôl

++

++

++

++

+

++


Az effektor funkciókat az ellenanyag-molekula nehézláncának konstans régiója közvetíti, de természetesen az Ig variábilis régióinak antigénhez való kötődése indítja el. (Ez alól némiképp kivételt képez a következő alfejezetben tárgyalásra kerülő antigén-neutralizációs folyamat.) A multivalens antigénhez való kötődés az Ig-molekulák Fc-régióit közel hozza egymáshoz, ezáltal ellenanyag-klaszterek alakulnak ki a felszínen. Ez a klaszterképződés előfeltétele a komplementrendszer aktiválásának, éppúgy, mint az Fc-receptorok által közvetített funkciók kiváltásának. Tehát antigén hiányában a keringésben jelenlevő ellenanyagok nem indíthatnak el effektor funkciókat; e reakciók előfeltétele az antigénhez való kötődés.

A különböző patogének általában a légutak, az urogenitális és az emésztőrendszer üregeit borító nyálkahártyán áthatolva (lásd 3. fejezet, 3.32. ábra), vagy pedig a sérült bőrön keresztül jutnak a szervezetbe (lásd 3. fejezet, 3.33. ábra). Ritkán előfordul az is, hogy sérülés következtében a kórokozó közvetlenül a véráramba kerülve fejti ki káros hatását. A B-sejtek által közvetített immunválasz során képződő különböző osztályba tartozó ellenanyagok más-más helyen fejtik ki védő hatásukat, és mivel az izotípusváltás következtében azonos variábilis, de eltérő konstans régiókkal rendelkeznek, az antigént felismerve az egész szervezet védelmét biztosítani tudják.

Az IgM-osztályba tartozó ellenanyagok, amelyek elsőként képződnek antigén hatására, kis affinitásúak. E tulajdonságukat pentamer szerkezetük ellensúlyozza, amely az antigénnel való kölcsönhatás után képessé teszi az IgM-et a komplementrendszer azonnali aktiválására (lásd 7. fejezet). Szintén a molekula mérete következtében – mivel az érfalon csak a permeabilitás növekedése után juthat át – az IgM elsősorban a vérben találkozik a kórokozókkal. Az IgG, az IgA és az IgE – kisebb méretük következtében – könnyebben juthatnak a vérerekből a szövetekbe.

Mivel az IgG-, az IgA- és az IgE-ellenanyagok a B-sejtek csíraközpontban történő érése után képződnek, így az antigénhez nagy affinitással kötődve, hatékonyan közvetítik effektor funkciójukat. Az IgG molekulák mind a vérben, mind a szövetekben megtalálhatók. Fontos szerepük az antigének/patogének opszonizálása, így elősegítve a komplementrendszer aktiválását és a fagocitózis fokozását.

IgA főleg a szekrétumokban (nyál, anyatej, verejték) mutatható ki. Az IgA-dimer molekulák a poli-Ig-receptor segítségével képesek átjutni az epitéliumon (lásd 4. fejezet és 10.11. ábra), és így biztosítják a környezettel közvetlen kapcsolatban levő, nyálkahártyával boritott testüregek (száj, légutak, emésztőrendszer) immunvédelmét (lásd 3. fejezet). Ezeken a helyszíneken nem jellemző sem a komplementrendszer, sem a fagociták működése, így az IgA elsősorban neutralizáló hatásával biztosítja a szervezet védelmét. Fontos hangsúlyozni, hogy ez az egyetlen Ig-izotípus, ami a mukózában is intakt marad, mivel a poli-Ig-receptor IgA-dimérhez kapcsolódó része – a szekretoros darab – megvédi az IgA-t az enzimatikus lebomlástól.

Az IgE-osztályú ellenanyagok nagyon kis koncentrációban vannak jelen a vérben, viszont nagy affinitással rendelkező receptoraikhoz kötődve megtalálhatók a bőrben és a nyálkahártyában, ill. a vérerek mentén elhelyezkedő hízósejteken. A receptorához kötődött IgE az antigén megkötését követően a hízósejtekből olyan kémiai mediátorok felszabadulását idézi elő, amelyek allergiás reakciót indukálnak (lásd 3. és 18. fejezet).

Neutralizáló ellenanyagok

Mind az IgA, mind az IgG izotípusú ellenanyagok képesek neutralizációra, vagyis az antigénhez kötődve elfedik a felismert epitópokat. Ez a hatás többrétű, és a kórokozók elleni védekezés szempontjából rendkívül jelentős (14.17. ábra).

Neutralizáló ellenanyagok termelődhetnek, pl. egyes vírusokra adott immunválasz során – ezek a vírus gazdasejthez kötődését gátolják. Így pl. az influenzavírus esetében a hemagglutinin burokfehérjéhez kötődő IgA- vagy IgG-ellenanyag megakadályozhatja a vírus fertőzőképességét azáltal, hogy a sejtekbe való bejutását, és ezzel szaporodását is gátolja. A neutralizáló ellenanyagok nemcsak a vírusok receptorokhoz való kötődését, hanem a gazdasejtmembránnal való fúzióját is megakadályozhatják

Neutralizáló ellenanyagok gátolhatják egyes baktériumok gazdasejthez történő adhézióját és ezzel együtt a fertőződést is. A légúti, urogenitális és emésztőrendszeren keresztül történő fertőzések esetében általában IgA-, a szervezetbe már bejutott kórokozók esetében pedig IgG-osztályba tartozó ellenanyagok lehetnek neutralizáló hatásúak.

A neutralizáció egy további fontos formája a bakteriális toxinok semlegesítése. A toxinok általában már igen alacsony (nM) koncentrációban sejtpusztító hatásúak. Ilyenek például a diftéria és a tetanusz toxinok, amelyek mindegyike két fehérjeláncból áll. Ezek egyike kötődik a sejteken található receptorokhoz, míg a másik lánc kifejti a toxikus hatást. A toxin receptorhoz kötődő lánca ellen termelődő ellenanyag megvédi a szervezetet a káros hatástól. Ezt a toxinok elleni védekezésben passzív vagy aktív immunizálás során a gyakorlatban is felhasználnak (lásd 17. fejezet).

Az ellenanyagok Fc-szakasza által közvetített effektor funkciók

A neutralizáló ellenanyagok jelenléte önmagában nem elég a patogének szervezetből való eltávolításához és a neutralizációval szemben rezisztens kórokozók semlegesítéséhez. Szükséges, hogy az antigénnel komplexet alkotó ellenanyagok Fc-része az Ig izotípusát specifikusan felismerő receptorokkal (Fc-receptor) rendelkező effektor sejtekhez kötődjön és azokat aktiválja (lásd 4. és 6. fejezet). Ezek az effektor sejtek (makrofágok, NK-sejtek, hízósejtek, polimorfonukleáris neutrofil granulociták – lásd 3. fejezet) azután bekebelezik az ellenanyaggal fedett patogént, és elpusztítják azt, vagy olyan mediátorokat bocsátanak ki, amelyek a patogén semlegesítését vagy pusztulását idézik elő.

Az Fc-receptorok nemcsak a B-sejt közvetített immunválasz effektor fázisában játszanak szerepet, hanem más módon is befolyásolják az immunválaszt. Igy pl. a B-limfocitákon az FcγRIIb az ellenanyag-termelés szabályozásában vesz részt (lásd 6. fejezet), más Fc-receptorok pedig a sejtfelszínen (pl. FDC-ken – lásd korábban) koncentrálják az antigént, és ezzel hozzájárulnak az ellenanyagok affinitásérésének szabályozásához. A különböző Fc-receptorok az antigén internalizációjának elősegítésével részt vehetnek az antigén prezentációjában is.

Fagocitózist fokozó hatás

A fagociták az FcγRI-hez és az FcγRIIa-hoz kötődő immunkomplexeket lényegesen hatékonyabban kebelezik be, mint az IgG-vel nem fedett antigént. A kis affinitású FcγR-ok nem kötik a natív IgG-molekulákat, csak a komplexben lévőket, ezért a szérumban monomer formában jelenlévő IgG nem gátolja a komplexek fagocitózisát. Az ellenanyaggal opszonizált patogén – immunkomplexként – a fagoszómába jut, mely fúzionál a lizoszómával, majd a lizoszómális enzimek lebontják a bekebelezett antigént (14. 18. ábra).

14.18. ábra. Mikrobák és toxinok neutralizálása. A neutralizáló ellenanyagok megakadályozzák a mikrobák kötődését a sejtekhez, így gátolják a fertőzést. A toxinokkal reagáló antitestek a káros anyag receptorhoz való kötődését gátolják, és így hatástalanítják azt.

A fagociták a baktériumokat toxikus termékeik (szuperoxid-anion, hidrogén-peroxid, nitrogén-monoxid) révén is elpusztíthatják, melyek a stimulált fagocitákból szabadulnak fel (lásd 3. fejezet). Ezeknek a metabolitoknak a képződését az FcγR-hoz kötődő immunkomplexben levő ellenanyagok szintén fokozzák (14.19. ábra).Az FcR-ok tehát egyaránt képesek stimulálni a partikulumok internalizációját és sejten belüli elpusztítását, valamint a citoplazma vezikulumaiban levő anyagok kiürítését és a szervezetet károsító ágens sejten kívüli lebontását.

14.19. ábra. Az ellenanyag-közvetített citotoxicitás. A célsejt (pl. vírussal fertőzött vagy tumorsejt) felszíni antigénepitópjaihoz IgG kötődik, majd az így létrejött komplex az NK-sejtek aktiváló típusú FcγRIII-ához kötődve aktiválja az effektor sejtet. Ennek eredményeként az NK-sejt a granulumaiban preformáltan jelen lévő anyagokat (perforin, granzim) bocsát ki, melyekkel a célsejtet elpusztítja.

Az ellenanyagtól függő sejtpusztító hatás (ADCC)

Az ADCC során az antigén közvetlen felismerésére nem képes effektor sejtek az ellenanyagok specificitásának “felhasználásával” közvetítenek antigén-specifikus effektor funkciót.

Partikuláris antigének (pl. vörösvérsejtek) esetén a partikulumokhoz kötődött ellenanyagok a citotoxikus sajátságú sejtek Fc γ R-aihoz kötődve az ellenanyagtól függő sejtes citotoxicitás (ADCC – Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) folyamatát indíthatják el. Az ADCC effektor sejtjei az NK-sejtek, melyekre jellemző, hogy IIIa típusú FcγR van a sejtmembránjukon. Ez a receptor az IgG1- és IgG3-alosztályokba tartozó molekulákat ismeri fel (lásd 4. fejezet). Meg kell jegyezni, hogy valamennyi FcγR-típus (FcγRI, FcγRIIa és FcγRIIIa), így a többi Ig-izotípus képes ADCC közvetítésére, a megfelelő effektor sejthez (pl. eozinofil granulocita, monocita/makrofág) kötődve. A komplex kötődése a sejteket aktiválja, ennek következtében a citoplazma granulumainak tartalma (perforin és granzimek) kiszabadul, és a célsejtbe jutva annak elpusztítását idézi elő. Jól ismert az eozinofil granulociták IgE-mediált pusztító aktivitása is, mely elsősorban a többsejtű paraziták – férgek – elleni védekezésben fontos. Ebben a folyamatban az effektor sejtek IgE-kötő receptorai, az FcεRII (CD23) molekulák vesznek részt.

Az ellenanyag-termelés gátlása

Az IgG-osztályba tartozó ellenanyagok nemcsak az antigén eltávolítását válthatják ki, hanem az antigénnel komplexben B-sejtek IIb típusú FcγR-ához (FcγRIIb) kötődve gátolhatják az ellenanyag-termelést. Ezt a jelenséget már régen megfigyelték, mint az ellenanyag termelés “feedback” gátlásának egyik példáját, de a folyamat mechanizmusa csak később tisztázódott. A FcγRIIb közvetítette B-sejt-gátlás alapja az, hogy amikor az IgG–antigén komplexe összekapcsolja a BCR-t és az FcγRIIb -t, az utóbbi citoplazmatikus doménjében lévő gátló motívum (ITIM) foszforilálódik, és ezáltal a további jelátviteli folyamatok is gátlódnak (lásd 6. fejezet). Ez a visszacsatolási mechanizmust csak olyan immunkomplexek közvetítik, amelyek ugyanazon B-sejt felszínén kötik keresztbe a BCR-t és az FcγRIIb -t.

A komplementrendszer által közvetített effektor funkciók

Elsősorban az IgM- és bizonyos IgG-izotípusú ellenanyagok aktiválják a komplementrendszer klasszikus útját – amely folyamat szintén a μ- és γ-láncok konstans szakaszához kötött funkció (lásd 7. fejezet). Ismert továbbá, hogy a komplementaktiválódás eredményeként az antigénhez kötődő C3d fokozza a B-sejtek osztódását és az ellenanyag-termelést (lásd 7. fejezet).

Opszonizáció és fagocitózis

A komplementrendszer aktiválása következtében a mikrobák felszínére különböző fragmentumok kötődnek, amelyek a fagociták receptoraihoz kapcsolódhatnak. Ismert, hogy az C3b/iC3b-fragmentumokkal és IgG-vel fedett (opszonizált) mikrobák fagocitózisa a leghatékonyabb, mivel a fagocitózist mind a CR1, ill. CR3, mind az FcγR elősegíti (lásd 3. fejezet, 3.9. ábra). A makrofágok aktiválása IFNγ-val jelentősen fokozza a sejtek fagocitáló képességét. A poliszaharidban gazdag tokkal rendelkező baktériumok (pl. Pneumococcus, Meningococcus) ellen a humorális immunválasz a leghatékonyabb. Ennek során a poliszaharidok által aktivált B-sejtek IgM-et termelnek, az IgM aktiválja a komplementrendszer klasszikus útját, majd a fagociták eltávolítják az komplementtel opszonizált baktériumot (17. 13. ábra).

Komplement közvetítette sejtoldódás – lízis

A patogénekhez kötődő ellenanyagok által aktivált komplementrendszer a mikrobák oldódását (lízisét) váltja ki. Ennek a fontos effektor funkciónak a részletes ismertetésére a 7. fejezetben került sor.