Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

13. fejezet - 13. fejezet – A celluláris immunválasz és effektor folyamatai

13. fejezet - 13. fejezet – A celluláris immunválasz és effektor folyamatai

(Rajnavölgyi Éva, Matkó János)

A T-sejt-közvetített, celluláris immunválasz abban tér el a humorális immunválasztól, hogy nemcsak a fajlagos felismerés során, hanem az effektor fázisban is szükséges a specifikus kölcsönhatásért felelős T-limfociták közreműködése. Így az antigén felismerését és eltávolítását is a T-limfociták végzik. Működésük során azonban a veleszületett és a szerzett immunitás számos egyéb sejttípusával is kapcsolatba lépnek. A T-limfociták a csontvelői eredetű őssejtekből származó limfoid progenitor sejtekből fejlődnek ki. Ezek az előalakok a vérkeringés útján jutnak el a tímuszba, ahol a γδ- és αβ-génszegmentumok rekombinációjával kialakulnak a TCR-rel rendelkező T-limfociták. A nagyszámú, klonálisan eltérő TCR-t kifejező sejtek hozzák létre a potenciális T-limfocitakészletet (lásd 3. és 10. fejezet). Számos hasonlóság van az adaptív immunitás fajlagosságát biztosító receptorok – vagyis a BCR és a TCR – kialakulása között. Így például hasonló az ilyen receptorok kódolásáért felelős génszegmentumok elrendeződése a csíravonalban, a szomatikus rekombinációjukat biztosító genetikai mechanizmusok, továbbá a kialakult antigén-felismerő láncok szerkezete – vagyis a TCR β- és α-lánca valamint a BCR H- és L-lánca – is. Funkcionális szempontból azonban a két receptor működése jelentősen eltér egymástól, aminek eredményeként a B- és a T-limfociták az antigén-specifikus felismerés két különböző szintjét biztosítják.

A T limfociták antigén-felismerő képességének jellegzetességei

Régi megfigyelések szerint a vírusfertőzések vagy a fehérjékkel történő immunizálás az ellenanyagok képződése mellett T-sejt-közvetített celluláris immunválaszt is kiváltanak. A T-limfociták aktiválódását azonban a vírusrészecskék vagy a fehérjeantigének hozzáadását követően csak akkor lehet kimutatni, ha ugyanabból az egyedből származó ún. “járulékos”, vagy “antigén-bemutató” sejtek is jelen vannak. Noha a T-sejtek funkcionális elkülönítésének módszerei (vírusspecifikus sejtpusztító képesség vagy antigén-specifikus sejtosztódás vizsgálata) az 1960-as évekre ismertté váltak, a T-sejtek antigén-felismerő működésének molekuláris hátteréről és mechanizmusáról akkor még csak annyit tudtak, hogy az lényegesen eltér a B-sejtekétől. A két sejttípus antigén-felismerő képessége között a legfontosabb különbség az, hogy a T-sejtek nem képesek közvetlen kapcsolatba lépni az oldott vagy sejtfelszíni fehérjeantigénekkel (13.1. ábra). A T limfociták antigén-felismerő működésének pontos mechanizmusát az MHC-fehérjék tényleges biológiai funkcióinak felismerése (l. 9. fejezet) és az antigén-feldolgozás és bemutatás folyamatát tisztázó sejtbiológiai vizsgálatok (l. 12. fejezet) tárták fel.

13.1. ábra. Antigén-felismerés B- és T-limfociták által. Az érett B-sejtek membránjában kifejeződő bivalens BCR közvetlen kapcsolatba lép az oldott vagy részecsketermészetű antigénekkel. Az érett T-sejtek membránján megjelenő, hasonló szerkezetű, de egy ligandumkötő hellyel rendelkező monovalens TCR nem tudja közvetlenül megkötni az antigént. A T-sejtek antigénfelismerő működéséhez olyan APC-k részvétele szükséges, melyek MHC-molekulákat fejeznek ki.

Történeti áttekintés – az MHC restrikció felismerése

A T limfociták MHC által korlátozott antigén-felismerő képességét, azaz az MHC restrikció jelenségét elsőként Zinkernagel és Doherty 1974-ben igazolta; felfedezésüket 1996-ban Nobel-díjjal ismerték el. Kísérleteikben ismert MHC-géneket hordozó homozigóta beltenyésztett egerek vizsgálatával megállapították, hogy vírusfertőzés hatására T-sejt-közvetített immunválasz alakul ki, és a vírussal fertőzött állatokból izolált citotoxikus T-limfociták csak a fertőzést okozó vírussal előkezelt sejteket pusztítják el, vagyis működésük vírus-specifikus. Ha ugyanazzal a vírussal az MHC-gének tekintetében eltérő beltenyésztett egértörzsből származó sejteket fertőztek meg, akkor a citolitikus hatás elmaradt, mert a vírusspecifikus T-limfociták csak olyan vírussal fertőzött sejteket pusztítottak el, amelyek a T-sejtekkel azonos MHC-molekulákat hordoznak (ilyenek az autológ vagy szingén állatból származó sejtek). Így a vírusspecifikus T-sejtek működése az antigén-specificitás mellett MHC-specifikusnak is bizonyult. E megfigyelésekből arra következtettek, hogy a vírusantigének T-sejtek általi felismerésében a “saját”, vagy “kompatibilis” MHC-molekulák is részt vesznek. A T-limfociták ún. “kettős specificitásának”, vagyis a vírusantigén és a “saját MHC” együttes felismerésének molekuláris hátterét csak jóval később, a TCR-gének által kódolt fehérjék szerkezetének megismerésével és az MHC-molekulák peptidkötő funkciójának igazolásával sikerült felderíteni.

Mai tudásunk szerint a T-limfociták – ellentétben a B-limfocitákkal, melyek elsősorban az eltérő kémiai szerkezetű molekulák konformációs determinánsaival reagálnak – a fehérjék lebontása során képződő peptidek MHC-molekulákkal képzett molekuláris komplexeit (pMHC – peptid MHC) ismerik fel. Így a T-limfociták antigén-felismerő receptorának “kettős specificitása” abból adódik, hogy az MHC-peptid komplexek szerkezete és térbeli megjelenése a sejtmembránon az MHC-molekula szerkezetétől (MHC-allotípus), valamint a megkötött antigénből származó peptid méretétől és aminosav-szekvenciájától egyaránt függ. Tehát a TCR által felismert “ligandum” az APC felszínén megjelenő, már korábban kialakult pMHC komplex (lásd 9. fejezet). Amennyiben a TCR egy adott peptiddel egy más szerkezetű MHC-molekulával alkotott komplex formájában találkozik, a kapcsolat nem jön létre. Akkor sincs felismerés, ha az MHC fehérje egy másik peptiddel alkotott komplexe szembesül a TCR-rel (lásd 10.18. ábra).

A TCR oldott állapotban nem fordul elő, csak membránfehérjeként, és szerkezetéből adódóan csak egyetlen ligandumkötő hellyel rendelkezik. Így egy adott specificitású (egyedi TCR Vα és Vβ variábilis doménnel rendelkező) T-sejt-receptor az egyed egy adott típusú MHC-molekulájának peptiddel alkotott komplexét képes felismerni, de nem tud kapcsolatba lépni sem a szabad peptiddel, sem az “üres” MHC-molekulával. A molekuláris biológiai vizsgálatok eredményeivel összhangban a TCR-pMHC komplexek szerkezetvizsgálata egyértelműen igazolta, hogy a T-sejtek “kettős felismerő” funkcióját, azaz a saját MHC és az antigénből származó peptid felismerését egyaránt az α- és β-láncból felépülő TCR közvetíti. A szerkezetvizsgálatok azt is igazolták, hogy az α- és a β-láncok variábilis doménjei által kialakított egyetlen kötőhely az MHC-molekula, és az ahhoz kötődő peptid által kialakított molekuláris felszínnel létesít kapcsolatot. Az MHC-fehérjék bizonyos szerkezeti sajátságoktól függően intracellulárisan kötnek peptideket, és nem tesznek különbséget a szervezetben fiziológiásan képződő “saját”, valamint az antigénekből származó “idegen” fehérjékből való peptidek között (l. 9. fejezet). A TCR mintegy “felülnézetből” érzékeli az APC felszínén megjelenő pMHC-komplexeket (13.2. ábra). Az MHC-I-molekulák által megkötött peptideknek csupán a kötőhelyből kitüremkedő középső szakasza képes kapcsolatot teremteni a TCR-rel (9.5. ábra), míg az MHC-II-molekula kötőhelyébe illeszkedő peptid több oldallánca is hozzáférhető a TCR számára (9.6. ábra). A TCR azonban a peptidet körülvevő, MHC-eredetű aminosav-oldalláncokkal is kapcsolatba lép, vagyis a TCR átlósan illeszkedik az MHC-kötőhely jellegzetes helikális szakaszaihoz úgy, hogy a TCR α- és β-láncainak CDR3-régiói a felszíni peptid-oldalláncokkal, míg a CDR1- és CDR2-hurkok az MHC-felszínnel kerülnek kapcsolatba (13.2. ábra).

13.2. ábra A TCR és az MHC-peptidkomplex molekuláris kapcsolata. A TCR az MHC-molekula α-helixekkel határolt peptidkötő helye, és az illeszkedő peptid által kialakított molekuláris felszínre átlósan kötődik. Így a TCR α- és β-láncainak CDR3-régiói az illeszkedő peptid kitüremkedő oldalláncaival, míg a CDR1- és CDR2-régiók felszíni szakaszai az MHC-molekula aminosav-oldalláncaival teremtenek kapcsolatot. Mivel a TCR antigén-felismerő láncainak CDR1- és CDR2-régiói a szomatikus hipermutáció hiánya miatt viszonylag konzervatívak, a molekuláris kapcsolat többféle TCR- és MHC-allotípus között is kialakulhat.

Így a peptidfelismerés és az MHC-korlátozás magyarázatára a TCR egy kötőhelyes modellje igazolódott, és tisztázódott e folyamat molekuláris háttere is. A TCR tehát az antigén fajlagos felismerése során kettős funkcióval rendelkezik: egyidejűleg ismeri fel a genetikailag meghatározott “sajátot”, valamint a szervezetbe bejutó vagy ott képződő “idegen” fehérjékből származó fragmentumokat. A T-sejt klónok által kifejezett sokféle, egyedi specificitású TCR-ek feladata az egyedi pMHC-komplexek ellenőrzése annak alapján, hogy az adott sejt által bemutatott pMHC-felszínek elfogadhatóak-e az immunrendszer számára. Ennek értelmében a T-limfociták a B-sejtek antigén-felismerő funkcióját kiegészítve, a fehérjelebontás során képződő fragmentumok szintjén – a sajátot meghatározó MHC-molekulák felismerésével egyidejűleg – megkülönböztetik a tolerálható és az idegenként minősített sejteket. Így a T-sejtek aktivációját, a celluláris immunválasz mértékét és irányultságát a rendkívüli genetikai sokféleséggel rendelkező MHC-allotípusok egyedre jellemző kombinációja, peptidkötő képessége, sejtfelszíni megjelenése és a pMHC-komplexek TCR-rel kialakuló kapcsolata határozza meg.

Hasonlóan a B-limfocitákhoz, a T-sejtek elsődleges aktiválása is igényel kostimulációt a specifikus antigén felismerés mellett. Mivel a T-sejtek antigén-felismerő funkciója az APC-vel kialakított stabil kapcsolat függvénye, a T-sejtek számára a kostimulációs jeleket is a megfelelő APC biztosítja. Így a sejtfelszínen bemutatott pMHC-komplexek összetétele mellett az APC aktiváltsági állapota, sejtfelszíni receptorainak és adhéziós molekuláinak mintázata és citokin/kemokin termelő képessége is lényegesen befolyásolhatja a T-sejt-aktiváció mértékét és minőségét. A celluláris immunválasz kimenetele a képződő effektor T-sejtek típusainak arányától függ.

A hivatásos antigénprezentáló sejtek szerepe a T-sejt-aktiváció folyamatában

Ahhoz, hogy a TCR általi antigén-felismerés létrejöhessen, olyan sejtek közreműködése is szükséges, amelyek a fehérjeantigéneket előzetesen “feldolgozzák”, azaz peptidfragmentumokra hasítják, majd a képződő peptideket az adott szervezetre jellemző MHC-fehérjék segítségével a sejtfelszínen bemutatják a T-limfociták számára (lásd 12.fejezet). A peptidbemutató funkcióval rendelkező membránfehérjéket a fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) ún. “klasszikus” szerkezeti génjei kódolják (9. fejezet). Így az MHC-fehérjék kifejeződése, peptidkötő képessége és sejtfelszíni megjelenése alapvető előfeltétele a TCR antigén-specifikus felismerésének.

Bár a magvas sejtekben zajló sejtbiológiai folyamatok az MHCI membránfehérjék révén sokféle sejttípusban biztosítják az endogén antigénekből származó peptidek bemutatását, a naiv T-limfociták elsődleges aktiválását a szöveti sejtek nem tudják elindítani. Ennek hátterében az áll, hogy a szöveti sejtek felszínén nem jelennek meg olyan adhéziós molekulák, melyek biztosítják az APC és a T-sejt hosszan tartó kapcsolatát, és nem fejeznek ki olyan kostimuláló molekulákat és citokineket sem, melyek elősegítenék a T-sejt-aktivációt. Ezeket a szükséges feltételeket csak az előzetesen már stimulált hivatásos APC-k, az aktivált B-limfociták, makrofágok, és elsősorban a dendritikus sejtek (DC – Dendritic Cell, lásd 3. és 12. fejezet) tudják biztosítani. Ezek a sejttípusok jól szervezett kapcsolatok létrehozása révén a T-limfociták eltérő mértékű aktivációját és különböző irányultságú effektor sejtté való differenciálódását váltják ki. Így a hivatásos APC-k szerepe a T-sejt-aktivációban lényegesen sokrétűbb, mint csupán a megfelelő pMHC komplexek bemutatása.

A naiv antigén-specifikus T-limfociták in vivo aktivációja térben és időben jól szervezett, egymást követő folyamatok sorozata, melynek fő lépései a következők:

– az antigén bejutása fertőzés, sérülés vagy gyulladás révén;

– a leukociták kemokinek általi toborzása az antigén bejutási helyére;

– a szöveti APC-k – elsősorban a DC-k – aktivációja és migrációja a helyi nyirokszervekbe;

– a cirkuláló, naiv, antigén-specifikus T-limfociták toborzása és “csapdába ejtése” a nyirokszervekbe vándorló DC-k által bemutatott MHC-peptid-komplexek és adhéziós molekulák révén;

– a T-limfociták polarizációja és az immunológiai szinapszis kialakulása;

– a DC-k és a T-limfociták kétirányú kölcsönhatásától függő T-sejt-aktiváció és differenciáció;

– az effektor T-sejtek kialakulása és migrációja.

A szervezetbe kerülő antigéneket és/vagy patogéneket a konvencionális szöveti DC-k kebelezik be. A fertőzés és/vagy gyulladás hatására a veleszületett immunitás sejtjei (neutrofil granulociták, makrofágok, NK-, NKT-, γδ-T-sejtek) feldúsulnak az érintett szövetben, gyorsan aktiválódnak, közvetlen kapcsolatot teremtenek a DC-kel, és citokineket/kemokineket termelnek. Ezek a szöveti változások aktiválják a DC-ket, aminek hatására a sejtfelszínen nő a kostimuláló molekulák és a kemokinreceptorok kifejeződése. Az aktivált DC-k a felvett antigéneket a közeli perifériás nyirokszervekbe szállítják, miközben a sejten belüli vezikuláris rendszer átrendeződik és fokozódik az antigén-prezentáció. Így a T-sejtes területeken letelepedő érett DC-k jó hatásfokkal és folyamatosan mutatják be a perifériás szövetekben felvett antigénből származó peptideket, miközben adhéziós molekuláik segítségével kapcsolatot létesítenek a naiv T-sejtekkel (13.3. ábra).

13.3. ábra. Az aktivált DC-k és a naiv T-limfociták kölcsönhatása a perifériás nyirokszervekben. A véráram útján a nyirokszerveket átjáró naiv T-limfociták a nyirokcsomóban “fennakadnak” az aktivált, kórokozókból származó antigéneket bemutató DC-ken. A hosszan tartó DC-T-sejtkapcsolat és a kostimulációs ingerek hatására a T-sejtek osztódnak, és effektor sejtekké differenciálódnak, és a sejtmembránon megjelenő kemokinreceptorok közreműködésével a végrehajtó T-sejtek az antigén bejutásának helyére vándorolnak, ahol kifejtik effektor funkcióikat.

A gyulladási citokinek hatására a véráram útján a nyirokszervekbe jutó naiv T-limfociták felszínén fokozódik a járulékos és adhéziós molekulák kifejeződése, ami kedvez a migrációnak és a sejtkapcsolatok kialakulásának. Az L-szelektin/CD62L magas szintje elősegíti a HEV-eken való átjutást. Az LFA-1 integrin (CD11a/CD18) az ICAM-1/2/3 partnermolekulák révén az APC-T-sejt kölcsönhatást stabilizálja, míg a CD44-molekula a nyirokszervekben való letelepedést segíti elő. A T-sejt membránon megnövekedett LFA-2/CD2 expresszió kedvez a sejtkölcsönhatások kialakulásának, fokozza a CD40L-expressziót és a kostimuláció hatásfokát. Az ún. másodlagos limfoidszöveti kemokin (SLC – Secondary Lymphoid Tissue Chemokine) a naiv T-sejtekben gyors miozin-aktivációt és aktin-polimerizációt vált ki, ami az adhéziós molekulákban és TCR-ekben gazdag aktin-nyúlványokkal rendelkező polarizált T-sejtek kialakulásához vezet. Ezek a változások elősegítik a T-sejtek célzott migrációját és az APC-vel való stabil kapcsolat kialakulását.

A T-limfocita aktiválásához szükséges első jelet a specifikus pMHC komplex TCR-hoz való kötődése váltja ki. Egyetlen TCR stimulálása azonban nem vezet T-sejt aktiváláshoz és az átmeneti APC-T-sejt kapcsolatok válaszképtelenséget (anergiát) indukálnak. A naiv T-sejtek aktivációja a két sejt hosszú ideig (akár 30 órán át) tartó kontaktusát igényli. Ennek kialakulásához és fenntartásához második jelis szükséges, amit az aktivált hivatásos APC-k felszínén kifejeződő adhéziós és kostimuláló molekulák közvetítenek.Az aktivált APC és a T-limfocita stabil kölcsönhatása mindkét sejtben citokinek termelését váltja ki, ami harmadik jelként tovább erősíti a T-sejt-aktiváció hatékonyságát. Ezeknek a kölcsönhatásoknak az eredményeként a T-sejtek túlélését, osztódását és differenciálódását biztosító új gének átírása indul el (13.4. ábra).

13.4. ábra. Az adaptív immunválasz sejtjeinek aktiválódását több jel együttes hatása váltja ki. A naiv T-limfociták elsődleges antigén-specifikus aktivációjához három jel szükséges: 1. az antigén-felismerő receptor pMHC-komplexekhez való kötődését követő szignál, 2. a kostimuláló molekulák által közvetített jelek, és 3. a sejtosztódást és az effektor sejtté történő differenciálódást elősegítő citokinek által biztosított stimulusok.

Becslések alapján a T-sejt-aktiválás kiváltásához az APC felszínén 50 – 100 specifikus pMHC komplex jelenléte, és mintegy 8000 pMHC – TCR kapcsolat szükséges (lásd “sorozatos TCR-stimuláció elmélete”, box). Az APC által lehorgonyzott polarizált T-limfociták aktív mozgással “tapogatják” körül az APC membránját, miközben sejtfelszíni receptorai és a citokin szekréciót biztosító sejtkomponensek az érintkező membránfelszínek közelében koncentrálódnak. Az APC és a T-limfocita membránjának érintkező részét, ahol a stabilizált raftok és a már aktiválódott TCR-ek gyűlnek össze, immunológiai szinapszisnak (IS) vagy szupramolekuláris aktivációs komplexnek (SMAC – SupraMulecular Activation Complex) nevezzük (lásd 4. fejezet). A T-sejt-aktivációt mintegy 60 percig tartó emelkedett intracelluláris Ca2+-szint jellemzi, ami az NF-AT transzkripciós faktor aktivációját, majd 10–24 óra elteltével az IL-2 citokin termelését váltja ki.

A T-sejt-aktiválást magyarázó elméletek

A TCR és a pMHC között kialakuló molekuláris kapcsolat nem idéz elő kimutatható konformációs változást sem oldott állapotú, sem kristályosított TCR esetében, ugyanekkor azonban intracelluláris jelátviteli folyamatok jól detektálhatók. Az 1990-es évek közepén elvégzett vizsgálatok eredménye alapján kialakult oligomerizációs modell szerint néhány pMHC-TCR kapcsolat stabil struktúrákat hoz létre, amit az érintkező membránfelszínen a TCR-, pMHC-, CD3-komplexek közötti Vα–Vα kölcsönhatások tesznek lehetővé. Az aggregált receptorok elősegítik a citoplazmatikus jelátviteli molekulák lokális koncentrációjának növekedését és ezáltal a sejtaktivációt. Ezt az elméletet erősítik azok a vizsgálatok is, amelyek a kristályosított HLA-DR molekula dimerizációját, valamint a bivalens ellenanyagok T-sejt-aktiváló képességét igazolták, alátámasztva a TCR-ek közelségének szerepét. További modellvizsgálatok alapján 2-6 TCR oligomerizációját is kimutatták, de a TCR–pMHC kölcsönhatás kis affinitása miatt ezek T-sejt aktiváló képességét nem sikerült igazolni.

A sorozatos TCR-stimuláció elmélete a TCR–pMHC kölcsönhatás azon sajátságán alapul, hogy a TCR a sikeres kapcsolódás és az azt követően beinduló jelátvitel után néhány másodperccel leválik a pMHC-komplexről, és további TCR-ek kötődését teszi lehetővé. Így az APC felszínén megjelenő egyetlen pMHC-komplex mintegy 200 TCR-rel alakíthat ki kapcsolatot. Vagyis egy adott APC-T-sejt kölcsönhatás eredményeként 100 pMHC-komplex összesen 20 000 TCR aktiválása révén váltja ki az aktivációt. Az aktivált, intracelluláris jelátviteli molekulákat is megkötő TCR-ek a membrán speciális, szignalizációs fehérjéket tartalmazó mikrodoménjeibe (raft/membrán tutaj) helyeződnek át, és további jelátviteli molekulákkal kapcsolódva ún. immunoszómává, a sejtaktiváció molekuláris helyszínévé válnak.

Az immunológiai szinapszisok szerepe a celluláris immunválasz kialakulása során

Az idegrendszeri és az immunológiai szinapszis

Az idegrendszeri szinapszis struktúrájához nagyon hasonló, jelentős molekuláris szervezettségű kontaktstruktúrák, az ún. immunológiai szinapszisok (IS), melyek a hivatásos antigén-bemutató sejtek (B-sejt, makrofág és DC) és limfociták (T- vagy B-sejtek) között jönnek létre (13.5.ábra). Az idegrendszeri és az immunológiai szinapszisokat létrehozó sejtek ontogenezisében, morfológiájában és funkcionális tulajdonságaiban azonban számos lényegi különbség van. Az idegsejtek az egyedfejlődés kezdetén egy viszonylag változatlan morfológiájú, dinamikus hálózatot alakítanak ki. Új neuronok az élet során nem nagyon keletkeznek, számuk egészséges egyénekben jelentősen nem változik, de kóros, degeneratív folyamatok esetén csökkenhet. Ezzel szemben az immunsejtek (különösen a limfociták) naponta milliós nagyságrendben pusztulnak el a szervezetben, illetve képződnek újra az elsődleges nyirokszervekben. Rövid, néhány napos élettartamuk alatt igen nagy távolságokat tesznek meg a keringési rendszerben. Az “immunsejtek hálózata” morfológiai szempontból is különbözik a neuronális hálózattól, hiszen mind az APC-k, mind a limfociták állandó mozgásban vannak. (Kivételt jelentenek a nyirokcsomókban kialakuló DC–hálózatok.) A szembetűnő hasonlóság a neuronok, illetve az immunsejtek között kialakuló szinapszist illetően, szerkezetükben és összetételükben lelhető fel, mivel azonos, vagy rokon lipid- és fehérjemolekulák alkotják mindkettőt. Kiemelendő, hogy az immunsejtek is csak akkor képesek a különböző sejtfunkciók ellátását lehetővé tevő kommunikációra, ha a specifikus molekuláris felismerést (pl. TCR-pMHC kölcsönhatás) követően kialakul az “érett szinaptikus kapcsolat”, hasonlóan a központi idegrendszerben kialakuló dinamikus axodendritikus, axoszomatikus vagy axoaxonikus kapcsolatokhoz.

Az immunológai szinapszisok azonban nemcsak a különböző T-sejt-funkciók és a T-sejtek homeosztázisának szabályozásában fontosak. Kimutatták, hogy a B-limfociták is kialakítanak IS-t a sejtfelszínen kötött antigént hordozó fagocitákkal. Ismert továbbá az is, hogy az extracelluláris sejtpusztításban fontos szerepet játszó NK-sejtek is jellegzetes gátló vagy aktiváló szinapszisokat alakítanak ki a felismert célsejtekkel. Funkcionális szempontból az NK-sejtek szinapszisai “kétélű kardként” működnek, ugyanis gátló NK-IS esetén nincs sejtpusztítás a KIR által közvetített gátló jelek következtében, míg ha a szinapszisban az MHCI-KIR kapcsolat hiányzik, és megfelelő az aktiváló molekulapárok összekapcsolódása, megtörténhet a granulumszekréció és a kapcsolódó célsejt elpusztítása (lásd 13.3. fejezet).

Legrészletesebben eddig APC-k T-sejtekkel alkotott szinapszisait vizsgálták in vitro sejtmodellrendszerekben. Jelentős előrehaladást jelentett az IS megismerésében a közelmúltban kifejlesztett ún. “élősejtes képalkotó” eljárás, mely fluoreszcens konfokális, illetve multifoton mikroszkópiás módszeren alapul. Ezzel a technikával a nyirokszervekben lezajló folyamatokat in vivo körülmények között vagy frissen izolált, intakt nyirokszervekben lehet vizsgálni.

Az IS kialakulása komplex, több lépésből álló folyamat, mely az alábbi fázisokra bontható:

– pásztázás: a mozgékony T-limfociták “letapogatják” a környezetükben található potenciális partnersejteket, és amennyiben egymással kölcsönható adhéziós molekulapárok (pl. DC-SIGN a DC-ken és ICAM3 a T-sejten) kerülnek kapcsolatba, akkor a T-sejt mozgása leáll, és ezzel lehetőség nyílik a TCR-pMHC kapcsolatok létrehozására és így a szinapszis kialakulására (13.5. ábra). Megfelelő adhéziós kölcsönhatás hiányában a T-sejt gyorsan leválik az APC-ről.

információcsere; molekulák, molekulacsoportok (mikroklaszterek) átrendeződése a kölcsönható sejtek plazmamembránjában: a megfelelő erősségű TCR-pMHC kölcsönhatás és a kostimulációs kapcsolatok olyan jelátviteli folyamatokat indítanak el (l. később), melyek hatására a T-sejtek felszínén megnő az adhéziós molekulák száma és affinitása, ennek eredményeként pedig erősödik a sejtek közötti kontaktus. A TCR a hozzá kapcsolódó MHC-peptid komplexszel együtt növekvő méretű klasztereket formál a szinapszis centrumában (cSMAC – central SupraMolecular Activation Cluster), ahol lipid-raft mikrodoménekben koncentrálódik. A hosszabb adhéziós molekulapárok (pl. ICAM-1/LFA-1) a klaszter perifériájára szorulnak (pSMAC – peripheral SupraMolecular Activation Cluster, 13.6. ábra). A rövidebb, az aktiváció szempontjából kritikus molekulák kapcsolatait gátló, igen hosszú extracelluláris doménnel rendelkező, és a T-sejteken nagy számban megtalálható glikoproteinek (pl. CD43, CD45) átmenetileg kizáródnak a szinapszisok területéről. Ez a T-sejtek esetében jelentős alakváltozással is jár, amit a citoszkeleton aktív átrendeződése (ún. “membránfodrozódás”) biztosít. Az “érett” immunológiai szinapszisok az elektronmikroszkópos képek alapján néhány μm2-nyi, kb. 15–25 nm átmérőjű teret alakítanak ki az érintkező sejtek plazmamembránjai között. E struktúrán belül a szinapszis mindkét oldalán (az APC mint preszinaptikus, a Th-sejt mint poszt-szinaptikus oldal) nagy a molekulasűrűség, hasonlóan a neuronális szinapszisokhoz, ahol pl. az ingert érzékelő acetilkolin-receptor (AchR) a szinapszis centrumában több ezer molekulából álló aggregátumokat képez. Az IS-t az idegi szinapszisokhoz hasonlóan a szélen elhelyezkedő adhéziós molekulagyűrű stabilizálja (13.7. A ábra). További fontos molekuláris átrendeződés a sejtkontaktusban kritikus jelátvivő molekulák (ZAP70, PKCθ) illetve adaptorfehérjék (LAT, SLP76, CARMA-1, a neuronális PSD95 analógja) szinaptikus centrumban történő koncentrálódása, ami lehetővé teszi egy nagyméretű jelátviteli molekulacsoportosulás, az ún. “szignaloszóma” létrejöttét (lásd később és 6. fejezet).

receptor-internalizáció, jelátvitel, sorozatos jelek, jelintegráció:

Az antigén-specifikus receptorok ligandumkötése általában gyors foszforilációs enzimkaszkádot indít be a sejtekben, melyet több fehérje és lipid aktiválódása, a citoplazmatikus kalcium-szint gyors és átmeneti emelkedése és végül gének aktivációja követ. A T-sejtekre jellemző, hogy a TCR sejtfelszíni kifejeződése a ligandum (pMHC) kötését követően gyorsan csökken, míg az APC felszínén az pMHC átlagos élettartama jóval hosszabb (néhány óra). Ez lehetővé teszi, hogy ugyanazt az MHC-peptid-komplexet a sejtkontaktus során több TCR is érzékelje, és így a TCR-szignál hosszan fennmaradjon. Ez a sejtproliferáció (klonális expanzió) szempontjából esszenciális IL-2- és IL-2R-gének aktiválásához szükséges.

Fontos megemlíteni, hogy a T-sejtek hatékony aktivációjához szükséges az ún. második kostimulációs szignál (pl. B7-CD28 kapcsolat), mely a PI3-kináz-Vav-Rac tengely (lásd 4. fejezet) aktiválásával segíti elő az érett szinapszis kialakulásához szükséges receptorklaszterek létrejöttét az aktin-citoszkeleton átrendeződése által. Újabb kutatások rávilágítottak arra, hogy az adhéziós molekulakapcsolatok nemcsak a szinapszisok stabilizálásáért felelősek, de az integrinközvetített szignálok egyes sejtfelszíni receptorok expressziójának szabályozása révén is befolyásolják a szinapszis által kapcsolódó sejtek további sorsát és funkcióját.

a jelátvitel leállítása, az osztódásra elkötelezett T-sejt leválása az APC-ről:

A T-sejtek aktivációját az APC-k felszínén kifejeződő B7 molekulacsalád és a T-sejtek CTLA-4 receptorainak kapcsolódása állítja le. A CTLA-4-molekulák az erős TCR-szignálok érzékelése után a citoszkeletális rendszer aktív közreműködésével rendeződnek át a sejtek uropodális részéről a szinapszis területére. Ezek a T-sejtek a későbbiek során még képesek osztódásra és effektor-, valamint memóriasejt funkciók ellátására. Nagyon erős antigén-specifikus TCR-szignálok esetében a BH3-domént tartalmazó Bim pro-apoptotikus fehérje is aktiválódhat, és a mitokondrium membránjába épülve aktiváció indukált programozott sejthalált (AICD) indíthat el, aminek eredményeként a T-sejtek az APC-ről leválva elpusztulnak.

13.5. ábra. Az APC-T-sejt immunológiai szinapszis kialakulása. A motilis és pásztázó T-sejt az ICAM-3 adhéziós molekula ligandumkötését követően tartósan kapcsolatban marad az APC-vel. Az aktivált LFA-1 integrin által kiváltott jel fokozza a konjugátum stabilitását, és aktiválja a kortikális citoszkeleton átrendeződését (membránfodrozódás, “ruffling”) is. A kezdeti TCR-szignálok elősegítik a szinapszis centrumában az antigén-receptorok és jelátvivő molekulák koncentrálódását, valamint a további integrinszignálokon keresztül a két T-sejt közötti kapcsolat stabilizálódását, mely az érett, funkcióképes szinapszis kialakulásához vezet.

13.6. ábra. A szupramolekuláris aktivációs komplex (SMAC) kialakulása a kölcsönható APC-k és Th-sejtek plazmamembránjában. A cSMAC tartalmazza a pMHC-komplexeket, a TCR-eket, a CD4/CD8 és a CD28 koreceptorokat, valamint különböző jelátviteli molekulákat és adaptorokat. A T-sejt-APC kölcsönhatást elősegítő adhéziós molekulák (LFA-1–ICAM1) a pSMAC külső rétegében találhatók. Ezek a kölcsönhatások az APC és a T-sejt megfelelő pozíciójú, hosszan tartó kapcsolatának biztosítása mellett a cSMAC-ban zajló jelátviteli folyamatokat is elősegítik. A kialakuló szinapszis elősegíti a citokinek sejtek közötti közvetlen átadását is.  

13.7. ábra. A neuronális és az immunológiai szinapszisok felépítése, típusai. a) A neuronális, APC-CTL és APC-Th-sejtszinapszisok pre- és posztszinaptikus oldalainak szerkezete. A neurotranszmitterek (NT) vektoriális szekréciója, a TCR (kék) és a granulumszekréciós domén (sárga), valamint az MHCII-peptid klaszterek erősen koncentráltak a preszinaptikus membránban. Az NT-receptor, az MHCI-peptid klaszterek (kék) és a TCR-klaszterek (kék) pedig a poszt-szinaptikus membránfelszín közepén dúsulnak fel. A vertikális szerkezet alatt a kialakult szinapszisok keresztmetszeti képei láthatók. b) Az immunológiai szinapszis kialakulásának időbeli lefolyása. c) Érett CTL-B sejt szinapszis mikroszkópos képe. a) A képen a piros fluoreszcencia a TCR-t, a zöld a granulumokban levő granzimet, míg a kék az LFA-1 integrint jelzi. Az alsó képen a szinapszis nagyított, keresztmetszeti képe látható. b) Érett B-sejt-Th limfocita szinapszis (jobb oldali felső kép) fluoreszcens képe, illetve alatta annak kesztmetszeti képe (piros: TCR, kék: LFA-1). c) Érett dendritikus sejtek T-limfocitákkal kialakított kontaktusa pásztázó elektronmikroszkópos felvételen (elektronikusan kontraszt-színkódolva). A mikroszkópos felvételek forrása: a. baloldali felső és alsó image: Stinchcombe JC, Bossi G, Booth S, Griffiths GM. Immunity. 2001. nov. 15;(5):751–61. PMID: 11728337 [PubMed - indexed for MEDLINE]. b. középső alsó-felső és jobb felső képek (összetartoznak): Lee KH, Holdorf AD, Dustin ML, Chan AC, Allen PM, Shaw AS. Science. 2002. febr. 22;295(5559):1539–42. PMID: 11859198 [PubMed - indexed for MEDLINE]. c. jobb alsó image: Oliver Schwartz, Virus and Immunity group, Institute Pasteur, Paris, France Nature Cell Biology Vol. 6, No. 3, march. 2004. *”Cell of the Month”

Az IS finomszerkezete igen változatos lehet az APC-k és mikrokörnyezetük (pl. az aktuális limfokin-miliő) jellegétől függően. Kialakulhatnak rövid, néhány másodpercig, ill. percig létező, erősen dinamikus, több ponton kisebb molekulaklasztereket tartalmazó multifokális szinapszisok, pl. DC- vagy tímuszepitélsejtek esetében. Ugyanakkor nagy aviditású, agonistapeptid vagy B-limfocita APC esetében előfordulhatnak stabilabb, hosszabb élettartamú (néhány perc, ill. óra) és a neuronális szinapszisokhoz hasonlóan egy pontban koncentrált szinapszisok is (13.7. A, B ábra). Jellegzetes, bifokális geometriájú a CD8+ T-limfociták és az APC-k szinapszisa. Az egyik centrumban az antigénkötő receptorok és a jelátvivő molekulák, míg a másikban, a szekréciós doménben, a kapcsolódó célsejt elpusztításához szükséges molekulákat (perforin, granzim) tartalmazó granulumok koncentrálódnak (lásd 13. fejezet).

Fontos megemlíteni, hogy a T-sejtek igen gyakori és változatos szinapszisokat alakíthatnak ki ontogenezisük során a tímuszban, ami nagymértékben befolyásolja sorsukat a szelekciós folyamatok során. A keringésbe kijutó naiv, érett T-sejtek differenciálódását is nagymértékben meghatározzák az APC-kel kialakított szinapszisok (13.8. ábra).

13. 8. ábra. Az immunológiai szinapszisok funkcionális jelentősége. a) A timociták tímuszepitél (TEC) vagy dendritikus (DC) sejtekkel kialakított szinapszisaiban az integrált jel erőssége és időtartama alapján dől el további sorsuk: negatív szelekció vagy pozitív szelekciót követő differenciálódás naiv CD4+ segítő, illetve CD8+ citotoxikus T-sejtekké. b) A naiv T-limfociták DC-kel való találkozása vagy a kapcsolat gyors megszűnését, vagy a T-sejt aktiválódását (priming) eredményezi, ugyancsak az integrált jel erőssége és időtartama függvényében. c) A már aktivált Th- sejtek szinapszist kialakítva a DC-kel (az azok által termelt citokinmiliőben) Th1- vagy Th2-sejtekké differenciálódhatnak, míg nem megfelelő APC-hez (pl. éretlen DC) kapcsolódva anergia révén elpusztulnak. d) Polarizált Th-limfociták B-sejtekkel kialakított szinapszisaiban történő aktiválódása és citokintermelése az integrált jel erőssége és időtartama függvényében, a B-sejtek ellenanyag-termelő plazmasejtekké történő differenciálódását segíti elő. e) Az aktivált citotoxikus T-limfociták célsejtekkel kialakított szinapszisai ez utóbbiak elpusztításához vezetnek, melyben a Fas-FasL (sejthalál receptor-ligandum) kölcsönhatás, valamint a perforin- és granzimközvetített mechanizmus vesz részt.

Az immunológai szinapszisok azonban nemcsak a különböző T-sejt-funkciók és a T-sejtek homeosztázisának szabályozásában fontosak. Kimutatták, hogy a B-limfociták is kialakítanak IS-t a sejtfelszínen kötött antigént hordozó fagocitákkal. Ismert továbbá az is, hogy az extracelluláris sejtpusztításban fontos szerepet játszó NK-sejtek is jellegzetes gátló vagy aktiváló szinapszisokat alakítanak ki a felismert célsejtekkel. Funkcionális szempontból az NK-sejtek szinapszisai “kétélű kardként” működnek, ugyanis gátló NK-IS esetén nincs sejtpusztítás a KIR által közvetített gátló jelek következtében, míg ha a szinapszisban az MHCI-KIR kapcsolat hiányzik, és megfelelő az aktiváló molekulapárok összekapcsolódása, megtörténhet a granulumszekréció és a kapcsolódó célsejt elpusztítása (lásd 13.3. fejezet).

Összefoglalva tehát, az immunológiai szinapszisok olyan komplex és dinamikus kontaktstruktúrák, melyek csak specifikus molekuláris kapcsolatok kialakulása esetében jönnek létre. Az IS térben és időben koordinált, reakciókinetikai szempontból igen előnyös felületet biztosít a kapcsolódó sejtek közötti információcsere és a jelátvitel számára. Emellett az IS-ben kialakuló szupramolekuláris csoportosulások alkalmasak a sejteket érő különböző jelek szelektálására és integrálására is. Így szerepük meghatározó mind a limfociták ontogenezise, mind az érett sejtek által kifejtett effektorfunkciók során, valamint a perifériás limfocitakészlet finomszabályozásában is (13.8. ábra).

A T-sejt aktiválásának jelátviteli folyamatai

A TCR-ek pMHC-komplexek általi stimulációja a B-limfociták antigén-specifikus aktivációjához sok szempontból hasonló jelátviteli folyamatokat indít el (lásd 6. fejezet).

Ennek legfontosabb lépései a következők:

– Intracelluláris fehérjék enzimatikus módosítása kinázok, foszfatázok, proteázok közvetítésével (tirozin és szerin/treonin foszforiláció, defoszforiláció, ubiquitináció).

– A jelátvitelben résztvevő molekulák lokális koncentrációjának változása adaptor molekulák részvételével (összegyűjtés (“toborzás”) vagy elkülönítés).

– Az események időzítése, a különböző jelátviteli útvonalak sorrendjének szabályozása.

– Allosztérikus változások, aminek hatására a molekuláris kölcsönhatások aktivációt vagy inaktivációt váltanak ki.

A T-sejt-aktiváció első lépése a kinázok által elindított foszforilációs kaszkád, amit a megfelelő membrán és citoplazmatikus adaptor molekulák toborzása követ. Ezután a jelátviteli pályákon a sejtmagig futó jelek új gének bekapcsolását és átírását indítják el. Amennyiben az APC felszínén bemutatott pMHC-komplexek elegendő számú TCR-rel reagálnak nagy aviditással, a T-sejt aktiválódik. A citoszkeleton átrendeződése a TCR–pMHC kontaktus helyén, az immunológiai szinapszisban a SMAC kialakulásához, a jelátviteli fehérjék klaszterekbe rendeződéséhez és az adaptor fehérjék specifikus doménjeinek aktiválódásához vezet. A jeltovábbítás párhuzamosan futó pályákon zajlik, melyek kölcsönhatásba lépnek a koreceptorok és a kostimulációs molekulák által kiváltott jelátviteli folyamatokkal is. A különböző utak átfedő komponensei együttműködhetnek (cross-talk) és visszajelző (feedback) mechanizmusok beindítására is lehetőséget adnak. E folyamatokban kiemelt szerep jut az enzimatikus aktivitással nem rendelkező adaptor molekuláknak/állvány (scaffold) fehérjéknek, melyek a különböző jeltovábbító molekulák és szubsztrátjaik közvetlen együttműködését teszik lehetővé. E jelátviteli folyamatokat a 6. fejezetben részletesen bemutattuk.

Összességében a TCR-ligandumok kötődésének erőssége és a sejtkölcsönhatás időtartama jelentősen befolyásolja a jelátvivő komplex kialakulását. A jelátviteli pályák és a szabályozó mechanizmusok együttműködésétől valamint a környezeti hatásoktól függően a T-sejtek differenciáltan válaszolnak a különböző stimulusokra. Így az antigéninger kiválthat proliferációt, vagy citokintermelésben megnyilvánuló aktivációt. A Ras/MAPK útvonal aktiválódása esetében vagy kostimulációs jelek hiányában viszont anergiás állapot alakulhat ki (13.9. ábra). A T-sejt aktiválásának mértékétől, időtartamától és a cSMAC kialakulásától függően a TCR-ek sejtfelszíni megjelenése csökken. A nagymértékben foszforilált TCR-ek gyorsan internalizálódnak, de a részlegesen foszforilált TCR-ek visszakerülhetnek a sejtfelszínre. Ennek fiziológiás szerepe feltehetőleg a túlzott aktiváció megakadályozása és az aktiváció-indukált apoptózis (AICD) elkerülése.

13.9. ábra. A T-limfocitákat érő tényezők hatása az antigén-specifikus aktivációra. A T-sejtek optimális aktivációja sejtosztódáshoz és effektor sejtté történő differenciációhoz vezet, de a citokintermelés mértéke és a sejtfelszíni aktivációs molekulák (FasL, CD40L) megjelenése függ a stimulációs jelek erősségétől. Kostimulációs ingerek hiányában a T-sejt-aktiváció funkcionális válaszképtelenséghez (anergia) vagy apoptózishoz vezet.

A kostimuláció szerepe a T-sejt-aktivációban

Fontos hangsúlyozni, hogy a TCR – pMHC kapcsolat kialakulása önmagában nem elegendő feltétele a T-sejtek aktivációjának. A B-limfocitákhoz hasonlóan az antigén-felismerő receptor által közvetített jel mellett a T-sejtek aktiválásához is szükséges a megfelelő kostimuláló molekulák részvétele.

A CD28 molekulacsalád

A T-sejt-aktiváció legfontosabb kostimuláló receptora a nyugvó T-sejteken is kifejeződő CD28 receptor, melynek ligandumai az aktivált APC-eken kifejeződő B7-1/CD80 és B7-2/CD86 molekulák (lásd 4. fejezet). Kölcsönhatásuk elősegíti a T-sejtek osztódását és az IL-2 citokin szekrécióját; hiányában anergia vagy apoptózis indukálódik (13.1. táblázat). A CD28-általi jelátvitel a nyugvó sejteket osztódásra készteti, kromatin-átrendeződést, a DNS-metiláció változását, a nagy affinitású IL-2 receptor (IL-2Rαβγ) sejtfelszíni megjelenését és IL-2 termelését idézi elő (13.10. ábra). Th sejtekben a kostimuláció hatására számos egyéb citokin ill. kemokin is termelődik, melyek receptora, valamint további kostimuláló és szabályozó molekulák jelennek meg a sejtmembránon.

13.10. ábra. A kostimuláció és az IL-2-termelés szerepe a T-sejt-aktivációban. A kis affinitású IL-2Rβγ a legtöbb érett T-sejt membránjában kifejeződik. Az APC-k felszínén aktiváció hatására indukálódó B7-molekulák kölcsönhatása a T-sejtek felszínén konstitutívan megjelenő CD28 kostimuláló molekulával a T-sejtben az IL-2Rα és az IL-2 citokingénjeinek átírását váltja ki. A nagy affinitású IL-2Rαβγ megjelenése a sejtfelszínen az IL-2 citokin autokrin hatása révén a T-sejtek osztódását és differenciálódását segíti elő.

13.1. táblázat - 13.1. táblázat. A T-sejt-aktivációt elősegítő TNFR-TNF molekulapárok

Receptor

Kifejeződés

Ligandum

KIFEJEZŐDÉS

Funkció

CD40L

T- és NK-sejt

CD40

B-sejt, DC,

Monocita

APC-aktiváció

Naiv T-sejt-aktiváció,

GC kialakulása,

Izotípusváltás

4-1BB

(CD137)

T-sejt

4-1BBL

B-sejt

makrofág

CD8+ T-sejt-aktiváció és IFNγ-termelés

OX40

T- és B–sejt

OX40L

Aktivált T- és B-sejt, DC

Endotélsejt

Aktivált T-sejt adhéziója endotélsejtekhez

T-sejt osztódás

Citokintermelés

Ellenanyagtermelés

CD27

T-, B- és NK-sejt

CD70

Aktivált T- és B-sejt

T-sejtosztódás,

IgG-szintézis,

T-sejt memória


A CD28 a B7 homodimer molekulákat kis affinitással köti. A T-sejttel való kapcsolat eredményeként a B7-2 kifejeződése az APC (B-sejt vagy DC) felszínén gyorsan fokozódik, és napokig fennmarad, míg a B7-1 átmeneti megjelenése a harmadik napra korlátozódik. Az aktivált T-sejteken megjelenő CD40L kapcsolódása az APC felszínén kifejeződő CD40 molekulához, a Th1 sejtek által termelt IFNγ, valamint a DC differenciálódást elősegítő GM-CSF jelentősen fokozza a CD28 – B7 kostimuláció hatásfokát (13.11. ábra). A kostimuláció csökkenti a TCR aktivációs küszöbértékét, azaz az aktivációhoz szükséges stimulált TCR-ek számát. Hatását a CD3ζ lánc foszforilációjának fokozása, valamint a már aktiválódott TCR-ek, raftok és jelátvivő molekulák összerendeződésének elősegítése révén fejti ki (lásd 6. fejezet). Hasonlóan a B-limfocitákhoz, a T-sejtek állapotát gátló kölcsönhatások is szabályozzák. A CD28 családba tartozó, de gátló funkcióval rendelkező CTLA4 (Cytotoxic TLymphocyte Associated Molecule4, CD152 – lásd 4. fejezet) fehérje nyugvó T-sejtekben a Golgi-kompartimentumban lokalizálódik, de az antigén-specifikus stimuláció késői szakaszában (48–72 óra elteltével) megjelenik a T-sejt-membránon. A Th- és Tc-sejteken egyaránt kifejeződik, és kb. 10-szer nagyobb affinitással kötődik a B7-molekulákhoz, mint a CD28. A CTLA-4 kötődését a B7-molekulához a szintén gátló funkcióval rendelkező PD-1 (Programmed Death – programozott sejthalál) és PDL közötti kölcsönhatás segíti elő. E kölcsönhatások a CD28 kiszorítását, a kostimulációs jelátviteli folyamatok gátlását (lásd 6. fejezet) és a sejtciklus G1-S-szakaszban történő megrekedését eredményezi. A CTLA-4 bizonyos típusú reguláló T-sejtek aktivitásának fenntartásában is szerepet játszik.

13.11. ábra. A kostimuláló molekulák együttműködése. A hivatásos APC-k konstitutívan fejezik ki a CD40 kostimuláló molekulát. Az aktivált T-sejtek felszínén indukálódó CD40L kostimulációs jelet továbbít az APC-nek, és fokozza a B7 kostimuláló molekulák sejtfelszíni kifejeződését. A naiv T-sejteken konstitutívan kifejeződő CD28-molekula a B7-molekulával való kölcsönhatás eredményeként kostimuláló jelet továbbít a T-sejt felé.

A TNF – TNFR család

A TNF receptorok (TNFR) kölcsönhatása a membránhoz kötött TNF-hez hasonló fehérjékkel a TRAF-molekulák közvetítésével jelátviteli kaszkádot indít el, ami NF-κB-aktivációhoz és az aktivált sejtek életképességének fokozásához vezet (lásd 4. és 6. fejezet). A TNF családba tartozó CD40-fehérje a B-sejtek fontos kostimulátor molekulája, míg az aktivált T-sejteken megjelenő CD40L az APC-k stimulációja révén lehetővé teszi a naiv T-sejtek aktivációját (13.11. ábra). A 4-1BB és az OX40 az aktivált limfocitákon jelenik meg, TNF-szerű ligandumaik pedig az APC-k felszínén fejeződnek ki. A CD27 megjelenik a nyugvó CD4+- és CD8+-sejtek zömén, és antigén-specifikus aktiváció hatására kifejeződése növekszik. Liganduma, a CD70-fehérje aktiváció hatására a T- és a B-sejteken is megjelenik; jellemző korai markere a limfocitaaktivációnak. A CD27 alapvető szerepet játszik a memória-T-sejtek kialakulásában is (13. 1. táblázat).