Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A citokinek szerepe a humorális immunválaszban

A citokinek szerepe a humorális immunválaszban

A citokineknek két alapvető funkciója van a T-sejtektől függő humorális immunválasz során: a B-sejt-proliferáció és -differenciáció fokozása (amelyet a CD40 által közvetített jelek indítottak el) és az izotípusváltás elősegítése. Különböző citokinek eltérő, de gyakran átfedő szerepet játszanak az ellenanyag-termelés szabályozásában; hatásaik lehetnek antagonisztikusak vagy szinergisztikusak is (lásd 5. fejezet).

A B-sejtek antigén-felismerése fokozza a citokinreceptorok expresszióját – és ahogy erről már korában említést tettünk –, a T-sejtekkel közvetlen, szoros kapcsolatba kerülő B-sejtek környezetében igen magas a citokinek koncentrációja.

Citokinek hatása a B-sejtek osztódására

A Th-sejtek által termelt citokinek közül az IL-2, az IL-4, valamint az IL-21 segíti a B-sejtek osztódását és differenciálódását; hatásuk szinergisztikus lehet. Az IL-6 a már differenciálódott, ellenanyag-termelő B-sejtek növekedési faktora. Az IL-1, az IL-10 és a TNFα szintén a B-sejtek proliferációját segíti elő in vitro rendszerekben. E citokinek hatása közötti nagymértékű átfedés a magyarázata annak, hogy ha specifikusan gátoljuk bármelyik citokin hatását, az egymagában nem befolyásolja a B-sejtek fehérjeantigénekkel kiváltott válaszát. Ugyanígy, egyes citokingének (IL-2, IL-4, IL-10) kiesése esetében is gyakorlatilag normális marad a B-sejtek száma.

A citokinek hozzájárulnak az ún. “bystanderB-sejtek aktiválódásához. Ez azt jelenti, hogy egy adott antigén által kiváltott specifikus immunválasz során a “kiválasztott” B-limfocita környezetében lévő, de az adott antigénre nem specifikus B-sejtek is stimulálódhatnak. Nagy valószínűséggel ezek a B-sejtek felelősek az erős immunogénekkel való immunizáláskor termelődött, nem antigén-specifikus ellenanyagok megjelenéséért.

Citokinek hatása az ellenanyag-termelésre

A Th-sejtek által termelt citokinek az ellenanyagok képződését is fokozzák. Egerekben az IL-4 és az IL-5 a leghatásosabb, míg in vitro poliklonális aktivátorok jelenlétében tenyésztett emberi B-sejtek IL-4 és IL-6 hatására képeznek nagy mennyiségű antitestet. A BAFF és az APRIL a proliferáció mellett az ellenanyag-termelést is szabályozza.

Citokinek hatása az izotípusváltásra

Különböző Th-sejt-eredetű citokinek az Ig-nehézlánc izotípusváltását szelektíven irányítják, és ezzel befolyásolják az ellenanyagok izotípus-megoszlását (14. 14. ábra). Bár a különböző fajokban az egyes Ig-izotípusok megjelenését többnyire más-más citokinek indukálják, érdemes kiemelni, hogy az IgE-képződéshez valamennyi eddig vizsgált fajban IL-4 szükséges. Ismert, hogy az IL-4 génnel nem rendelkező egerek szérumában IgE nem mutatható ki. Azt is kimutatták, hogy az in vitro körülmények között történő stimuláció esetében vagy in vivo parazitával történő fertőzéskor az IgE-válasz megszüntethető IL-4-et neutralizáló ellenanyag adásával. Egerekben az IgG2a izotípus kialakulása a Th-sejtek által termelt IFNγ jelenlététől függ. Az IFNγ és az IL-4 antagonista hatású; az előbbi az IgE-izotípusváltást, míg az IL-4 az IgG2a termelést gátolja. A TGFβ, amelyet többféle sejt is termelhet, együttműködik a Th-sejtekből származó IL-5-tel, továbbá az IgA-izotípusváltás elősegítésében a nyálkahártya-eredetű limfoid szövetekben.

14.14. ábra. Citokinek részvétele a nehézlánc izotípusváltásának létrejöttében. Az antigénnel való kölcsönhatás és a Th-sejtekből származó citokinek hatására a B-limfociták aktiválódnak, majd proliferálódnak. Az osztódó B-sejtekben a különböző citokinek hatására – az ábrán feltüntetetteknek megfelelően – izotípusváltás zajlik le, és a képződő plazmasejtek ennek megfelelő izotípusú ellenanyagokat termelnek.

Citokinek hatása az affinitásérésre és a memória B-sejtek képződésére

Az affinitásérés és a memória B-sejtek képződése egyaránt olyan Th-sejtektől függő folyamat, amely csak fehérjejellegű antigének hatására történik meg. Nem ismert, hogy a citokinek befolyásolják-e, mint ahogy még azt sem tudjuk pontosan, mi szabályozza azt, hogy bizonyos antigénnel stimulált B-sejtek utódsejtjei rövid életű ellenanyag-termelő plazmasejtekké, míg mások hosszú élettartamú memóriasejtekké differenciálódnak.

Az ellenanyagválasz mértéke és természete a Th-sejtek által termelt különféle citokinek relatív mennyiségével, a citokinek izotípusváltást szelektíven befolyásoló hatásával, valamint az egyes citokinek között fennálló szinergista vagy antagonista működéssel áll összefüggésben. A CD4+ Th-sejtek két legjobban jellemzett alpopulációja a Th1-sejtek, amelyek IL-2-t és IFNγ-t, valamint a Th2-sejtek, amelyek IL-4-t, IL-5-t, IL-10-t és IL-13-t termelnek (1ásd 13. fejezet).

Mivel az egyes Ig-izotípusok különböző effektorfunciókat látnak el, a termelődött citokinek az immunválasz kimenetelét is befolyásolják. Így pl. egerekben a Th1-sejtek részvételével kialakult immunválasz során elsősorban az opszonizáló IgG2a termelődik, mivel az IFNγ ezt az izotípusváltást segíti elő. A komplexbe került IgG2a-ellenanyag hatékonyan aktivál komplementet, így részben a komplementreceptorokhoz, részben az I-es típusú Fcγ-receptorokhoz kötődhet, és ezáltal fokozza az antigén fagocitozisát. A Th2-sejtek elsősorban az IgG1 és az IgE termelését segítik egerekben. Mivel ezek az Ig-k nem aktiválnak komplementet, és nem kötődnek a makrofágok Fc-receptoraihoz sem, főként a fagocitózisra nem képes sejtek (köztük a hízósejtek és eozinofil granulociták) védekező mechanizmusait indítják be.

B-sejtek által termelt citokinek

A B-sejtek nemcsak ellenanyagokat termelnek, hanem citokineket is, és ezzel fontos szerepet töltenek be az immunválasz szabályozásában. Elsősorban az autoimmun-betegségek terápiája során alkalmazott B-limfocita-depléció következményeit vizsgálva vált világossá, hogy ezek a sejtek a kóros immunfolyamatokat nem csak ellenanyag-termelő, hanem citokintermelő képességük révén befolyásolják. Funkcionálisan eltérő B-sejt-szubpopulációk más-más citokineket termelnek. A regulátor B-sejtek (Breg) IL-10 termelése a tolerancia létrejöttét segíti elő, és gátolja a gyulladás kialakulását, míg az IFNγ- és IL-12-termelő effektor B-sejtek, amelyek feltehetően eltérő előalakból származnak, a humorális és a celluláris immunválasz erősítésében játszanak szerepet. A Breg-sejtek főként a B1a és a marginális zóna B-sejtekből erednek, míg a B-effektor sejtek előalakjai a follikuláris B-sejtek (14.15. ábra). A B-sejtek “citokin-profilját” mikrokörnyezeti tényezők, a T-sejtek segítsége és a patogénból származó PRR-ligandumok befolyásolják. Hatással van a B-sejtek citokintermelésére a pro- és antiinflammatorikus citokinek egyensúlyának megbomlása is (pl. betegség következtében).

14.15. ábra. A humorális memória kialakulása. A plazmasejtek fejlődését transzkripciós szinten a B-sejtet érő jelek erőssége szabályozza. A különböző jelek (a BCR affinitása által szabályozott jel, valamint a komplementreceptor és a CD40 ligandumkötése által közvetített jel) összegződése a csíraközpont világos zónáját elhagyó centrocitáinak egy csoportjában fokozott IRF-4-expressziót indukál. A csíraközpont B-sejtjeiben az AID expresszióját a Pax5 váltja ki, ami a Bcl-6 fokozott kifejeződését is indukálja. E B-sejtek jellegzetességeinek fenntartása érdekében a Pax5 az XBP-1, míg a Bcl-6 a Blimp-1 kifejeződését gátolja, megakadályozva ezzel a plazmasejtté való differenciálódást. Az IRF-4 fokozott expressziója a világos zóna centrocitáiban BLIMP-1 indukciójához, és a Pax5, valamint a Bcl6 szuppressziójához vezet, ami lehetővé teszi az XBP-1 kifejeződését, és az Ig-szekretáló plazmasejtté való terminális differenciálódást. A GC B-sejtekből létrejöhetnek memória-B-sejtek is (Bmem), de az ide vezető transzkripciós utak nagyrészt ismeretlenek. A Bmem-sejtek poliklonális stimulációja következtében – amit a TLR ligandumkötése és a “bystander” T-sejtek segítsége tesz lehetővé –, folyamatos az utánpótlás a plazmasejt- készlethez. A Bmem-sejtek plazmasejtekké alakulását a BLIMP-1 indukcióján keresztül szintén az IRF-4 váltja ki.