Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A CD4+ T-limfociták szerepe az adaptív immunválasz kiváltásában

A CD4+ T-limfociták szerepe az adaptív immunválasz kiváltásában

A vérben és a szövetekben legnagyobb számban az αβ T-sejt-receptorral rendelkező T-limfociták vannak jelen. Fiziológiás körülmények között ezek mintegy kétharmada CD4+-segítő (helper) T-sejt, míg egyharmada CD8+ citotoxikus T-limfocita (lásd 4. fejezet). A CD4+ és CD8+ T-limfociták aránya a vérben állandó (CD4/CD8 = ~ 1,6), de egyes kórképekben, mint pl. a humán immundeficiencia vírus (HIV) által kiváltott szerzett immunhiányos állapotban jelentősen megváltozik (lásd 21. fejezet).

A tímuszban kialakuló CD4+ és CD8+ αβTCR-rel rendelkező T-limfociták a sejtközvetített adaptív immunitás legfontosabb, funkcionálisan jelentősen eltérő sejttípusai. Fiatal korban a perifériás T-sejt-készlet jelentős részét a tímuszból kikerülő naiv, érett CD4+ és CD8+ T-limfociták alkotják, serdülőkor után azonban arányuk folyamatosan csökken, és a perifériás T-sejtek zömét a memóriasejtek teszik ki. A tímuszból a perifériára jutó érett, naiv T-limfociták a véráram útján jutnak el a másodlagos nyirokszervekbe, ahol az arteriolák körül, a B-sejtes tüszőktől elkülönülve telepednek le. További sorsukat a szöveti sejtekkel és a hivatásos APC-vel való találkozás következményei határozzák meg.

– Amennyiben az érett T-sejtek olyan nem aktivált APC-kkel kerülnek gyenge, átmeneti kapcsolatba, melyek az MHC-molekuláikon saját fehérjékből származó peptideket mutatnak be, a T-sejtek funkcionálisan inaktív állapotba kerülnek (anergia), és egy idő után passzív sejthalál révén elpusztulnak.

– Amennyiben a naiv T-limfociták antigéneredetű peptideket bemutató és kostimuláló molekulákat is kifejező, aktivált hivatásos APC-kkel találkoznak, aktiválódnak, klonálisan osztódnak, és különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező effektor sejtekké fejlődnek.

– Magas antigén-koncentráció és erős kostimuláció hatására a T-limfociták aktivációindukált apoptózis (AICD) révén elpusztulnak.

A T limfociták az APC-kkel való kapcsolódást követően eltérő citokinreceptorokat, transzkripciós faktorokat és citokineket kifejező effektor T-limfocitákká differenciálódhatnak. A naiv CD4+-sejtek Th1-, Th2- vagy Th17-effektor sejtekké, míg a naiv CD8+ T-limfociták sejtpusztító képességgel rendelkező végrehajtó sejtekké fejlődnek.

Az αβ TCR-rel rendelkező CD4+ T-sejtek fontos típusát képviselik a szabályozó funkcióval rendelkező, a tímuszban fejlődő természetes, valamint az antigéninger által indukált reguláló T-sejtek (Treg). A naiv CD4+ Th-limfociták elsődleges, antigén-specifikus aktivációja elősegíti a B-limfociták aktiválódását és funkcióit, szükséges a CD8+ Tc-sejtek kialakulásához, részt vesz a perifériás tolerancia fenntartásában és a gyulladási reakciók féken tartásában. Így a Th-sejtek központi szerepet játszanak az adaptív immunválasz kiváltásában, irányításában és koordinálásában(13.12. ábra).

13.12. ábra. A B és a T-limfociták effektor funkciói. Az adaptív immunválasz létrejöttében központi szerepet játszanak a segítő T-sejtek (Th), melyek antigénreceptora az MHC-II-peptidkomplexet ismeri fel az APC-n, és aktiválódásukat követően citokineket termelnek. Ezek a citokinek elősegítik a B-sejtek ellenanyag-termelő plazmasejtté érését és a citotoxikus T-sejtek (Tc) pusztító aktivitásának kialakulását. A Tc-sejtek a célsejten az MHC-I-peptidkomplexet ismerik fel. Szintén a stimulált Th-sejtekből származó citokinek járulnak hozzá a gyulladás kialakulásához azáltal, hogy makrofágokat aktiválnak.

A naiv CD4+ T-sejtek aktiválódását biztosító sejtkölcsönhatások

A T-limfociták effektorfunkciói – ellentétben a humorális immunválasz effektor mechanizmusaival – az antigén-specifikus T-sejtek ellenőrzése alatt állnak. Az effektorfunkciók kiváltása az APC felszínén megjelenő pMHC komplexek jelenlététől, valamint az APC-ből érkező egyéb stimulusoktól függ. Így a sejtközvetített immunválasz során a T-limfociták a felismerő, a központi és az effektor fázisban egyaránt igénylik a veleszületett és a szerzett immunitás folyamataiban részt vevő antigénprezentáló és egyéb sejtek jelenlétét, az aktivált és effektor T-sejtek pedig visszahatnak a közreműködő sejtekre. Ezáltal a T-limfociták az immunfolyamatok számos lépésében szabályozó szerepet töltenek be, és emellett maguk is részt vesznek az antigén eliminációjában.

A naiv Th-sejtek stimulációjához az aktivált hivatásos APC-k és a Th-sejtek kölcsönhatása szükséges. A megfelelő pMHC-komplexek TCR általi specifikus felismerése a két sejttípus között kétirányú kapcsolat kialakulásához vezet, amit a kostimuláló és az adhéziós molekulák, valamint a résztvevő sejtek által termelt citokinek és kemokinek biztosítanak. Az APC-k természetétől és az aktivációjukat kiváltó patogének, antigének, ill. az előzetes ingerek jellegétől függően az APC által közvetített sejtkapcsolatok és kostimulációs jelek eltérőek lehetnek. Az “instrukciós” modell értelmében a leghatékonyabb APC-ként működő DC-k az aktivációjukat kiváltó intra- vagy extracelluláris patogének által közvetített stimulációs jelek összességétől függően “utasítják” a velük kapcsolatba lépő naiv Th-limfocitákat. Így az aktivált T-sejtekben végbemenő jelátviteli folyamatok eredményként új gének átírása indul el, ami a sejtek életben maradását, osztódását és differenciálódását segíti elő.

A naiv Tc-sejtek aktivációja összetettebb folyamat, mivel a pusztító képességű effektor sejtek képződéséhez három sejt együttműködésére van szükség (13. 13. ábra). Az aktivált hivatásos APC-k MHC-I- és MHC-II-molekuláik révén képesek mind a Tc-, mind a Th-sejtek számára bemutatni peptideket (lásd 12. fejezet). A Tc-sejtek számára a megfelelő kostimuláció biztosításához azonban szükséges az APC-k Th-sejtek általi “felkészítése” és az ölő funkció jogosultságának “engedélyezése” (license), ami egyúttal a Tc-sejtek proliferációját és differenciálódását elősegítő citokinkörnyezetet is biztosítja.Az így kialakult citotoxikus effektor Tc-sejtek a memóriaválasz során már nem igénylik a hivatásos APC-k részvételét, hanem bármely szöveti sejt felszínén képesek a pMHC-I komplexeket felismerni, és a célsejteket elpusztítani. Így az MHC-peptid-komplexek megjelenése a célsejteken elegendő feltétele annak, hogy a citoxikus granulumok tartalmát a sejt a célpont (a felismert APC) irányába bocsássa ki.

13.13. ábra. A citotoxikus T-limfociták elsődleges aktiválásához ( “priming” ) a Th- sejtek közreműködése szükséges. A B7-molekulát fokozott mértékben kifejező aktivált DC-k képesek közvetlenül stimulálni a CD8+ T-sejteket, aminek eredményeként rövid élettartamú effektor sejtek képződnek. Amennyiben a DC-k ezzel egy időben az antigén-specifikus CD4+ T-sejtekkel is kapcsolatba lépnek, az aktivált Th-sejtek felszínén megjelenik a CD40L, ami a CD40-molekulán keresztül elősegíti a DC aktiválódását. A DC és a Th1-sejtek által szecernált gyulladásos citokinek hatására a három sejttípus között funkcionális együttműködés alakul ki, aminek hatására fokozódik a DC-k kostimulációs aktivitása és az effektor Th1- és Tc-sejtek differenciálódása. A Th1 effektor sejtek által szecernált IL-2 elősegíti a CD8+ effektor T-sejtek proliferációját.

Antigén-specifikus stimuláció hatására az érett, naiv CD4 + T-sejtekből először aktivált Th0-sejtek képződnek, melyek mikrokörnyezeti hatásoktól, elsősorban a hozzáférhető citokinek mennyiségétől függően többféle irányba differenciálódhatnak, és végül Th1, Th2 vagy Th17 effektor T-sejtekké alakulhatnak. Ezek a végrehajtó sejtek különböző citokinek termelésére válnak képessé, és egyéb sejttípusok toborzását segítik elő. A T-sejt-aktiváció eredményeként a rövid életű effektor sejtek differenciálódása mellett hosszú életű, antigén-specifikus memóriasejtek is kialakulnak, amelyek ismételt antigéninger hatására gyorsan és hatékonyan aktiválódnak.

A naiv T-sejtek antigén-specifikus aktivációja és a kostimulációs jelek együttesen eredményezik a sejtosztódást és differenciálódást elősegítő több száz új gén kifejeződését, és számos sejtfelszíni receptor fokozott expresszióját. Mintegy 30 perc után elsőként a transzkripciós faktorok (c-fos, c-myc, NFAT, NF-κB) jelennek meg, majd az első 24 órában aktiválódó korai gének termékei, a citokinek, citokin- és kemokin-receptorok szintézise indul el. A késői gének aktiválódása adhéziós- és effektor molekulák megjelenéséhez vezet. Az immunológiai szinapszis kialakításában résztvevő sejtfelszíni és kostimuláló molekulák mellett a T-sejt-aktiváció során képződő citokinek – köztük a Th-sejtek által szecernált IL-2 – alapvető szerepet játszanak az aktivált T-sejtek klonális osztódásának biztosításában, harmadik jelet szolgáltatva a T-sejtek effektor sejtté történő differenciálódásához és a celluláris immunválasz kialakulásához.

Az autokrin és parakrin módon is ható, proliferációt kiváltó IL-2 citokin különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező receptorai három polipeptidlánc (αβγ) kombinációjából alakulnak ki (lásd 5. fejezet, 5.6. ábra). A kis affinitású IL-2Rβγ a legtöbb érett T-sejt membránjában kifejeződik. A TCR és a CD28 általi jelátvitel hatására azonban megjelenik az IL-2Rα, és kialakul a három egységből felépülő, nagy affinitású IL-2Rαβγ-receptor (13.10. ábra). Bár a Tc-sejtek is képesek IL-2 termelésre, az általuk termelt citokin mennyisége nem elegendő a sejtproliferáció biztosításához, ezért osztódásukhoz és érésükhöz a Th-sejtek közreműködése is szükséges.

A CD4+ effektor T-sejtek differenciálódása

A nyugvó, naiv Th-sejtek aktivációja sejtosztódáshoz és az utódsejtek különböző típusú effektor sejtekké történő differenciálódásához vezet. Mivel az elsődleges immunválasz során képződő effektor és memóriasejtek a szervezet saját sejtjeit és szöveteit is veszélyeztető végrehajtó funkciókkal rendelkeznek, e sejtek működésének szabályozása, ill. megfelelő időben történő eltávolítása fontos mozzanata a T-limfociták aktiválásának. Az elsődleges immunválasz kiváltása és az effektor sejtek képződése mellett a memóriasejtek kialakulása az adaptív celluláris immunválasz legjelentősebb folyamata, ami hosszan tartó védő mechanizmusokat biztosít az intracelluláris baktériumok, vírusok, valamint az egy- és többsejtes paraziták ellen.

A T-sejtek alpopulációi – történeti áttekintés

A B- és a T-limfociták felfedezése az 1960-as évekre nyúlik vissza, míg az eltérő fenotípusú T-sejtek markereit először 1975-ben Harvey Cantor és Edward Boyse közölte. A T-sejt-alpopulációk további elkülönítésében a fordulatot az 1980-as években felgyorsult citokinkutatások hozták, amelyek eredményeként sikerült a T-sejtek által termelt oldott faktorok hatásait a rekombináns technológiával előállított citokinekével összehasonlítani. A citokinspecifikus monoklonális ellenanyagok előállítása lehetővé tette a biológiai aktivitás mérésén alapuló funkcionális vizsgálatokban az egyes citokinek neutralizálását és így funkcionális sajátságaik azonosítását, valamint a nagy érzékenységű, monospecifikus citokin-kimutatási módszerek beállítását. A Th-sejtvonalak és klónok kifejlesztésével és összehasonlító vizsgálatokkal az 1980-as évek közepére sikerült tisztázni a Th1- és Th2-irányba differenciálódó effektor T-limfociták által termelt citokinek eltérő összetételét és funkcionális aktivitását, amely folyamat során Tim Mossman és Robert Coffman vizsgálatai úttörő jelentőségűek voltak. A kutatások rávilágítottak arra, hogy a Th1-sejtek elsődlegesen a celluláris immunválasz beindításában és az intracelluláris patogének elleni ellenanyagválasz kialakulásában játszanak meghatározó szerepet, míg a Th2-sejtek az extracelluláris kórokozók elleni ellenanyagválasz kialakulását segítik elő. A celluláris immunválasz effektor folyamatait gátló Treg-sejtek szerepét – bár létezésüket már jóval korábban feltételezték – az 1990-es évek végén kezdték tanulmányozni. A legújabban megismert Th-sejttípus, a Th17 effektor populáció azonosítása és biológiai szerepének tisztázása a 2000-es évek kutatásainak az eredménye.

Az effektor Th-sejtek differenciálódása az alábbi jól elkülöníthető fázisokra tagolható:

– A naiv CD4+ T limfociták antigén-specifikus aktiválódása;

– Az osztódó Th0-sejtek Th1, Th2 vagy Th17 irányú differenciálódása;

– A “helper” funkció közvetítése az antigén-specifikus B- és Tc-sejtek felé és további direkt és indirekt sejtkölcsönhatások kiváltása.

A naiv T-limfociták az aktiváció időtartamától és a kostimulációs jelektől függően válaszolnak az antigén-specifikus aktivációra, aminek eredményeként klonális osztódás indul el; számos utódsejt jön létre, sejtvonal-specifikus transzkripciós faktorok aktiválódnak, citokinreceptorok jelennek meg és tűnnek el, továbbá jellegzetes citokinek szecernálódnak.

Th0-sejtek képződése

Az osztódó Th0-sejtek termelnek ugyan IL-2, IL-4, IFNγ és egyéb (GM-CSF és TNF-α) citokineket, de ezek mennyisége nem elegendő a további differenciálódáshoz, csupán a Th0-állapot fenntartásához. Az aktiváció után 48–72 órával kezdődő Th1- vagy Th2-sejtté való differenciálódás irányát a környező sejtek által létrehozott aktuális citokinkörnyezet határozza meg. Az aktivált DC-k által termelt gyulladási citokinek, az IL-12 és az IL-27, valamint az NK- és a Th1-sejtek által termelt IFNγ jelenléte a Th1 irányba történő differenciálódást segíti elő (13.14. ábra). Ezek a citokinek részben autokrin módon, a T-sejtekre visszahatva, részben a környező sejteken keresztül irányítják a T-sejt differenciálódás további folyamatát. Az aktivált és differenciált Th1-effektor sejtek a hivatásos APC-k felszínén kifejeződő ligandumokkal kapcsolatba lépve kostimulációs jeleket kapnak, és az ennek hatására kialakuló közvetlen és/vagy citokinek/kemokinek által közvetített kapcsolatok révén visszahatnak az APC-kre is.

13.14. ábra. Th1-, Th2- és Th17-limfociták effektor sejtté történő differenciálódása. A Th1-differenciálódás során az osztódó Th0-sejtek már hordozzák az IL-12Rβ1 alegységét. Az IFNγ-citokin hatására az aktiváció korai szakaszában még kifejeződő IFNγR közvetítésével aktiválódik a STAT1 és a T-bet transzkripciós faktor, és a sejtfelszínen megjelenik az IL-12Rβ2 alegysége. Ezzel párhuzamosan leáll az IL-4-itokin termelése, és csökken a proliferációt gátló IFNγR kifejeződése. A funkcionálisan aktív, β1- és β2-alegységekből álló IL-12R és a DC-k által termelt IL-12-citokin jelenlétében a T-bet, valamint a Jak2- és Tyk2-kinázok által aktivált Stat4 transzkripciós faktorok közreműködésével IFNγ szekretálódik. Az IL-12 család másik tagja, az IL-27, a T-bet indukciója révén szintén elősegíti az IFNγ-szekréciót, míg az IL-4-citokin gátolja azt. A Th2-differenciálódás akkor indulhat el, ha a Th0-sejtek környezetében alacsony az IFNγ és magas az IL-4 citokinek koncentrációja, az IL-12β2-alegység nem indukálódik, és az IL-4R közvetítésével a Jak1- és Jak3-kinázok valamint a STAT6, GATA-3 és c-Maf transzkripciós faktor közreműködésével IL-4-szintézis indul el. Az IL-4 autokrin faktorként tovább segíti a Th0-sejtek Th2 irányú differenciációját. A Th2-differenciáció folyamatát az IL-12- és az IFNγ-citokinek gátolják. A Th17-differenciálódás a Th1- és a Th2-sejtek képződését elősegítő citokinek jelenlétében – a gátló hatások miatt – nem jön létre. A Th17-sejtek képződését egérben az IL-6 és a TGFβ, emberben az IL-6 és IL-1β citokinek indítják el. Az IL-21 a sejtosztódást segíti, míg az IL-23 stabilizálja az effektor sejteket.

Az APC típusa és aktiváltsági foka meghatározó a T-sejt “polarizáció” irányításában, és ebben jelentős szerepük van a különböző mintázatfelismerő receptoroknak (lásd 4. fejezet). Egyes TLR-mediált jelek a Th1-differenciálódásnak kedveznek, míg más PRR-okon keresztül eltérő irányú polarizációt kiváltó jelek indulnak el. Az aktivált APC-k által közvetített kostimulációs kapcsolatok a Th0-sejtek differenciálódásának irányát is befolyásolják, így a CD28–B7-1 és a CD40–CD40L kapcsolat a Th1, míg a CD28–B7-2 és az ICOS–ICOSL kapcsolat a Th2-sejtek képződésének kedvez (13. fejezet).

Az, hogy az effektor Th-sejt milyen irányba differenciálódik, az adott sejt “döntésének” eredménye, amiben a környezeti citokinek és egyéb oldott faktorok mellett kiemelt szerepe van a T-sejttel kapcsolatot teremtő APC-nek, a T-sejtek felszínén megjelenő citokinreceptorok és aktivációs molekulák által közvetített jelátviteli folyamatoknak, valamint az adott effektor sejttípusban kifejeződő sejtvonal-specifikus transzkripciós faktoroknak.

Th1-sejtek képződése

A Th1-sejtek differenciálódását az IL-12 citokin valamint a DC-k és az NK-sejtek által termelt I. és II. típusú IFN-ok váltják ki (l.5.4.1. fejezet). Az IFNγ receptor a STAT1/STAT4 jelátviteli pályán, valamint a T-bet transzkripciós faktor közreműködésével váltja ki a CCR5 kemokinreceptort kifejező Th1 effektor sejtek differenciálódását. A Th1-sejtek maguk is képessé válnak IFNγ termelésére, ami autokrin módon újabb naiv Th0-sejtek Th1 irányú polarizációját segíti elő. Az IL-27 citokin elősegíti, míg a Th2-sejtek által termelt IL-4 gátolja a Th1 irányú differenciálódást (13.14. ábra). A képződő effektor sejtek TNF-α, TNF-β/limfotoxin-α (LTα) és IL-2 termelésére is képessé válnak. A Th1-sejtek az APC-ként működő makrofágok aktivációját és gyulladásos sejtes immunválaszt váltanak ki, ami a leghatékonyabb mechanizmus az intracelluláris patogének ellen.

Th2-sejtek képződése

IL-12 citokin hiányában a nagyrészt az NKT-sejtek által termelt IL-4 elősegíti a Th2-sejtek differenciálódását. A folyamat során a STAT6, GATA3 és c-Maf transzkripciós faktorok közreműködésével CCR3 kemokinreceptort kifejező Th2 effektor sejtek képződnek. A Th2 sejtek IL-4 termelésre képesek, ami autokrin módon szabályozza a Th2 irányú differenciálódást (13.14. ábra). Emellett a Th2 effektor sejtek IL-13 és IL-25/IL-17E, IL-5, IL-6 és IL-10 citokinek termelésére is képesek. A differenciáció folyamatát a Th1-sejtek által termelt IFNγ és IL-27 gátolja.A Th2-sejtek által szecernált citokinek elősegítik az ellenanyagtermelést és így az extracelluláris patogének eltávolítását, valamint fontos szerepük van a soksejtes paraziták (nematódák) elleni immunológiai védelemben.

Th17-sejtek képződése

A Th17 effektor sejtek kialakulása három fejlődési szakaszra osztható – differenciáció, osztódás, stabilizáció –, melyek különböző citokinek jelenlététől függenek. Ellentétben a Th1- és a Th2-sejtek képződésével és funkcióival, a Th17-sejtek eredete, kialakulása és immunpatológiai jelentősége eltér az emberi szervezetben és egérben. Az egér Th17- és Treg-sejtek differenciálódása szorosan kapcsolt, amennyiben a TGFβ önmagában a FoxP3 transzkripciós faktort kifejező Treg-sejtek, míg a TGFβ és az IL-6 együttesen a STAT3 és RORγt transzkripciós faktorok részvételével Th17-sejtek differenciálódásához vezet. Így a gyulladási folyamatok során az IL-6 citokinnek meghatározó szerepe van a Treg vagy a Th17 irányú differenciáció szabályozásában.

Az egér Th17-sejtek proliferációját és a STAT1/STAT3 útvonal aktivációját az IL-6 által indukált IL-21 citokin váltja ki az IL-21α- és γc-láncokból álló receptor közvetítésével. Az IL-21-citokint a Th17-sejtek mellett az NK-sejtek is termelik, és IL-6 jelenlétében a két citokin – a RORγt transzkripciós faktor és az IL-23R közreműködésével – elősegíti a Th17-sejtek képződését és elkötelezettségét, miközben gátolja a Treg-sejtek kialakulását. A RORγt transzkripciós faktor szabályozza az IL-17A és IL-17F gének átírását és citokinszekrécióját, míg az IL-23 a differenciálódó Th17-sejtek stabilitásában játszik szerepet. Az IL17a/f gén promoter régiójához kötődő STAT3 transzkripciós faktor kifejeződését az IL-6, az IL-21 és az IL-23 citokinek egyaránt fokozzák (13.14. ábra).

A humán Th17-sejtek kizárólag a CD161+ (egér NK1.1 homológ) CD4+ T-sejt-előalakokból fejlődnek ki, melyek a tímuszban és a köldökzsinórvérben mintegy 5%-ban vannak jelen; kialakulásukhoz IL-1β és IL-23 jelenléte szükséges. Ezek a sejtek kifejezik az RORγt transzkripciós faktort és az IL-23-receptort, de megfelelő citokinek jelenlétében Th1- és Th2-sejtekké is fejlődhetnek. A Th17 effektor sejtté történő differenciálódásához az IL-6 mellett az IL-1β-citokin jelenléte is szükséges, míg a TGFβ csak közvetve, a Th1-sejtek képződésének gátlása révén befolyásolja a folyamatot. Azt is igazolták, hogy a Th17-sejtek kevésbé érzékenyek a Foxp3+ Treg-sejtek gátló hatására, mint a többi Th effektor sejt.

Az effektor T-limfociták aktivációja

A végső differenciáltsági állapotban levő T-limfociták a naiv T-sejtektől eltérő fenotípusos és funkcionális sajátságokkal rendelkeznek (13.15. ábra, 13.2. táblázat). Szöveti lokalizációjuk, aktiválódásuk feltételei és az általuk kifejezett sejtfelszíni molekulák, gének és oldott faktorok összetétele különbözik a naiv T-sejtekétől, és az egyes effektor sejttípusok között is jellegzetes különbségek vannak.

13.15. ábra. A Th1, Th2 és Th17 effektor sejtek fenotípusos sajátságai. A nyirokcsomók follikulusaiba történő T-sejt-vándorlást mindhárom effektor sejttípus esetében a CCR7-kemokinreceptor kifejeződésétől függ (ezt a receptort nem tüntettük fel az ábrán). A Th1 effektor sejtekre jellemző CCR1, CCR5 és CXCR3 kemokinreceptorok a gyulladás helyére történő vándorlást teszik lehetővé, a LAG3 a CD4-molekulához hasonló szerkezetű, az MHC-II-molekulához kötődő fehérje. A Th2 effektor sejteken megjelenő CCR4-, CCR3- és CXCR4-kemokinreceptorok az érintett bőr vagy légúti mukozális felszín felé történő migrációt segítik. Az IL-1-receptor az autokrin IL-1-citokin révén proliferatív hatású. A CD30 a TNF-családba tartozó membránfehérje, ami szerepet játszik a T-sejtek tímuszban történő differenciálódásában, de a perifériás Th2-sejteken is kifejeződik. A Th17 effektor sejteket a sejtfelszíni CCR6 kemokinreceptor és az IL-23 citokinreceptor jellemzi.

13.2. táblázat - 13.2. táblázat. Az effektor T-limfociták funkcionális összehasonlítása

T-sejt alpopuláció:

Th1

Th2

Th17

APC:

Dendritikus sejt

B-sejt

Makrofág

Kostimuláció

CD28 – B7kevés

OX40 – OX40L,

IL-18

CD28 – B7 kevés

ICOS – ICOSL,

IL-1

CD28 – B7sok

Citokinszekréció

IFNγ, IL-2

TNF-β/LTα, GM-CSFsok

IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSFkevés

IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22,

IL-26, IL-6, TNF-α

Ellenanyag izotípus

Egér

IgG2a, IgG2b

Ember

IgG1, IgG3

Egér

IgA, IgE, IgG1

Ember

IgA, IgE, IgG4

Ellenanyag effektorfunkció

ADCC, komplementaktiváció, opszonizáció

Neutralizáció

Hatás egyéb sejtekre

makrofág, DC-aktiválás

naiv Tc

Th2-gátlás

makrofág, DC, B, eozinofil, hízósejt

Th1-gátlás

neutrofil granulociták toborzása,

citokin- és kemokin-indukció


Aktiváció

Ellentétben a naiv T-limfocitákkal, melyek elsődleges letelepedési helye a perifériás nyirokszervek T-sejtes területe, az effektor T-sejtek visszavándorolnak abba szöveti környezetbe, ahol a T-sejt stimuláció elkezdődött. Itt az APC-kkel kapcsolatot teremtve ismerik fel a specificitásuknak megfelelő pMHC komplexeket, és a naiv T-sejtekhez hasonlóan elindul a T-sejt-aktiváció. Mivel az effektor T-sejtek a naiv T-sejteknél több adhéziós molekulát fejeznek ki, az APC–T-sejt kölcsönhatás erősebb. Ez növeli a T-sejt-aktiváció hatásfokát, és csökkenti az aktivációhoz szükséges antigén-koncentrációt, valamint a sejtkölcsönhatás időtartamát. Szemben a naiv T-sejtek esetében szükséges 20–30 óráig tartó aktivációs idővel, az effektor sejtek esetében rövidebb, akár egyórás kapcsolat is elegendő lehet a T-sejt-osztódás kiváltásához. A naiv T-sejtekhez hasonlóan a Th1-sejtek elsősorban a DC-k, a Th2-sejtek a B-limfociták, míg a Th17-sejtek főként a makrofágok által bemutatott pMHC-komplexeket ismerik fel.

Kostimuláció

Az alacsonyabb aktivációs küszöb és a kostimulációt kevéssé igénylő aktivációs feltételek miatt az effektor T-sejtek nem csak a hivatásos APC-k (DC, B-limfocita, makrofág), de egyéb, MHCII-molekulákat kifejező, általában aktivált sejttípusok, mint pl. keratinociták, endotél- vagy gliasejtek általi aktivációra is képesek. Az is ismert, hogy a Th2-sejtek aktivációs küszöbe alacsonyabb, mint a Th1-sejteké, és kevésbé igényelnek kostimulációs stimulusokat. Az effektor T-sejtek esetében a CD28-B7 kapcsolat elsősorban a túlzott aktiváció által kiváltott apoptózis (AICD) kivédésére szolgál, mivel a naiv sejtekhez hasonlóan fokozza az antiapoptotikus Bcl-xL kifejeződését. Ugyanekkor gátolja a kemokinreceptorok expresszióját, és így kedvez az effektor sejtek visszatartásában az antigén környezetében. Az effektor T-sejtek aktivációját és funkcióit további kostimulációs jelek is befolyásolják, így pl. az OX40 által közvetített jelek fokozzák a Th1-sejtek IFNγ termelését, míg az ICOS a Th2-sejteken jelenik meg, és elősegíti az IL-4 és IL-5 szekréciót.

Citokinek

Az IL-1 citokin nem hat a naiv T-sejtekre, de jelentősen fokozza a Th2-sejtek proliferációját és az IL-4 citokinre adott válaszát. A B-sejtek nem termelnek IL-1-et, de a Th2 – B-sejt kölcsönhatás során kialakuló CD28-mediált kostimuláció eredményeként a Th2-sejtek képessé válnak az IL-1-szekrécióra. A Th1-sejtek nem fejeznek ki IL-1R-t, és az általuk termelt IFNγ révén is gátolják az IL-1R általi jelátvitelt. Az aktivált makrofágok által termelt IL-18-citokin a Th1-sejtek fontos stimulátora. Bár nem képes kiváltani az Th1 irányú differenciálódást, az IL-12-vel szinergista hatást fejt ki, és fokozza a Th1-sejtek proliferációját, IL-2 és IFNγ termelését. Hatását az NFκB jelátviteli pályán keresztül fejti ki.

Mint ezt a kostimuláció tárgyalásánál említettük (lásd 13. fejezet) az IL-2-gén átírása több szinten szabályozott. A TCR kötődése a pMHC-komplexhez önmagában kiváltja az NF-AT aktivációt, de a c-jun és c-fos alegységek foszforilációjához és AP-1 transzkripciós faktorrá történő kapcsolódásukhoz szükség van a CD28 általi kostimulációra. Ha az IL-2 gén promoter 5’ szakaszán elhelyezkedő “enhancer” régióhoz nem kötődik transzkripciós faktor, akkor nincs IL-2-szekréció, míg az NF-AT és az AP-1 együttes kapcsolódása a megfelelő DNS-régióhoz (CD28RE) tovább fokozza az IL-2-citokin termelését.

A Th-sejtek effektor funkciói

A Th1, Th2 vagy Th17 irányú differenciálódás egymással párhuzamosan kialakuló, különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező effektor T-sejtek képződését eredményezi. Attól függően, hogy egy adott antigénnel vagy patogénnel szemben kialakult celluláris immunválasz során a Th0-sejtek többsége milyen arányban differenciálódik, az immunválasz Th1, Th2 vagy Th17 irányultságú lehet. A létrejött választ a különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező effektor sejtek egymáshoz viszonyított aránya határozza meg.

A Th-sejtek legfontosabb effektor funkciója a termelt citokinek és a kostimulációs kapcsolatok révén kifejtett “segítségnyújtás”. A Th-sejtekből származó citokinek részt vesznek az effektor sejtek differenciálódásában, hatnak az APC-re, és elősegítik azok aktivációját és effektor sejtté történő differenciálódását (13.16. ábra). Ennek eredményeként a B-limfociták, a citotoxikus T-sejtek, a makrofágok és/vagy a neutrofil granulociták aktiválódnak, és új funkciók elvégzésére válnak képessé. A Th1-, Th2- és Th17-sejtek az általuk szecernált citokinek segítségével kölcsönösen hatnak egymás differenciálódására és effektor funkcióira is. Az így kialakuló citokinhálózatok fontos szabályozói a Th-sejtek képződésének és az általuk közvetített effektor folyamatoknak, ami jelentősen befolyásolja az immunválasz kimenetelét és irányultságát, valamint a különböző patogénekkel szembeni védelem kialakulását (13.17. ábra).

13.16. ábra. A Th1 és a Th2 effektor sejtek antigénspecifikus kapcsolata mellett kialakuló CD40L-CD40 interakció eltérő módon aktiválja a különböző APC-ket. Az effektor Th2-sejtek felszínén kifejeződő CD40L kapcsolata a B-sejteken megjelenő CD40-nel elősegíti az antigén bemutatását és az ellenanyag-termelést. Az effektor Th1-sejtek felszínén kifejeződő, CD40L által közvetített kétirányú kapcsolata a makrofágok és DC-k aktivációját váltja ki, és fokozza e sejtek antigén-bemutató és kostimuláló képességét.

13.17. ábra. A Th-sejtek differenciálódása eltérő funkcionális aktivitással rendelkező effektor sejtek kialakulásához vezet. A Th1, a Th2, a Th17 és a Treg effektor sejtek funkcionális aktivitásuknak megfelelően különböző patogénekkel szemben működnek hatásosan, illetve különböző effektor folyamatokban vesznek részt.

Th1 effektor sejtek

E sejtek fő funkciója a gyulladást keltő citokinek termelése, a DC-k aktiválása és a makrofágok effektor funkcióinak beindítása. Szerepük alapvető fontosságú az intracelluláris kórokozók (vírusok, intracelluláris baktériumok) elleni hatékony immunválasz kialakulásában (13.18. ábra).

13.18. ábra. A Th1 irányú differenciálódást az aktivált DC-k vagy a patogénnel fertőzött makrofágok által termelt IL-12-citokin váltja ki. Az IL-12-citokin aktiválja és IFNγ termelésre serkenti az NK-sejteket, ami a Th1 effektor sejtek által termelt IFNγ segítségével további Th0-sejtek Th1 irányú differenciálódását segíti elő. A Th1 effektor sejtek által termelt citokinek gátló hatásúak a Th2-differenciációra és az effektor Th2-sejtek citokintermelésére.

A Th1 effektor sejtek, illetve az általuk termelt citokinek szerepe különböző folyamatokban:

– Az IFNγ és az effektor Th1-sejtek felszínén megjelenő CD40L által közvetített kapcsolat aktiválja a makrofágokat, és a felszabaduló reaktív oxigén-gyökök (ROI) elpusztítják az intracelluláris baktériumokat.

– Az IFNγ és a TNF-β/LTα aktiválja a makrofágokat, fokozza fagocita-aktivitásukat, indukálja a NO és a gyulladási citokinek termelését, valamint a nagy affinitású FcγR-ok expressziójának fokozása révén javítja az ADCC hatásfokát.

– A Th1-sejtek jelentős mennyiségű IL-2-t termelnek, ami elősegíti a B- és a T-limfociták osztódását, és fokozza a makrofágok reaktív oxigéngyök-termelését.

– A Th1-sejtekből származó IFNγ az aktivált makrofágok által termelt TNF-α citokinnel együtt erős antivirális hatással rendelkezik.

– A TNF-β/LT-α és a FasL hatására a krónikusan fertőzött makrofágok apoptózist szenvednek, ami az intracelluláris baktériumok pusztulásához vezet.

– A TNF-α és TNF-β/LT-α hatására az endotél sejtek aktiválódnak, fokozódik a makrofágok és DC-ek migrációja.

– A Th1-sejtek felszínén kifejeződő CD40L és a B-limfociták CD40 molekulája közti kapcsolat IFNγ jelenlétében elősegíti a komplementaktiváló, opszonizáló és fagocitózist fokozó ellenanyagok termelését és az ADCC hatásfokát.

– Az effektor Th1-sejteken megjelenő CD40L az MHCII és a TAP expresszió fokozása révén makrofágokban és DC-kben elősegíti az antigén-bemutatást, míg a Th1-sejtek által termelt IFNγ gátolja a B sejtek általi antigén-prezentációt és a Th2-sejtek osztódását és differenciálódását.

– Az IL-3 és a GM-CSF citokinek hatására a csontvelőben fokozódik a makrofágok és dendritikus sejtek differenciálódása.

– A CXCL2 kemokin hatására a makrofágok a gyulladt szövetben gyűlnek össze.

– A Tc-sejtek differenciálódását, osztódását és aktivitását az IL-2 és az IFNγ citokinek segítik, a CD40-CD40L kölcsönhatás pedig biztosítja a naiv Tc-sejtek aktiválásához szükséges “felhatalmazó jelet”.

Th2 effektor sejtek

A Th2-sejtek legfontosabb funkciója a CD40-CD40L kölcsönhatás kialakítása az antigén-specifikus B-sejtekkel, a gyulladásos immunválasz gátlása (13.19. ábra) és az IL-4 és IL-5 szekréciója révén az izotípusváltás elősegítése (lásd 14.14. ábra). A neutralizáló ellenanyagok képződése, a Th2-sejtek által gátolt ADCC és a komplementrendszer aktiválódása kedvez a mukózális felszínek védelmében fontos szerepet játszó neutralizáló ellenanyagok képződésének.

13.19. ábra. A Th2 irányú differenciálódást az NKT és a hízósejtek által termelt IL-4 váltja ki. A Th2 irányú differenciálódásban elsősorban az aktivált hízósejtek, bazofilek és az NKT-sejtek által termelt IL-4-nek van szerepe. A Th1-sejtek által termelt IL-2 (kisebb mértékben IL-4) elősegíti a Th2-sejtek osztódását és differenciálódását, miközben az IL-4 gátolja a Th1 irányú effektor sejt differenciációt és a makrofágok aktivációját. Az IL-4 citokin a B-limfociták differenciálódását és osztódását, valamint a makrofágok alternatív aktivációját is kiváltja.

A Th2 effektor sejtek, illetve az általuk termelt citoknek szerepe különböző folyamatokban:

– Fokozzák az IgM típusú antitestek termelését és az IgG4 típusú ellenanyagok képződését.

– Az Th2-sejtekből származó IL-5 elősegíti az eozinofil granulociták osztódását, differenciálódását és aktivációját és a féreg paraziták eltávolítását.

– A Th2 eredetű IL-3, IL-4 és IL-10 citokinek együttesen a hízósejtek aktivációját és differenciálódását segítik elő, ami IL-4 termelést is eredményez.

– Az IL-4 a makrofágok “alternatív” aktivációját váltja ki, ami fokozza az IL-10 citokin szekrécióját és gyulladáscsökkentő hatású.

– A Th2-sejtek fontos funkciója a makrofágok aktivációjának szabályozása a gyulladást csökkentő IL-4, IL-10 és IL-13 által.

– Az IL-10 gátolja a makrofágok MHC-II expresszióját, IL-12 termelését és effektor funkcióit, B sejteken pedig csökkenti a B7 expressziót.

– Az IL-4 fokozza a hivatásos APC-ek MHC-II expresszióját és B sejt proliferációt vált ki, az IL-13 citokinnel együtt azonban gátolja a makrofágok pro-inflammatórikus citokin és NO termelését, az FcγR expressziót, és így az ADCC-t.

Th17 sejtek

Az erős pro-inflammatórikus hatással rendelkező IL-17 sejtek legnagyobb számban a bélcsatorna lamina propria rétegében találhatók. Legfontosabb funkciójuk a helyi gyulladási folyamatok felerősítése (13. 20. ábra). A Th17 sejtek által termelt, az IL-17 citokin családba tartozó IL-17A és IL-17F citokineket a γδ T-sejtek, NK sejtek és neutrofil granulociták is termelik. Együttes megjelenésük és dimerizációs képességük alapján feltételezhető, hogy bizonyos effektor funkcióikat együtt fejtik ki, de egyes sejttípusokban feltehetőleg saját funkcionális aktivitásuk is van.

– Az IL-17A és IL-17F pro-inflammatórikus citokinek kemoatraktáns hatással is rendelkeznek. Számos sejttípusra hatva IL-6, IL-8, GM-CSF és G-CSF citokinek, CXCL1 és CXCL10 kemokinek és metalloproteinázok termelését váltják ki.

– Az IL-17A és IL-17F alapvető szerepet játszik a neutrofil granulociták toborzásában, aktiválásában és migrációjában és így jelentős szerepe van a Gram-baktériumok és a gombák elleni immunológiai védelemben.

– Az IL-17 citokin család tagjai mellett a Th17 sejtek IL-21 és IL-22, valamint nagy mennyiségű IL-6 és TNF-α citokineket is szecernálnak.

– A szervezet saját fehérjéit felismerő Th17 effektor sejtek gyulladást keltő képességük miatt súlyos autoimmun kórképek kiváltói lehetnek.

13.20. ábra. A különböző Th-sejt alpopulációk által termelt citokinek kölcsönösen befolyásolják egymás képződését és működését. A Th17-sejtek fejlődését a Th1- és Th2-sejtek differenciálódását elősegítő, valamint a Th1 és Th2 effektor sejtek által termelt citokinek egyaránt gátolják.

A Th-sejtek szerepe az immunválasz szabályozásában

Egészséges szervezetben a három, különböző citokineket termelő és eltérő effektorfunkciójú Th-sejttípus – Th1, Th2, Th17 – aránya kiegyensúlyozott, de bizonyos betegségek esetében jelentős eltolódás történhet. Abban, hogy milyen útra terelődik az immunválasz, fontos szerepet játszanak az antigén tulajdonságai: szerkezete, dózisa, a szervezetbe kerülésének helye és módja, továbbá az APC-k típusa és a felszínükön megjelenő kostimuláló molekulák összetétele is. A folyamatban döntő szerepet játszanak az APC – T-sejt kölcsönhatás közvetlen környezetében aktuálisan jelen lévő metabolitok, citokinek és kemokinek, melyeket az APC-k és az antigénnel kapcsolatba kerülő, helyileg aktiválódó egyéb sejtek termelnek. Ezek között különös szerep jut a veleszületett immunrendszerhez tartozó hízósejteknek, valamint az NK-, NKT- és γδ T-sejteknek.

A vírusok és az intracelluláris baktériumok elleni immunválasz kezdeti szakaszában általában dominálnak a Th1 effektor sejtek, az extracelluláris baktériumokkal szemben kialakuló immunválaszra jellemző a Th17 effektorok képződése, míg a többsejtes parazitafertőzésekkel szemben a leghatékonyabb végrehajtó sejtek a Th2 irányba differenciálódott limfociták. Az allograft elleni immunválaszt a Th1-sejtek közvetítik, allergiás betegekben a Th2- és a Th17-sejtek jelenlétét, a terhesség során a Th2-sejtek magzatot védő hatását, míg a gyulladással járó autoimmun kórképekben a Th1 és Th17 effektor limfociták patogén hatását igazolták.

A különböző irányultságú effektor Th-sejtek relatív aránya a T-sejt-válasz során is változhat, ahogy ezt vírusfertőzések (HIV, kanyaró) esetében igazolták, amikor a kezdeti Th1-választ később az ellenanyag-termelést elősegítő Th2-dominancia váltja fel. Azt is igazolták, hogy az antigén természete, mennyisége és a különböző antigén-determinánsok felismerése is befolyásolhatja a Th-sejtek differenciálódását. Így az összetett szerkezetű antigének, mint pl. egyes vírusok, olyan epitóp-kombinációkat is hordozhatnak, melyek egymástól eltérő irányultságú T-sejt-klónok felszaporodását válthatják ki. Ennek eredményeként az immunválasz során akár közel azonos mennyiségben is termelődhetnek Th1- és Th2-irányba differenciálódott limfocitákat, aminek hatására hatékony celluláris és humorális immunválasz is kialakulhat egyidejűleg. Ahogy ezt a beltenyésztett egerekkel végzett vizsgálatok igazolták, az immunválasz irányultságát az adott egyed genetikai sajátságai is befolyásolják, de a sejtes immunválasz jellege függhet az immunrendszer aktuális állapotától is. Egyes kórokozókkal szemben, mint pl. a Mycobacterium leprae, különböző tünetegyüttesekkel járó ún. spektrális betegség alakul ki, melynek megjelenését a különböző egyedekben eltérő Th1/Th2-arány határozza meg. Ennek hátterében az áll, hogy a makrofágok vezikulumaiban rejtőzködő intracelluláris kórokozók a Th1-limfociták aktiválódásának hiányában korlátlanul szaporodhatnak, ezért súlyos tünetekkel járó kórkép alakul ki. Amennyiben az antigén-specifikus Th1-sejtek hiperaktiválják a makrofágokat, fokozódik a makrofágok antimikrobiális aktivitása, ami elősegíti a fertőző ágens hatékony eliminálását, de súlyos szövetkárosodáshoz is vezet (lásd 17. fejezet). Bizonyos egyedekben ugyanez a kórokozó csupán enyhe tünetekkel járó betegséget okoz, amit a Th1- és Th2-sejtek kiegyensúlyozott aktiválódása tesz lehetővé.

A késői típusú túlérzékenységi reakció

A hiperaktivált makrofágok a celluláris immunválasz hatékony effektor sejtjei. Az antigén-specifikus Th1-sejtekkel kialakuló kölcsönhatás, valamint a gyulladási citokinek magas koncentrációjának következtében folyamatosan aktiválódó makrofágok antimikrobiális, parazita-ellenes és citolitikus aktivitás kifejtésére is képessé válnak. Érzékenyített egyedekben ez a folyamat antigén-specifikus, T-sejt közvetített késői (IV) típusú túlérzékenységi reakcióhoz (Delayed Type Hypersensitivity – DTH) és immunpatológiai károsodáshoz vezet. Az antigénnel való találkozás után 2–3 nappal fellépő lokális reakció során az érintett szöveti területen Th1-limfociták és makrofágok gyűlnek össze (lásd még 17. és 18. fejezet).

A specifikus immunitás más folyamataihoz hasonlóan, a DTH-reakció is az alábbi lépésekre osztható:

– Az antigénfelismerés szakasza, amikor a Th1-sejtek – vagy bizonyos vírusfertőzések esetén a Th-és a Tc-limfociták – felismerik az APC felszínén bemutatott pMHC komplexeket.

– Az aktiváció folyamata, amikor az antigén-specifikus Th1-limfociták stimulálása klonális sejtosztódáshoz és citokinek termelődéséhez vezet.

– Az effektor fázis, ami a DTH-reakció esetében a gyulladási folyamatra és az antigén eltávolításának lépéseire osztható.

- A gyulladási folyamat során az antigén-specifikus T-sejtek által termelt citokinek és az aktivált vaszkuláris endotélsejtek elősegítik a keringő leukociták bevándorlását az antigén bejutásának helyére.

- Az antigén eltávolítását a citokinek által aktivált makrofágok végzik. Ez a folyamat – a reakció mértékétől függően – szöveti károsodással majd ezt követő szövetregenerációval jár.

Az antigén bemutatása, felismerése

Az antigénnel való első találkozás, az érzékenyítés (szenzitizálás) során az antigén bejutásának helyszínén található APC-k, vagyis a bőr epidermiszében található Langerhans-sejtek vagy a dermális/mukózális DC-ek felveszik az antigént, és a környező nyirokcsomókba vándorolva bemutatják a naiv CD4+ T-sejtek számára. A nyirokcsomók speciális mikrokörnyezete mintegy szűrőként szolgál a keringő, kis számban előforduló antigén-specifikus T-limfociták számára, aminek eredményeként azok a nyirokcsomóban a bevándorló APC-eken “fennakadnak”, feldúsulnak és aktiválódnak. A sejtaktiváció osztódáshoz vezet, fokozza a T-sejtek áthatolási képességét az érfalon, ami tovább növeli az antigénnel való találkozás esélyeit.

Az antigénnel való ismételt találkozás, azaz a memóriaválasz kiváltása során a vérben keringő, CD4+ memória-T-sejtek már nem igénylik a DC-k közreműködését, vagyis az antigént egyéb sejtek, így a szöveti makrofágok és a posztkapilláris venulák epitélsejtjei is bemutathatják, és a specifikus T-sejtek az antigéntől független toborzó mechanizmusok hatására is a megfelelő helyszínre vándorolnak. A Th1-sejtek aktiválódása IL-2, IFNγ, TNF-β/LT-α és különböző gyulladási kemokinek szekrécióját eredményezi (13.21. ábra). Az IL-2 autokrin és parakrin növekedési faktorként hat, aminek eredményeként – a nagy helyi IL-2-koncentráció hatására – nemcsak az antigén-specifikus, de a környező (ún. bystander) T-sejtek is az antigén bejutásának helyszínére vándorolnak. Az IL-2 fokozza a Th1-sejtek limfokintermelését, az IFNγ serkenti a helyi APC-k antigén-bemutató képességét, aktiválja a gyulladás helyére vándorló monocitákat, továbbá elősegíti a B-sejtek differenciálódását és az izotípusváltás folyamatát. Az aktivált makrofágok által szecernált TNF-α, a kemokinek és a LT-α fokozza az endotélsejtek adhéziós képességét és így a leukociták toborzását, valamint a gyulladási folyamatokat.

13.21. ábra. A Th1-sejtek és makrofágok által közvetített DTH-reakciót kiváltó folyamatok. A Th1-sejtek által termelt gyulladási citokinek és kemokinek különböző effektor sejteket toboroznak a gyulladás helyére, aktiválják a makrofágokat és a környező sejteket.

A gyulladási folyamatban a venulák endotélsejtjei fontos szerepet játszanak. Az antigén-bemutató szerep mellett szabályozzák a leukociták vándorlását és magát a gyulladást is. Aktiválódásuk során az alábbi funkciókat látják el:

– A TNF-α és az IFNγ hatására az endotélsejtekben fokozódik az értágító hatású prosztaciklin és NO szekréciója, ami a gyulladás helyén serkenti a vérkeringést.

– Fokozódik az adhéziós molekulák sejtfelszíni megjelenése, ami növeli a leukociták letapadásának időtartamát és így az érfalon való átjutás valószínűségét.

– A TNF-α hatására először a neutrofil granulocitákat kötő E-szelektin jelenik meg, ezt követi a memória-T-sejtekkel kapcsolatot létesítő vaszkuláris adhéziós molekula, a VCAM-1, majd az ICAM-1. Ez utóbbi az LFA1 közvetítésével a T-sejtek érfalon való átjutását, a Mac-1-ligandum segítségével pedig a neutrofil granulociták átjutását biztosítja (13.22. ábra).

– A TNF-α hatására az endotélsejtek IL-8 és MCP-1 kemokineket termelnek. Ezek növelik az ICAM-1 affinitását az LFA1 és Mac-1 ligandumokhoz, elősegítik a leukociták alakváltozását, ami az érfalon való átjutás előfeltétele, végül fokozzák azok mozgását is.

– Az endotélsejtek limfokinek által kiváltott alak- és membránváltozása szintén elősegíti a limfociták érfalon való átjutását és a makromolekulák áthatolását. Az érfalon átjutó neutrofil granulociták az idegen anyag bekebelezése után hamarosan elpusztulnak, míg a T-limfociták aktiválódnak.

13.22. ábra. A DTH-reakciót előidéző folyamatok egymást erősítő hatása. A Th1-sejtek által termelt gyulladási citokinek egyrészt a makrofágok hiperaktivációját váltják ki, másrészt aktiválják az endotélsejteket. A fagociták által termelt citokinek és egyéb gyulladási mediátorok fokozzák a Th1-limfociták aktiválódását és differenciálódását, míg a stimulált endotélsejtek gyulladási sejteket toboroznak. Ezeket a szövetkárosító folyamatokat szövetregeneráció és fibrózis kísérheti. A piros vonalak a gyulladás irányába ható, a kék vonalak a szöveti átrendeződést előidéző változásokat jelzik.

Az effektor fázisban a makrofágok játsszák a fő szerepet. Az IFNγ által aktivált makrofágokban nő a reaktív oxigénszármazékok képződését elősegítő enzimek szintézise, és ennek következtében mikroorganizmusok elpusztítására válnak képessé. Az akut gyulladás kiváltásában az aktivált makrofágok által termelt rövid életidejű gyulladási mediátoroknak, mint pl. a vérlemezkét aktiváló faktornak (PAF), a prosztaglandinoknak, a leukotriéneknek és a lipideknek is szerepe van. Az aktivált makrofágok és a Th1-limfociták által termelt citokineknek a hatására a fibroblasztok proliferációja és kollagéntermelése is fokozódik.

A krónikus DTH-reakció az immunválasszal szemben rezisztens intracelluláris patogének általi fertőzések (pl. Mycobacterium tuberculosis) hatására is kialakulhat. Ebben az esetben a fent leírt folyamatok a fertőzés elhatárolását szolgáló granuloma képződéséhez vezetnek, amire a hiperaktivált makrofágok és az azokat körülvevő T-sejtek jellemzőek (lásd 18.14. ábra). A patogén kizárását követően is fennmaradó gyulladási citokintermelés és granulomaképződés a környező szövetek károsodását, majd a szövetregeneráció következtében kialakuló fibrózist eredményezhet.

A fertőző ágensek mellett a DTH-reakciót bizonyos kémiailag reaktív haptének (pl. oxazolon, DNP) vagy fehérje antigének is kiválthatják (lásd 18. fejezet). Ebben az esetben a Th1-sejtek aktiválódását követő makrofág-aktiváció a jelentős szövetkárosító hatás mellett nem társul protektív hatással.