Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

14. fejezet - 14. fejezet – A humorális immunválasz

14. fejezet - 14. fejezet – A humorális immunválasz

(Sármay Gabriella)

A csontvelőben, a hemopoetikus őssejtből (HSC) kifejlődött, újonnan képződött, éretlen B-sejtek (lásd 11. fejezet) a periférára kerülve további érési folyamaton mennek keresztül. Ezt a fejlődési fázist a sejteknek csupán 5%-a éli túl; ezek alkotják az érett B-sejt-készletet. Az éretlen B-sejtek tranzicionális B-sejtekké (TR) alakulnak, amelyeknek három további fejlődési formáját különböztethetjük meg: T1, T2 és T3. A TR-sejtekre jellemző, hogy csupán néhány napig élnek, és kétharmaduk negatív és pozitív szelekciós lépések során elpusztul, még mielőtt az érett stádiumba kerülne. A B-sejtek sorsát a BCR által közvetített jelek erőssége határozza meg; ettől függ, hogy a B-sejt túlél, nem differenciálódik tovább, vagy elpusztul. A gyenge, küszöb alatti jel nemcsak a folyamatos differenciálódáshoz elengedhetetlen a tranzicionális érési fázisban, de szükséges az érett, naiv B-sejtek életben maradásához is.

A BCR-közvetített jel egymagában azonban nem elégséges a B-sejtek túléléséhez, szükséges még egy további molekula, a tumor nekrózis faktor családba tartozó B-sejt aktiváló faktor (B-cell Activating Factor belonging to the tumor necrosis Factor family – BAFF) hatása is. A BAFF többféle receptorhoz is kötődhet a B-sejtek felszínén, melyek közül a BR3 a T2-stádiumban jelenik meg, és jelen van a plazmasejtekké való differenciálódásig. Ekkor egy másik BAFF-receptor, a BCMA (B-Cell Maturation Antigen) veszi át túlélést elősegítő szerepét. Ismert, hogy a BAFF túltermelése hozzájárulhat autoimmun betegség (pl. SLE, lásd 19. fejezet) kialakulásához.

A T2-sejtekből fejlődnek ki a T3 átmeneti formán keresztül a follikuláris I (FO I) típusú érett B-limfociták, amelyek a T-sejtektől függő antigénekre válaszolnak. Másrészt a T2-sejtekből származnak a follikuláris II (FO II) típusú B-limfociták, amelyek biztosítják az MZ B-sejtek utánpótlását (14.1. ábra). Az FO II sejtek alkotják a hosszú életű, recirkuláló B-limfocita készletet is. Az MZ B-sejtek a lépben fordulnak elő, és a véráram által szállított, T-sejtektől független 2-es típusú (TI-2) antigéneket (lásd később) ismerik fel. Az egyes szubpopulációk jellemző sejtfelszíni receptorait a 14.1. ábrán foglaltuk össze.

14.1. ábra. B-sejtek érése a periférián. A csontvelőben újonnan kifejlődött éretlen B-sejtek elhagyják a csontvelőt, és átmeneti (T1 – tranzicionális 1) 1 B-sejtté fejlődnek, melyek CD23-at nem fejeznek ki, de nagy denzitásban tartalmaznak mIgM-et (IgMhi). Ezekből fejlődnek ki az átmeneti 2 (T2)-sejtek, amelyek már CD23 pozitívak. A T2-sejtekből kialakulhatnak a follikuláris II (FOL II), IgM-et és IgD-t nagy denzitásban expresszáló, CD23+-sejtek, amelyekből a marginális zóna (MZ) B-sejtek prekurzorai (MZP), majd az MZ B-sejtek fejődnek ki. Ez utóbbiak CD23-at nem, de sok CD21-et és IgM-et fejeznek ki. A T3-sejtek valószínűleg válaszképtelen B-sejtek, kevés membrán IgM-mel (IgMlo). Ezekből, vagy a T2-sejtekből közvetlenül fejlődnek ki a follikuláris I (FOL I) érett B-sejtek, amelyekre az IgD és CD23 nagy denzitása jellemező. A szaggatott nyilak a nem pontosan tisztázott fejlődésmenetet jelölik.

Az érett, naiv B-sejtek betelepítik a perifériás nyirokszerveket, ahol találkoznak az antigénnel. A B-sejtes (humorális) immunválaszt az antigénnel kölcsönhatásba került, aktiválódott B-sejtek utódsejtjei, illetve az azokból differenciálódott plazmasejtek által termelt ellenanyagok közvetítik. Az ellenanyagok közömbösítik az antigént, amely termelődésüket kiváltotta, és elősegítik elpusztítását, majd eltávolítását a szervezetből. Az egyes antigének eltávolításának módja az ellenanyag izotípusától függően eltérő lehet, és többféle effektor mechanizmus útján történik (lásd később).

A B-limfociták aktiválásától az ellenanyag-termelő plazmasejtek keletkezéséig lezajló folyamat több fázisra osztható (14.2. ábra). Az első fázis az antigén felismerése, amelynek során a B-sejten az antigén-felismerő receptorkomplex (BCR) találkozik az antigénnel, és a nagy affinitású kötődés sejtaktiválódáshoz vezet. (Az intracelluláris jelátviteli folyamat részleteit a 7. fejezetben tárgyaltuk.) Ezután a megfelelő T-limfocitákból érkező jelek (CD40, citokinek) hatására megindul az antigén-specifikus B-sejt klonális szaporodása, és azonos specificitású receptorral rendelkező sejtekből álló klón keletkezik. Ez a klonális expanzió vagy proliferáció fázisa. (Megjegyezzük, hogy egy-egy antigén (pl. baktérium, vírus) több determinánst is hordoz, ezért több, különböző specificitású B-sejtet aktivál, vagyis az immunválasz poliklonális. Lásd 2. fejezet) Az ezt következő differenciálódási fázis szintén citokinek hatására indul meg. Ekkor alakulnak ki a különböző izotípusú ellenanyagokat (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) termelő rövid- és hosszú életű plazmasejtek, továbbá a memóriasejtek, amelyek akár egy életen át “emlékeznek” a képződésüket kiváltó antigénre. A végső, effektor fázisban a plazmasejtek által termelt ellenanyagok közömbösítik az antigént, vagy hozzájárulnak a szervezetből való eliminációhoz.

14.2. ábra. A humorális immunválasz kialakulásának fázisai. Az érett B-sejtek antigén-felismerő receptora a natív fehérjeantigéneket ismeri fel. A CD4+ Th-sejtekkel való kapcsolat és a Th-sejtek által termelt citokinek hatására aktivált B-sejtekké alakulnak, és a klonális expanziót a citokinek hatására bekövetkező differenciálódás fázisa követi. Végbemegy az affinitásérés és az izotípusváltás. A nagy affinitású BCR-t kifejező B-sejtekből ellenanyag-termelő plazmasejtek, valamint memóriasejtek differenciálódnak.

A humorális immunválasz jellemző sajátsága, hogy a különféle osztályokba tartozó ellenanyagok termelődése néhány, az antigént specifikusan felismerő IgM, vagy IgD típusú receptorral rendelkező, érett B-sejt aktiválódásának eredményeként indul el. Az antigént nagy affinitással kötő receptorral rendelkező B-sejtek pozitívan szelektálódnak, vagyis a túlélés és az osztódás során előnyt élveznek a kis affinitású receptorral rendelkező B-sejtekkel szemben. Ezt a folyamatot affinitásérésnek nevezzük. Egyetlen B-sejtből hozzávetőlegesen 4000 ellenanyag-termelő plazmasejt jöhet létre néhány nap alatt, amelyek naponta 1012 ellenanyag-molekulát termelhetnek, így biztosítva a gyorsan szaporodó patogén mikrobák hatékony közömbösítését.

Az ellenanyagválasz általános sajátságai

A fehérjeantigének önmagukban általában nem váltanak ki ellenanyag-termelést, ehhez szükség van a CD4+ Th-sejtek segítségére. Ezért a fehérjék ún. T-sejtektőlfüggő (TD, T-dependens vagy tímusztól függő)antigének (14. 3. ábra).A nyugvó, antigénnel még nem találkozott B-sejtek osztódásához és differenciálódásához két különböző jelre van szükség. Az első, az aktiválódást elindító jel az antigén kötődése az azt felismerő sejtfelszíni Ig-molekulához, míg a második jelet a Th-sejtek és az általuk termelt citokinek biztosítják.

14.3. ábra. A B-sejtek aktiválása T-dependens (TD) és T-idependens (TI) antigénnel. a) A TD antigéneket (fehérjéket) a BCR felismeri, majd a BCR-antigén komplex internalizálódik. Ezt követően az endo-lizoszóma savas proteázai a fehérjéket peptidekre hasítják, amelyek az MHC-II-molekulákon bemutatásra kerülnek a T-sejtek számára. A BCR közvetíti az első, míg az aktivált T-sejten megjelenő CD40L jelenti a második aktivációs jelet a B-sejt számára. Az aktiválódott Th-sejtek által termelt citokinek a B-sejtek citokinreceptoraihoz kötődnek, ami további aktivációs jel. b) A TD-antigénekkel szemben a TI-antigénekre adott válaszhoz nincs szükség Th-sejtekre. A TI-1 antigének általában poliklonális B-sejt-aktivátorok, amelyek kis koncentrációban az antigén-felismerő receptoron keresztül is aktiválnak, míg a TI-2-antigének többször ismétlődő epitópokat hordoznak, így képesek a BCR aggregálására. A TI-2-antigéneket az NK-sejtek és a makrofágok is felismerhetik, ami GM-CSF, TNFα és IL-12-termelést, majd az NK-sejtekből IFNγ-szekréciót vált ki. E citokinek által kiváltott második szignál szükséges a TI-2-antigénre adott válaszhoz.

Nem fehérjetermészetű antigének, például bizonyos poliszaharidok és lipidek, a T-sejtek segítsége nélkül is képesek ellenanyag-termelést kiváltani, ezért ezeket T-sejtektőlfüggetlen (T-independens – TI vagy tímusztól független) antigéneknek nevezzük. A T-sejtek közreműködését nem igénylő antigének általában többszörösen ismétlődő, azonos epitópokat tartalmaznak. Ilyenek például a bakteriális sejtfalantigének poliszaharid típusú determináns csoportjai (lásd 14. fejezet).

Az elsődleges és a másodlagos immunválasz mind az ellenanyagok minőségét, mind a mennyiségét tekintve eltér egymástól (14.4. ábra). A primer immunválaszt az antigénnel még nem találkozott (szűz, naiv), főleg felszíni IgM-et hordozó B-sejtek indítják el, és a termelődött ellenanyagok zöme is az IgM-osztályba tartozik. Az elsődleges immunválasz során az ellenanyag-termelő sejtek kialakulásához általában 7–14 napra van szükség. A másodlagos immunválasz sokkal gyorsabban alakul ki, és nagy mennyiségű, általában IgG-osztályba tartozó antitest termelésével jár. Ez a reakció a memóriasejtek aktiválódásának következménye. Ilyenkor az antigént felismerő memóriasejtek klónjai stimulálódnak, melyek főleg IgG, IgA és IgE termelésére képesek. Ezért a másodlagos immunválasz során a vérben, ill. a szekrétumokban – az Ig nehézlánc-izotípusváltás következményeként (lásd később, 14. fejezet) – az IgG, IgE és az IgA szintje az IgM-hez viszonyítva emelkedik.

14.4. ábra. Az elsődleges és másodlagos immunválasz. Az első fertőzés során a kórokozót felismerő naiv B-sejtek aktiválódnak, klonálisan osztódnak, majd főként IgM-et termelő plazmasejtekké és memóriasejtekké differenciálódnak. A hosszú életű plazmasejtek a csontvelőbe vándorolnak, és idővel csökken az ellenanyag mennyisége a szérumban. A patogén általi másodszori fertőzés során a memóriasejtek a nagy affinitású BCR-en keresztül aktiválódva gyors és erőteljes választ adnak. A termelt ellenanyag főként az antigént nagy affinitással kötő IgG, mennyisége meghaladja az első fertőzés során kialakuló ellenanyagszintet. A másodlagos válasz során is kialakulnak hosszú életű plazmasejtek, és ezzel párhuzamosan nagy számú memóriasejt is képződik.

A másodlagos válasz során keletkező ellenanyagok affinitásérésen mentek keresztül, ezért erősebben kötik az antigént, mint a primer immunválasz során képződő ellenanyagok. Az affinitásérés az Ig-gének szomatikus mutációjának (lásd 11. fejezet), valamint annak a következménye, hogy az antigénért történő versengés eredményeként szelektíven aktiválódnak a legnagyobb affinitású receptorral rendelkező B-sejtek. Az affinitásérés megfigyelhető a memóriasejtek receptorain éppúgy, mint a szekretált ellenanyagokon. A növekvő affinitás az ismétlődő fertőzések során biztosítja az egyre hatékonyabb védekezést a kórokozókkal szemben. Mivel a memóriasejtek receptorainak nagyobb az affinitása, mint a naiv B-sejteké, a másodlagos immunválasz kiváltásához jóval kisebb mennyiségű antigén elegendő, mint a primer válasz elindításához.

Az ellenanyagok izotípusváltása és affinitásérése, valamint a memóriasejtek képződése egyaránt a T-sejtektől függő immunválaszra jellemző. A TI-antigének esetében általában ezek az események nem mennek végbe, ami arra utal, hogy a memóriasejtek képződéséhez, az izotípusváltáshoz és az affinitásérés kialakulásához egyaránt szükség van a Th-sejtekre, ill. az általuk termelt citokinekre.

A különböző B-limfocita szubpopulációk eltérő sajátságú antigénekre válaszolnak elsődlegesen. A periférás nyirokszervek follikuláris (FO) B-sejtjei főleg fehérjeantigéneket ismernek fel, és aktiválódásukhoz a T-sejtek segítségére van szükség. A lép marginális zóna (MZ) B-sejtjei az ismétlődő epitópokkal rendelkező, multivalens TI-antigénekre reagálnak, mint például a vér által szállított antigének cukoroldalláncai. A később ismertetésre kerülő B1 B-sejtek elsősorban a nyálkahártyával borított szövetekben és a peritoneumban előforduló TI-antigénekre adnak választ.