Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

B-sejtek differenciálódása ellenanyag-szekretáló plazmasejtté, a B-sejtes memória kialakulása

B-sejtek differenciálódása ellenanyag-szekretáló plazmasejtté, a B-sejtes memória kialakulása

Az ellenanyag-szintézis és szekréció – a sejtosztódáshoz hasonlóan –, a CD40 által közvetített jel, és citokinek hatására kezdődik el. Mindkét stimulus transzkripciós faktorokat aktivál, amelyek fokozzák az Ig-gének átírását, és így az ellenanyag szintézisét. A citokinek befolyásolják az RNS processzálását is, és fokozzák az Ig szekretoros formáját kódoló RNS-átirat mennyiségét. Számos citokin – köztük az IL-2, IL-4, IL-6 – stimulálja az ellenanyag-szintézist és szekréciót.

A limfoid szövetekben az ellenanyagot szekretáló plazmasejtek főként a follikulusokon kívül találhatók, például a lép vörös pulpájában vagy a nyirokcsomók velőállományában. A plazmasejtek a B-sejtektől morfológiailag különböző, terminálisan differenciálódott ellenanyag-termelő sejtek. Képződésükhöz szükség van a B-sejtek BCR-en, CD40-en és PRR-en, valamint a citokinreceptorokon keresztül történő stimulációjára. A plazmasejtté való differenciálódás során az összesített jelek erőssége szabja meg a sejt válaszát. Fejlődésükhöz és az ellenanyag-termeléshez elengedhetetlen transzkripciós faktor a BLIMP-1 (B-Lymphocyte-Induced Maturation Protein 1), amely egy másik transzkripciós faktorral (XBP1) együtt vezérli a differenciálódás folyamatát. E faktorok hiányában a plazmasejtek elpusztulnak vagy dedifferenciálódnak. Ezzel szemben a csíraközpont (germinális centrum – GC) B-sejtjeiben (GC B-sejtek) jelenlevő Pax1 és Bcl6 transzkripciós faktorok biztosítják a GC B-sejtek fenotípusát, és gátolják a plazmasejtekké való differenciálódást (lásd box).

Transzkripciós faktorok szerepe a plazmasejtté érés folyamatában

A Bcl6 szintje a centrocitákban magas, majd foszforilációt követően degradálódik a molekula. A Pax5 aktivitásának csökkenésével kezdődik el a plazmasejtté való differenciálódás, majd a CD40-közvetített jel által kiváltott IRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) transzkripciós faktor megjelenését követően a Bcl6-génexpresszió is csökken. A B-sejteket érő jelek erősségétől, kombinációjától és időtartamától függően, többféle fejlődési kimenet lehetséges. A BLIMP1 transzkripciós faktor kifejeződése elnyomja a GC B-sejtek génexpressziós programját. Az IRF4 szintje megszabja a B-sejtek további sorsát. Közepes IRF4-szint AID-expresszióhoz és izotípusváltáshoz vezet, míg magas IRF4-szint a BLIMP1 kifejeződését váltja ki. Az IRF4 kifejeződését a B-sejt nagy affinitású antigénkötése és a CD40 által közvetített jel indukálja, míg a BLIMP1 pozitív visszacsatolással szabályozza.

Kétféle plazmasejtet ismerünk: a rövid életű plazmasejtek a TI-immunválasz során és a TD-válasz korai szakaszában, az extrafollikuláris B-sejt-fejlődés eredményeként keletkeznek az artériák körüli tüszőkben. A rövidéletű plazmasejtek jelen vannak a másodlagos nyirokszervekben és más szervekben is. A hosszú életű plazmasejtek 2-3 héttel az immunizálás után alakulnak ki a TD-válasz késői fázisában. Ekkor a csíraközpontban lezajlott eseményeket követően a csontvelőbe vándorolnak, ahol fennmaradásukat a strómasejtekkel való kölcsönhatás, citokinek (IL-6 TNFa, IL-5), kemokin/kemokin receptor kapcsolatok (CXCR4/CXCL12) és a BAFF-receptorcsaládba tartozó BCMA-receptor biztosítja. Ezek a sejtek ellenanyag-termelésüket a csontvelőben évekig folytathatják még azután is, hogy az antigén már régen eliminálódott a szervezetből. A plazmasejtek nem cirkulálnak, de a. szekretált ellenanyagok jelen vannak a vérkeringésben.

A BLIMP1 szabályozza a membrán Ig-kifejeződéséről az Ig-szekrécióra való váltást is. A membrán-kötött és a szekretált Ig csupán C terminális szekvenciáikban különbözik. A szekretált Ig-ben az utolsó konstans domént egy poláris aminosavakból álló farok követi, míg a membránhoz kötött formában az összekötő szakasz (spacer) mögött 26 hidrofób transzmembrán aminosav, majd további 3 aminosav fordul elő (Lys-Val-Lys). A membránhoz kötött és a szekretált forma közötti váltás alternatív splicing útján történik. (14.13. ábra). A nehézlánc primer RNS-transzkriptuma négy Cµ-exont tartalmaz, amelyek a konstans régió doménjeit kódolják, és további két exont, amelyek a transzmembrán- és sejten belüli domént kódolják. Az alternatív átalakítás, ami a kiválasztott poliadenilációs helyen történő RNS-hasítás szabályoz, meghatározza, hogy a transzmembrán szakaszt és a sejten belüli szekvenciát kódoló exon belekerül-e mRNS-átiratba. Amennyiben az mRNS tartalmazza ezeket a doméneket, a transzmembrán domén lehorgonyozza az Ig-t a plazmamembrán kettős lipid rétegébe, és membrán Ig fejeződik ki a B-sejteken, ha nem, akkor az Ig szekrécióra kerül. Az RNS alternatív feldolgozásának szabályozó mechanizmusa, valamint a kiváltó jel nem ismert. A differenciálódás előrehaladtával egyre több olyan mRNS jön létre, amely a szekretált Ig-t kódolja. Minden CH-gén hasonló membránszakaszt kódoló exont tartalmaz, és minden Ig-osztálynak ismeretes membránhoz kötött és szekretált formája is.

14.13. ábra. A sejtmembránon kifejeződő és a szekretálódó γ - lánc kialakulásának mechanizmusa. A primer RNS-átirat alternatív feldolgozása a sejtmembránban kifejeződő γ-lánc helyett a γ-lánc szekretált formájának megjelenését eredményezi. Az alternatív átírás eredményeként a transzmembránszakasz nem jelenik meg, a farokrész csatlakozik a γ-lánc konstans doménjét kódoló szakaszokhoz.

Az antigén által aktivált B-sejtek egy része memóriasejtté alakul, amelyek hosszú ideig életben maradnak további antigénstimulus nélkül is, ugyanakkor egy újabb antigéningerre azonnali, gyors választ adnak. Néhány memóriasejt a limfoid szervekben marad, míg mások kilépnek a csíracentrumból, és recirkulálnak a lép és a nyirokcsomók között. A memóriasejteken kifejeződő Ig nagy affinitású, számos mutációt tartalmaz, és gyakran az izotípusváltás is megtörtént a molekulákban. A memóriasejtek képződését szabályozó mechanizmusok még nem ismertek pontosan, de egy újabb modell szerint az antigénnel való első találkozáskor a BCR kötődési affinitása határozza meg a B-sejt további sorsát. Amennyiben a naiv B-sejt receptora nagy affinitással köti az antigént, akkor a limfocita nem vándorol a follikulusba, és az extrafollikulárisan differenciálódó sejtek rövid életidejű plazmasejtekké alakulnak. Ezekben a sejtekben nem történik affinitás érés, sem izotípus váltás, és bennük a memória- és a hosszú életű plazmasejtek felé vezető fejlődési út gátolt. A közepes affinitású receptorral rendelkező sejtekből már kifejlődhetnek hosszú életű plazmasejtek, de memóriasejtek nem. Végül a kezdetben az antigént kis affinitással kötő receptorral rendelkező sejtek a follikulusokba vándorolnak, és megkezdődik az affinitásérés folyamata, melynek eredményeként nagy affinitású BCR-rel rendelkező, hosszú életű plazmasejtek és memóriasejtek jönnek létre.

Az immunológiai memóriát kialakító sejtek heterogén populációt alkotnak. Az ún. effektor memóriát a hosszú életű ellenanyag-termelő plazmasejtek és azok a memóriasejtek alakítják ki, amelyek citokineket termelnek. A központi vagy centrális memória komponensei a plazmasejtek előalakjai is, amelyek a plazmasejtek utánpótlását adják. Az emberi vérben keringő sejtek 40–60%-a memóriasejt, melyek jellemző markere a CD27-molekula. A CD27+ sejteknek kevesebb, mint a fele átesett az izotípusváltáson (ezek az ún. switched memory sejtek), más része nem (ún. unswitched memory sejtek). TI-2-antigének esetében kialakuló memóriasejtek fenotípusa különbözik a fehérjeantigénekre adott válasz során kifejlődött memóriasejtekétől.