Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A B-sejtek, mint antigén-prezentáló sejtek

A B-sejtek, mint antigén-prezentáló sejtek

A B-sejtek antigén-felismerő receptorai, amelyek a sejtfelszíni immunglobulin molekulákból és az ezekhez kapcsolódó Ig-α-Ig-β heterodimer láncokból állnak (lásd 4. és 9. fejezet), két funkciót látnak el: közvetítik az aktivációt kiváltó jelet a B-sejtek számára, valamint megkötik, és receptorközvetített endocitózis útján továbbítják az antigént a sejten belüli feldolgozás helyszínére (14.5. ábra). Itt történik az antigén-ellenanyag komplexek lebontása peptidekre, majd a B-sejtek felszínére kijutó MHC–peptid komplexek bemutatásra kerülnek a T-sejtek számára (lásd 12. fejezet).

14.5. ábra. Az antigén által indukált BCR-keresztkötés funkcionális következményei. A naiv B-sejt a felismert antigént bekebelezi és feldolgozza. Ezzel egyidejűleg a B-sejt aktiválódik, klonálisan osztódni kezd, és az utódsejtek a további aktiválódáshoz szükséges molekulákat fejeznek ki a felszínükön. Ezek közé tartoznak a kostimulátorok (B7-1, B7-2) és a citokinreceptorok, amelyek az aktivált Th-sejtek által termelt citokinek megkötésére képesek. A módosult CCR7-kemokinreceptor kifejeződés hatására a B-sejtek a nyirokcsomó T-sejtes régiójába vándorolnak.

A B-sejtek nagyon hatékony antigén-prezentáló sejtek – más APC-kel összehasonlítva már 104-106-szor kisebb antigén-koncentráció is elegendő az idegen struktúra bemutatásához. Ennek oka az, hogy a B-sejt felszínén az Ig-molekulák specifikusan és nagy affinitással kötik az antigént, és a receptorközvetített endocitózis útján internalizálódott antigén feldolgozása és prezentálása sokkal hatékonyabb, mint a pinocitózis útján, vagy más, nem antigén-specifikus receptoron keresztül bejutott antigéné. Így tehát alacsony antigén-koncentráció esetében elsősorban a B-sejtek vesznek részt az adaptív immunválasz elindításában. Az antigén felvétele, lebontása és prezentálása in vitro körülmények között 1–6 órát vesz igénybe. A következő 8–24 órában a sejtek újratermelik a membrán Ig-t, és így ugyanaz a sejt további antigén-molekulák megkötésére képes.

A TI-antigének (pl. lipidek, poliszaharidok) szintén bejuthatnak a B-sejtekbe receptorközvetített endocitózis következtében, de a B-sejt ezeket a molekulákat az endo/lizoszómarendszer vezikulumaiban nem képes feldolgozni, és így prezentációra sem kerülnek.

A sejtfelszíni Ig és az antigén nagy affinitású kölcsönhatása nem engedi meg a komplex disszociációját az endoszóma enyhén savas pH-jú közegében. Így, bár valójában nemcsak az antigén, hanem az Ig-antigén-komplex kerül lebontásra, elsősorban azok a fehérjeszakaszok prezentálódnak, amelyeket a BCR felismert. Tehát az ellenanyagok kötődése a fehérjeantigén lebontását, és ezáltal azt is befolyásolhatja, hogy mely T-sejt epitópok dominálnak a T-sejtes válasz során.

A B-limfociták általában a natív antigén konformációs epitópjaiat ismerik fel, és a plazmasejtek által szekretált ellenanyagok is a konformációs determinánsokra specifikusak (lásd 2. fejezet). Ugyanekkor a T-limfociták ugyanazon antigén B-sejtek által feldolgozott és bemutatott lineáris epitópjait (peptideket) ismerik fel (lásd 12. fejezet). A natív epitópra specifikus B-sejt MHC-II-molekuláin számos peptidet mutathat be különböző T-sejtek számára, de a kialakuló ellenanyagválasz mindig a natív fehérjére specifikus.

A BCR-en keresztül érkező stimulust és a B-sejtek általi antigén-prezentációt két további receptor is befolyásolja: a CR2 (CD21), amely a C3d-komplementfragmentumot köti meg (lásd 7. fejezet), és az Fc γ -receptorok egyik formája (Fc γ RIIb1), amely az IgG-tartalmú immunkomplexek Fc-részével kapcsolódik (lásd 4. fejezet). A CR2 elősegíti a B-sejt aktiválódást azáltal, hogy csökkenti az aktivációs küszöbértéket. Ez azt jelenti, hogy a BCR-hez és a CR2-höz egyaránt kötődő, komplexben levő antigének a szabad antigénnél nagyságrendekkel alacsonyabb koncentrációban is immunogének (lásd 6. és 7. fejezet). A C3d-CR2 kapcsolódás elsősorban a kis affinitású antigénkötő receptorral rendelkező, szűz B-sejtek antigénfelvételét segíti elő.Az FcγRIIb1 gátolja a B-sejt-aktivációt, és így az ellenanyag-termelést is. Az FcγRIIb1 a sejten belüli doménjének szerkezete miatt nem képes az ún. coated pitben való lokalizálódásra, ami az endocitózis előfeltétele, következésképpen nem vehet részt a B-sejtek antigénfelvételében. Ugyanakkor a BCR-rel történő keresztkötése után az FcγRIIb1 gátló molekulákat toboroz, és így leállíthatja a sejtaktiválást (lásd 6. fejezet). Ez a jelenség különösen a naiv B-sejtekre jellemző, amelyek aktiválódásához ezért erősebb antigéningerre van szükség. A naiv B-sejtre továbbá a kostimuláló és adhéziós molekulák kis száma jellemző, ami szintén nem kedvez az antigén-bemutatás folyamatának.

A haptén – hordozó konjugátumra adott immunválasz elemzése során írták le először, hogy a B-sejtek antigén-prezentáló képessége milyen módon járul hozzá a humorális immunválasz kialakulásához. Az immunizálás során a BCR a kis molekulájú haptént ismeri fel, majd a konjugátum felvétele után az egész komplex enzimatikus lebontása megtörténik. A hordozórészből származó peptideket az MHC-II-molekulák kötik meg, és ezeket a komplexeket ismerik fel a Th-sejtek. Önmagában sem a haptén, sem a hordozó nem immunogén, tehát nem vált ki sem T-sejtes, sem B-sejtes immunválaszt. Mindez érthető, ha meggondoljuk, hogy a fehérjetermészetű hordozó a BCR közvetítésével kerül prezentálásra a T-sejtek felé, és ez váltja ki a B- és a T-sejtek szoros kontaktusát (immunszinapszis, lásd 4. fejezet), melynek eredményeként kialakul a hordozóspecifikus T-sejt-válasz, és a Th-sejtekből felszabaduló citokinek hozzájárulnak a hapténspecifikus ellenanyag termeléséhez. A válasz szempontjából alapvetően fontos tehát, hogy a B-sejt által felismert haptén és a T-sejt által felismert fehérjehordozó fizikailag kötött formában legyen. További jellegzetesség, hogy a hapténspecifikus válasz a B- és a T-sejtek közötti szoros együttműködést igényli, így MHC-II által szabályozott. Ugyanezek a jellegzetességek érvényesek a legtöbb fehérjeantigén esetében, amelyeknek egyes epitópjait (pl. natív konformációs determinánsokat, amelyek a haptén analógjai) a B-sejtek, más epitópjait (pl. a hordozóval analóg lineáris peptideket) pedig a T-sejtek ismerik fel (lásd 2. fejezet). A haptén – hordozó hatáson alapul a konjugátumvakcinák fejlesztése (lásd később).

A B-sejtek APC-ként működve tehát képesek a fehérjeantigéneket a CD4 + Th-sejteknek prezentálni, de a primer válasz megindításához, vagyis a nyugvó Th-sejtek aktivációjához a dendritikus sejtek és a makrofágok nélkülözhetetlenek (lásd 12. fejezet). Később, az antigén ismételt bejutásakor az antigént prezentáló B-limfociták a már aktivált Th-sejtekkel kerülnek kölcsönhatásba, és ez erős szekunder immunválaszt indukál. Mindennek a hátterében az áll, hogy a “naiv”, még nem immunizált egyedekben nagyon kevés az adott antigént felismerő B-sejtek száma. A másodlagos válasz során azonban az antigénre specifikus memória B-sejtek klónjai már kellő számban vannak jelen, és nagy affinitású receptorral rendelkeznek, így hatékony antigén-felvételre és prezentálásra képesek. A B-sejtek APC-ként tehát főként a másodlagos válasz során játszanak szerepet.